DE967120C

DE967120C - Freeze drying process

Info

Publication number: DE967120C
Application number: DEP8596A
Authority: DE
Inventors: Willi Becker
Original assignee: ARTHUR PFEIFFER FA
Current assignee: ARTHUR PFEIFFER FA
Priority date: 1952-10-30
Filing date: 1952-10-30
Publication date: 1957-10-03

Description

Die Gefriertrocknung dient unter anderem bekanntlich der Konservierung empfindlicher, flüssiger pharmazeutischer und biologischer Präparate. Die Haltbarkeit über längere Zeit und die leichte Löslichkeit kurz vor dem Gebrauch sind um so besser, je schneller das Einfrieren — dies gilt besonders für Bakterienkulturen — und je gründlicher das Trocknen in dem gefrorenen Zustand unter Vakuum erfolgte. Hinzu kommt die Forderung nach mögliehst weitgehender Sterilität, d. h., der Zutritt fremder Keime, beispielsweise von Bakterien, zum Präparat muß während der ganzen Dauer der Verarbeitung und Lagerung verhindert werden. Ein weiteres Merkmal für die betrachteten Präparate ist die mögliche genaue Dosierung bei dem Abfüllen kleinerer Mengen in Fläschchen oder Ampullen bereits vor der Haltbarmachung durch die Gefriertrocknung und somit bei industrieller Produktion die Verarbeitung größerer Stückzahlen.Freeze-drying is known, among other things, to preserve sensitive, liquid ones pharmaceutical and biological preparations. Long-term durability and easy solubility just before use, the faster the freezing, the better - this is especially true for bacterial cultures - and the more thorough the drying in the frozen state under vacuum took place. In addition, there is the requirement for the greatest possible sterility, i.e. i.e., access foreign germs, for example from bacteria, to the preparation must be during the entire period of processing and storage can be prevented. Another feature for the specimens considered is the possible exact dosage when filling smaller quantities in vials or ampoules before preservation by freeze-drying and thus during industrial production the processing of larger quantities.

Bisher wurde die Gefriertrocknung bei der industriellen Produktion einerseits im Fließverfahren mit Walzen- oder Bandtrocknern durchgeführt, wobei z. B. eine Gutschüttung durch drehtorartige Schleusen, in das Vakuum hinein- bzw. wieder herausgebracht oder eine flüssige Lösung versprüht wurde, andererseits wurde satzweise gearbeitet. Insbesondere wurde bei der Herstellung pharmazeutischer Präparate in der Weise verfahren, daß ein Satz Fläschchen oder Ampullen, z. B. 100 oder 1000 Stück, nacheinander abgefüllt, danach gleichzeitig eingefroren, getrocknet und der Anlage zum Zwecke des Verschließen entnommen wurden. Die verschiedenen in Gebrauch befindlichen Gefriertrockenanlagen unterscheiden sich noch durch dieSo far, freeze-drying has been used in industrial production on the one hand in a flow process carried out with drum or belt dryers, with z. B. a bulk material through a gate-like Locks, brought into or out of the vacuum or a liquid solution sprayed was, on the other hand, was worked in blocks. In particular, it was used in the manufacture of pharmaceuticals Preparations proceed in such a way that a set of vials or ampoules, e.g. B. 100 or 1000 pieces, filled one after the other, then frozen, dried and added to the plant at the same time Have been removed for the purpose of sealing. The various freeze dryers in use still differ by the

709 702/58709 702/58

Art des Einfrierens. Es ist allgemein bekannt, daß die Trockenzeit wesentlich von der Größe der Oberfläche des vereisten Gutes im Fläschchen abhängt. Da die abgefüllte Präparatmenge meist nur ein Drittel oder weniger des Fläschcheninhaltes beträgt, ist es zwecks Vergrößerung der Trockenoberfläche als vorteilhaft bekannt, das Einfrieren in schräger bis horizontaler Lage liegend oder bei langsamer Rotation um eine annähernd horizontaleType of freezing. It is well known that the drying time depends largely on the size of the surface of the frozen goods in the bottle depends. Since the filled amount of preparation is usually only one One third or less of the volume of the vial is used to increase the drying surface known to be beneficial, the freezing in an inclined to horizontal position lying or with slow rotation around an approximately horizontal one

ίο Achse erfolgen zu lassen. Dieses Einfrieren wird in einem gewöhnlichen Kühlschrank oder -raum ohne Anwendung von Vakuum durchgeführt.ίο axis to be done. This freezing is done in in an ordinary refrigerator or room without the application of vacuum.

Bei einer weiteren bekannten Ausführung einer Gefriertrockenanlage erfolgt eine schnelle Rotation des Fläschchensatzes um eine gemeinsame senkrechte Achse, wobei das Gut einseitig an der Fläschchenwand im Vakuum auffriert. Bei diesem Verfahren ist die Anwendung von Vakuum zur Abkürzung der Einfrierzeit infolge VerdunstungskälteIn a further known embodiment of a freeze-drying system, there is rapid rotation of the bottle set around a common vertical axis, with the goods on one side at the The wall of the bottle freezes in a vacuum. In this procedure, the application of vacuum is a short cut the freezing time due to evaporative cooling

ao möglich, da durch die Zentrifugalkraft das sonst eintretende Aufschäumen und damit ein Verlust des Präparates verhindert wird. Es ergibt aber bei großem mechanischem Aufwand und begrenzter Stückzahl nicht die kürzest mögliche Trockenzeit, wogegen das weiter oben erwähnte Einfrieren unter langsamer Rotation um eine nahezu horizontale Achse in einem Kühlschrank und bei Atmosphärendruck zwar eine lange Einfrierzeit, aber die denkbar kürzeste Trockenzeit aufweist.ao possible because the centrifugal force causes foaming and thus a loss of the Preparation is prevented. But it results with great mechanical effort and limited Number of pieces does not have the shortest possible drying time, whereas the above-mentioned freezing with slow rotation about an almost horizontal axis in a refrigerator and at atmospheric pressure Although it has a long freezing time, it has the shortest possible drying time.

Die bekannten Gefriertrocknungsverfahren haben gemeinsam folgende Nachteile:The known freeze-drying processes have the following disadvantages in common:

Die zur Beschickung der Anlage erforderlichen, beispielsweise ioo oder iooo Fläschchen müssen sämtlich erst gefüllt sein, bevor sie zum Einfrieren gebracht werden. Inzwischen besteht die Gefahr der Verunreiniigung der offenen Fläschchen. Das gleiche Gefahrenmoment wiederholt sich bei der Entnahme nach der Trocknung und gegebenenfalls beim Umsetzen aus der Kühltruhe in die Vakuumtrockenkammer, wobei die Fläschchen außerdem Gefahr laufen, wieder teilweise aufzutauen. Die Anwendung von den Flascheninhalt vor Infektion schützenden Zellstoffstopfen oder anderen Abdeckungen führt zu weiteren Zeitverzögerungen, so daß man auf sie verzichten muß.The ones required to feed the system, for example 100 or 100 bottles must all be filled before they are frozen. There is now a risk of Contamination of the open vials. The same element of danger is repeated during removal after drying and, if necessary, when moving from the freezer to the vacuum drying chamber, the vials also run the risk of partially thawing again. The application Cellulose stoppers or other covers to protect the bottle contents from infection leads to further time delays, so that one has to do without them.

Der Erfindungsgedanke beruht auf der Erkenntnis, daß die Durchsatzleistung der bisher bekannten Gefriertrocknungsverfahren nicht mehr durch Vergrößerung der Anlagen gesteigert werden kann, ohne gleichzeitig die Güte der Präparate zu gefährden. Der wesentliche technische Fortschritt besteht darin, daß erfindungsgemäß die Fläschchen oder Ampullen nicht in großer Zahl satzweise, sondern kontinuierlich einzeln bzw. gruppenweise der Gefriertrocknungsanlage übergeben und am Schluß fertig getrocknet wieder ebenso^ entnommen werden können. Die Verweilzeit jeden Fläschchens in der Anlage ist so bemessen, daß das Präparat den gewünschten Trocknungsgrad erreicht. Das Einfrieren erfolgt in an sich bekannter Weise unter schneller Rotation um die Fläschchenachse und im Vakuum, wodurch wesentlich kürzere Einfrier- und Trockenzeiten erreicht werden, als es bisher bei Produktionsanlagen möglich war. Dadurch wird die Güte des Präparates aus der Serienfertigung auf den denkbar höchsten Stand gebracht, wie er bisher nur laboratoriumsmäßig an Einzelstücken vielleicht schon, möglich war.The idea of the invention is based on the knowledge that the throughput of the previously known Freeze-drying process no longer through magnification the systems can be increased without jeopardizing the quality of the preparations at the same time. The main technical progress is that according to the invention the vials or ampoules not in large numbers in sets, but continuously individually or in groups of the The freeze-drying system can be handed over and, at the end, completely dried, can be removed again in the same way can. The residence time of each vial in the system is such that the preparation produces the desired Degree of dryness reached. Freezing takes place in a manner known per se faster rotation around the vial axis and in a vacuum, which means much shorter freezing and Drying times can be achieved than was previously possible with production systems. This will make the Quality of the preparation from series production brought to the highest conceivable level, as it was before Perhaps it was only possible in laboratory terms on individual pieces.

An einem Ausführungsbeispiel sei das Gefriertrocknungsverfahren nach der Erfindung noch einmal veranschaulicht (in der Zeichnung bedeutet V. P. die Verbindung mit geeigneten Vakuumpumpen) .The freeze-drying process according to the invention will be illustrated again using an exemplary embodiment (in the drawing, VP means the connection with suitable vacuum pumps).

Die Fläschchen oder Ampullen 1 werden einzeln auf einem laufenden Band 2 von der Füllung kornmend je in eine Leitkapsel 3 gesteckt. In dieser Leitkapsel befindet sich eine Aufnahme für das Fläschchen, die nach dem Bestücken, mit dem Fläschchen in rasche Rotation 4 \^rersetzt wird. Danach durchwandert die Leitkapsel mit der rasch rotierenden, das Fläschchen enthaltenden Aufnahmevorrichtung eine oder mehrere Vakuumschleusen: 5 und gelangt in die unter Hochvakuum stehende Einfrierkammer 6. Hier verdampft ein Teil des Wassers, und die Substanz in dem Fläschchen gefriert durch den Wärmeentzug. Zur Kondensation des frei werdenden Dampfes ist in der Einfrierkammer ein entsprechend bemessener Tiefkühlkondensator 7 untergebracht. Innerhalb von beispielsweise 10 Sekunden ist die Substanz eines io-cm³-Fläschchens bereits gefroren. In der Einfrierkammer können sich gleichzeitig mehrere mit Fläschchen bestückte Leitkapseln befinden, so daß beispielsweise alle 2 Sekunden eine neue Leitkapsel mit Fläschchen eingeschleust wird. Nach einer Verweilzeit von 10 bis 20 Sekunden wird das Fläschchen aus der Leitkapsel gelöst und wandert durch Schleusen 8 in die evakuierte Trockenkammer 9. Die Leitkapsel wird zurückgeschleust und kann wieder vom laufenden Band 2 ein neues Fläschchen aufnehmen. In der Trockenkammer durchlaufen die Fläschchen in gefrorenem Zustand langsam eine lange, geheizte Bahn 10, wobei die Geschwindigkeit so gewählt ist, daß die Fläschchen erst nach beendeter Vortrocknung das Ende der Bahn erreichen.The vials or ampoules 1 are individually placed on a running belt 2 from the filling, each graining, into a guide capsule 3. In this guide capsule there is a receptacle for the vial, which is replaced after loading with the vial in rapid rotation 4 \ ^r . The guide capsule then moves through one or more vacuum locks with the rapidly rotating receiving device containing the vial: 5 and reaches the freezing chamber 6, which is under high vacuum. A correspondingly sized deep-freeze condenser 7 is accommodated in the freezing chamber for condensation of the released steam. Within 10 seconds, for example, the substance of a 10 cm ³ vial is already frozen. In the freezing chamber, several guide capsules equipped with vials can be located at the same time, so that, for example, a new guide capsule with vials is introduced every 2 seconds. After a dwell time of 10 to 20 seconds, the vial is released from the guide capsule and moves through locks 8 into the evacuated drying chamber 9. The guide capsule is returned and can again pick up a new bottle from the moving belt 2. In the drying chamber, the vials in the frozen state slowly run through a long, heated path 10, the speed being selected so that the vials do not reach the end of the path until after the pre-drying has ended.

Die bei der Vortrocknung anfallenden großen Wasserdämpfmengen werden von Tiefkühlkondensatoren 11 aufgenommen, deren wirksame Oberfläche sich nahe bei den Fläschchenöffnungen befindet. Zwischendurch passieren die Fläschchen Meßstellen, an welchen laufend die Temperaturen der Fläschchen gemessen werden können. Das Ansteigen der Temperatur zeigt das Ende der Vortrocknung an. Von dieser Bahn 10 werden die Fläschchen in eine weitere Kammer 12 geschleust, in der ein für die Nachtrocknung erforderliches hohes Vakuum aufrechterhalten wird. Auch hier sind Bahnlänge und Fläschchengeschwindigkeit so bemessen, daß erst nach beendeter Feintrocknung das. Fläschchen das Ende der Bahn erreicht. Nun durchwandern die Fläschchen eine oder mehrere Schleusenkammern 13, wobei sie in bekannter Weise entweder unter Vakuum verschlossen oder mit einem inaktiven Gas, ζ. Β. Stickstoff, gefüllt und dann verschlossen werden. Erst dann treten die Fläschchen durch die letzte Schleuse 14 ins Freie.The large amounts of water vapor that occur during pre-drying are taken from deep-freeze condensers 11, the effective surface of which is located close to the vial openings. In between, the bottles pass measuring points, where the temperatures are constantly being measured of the vials can be measured. The rise in temperature indicates the end of pre-drying at. From this path 10, the vials are channeled into a further chamber 12, in which the high vacuum required for post-drying is maintained. Here too the length of the web and the speed of the vials are measured so that only after the fine drying process has been completed that. Vial reached the end of the path. Now the vials pass through one or more Lock chambers 13, where they are either closed under vacuum or in a known manner with an inactive gas, ζ. Β. Nitrogen, filled and then sealed. Only then do they kick Bottle through the last lock 14 to the outside.

Die Fläschchen sind jetzt verschlossen und können ohne Gefahr für den Inhalt etikettiert und verpackt werden. Es ist somit nicht erforderlich, daß die Fläschchen nach dem Füllvorgang bis zum Ver-Schluß von Menschenhand berührt werden.The vials are now closed and can be labeled and packaged without risk to the contents will. It is therefore not necessary that the vials after the filling process up to the closure touched by human hands.

Claims

Patent claims:

i. Process for continuous freeze-drying, preferably aqueous solutions or Suspensions of drugs under vacuum in vials or ampoules, thereby characterized in that one in the flow process is located in the vial or capsules Ampoules individually or in groups in a known manner in rapid rotation around their vertical axis offset, then through lock gates, which together with the guide capsules make the seal effect of the evacuated rooms against the atmosphere, which supplies the freezing chamber under high vacuum, after Freezing the goods removes the protective capsules, the vials or ampoules without interruption of the vacuum through a lock gate into the vacuum drying chamber and the lee; -ren Guide capsules out of the freezer chamber through their own sluice gate.

2. The method according to claim 1, characterized in that that the "freezing process" is carried out in less than 1 minute will.

3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that the drying time by suitable dimensioning of the path to be covered in the drying chamber (s) will.

4. The method according to claim 1 to 3, characterized characterized in that the vials or ampoules following drying in a vacuum or sealed under a filling gas.

Considered publications:
U.S. Patent Nos. 2515098, 2528476; Uli mann, Encyclopedia of Industrial Chemistry, Vol. I, 1951, p. 561.

1 sheet of drawings