DE202011001569U1 - Device for measuring optical properties in microplates - Google Patents
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Abstract
Vorrichtung zur Messung von optischen Eigenschaften von Proben in Mikroplatten mit:
– mindestens einem ersten Monochromator und mit mindestens einer Lichtquelle,
– einer ersten Transferoptik für den Transport des Lichtes von der Lichtquelle in den ersten Monochromator und
– einer zweiten Transferoptik zum Transport des aus dem Ausgang des ersten Monochromators austretenden Lichtes zu einer ersten Messposition,
– einer Transportvorrichtung für Mikroplatten, welche die Proben sukzessive in eine Messposition bringt,
dadurch gekennzeichnet, dass zumindest in einem Betriebsmodus der Vorrichtung das Licht vom Ausgang des ersten Monochromators zur ersten Messposition in gerader Linie ohne Zwischenschaltung von Spiegeln oder Lichtleitern verläuft.Device for measuring optical properties of samples in microplates with:
At least one first monochromator and at least one light source,
- A first transfer optics for the transport of the light from the light source in the first monochromator and
A second transfer optics for transporting the light emerging from the output of the first monochromator to a first measuring position,
A transport device for microplates, which brings the samples successively into a measuring position,
characterized in that at least in an operating mode of the device, the light from the output of the first monochromator to the first measuring position in a straight line without the interposition of mirrors or optical fibers runs.
Description
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Messung von optischen Eigenschaften von Proben in Mikroplatten.The invention relates to a device for measuring optical properties of samples in microplates.
Einer der wichtigsten Typen von Messgeräten in der biochemischen und pharmakologischen Forschung sind so genannte Multilabel-Reader. Diese dienen zur Bestimmung optischer Eigenschaften von Proben in Mikroplatten, d. h. Platten, normalerweise aus Kunststoff, mit 96, 384, oder 1.536 Vertiefungen zur Aufnahme der Proben.One of the most important types of gauges in biochemical and pharmacological research are so-called multilabel readers. These are used to determine optical properties of samples in microplates, i. H. Plates, usually made of plastic, with 96, 384, or 1536 wells to hold the samples.
Die wichtigsten in derartigen Geräten möglichen Messmethoden sind:
- 1. Lichtabsorption zur Messung der optischen Dichte
- 2. verschiedene Arten von Fluoreszenzmessungen,
- 3. Messung von Biolumineszenz und Chemilumineszenz
- 1. Light absorption for measuring the optical density
- 2. different types of fluorescence measurements,
- 3. Measurement of bioluminescence and chemiluminescence
Die zu untersuchenden Spektren liegen, je nach Problem, im gesamten Wellenlängenbereich von ultravioletter und sichtbarer Strahlung.The spectra to be examined are, depending on the problem, in the entire wavelength range of ultraviolet and visible radiation.
Zu den wichtigsten Fluoreszenzmethoden zählt zunächst die prompte Fluoreszenz (auch als Fluorescence Intensity, FI, bezeichnet). Hier wird die Fluoreszenzstrahlung praktisch unmittelbar nach der Anregung, z. B. im Bereich von Nanosekunden, emittiert.First of all, the most important fluorescence methods include prompt fluorescence (also known as fluorescence intensity, FI). Here, the fluorescence radiation is almost immediately after the excitation, z. B. in the range of nanoseconds emitted.
Beim Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (FREI) besteht die messtechnische Aufgabe dann, die Emission jeder Probe in zwei Wellenlängenbereichen zu messen, entweder nacheinander oder gleichzeitig, wobei im letzteren Fall zwei Detektoren benötigt werden.In Fluorescence Resonance Energy Transfer (FREI), the metrological task is then to measure the emission of each sample in two wavelength ranges, either sequentially or simultaneously, two detectors being needed in the latter case.
Bei der zeitaufgelösten Fluoreszenz (Time-Resolved-Fluorescence, TRF) werden Fluorophore mit längerer Abklingzeit verwendet, größenordnungsmäßig 50–500 Mikrosekunden. Die Fluorophore werden durch einen kurzen Lichtblitz von etwa zwei Mikrosekunden, meist aus einer Xenon-Blitzlampe, angeregt. Die Registrierung der emittierten Photonen beginnt erst typisch 50–500 Mikrosekunden nach der Anregung und endet z. B. 400 Mikrosekunden danach. Dieser Ablauf kann während der für die Probe vorgesehenen Messzeit einige hundert mal wiederholt werden.Time-resolved fluorescence (TRF) uses fluorophores with longer cooldowns, on the order of 50-500 microseconds. The fluorophores are excited by a short flash of light of about two microseconds, mostly from a xenon flash lamp. The registration of the emitted photons begins only typically 50-500 microseconds after the excitation and ends z. B. 400 microseconds thereafter. This procedure can be repeated a few hundred times during the measurement time provided for the sample.
Die Methode des „Time-Resolved-Fluorescence-Energy-Transfer, TRFRET” kombiniert TRF und FREI, d. h., es erfolgt eine zeitaufgelöste Messung in zwei Wellenlängenbereichen.The time-resolved fluorescence energy transfer method TRFRET combines TRF and FREI, d. h., there is a time-resolved measurement in two wavelength ranges.
Bei der Messung der Fluoreszenzpolarisation, FP, wird die Probe mit polarisiertem Licht einer bestimmten Wellenlänge beaufschlagt und man misst, inwieweit der Polarisationsgrad der emittierten Fluoreszenzstrahlung gegenüber dem der Anregungssstrahlung verändert wurde.In the measurement of the fluorescence polarization, FP, the sample is exposed to polarized light of a specific wavelength and it is measured to what extent the degree of polarization of the emitted fluorescence radiation has changed with respect to that of the excitation radiation.
Eine spezielle Methode bei der Biolumineszenz und Chemilumineszenz ist der Biolumineszenz-Resonanz-Energie-Transfer, BREI, bei welchem die emittierte Srahlung in zwei Wellenlängenbereichen gemessen werden muss.A special method in bioluminescence and chemiluminescence is the bioluminescence resonance energy transfer, BREI, in which the emitted radiation has to be measured in two wavelength ranges.
Bei der sogenannten Alpha-Screen-Methode wird zunächst die Probe für eine kurze Zeit bestrahlt, z. B. mit einem Laser, sodann wird nach kurzer Verzögerung die Lichtemission gemessen, wobei im Gegensatz zur Fluoreszenz die aus der Probe emittierte Strahlung eine kürzere Wellenlänge hat als die Anregungsstrahlung.In the so-called alpha-screen method, first the sample is irradiated for a short time, z. B. with a laser, then the light emission is measured after a short delay, in contrast to the fluorescence emitted from the sample radiation has a shorter wavelength than the excitation radiation.
Bei der Messung der Fluoreszenz wird normalerweise über einen optischen Anregungspfad die Probe mit Licht einer bestimmten Anregungswellenlänge beaufschlagt und dadurch Fluoreszenzlicht erzeugt. Das aus der Probe emittierte Fluoreszenzlicht wird in einem optischen Emissionspfad optisch gefiltert und die resultierenden Intensitäten gemessen. Ein Multilabel-Reader benötigt daher sowohl im Anregungs- als auch im Emissionspfad einen Wellenlängenselektor.When measuring the fluorescence, the sample is normally exposed to light of a specific excitation wavelength via an optical excitation path, thereby producing fluorescent light. The fluorescent light emitted from the sample is optically filtered in an optical emission path and the resulting intensities are measured. A multilabel reader therefore requires a wavelength selector both in the excitation path and in the emission path.
Zur Selektion der Wellenlängen können einerseits optische Filter, andererseits optische Monochromatoren dienen. Beide Methoden werden in der derzeitigen Gerätetechnik eingesetzt.For the selection of the wavelengths on the one hand optical filters, on the other hand optical monochromators serve. Both methods are used in the current device technology.
Prinzipiell wären Monochromatoren vorzuziehen, weil sie eine fast beliebige Auswahl der Wellenlänge und der durchgelassenen Wellenlängenbandbreite ermöglichen.In principle, monochromators would be preferable because they allow almost any choice of wavelength and transmitted wavelength bandwidth.
Bei der Ausführung mit Filtern könnte man diese Flexibilität nur mit einer unrealistisch hohen Zahl von Filtern erreichen. Außerdem erlauben nur Monochromatoren eine Scanfunktion, also die Aufnahme von kompletten Absorptions- oder Emissionsspektren. In the filter version, this flexibility could only be achieved with an unrealistically high number of filters. In addition, only monochromators allow a scan function, ie the recording of complete absorption or emission spectra.
Leider können derzeit verfügbare Geräte, welche nur mit Monochromatoren ausgerüstet sind nicht sämtliche Anforderungen abdecken. Häufig ist die Empfindlichkeit bei Geräten mit optischen Filtern höher, außerdem gibt es insbesondere für spezielle Fluoreszenzmethoden wie TRF und TR-FRET derzeit keine befriedigenden Lösungen bei Verwendung von Monochromatoren.Unfortunately, currently available devices that are only equipped with monochromators can not cover all requirements. Frequently, the sensitivity is higher in devices with optical filters, also there are currently, especially for special fluorescence methods such as TRF and TR-FRET, no satisfactory solutions when using monochromators.
In
In
Aufgabe der Erfindung ist es, einen Multilabel-Reader zur Verfügung zu stellen, welcher nur mit Monochromatoren als einzigen Wellenlängenselektoren arbeiten kann und mit dem alle oben aufgelisteten Verfahren mit ausreichender Empfindlichkeit und Genauigkeiten durchgeführt werden können.The object of the invention is to provide a multilabel reader which can only work with monochromators as the only wavelength selectors and with which all the above-listed methods can be carried out with sufficient sensitivity and accuracy.
Diese Aufgabe wird durch eine Vorrichtung mit den Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst.This object is achieved by a device having the features of claim 1.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen.Preferred embodiments of the invention will become apparent from the dependent claims.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung weist mindestens einen ersten Monochromator mit mindestens einer Lichtquelle, eine erste Transferoptik für den Transport des Lichtes von der Lichtquelle in den ersten Monochromator und eine zweiten Transferoptik zum Transport des aus dem Ausgang des ersten Monochromators austretenden Lichtes zu einer ersten Messposition auf. Eine Transportvorrichtung für Mikroplatten dient dazu, die Proben sukzessive in eine Messposition zu bringen.The device according to the invention has at least one first monochromator with at least one light source, a first transfer optics for transporting the light from the light source into the first monochromator and a second transfer optics for transporting the light emerging from the output of the first monochromator to a first measuring position. A transport device for microplates serves to bring the samples successively into a measuring position.
Erfindungsgemäß ist der erste Monochromator so angeordnet, dass das Licht zumindest in einem ersten Betriebsmodus von seinem Ausgangsspalt direkt, ohne Zwischenschaltung von Spiegeln oder Lichtleitern, in Richtung zur ersten Messposition verläuft.According to the invention, the first monochromator is arranged such that the light, at least in a first operating mode, extends directly from its output gap, without the interposition of mirrors or optical fibers, in the direction of the first measuring position.
Der optische Weg beginnt mit einer Lichtquelle, die sowohl für Absorptionsmessungen als auch für verschiedene Arten von Fluoreszenzmessungen geeignet sein muss. Je nach Anwendung soll diese Lichtquelle sowohl ultraviolettes als auch sichtbares Licht emittieren.The optical path begins with a light source that must be suitable for both absorbance measurements and various types of fluorescence measurements. Depending on the application, this light source should emit both ultraviolet and visible light.
Für die so genannte prompte Fluoreszenz sind z. B. Halogenlampen wie auch Xenon-Dauerstrich-Lampen geeignet, welche kontinuierlich Licht emittieren. Unter prompter Fluoreszenz versteht man, dass die Fluoreszenz-Photonen praktisch ohne Verzögerung nach der Anregung (im Bereich von Nanosekunden) emittiert werden.For the so-called prompt fluorescence z. As halogen lamps as well as xenon continuous wave lamps are suitable, which emit light continuously. Prompt fluorescence is understood to mean that the fluorescence photons are emitted with virtually no delay after excitation (in the nanosecond range).
Für die zeitaufgelöste Fluoreszenz ist eine Lichtquelle mit impulsförmiger Lichtemission erforderlich, wie Xenon-Blitzlampen, die z. B. 500 Blitze pro Sekunde von typisch 2 μSek. Dauer aussenden.For time-resolved fluorescence, a light source with pulsed light emission is required, such as xenon flash lamps, the z. B. 500 flashes per second of typically 2 μsec. Send out duration.
Eine erste Transferoptik hat die Aufgabe, möglichst viel Licht in den Eingangsspalt des ersten Monochromators zu transportieren. Hierfür kann z. B. das Licht aus der Quelle über eine erste Kondensorlinse und eine zweiten Fokussierlinse in den Eingangsspalt des ersten Monochromators fokussiert werden. Andere Möglichkeiten bestehen in der Verwendung eines Ellipsoids zur Fokussierung des Anwendungslichts in den Eingangsspalt oder in der Kombination eines Paraboloids mit einer Linse, wozu ggfs. noch ein Spiegel zur Umlenkung des Lichtes hinzukommt. Ferner ist auch die Abbildung der Lichtquelle mit einem toroidalen Spiegel möglich.A first transfer optics has the task to transport as much light as possible into the entrance slit of the first monochromator. For this purpose, z. B. the light from the source via a first condenser lens and a second focusing lens are focused in the entrance slit of the first monochromator. Other possibilities include the use of an ellipsoid for focusing the application light in the entrance slit or in the combination of a paraboloid with a lens, to which, if necessary, still added a mirror for deflecting the light. Furthermore, it is also possible to image the light source with a toroidal mirror.
Zwischen Ausgang des ersten Monochromators und der ersten Messposition liegt die zweite Transferoptik. Diese soll möglichst viel Licht in einem möglichst schmalen Bündel in die erste Messposition leiten. Insbesondere bei Mikroplatten mit kleinem Öffnungsquerschnitt, also bei Platten mit 384 und noch mehr bei Platten mit 1.536 Probenbehältern, muss der Lichtstrahl sehr schmal und möglichst frei von optischen Abbildungsfehlern und Streulicht sein. Dies wird erfindungsgemäß unter anderem dadurch ermöglicht, dass zumindest in einem Betriebsmodus zwischen Ausgang des ersten Monochromators und der ersten Messposition keine Spiegel und keine Lichtleiter eingesetzt werden. Beide optischen Komponenten würden nämlich Streustrahlung erzeugen. Außerdem erzeugen Lichtleiter ein unerwünschtes Nachleuchten, während Spiegel die Polarisation des Lichtes verändern und damit schädlich sind bei der Messung der Fluoreszenzpolarisation. Between the output of the first monochromator and the first measuring position is the second transfer optics. This should guide as much light as possible in a bundle as narrow as possible into the first measuring position. Particularly in the case of microplates with a small opening cross-section, that is to say plates with 384 and even more with plates with 1,536 sample containers, the light beam must be very narrow and as free as possible from optical aberrations and scattered light. Among other things, this is made possible by the fact that no mirrors and no light guides are used at least in an operating mode between the output of the first monochromator and the first measuring position. Both optical components would produce scattered radiation. In addition, optical fibers produce undesired afterglow while mirrors alter the polarization of the light and are therefore detrimental in the measurement of fluorescence polarization.
Lichtleiter sollten bei manchen Arten von Messungen im ganzen Anregungspfad also von Lichtquelle bis zur ersten Messposition vermieden werden, weil sie bei Beaufschlagung mit impulsförmigem Licht Nachleuchten können und somit TRF- und TR-FRET-Messungen stören.Optical fibers should be avoided in some types of measurements in the entire excitation path from the light source to the first measurement position, because they can emit light when exposed to pulsed light and thus interfere with TRF and TR-FRET measurements.
Der Anregungslichtstrahl sollte in der ersten Messposition einen Durchmesser von 2 mm nicht überschreitenThe excitation light beam should not exceed a diameter of 2 mm in the first measuring position
In der bei Mikroplattenmessgeräten üblichen Anordnung muss der erste Monochromator vorzugsweise so positioniert sein, dass das Licht vom Ausgang des 1. Monochromators in einem solchen Betriebsmodus praktisch senkrecht nach unten in Richtung zur ersten Messposition verlauft.In the usual arrangement in microplate gauges, the first monochromator preferably has to be positioned so that the light from the output of the first monochromator in such an operating mode runs virtually vertically downwards in the direction of the first measuring position.
Die zweite Transferoptik kann aus einer einzigen Linse bestehen, welche das Licht vom Ausgangsspalt des ersten Monochromators auf den Bereich der ersten Messposition fokussiert. Eine vorteilhafte Ausführung der zweiten Transferoptik weist zwei Linsen auf. Die erste steht etwa im Abstand ihrer Brennweite vom Ausgangsspalt, sodass ein angenähert paralleles Lichtbündel erzeugt wird. Oberhalb der Probe steht dann eine zweite Linse, welche das Licht auf den Bereich der ersten Messposition fokussiert.The second transfer optics may consist of a single lens which focuses the light from the output slit of the first monochromator to the region of the first measurement position. An advantageous embodiment of the second transfer optics has two lenses. The first is about the distance of its focal length from the output gap, so that an approximately parallel light beam is generated. Above the sample is then a second lens, which focuses the light on the area of the first measuring position.
Durch vertikales Verschieben der oberen und/oder der unteren Linse können sowohl der Fokus als auch die Schärfentiefe variiert werden.By vertically shifting the upper and / or the lower lens both the focus and the depth of field can be varied.
Zur Messung des Emissionslichtes, also der Fluoreszenz, ist zumeist ein hinter dem Ausgang eines zweiten Monochromators angeordneter Detektor, meist ein Photomultiplier, vorgesehen. Die Zuführung des Emissionslichtes zum zweiten Monochromator erfolgt über eine dritte Transferoptik. Diese dritte Transferoptik weist in der Regel einen Spiegel auf, der das Emissionslicht direkt, über Linsen und/oder über einen ersten Lichtleiter dem Entrittsspalt des zweiten Monochromators zuführt.For measuring the emission light, ie the fluorescence, a detector arranged behind the output of a second monochromator, usually a photomultiplier, is usually provided. The supply of the emission light to the second monochromator via a third transfer optics. As a rule, this third transfer optic has a mirror which supplies the emission light directly, via lenses and / or via a first light guide, to the entrance slit of the second monochromator.
Unterhalb der ersten Messposition kann sich ein Lichtdetektor, üblicherweise eine Photodiode, befinden, jedoch wäre auch ein Photomultiplier möglich. Befindet sich dann in der ersten Messposition eine Probe im Näpfchen einer Mikroplatte mit transparentem Boden, so kann die optische Dichte bestimmt werden. Damit wäre ein System zur Bestimmung der optischen Dichte mit nur einem Monochromator bereits funktionsfähig.Below the first measuring position, a light detector, usually a photodiode, may be located, but a photomultiplier would also be possible. If a sample is then located in the well of a microplate with a transparent bottom in the first measuring position, then the optical density can be determined. Thus, a system for determining the optical density with only one monochromator would already be functional.
Eine weitere Methode zur Messung der Absorption benutzt als Detektor den zur Messung der Fluoreszenz bereits vorhandenen Photomultiplier, so dass die unterhalb der ersten Messposition positionierte Diode entfällt. Hierzu dient ein zweiter Lichtleiter, der das vom ersten Monochromator austretende Licht aufnimmt, z. B. mit Hilfe eines Klappspiegels, welcher zwischen dem zweiten Gitter und dem Austrittsspalt eingeschwenkt werden kann, und das Licht in diesen Lichtleiter lenkt, wobei dessen anderes Ende nach oben gerichtet unterhalb der ersten Messposition endet. Alternativ zum genannten Klappspiegel kann auch ein erster Schieber vorhanden sein, der das Eintrittsende des zweiten Lichtleiters hält und vor den Ausgang des ersten Monochromators bringen kann. Für eine Absorptionsmessung wird, gegebenenfalls über ein oder zwei Linsen, ein Näpfchen mit transparentem Boden von unten angestrahlt und das oben austretende Licht wird über die dritte Transferoptik dem zweiten Monochromator mit dem Detektor zugeführt. Die Wellenlängenselektion muss bei dieser Anordnung nur in einem der beiden Monochromatoren vorgenommen werden, der jeweils andere kann auf „Durchgang” (Einstellung auf nullte Ordnung) gestellt werden, oder bei beiden Monochromatoren wird die gleiche Wellenlänge eingestellt.Another method for measuring the absorption used as a detector for measuring the fluorescence already existing photomultiplier, so that the positioned below the first measuring position diode is eliminated. For this purpose, a second optical fiber, which receives the light emerging from the first monochromator, z. B. by means of a folding mirror, which can be pivoted between the second grid and the exit slit, and directs the light in this light guide, the other end ends upwards below the first measuring position. As an alternative to the aforementioned folding mirror, a first slider may also be present, which holds the inlet end of the second optical fiber and can bring it to the exit of the first monochromator. For an absorption measurement, a well with transparent bottom is irradiated from below, optionally via one or two lenses, and the light emerging above is supplied via the third transfer optic to the second monochromator with the detector. The wavelength selection in this arrangement must be made only in one of the two monochromators, the other one can be set to "pass" (zero-order setting), or the same wavelength is set for both monochromators.
Als Alternative kann das Anregungslicht schon in der ersten Transferoptik auf einen Lichtleiter fokussiert werden, der dann auch unterhalb der ersten Messposition endet. Der erste Monochromator wird in diesem Fall umgangen und die Wellenlängenselektion erfolgt im zweiten Monochromator.As an alternative, the excitation light can be focused in the first transfer optics on a light guide, which then also ends below the first measurement position. The first monochromator is bypassed in this case and the wavelength selection takes place in the second monochromator.
Anders ist die Situation bei Fluoreszenzmessungen. Hier fungiert die Probe nach Beaufschlagung mit Anregungslicht wie eine sekundäre Lichtquelle. In manchen Betriebsmodi bringt die dritte Transferoptik das von der Probe emittierte Fluoreszenzlicht zum Eingang des zweiten Monochromators, wobei allerdings reflektiertes und gestreutes Anregungslicht als Störsignal noch dazu kommt. Die Aufgabe der dritten Transferoptik wird umso leichter, je intensiver und schmaler der Anregungslichtstrahl ist. The situation is different with fluorescence measurements. Here, after exposure to excitation light, the sample acts like a secondary light source. In some operating modes, the third transfer optics brings the fluorescent light emitted by the sample to the input of the second monochromator, although reflected and scattered excitation light as interfering signal still occurs. The task of the third transfer optics becomes easier the more intense and narrow the excitation light beam is.
Die Transferoptik
- 1. Die von der Probe emittierte Fluoreszenzstrahlung trifft zunächst auf einen Planspiegel, der so orientiert ist, dass das Emissionslicht seitlich in Richtung auf den Eintrittspalt des zweiten Monochromators gespiegelt wird. Danach fokussieren eine oder mehrere (zwei) Linsen das Emissionslicht auf den Eingangsspalt des zweiten Monochromators.
- 2. Das nach oben gerichtete Emissionslicht trifft auf einen Teil eines innen verspiegelten Rotationsellipsoids, dessen einer Brennpunkt im Bereich der ersten Messposition, der andere im Bereich des Eintrittsspalts des zweiten Monochromators liegt,
- 3. Das nach oben emittierte Licht trifft zunächst auf einen Teil eines Rotationsparaboloids, dessen Achse gegenüber der Vertikalen geneigt ist. Danach trifft das Licht auf eine Linse und wird auf den Eintrittsspalt des zweiten Monochromators fokussiert.
- 1. The fluorescence radiation emitted by the sample initially strikes a plane mirror, which is oriented such that the emission light is mirrored laterally in the direction of the entrance slit of the second monochromator. Thereafter, one or more (two) lenses focus the emission light onto the entrance slit of the second monochromator.
- 2. The upwardly directed emission light strikes a portion of an internally mirrored ellipsoid of revolution having one focal point in the region of the first measuring position, the other in the region of the entrance slit of the second monochromator,
- 3. The light emitted upwards strikes first part of a paraboloid of revolution whose axis is inclined to the vertical. After that, the light hits a lens and is focused on the entrance slit of the second monochromator.
In Abwandlung der aufgeführten Alternativen kann das Emissionslicht anstatt auf den Eintrittsspalt des zweiten Monochromators auch auf den Anfang des bereits erwähnten ersten Lichtleiters fokussiert werden. Das andere Ende steht dann in der Position des Eingangsspaltes des zweiten Monochromators. Dabei kann der Anfang des Lichtleiters einen runden Querschnitt haben, während das Ende an den Querschnitt es Eintrittsspaltes des zweiten Monochromators angepasst ist und z. B. rechteckig sein kann.In a modification of the listed alternatives, the emission light can be focused on the beginning of the first optical fiber mentioned above instead of the entrance slit of the second monochromator. The other end is then in the position of the entrance slit of the second monochromator. In this case, the beginning of the light guide may have a round cross section, while the end is adapted to the cross section of the entrance slit of the second monochromator and z. B. may be rectangular.
Zur Messung der Fluoreszenzpolarisation können im Anregungsstrahl (zweite Transferoptik), z. B. zwischen den beiden Linsen, Polarisationsfilter unterschiedlicher Polarisationsrichtungen eingebracht werden. Hierzu dient z. B. ein Filterrad mit 3 Positionen für Filter orthogonaler Polarisationsrichtungen, sowie eine Position für freien Lichtdurchlass. Durch Drehen des Filterrades kann entweder einer der Polarisationsfilter in den Strahlengang gebracht werden, oder das Licht durchstrahlt ungehindert die Leerposition.To measure the fluorescence polarization can in the excitation beam (second transfer optics), z. B. between the two lenses, polarizing filters of different polarization directions are introduced. For this purpose serves z. B. a filter wheel with 3 positions for filters orthogonal polarization directions, as well as a position for free light transmission. By turning the filter wheel, either one of the polarizing filters can be brought into the beam path, or the light passes unhindered through the empty position.
Ein entsprechendes Filterrad (oder Filterschieber) kann im Emissionspfad (dritte Transferoptik) positioniert sein.A corresponding filter wheel (or filter slide) can be positioned in the emission path (third transfer optics).
Bei der oben erwähnten Alternative
Als weitere Möglichkeit ist vorgesehen, dass sich die Polarisationsfilter im Emissionspfad zwischen Probe und Spiegel, bzw. Reflexionskörper befinden. Dies hat den Vorteil, dass das Licht zuerst auf das Polarisationsfilter und erst danach auf spiegelnde Flächen trifft, so dass sich die durch den Spiegel verursachte störende Polarisationsänderung des emittierten Lichtes vermeiden lässt.As a further possibility, it is provided that the polarization filters are located in the emission path between sample and mirror or reflection body. This has the advantage that the light first strikes the polarizing filter and only afterwards on reflective surfaces, so that the disturbing polarization change of the emitted light caused by the mirror can be avoided.
Bei manchen Anwendungen ist es erforderlich, dass Fluoreszenzmessungen von unten erfolgen. Hierfür müssen Mikroplatten mit transparentem Boden verwendet werden. Eine bevorzugte Methode sieht vor, dass schon innerhalb des Monochromators
Der Anregungslichtleiter (zweiter Lichtleiter) und die Fokussierlinsen, die das Licht von unten zur Probe leiten, werden ringförmig von Fasern eines Emissionslichtleiters (dritter Lichtleiter) umgeben. An seiner Ausgangsseite wird der Emissionslichtleiter in seinem Querschnitt angepasst an den Eintrittsspalt des zweiten Monochromators. Der Emissionslichtleiter koppelt in den zweiten Monochromator über einen zweiten alternativen Eingangsspalt, der wiederum über einen Kippspiegel wählbar ist. Diese Anordnung erzielt optimale Empfindlichkeit. Alternativ kann die Kopplung auch hier über einen Schieber erfolgen.The excitation light guide (second light guide) and the focusing lenses, which direct the light from below to the sample, are surrounded annularly by fibers of an emission light guide (third light guide). On its output side, the emission light guide is adapted in its cross section to the entrance slit of the second monochromator. The emission light guide couples into the second monochromator via a second alternative Input gap, which in turn is selectable via a tilting mirror. This arrangement achieves optimum sensitivity. Alternatively, the coupling can also take place via a slide.
In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass sämtliche Arten der Messung in derselben Messposition durchgeführt werden können, und zwar in der bisher als erste Messposition bezeichneten.In a further embodiment of the invention, it is provided that all types of measurement can be performed in the same measuring position, in the hitherto designated as the first measuring position.
Dazu wird der Monochromator
Er ist umgeben von einem Kranz von Lichtleiter-Fasern, die auf dem Weg zum anderen Ende zu einem Lichtleiter-Bündel zusammengefasst werden (Emissions-Lichtleiter – dritter Lichtleiter). Dieses Bündel endet, z. B. mit dem gewünschten rechteckigen Querschnitt, in einer zweiten Eintrittsöffnung des 2. Monochromators. Durch eine geeignete Vorrichtung, z. B einen Kippspiegel, kann der eine oder der andere Eintrittsspalt geöffnet werden, während der jeweils andere lichtdicht geschlossen wird.It is surrounded by a wreath of fiber optic fibers, which are combined on the way to the other end to form a fiber bundle (emission light guide - third light guide). This bundle ends, z. B. with the desired rectangular cross section, in a second inlet opening of the second monochromator. By a suitable device, for. B a tilting mirror, one or the other entrance slit can be opened, while the other is closed light-tight.
Zur Messung der Fluoreszenz von oben wird in der üblichen Methode verfahren, das heißt, das von der Probe emittierte Licht wird über eine Spiegelvorrichtung in den ersten Eingang des Monochromator
Die Erfindung wird nun mit Bezug auf die Figuren anhand von zwei Ausführungsbeispielen näher beschrieben. Hierbei zeigen:The invention will now be described with reference to the figures with reference to two embodiments. Hereby show:
Die Erfindung wird nun anhand von drei Ausführungsbeispielen der erfindungsgemäßen Messvorrichtung näher beschrieben. Allen drei Ausführungsbeispielen ist gemeinsam, dass die Messvorrichtungen jeweils mindestens zwei Betriebsmodi aufweisen. Die Messvorrichtung des ersten und die des dritten Ausführungsbeispiels haben zwei Messpositionen, die des zweiten Ausführungsbeispiels nur eine. Hierbei ist die erste beziehungsweise die einzige Messposition dadurch gekennzeichnet, dass sie sich in vertikaler Richtung unterhalb der Austrittsöffnung des ersten Monochromators befindet, während eine zweite Messposition in horizontaler Richtung von der ersten Messposition beabstandet ist.The invention will now be described in more detail with reference to three embodiments of the measuring device according to the invention. All three embodiments have in common that the measuring devices each have at least two operating modes. The measuring device of the first and the third embodiment have two measuring positions, the second embodiment only one. Here, the first or the single measuring position is characterized in that it is located in the vertical direction below the outlet opening of the first monochromator, while a second measuring position in the horizontal direction is spaced from the first measuring position.
In einer ersten bevorzugten Ausführungsform (
Die erste Transferoptik besteht aus 2 Linsen
Als erster Monochromator wird ein Doppelmonochromator eingesetzt, der das störende Streulicht eines Einzelmonochromators auf etwa 10–6 reduziert und damit erst empfindliche Messungen ermöglicht. Der Doppelmonochromator weist eine subtraktive Dispersion auf mit der Eigenschaft, dass der erste Teilmonochromator
Im Brennpunkt des zweiten Gitters befindet sich entweder der Austrittsspalt oder die Eintrittsfläche
Die zweite Transferoptik wird nachfolgend beschrieben:
Die obere Linse
The
Unterhalb der oberen Linse bringt ein Filterrad
Das Anregungslicht wird im gezeigten ersten Betriebsmodus dann durch eine untere Linse
Bei Absorptionsmessungen durchtritt das Licht die Probe
Nachfolgend wird die dritte Transferoptik beschrieben:
Als dritte Transferoptik dient im ersten Ausführungsbeispiel ein Teil eines innen verspiegelten Rotationsellipsoids
As a third transfer optics is used in the first embodiment, a part of an internally mirrored ellipsoid of
Hinter dem Ausgang des Emissions-Monochromators (zweiter Monochromator) befindet sich ein Photomultiplier
Der im Ausgangsspalt des ersten Monochromators positionierbare zweite Lichtleiter
Der Anregungslichtleiter mit einem Durchmesser von typisch 1–2 mm und aus Quarzfasern bestehend, ist von einem Kranz von Lichtleiterfasern
Diese Emissionsfasern werden auf dem Weg zum zweiten Monochromator in ein Bündel
Die in
Hier erfolgt die Messung an einer sich in der ersten Messposition vertikal unter dem Ausgang des ersten Monochromators befindenden Probe. Das Licht vom ersten Monochromator trifft ohne Zwischenschaltung von Spiegeln oder Lichtleitern vom ersten Monochromator kommend auf die Probe. Fluoreszenzlicht wird über die zweite Transferoptik dem zweiten Monochromator zugeführt. Gleichzeitig oder alternativ kann die Transmission gemessen werden. Eine Messung der Fluoreszenz von unten ist in diesem Messmodus nicht möglich.In the
Here the measurement takes place at a sample located vertically below the outlet of the first monochromator in the first measuring position. The light from the first monochromator hits the sample coming from the first monochromator without the interposition of mirrors or optical fibers. Fluorescent light is supplied to the second monochromator via the second transfer optics. At the same time or alternatively, the transmission can be measured. Measurement of fluorescence from below is not possible in this measurement mode.
Beim zweiten Betriebsmodus werden die beiden Schieber
Eine zweite bevorzugte Ausführungsform (
Bei dieser zweiten Ausführungsform wird nur eine Messposition benötigt, welche der ersten Messposition des ersten Ausführungsbeispiels entspricht. Der Anregungslichtleiter (zweiter Lichtleiter
Die Absorptionsmessung erfolgt hier derart, dass der nach oben gerichtete Lichtstrahl aus dem zweiten Lichtleiter
Die Messung der Fluoreszenz von oben erfolgt in einem ersten Betriebsmodus wie im ersten Ausführungsbeispiel.The measurement of the fluorescence from above takes place in a first operating mode as in the first embodiment.
Zur Wellenlängenselektion kann jeweils einer der beiden Monochromatoren auf die gewünschte Wellenlänge eingestellt werden, während der andere auf nullte Ordnung gestellt wird, also praktisch wie ein Spiegel wirkt. Um eine besonders hohe Blockung zu erreichen, kann man auch beide Monochromatoren auf dieselbe Wellenlänge einstellen.For wavelength selection, one of the two monochromators can be set to the desired wavelength, while the other is set to zeroth order, that is, it acts practically like a mirror. In order to achieve a particularly high blocking, it is also possible to set both monochromators to the same wavelength.
Als Transferoptik
Die beiden Schieber
In einer dritten Ausführungsform, wie sie in
Die übrigen Komponenten dieser Ausführungsform können wie bei der ersten gestaltet sein, wobei aber die beiden Schieber und alle übrigen Lichtleiter entfallen.The other components of this embodiment can be designed as in the first, but omitted the two slides and all other light guides.
Die Transferoptiken
Ausserdem können bei Bedarf Reagenzinjektoren eingebaut werden, welche auch in die Messposition injizieren können.If required, reagent injectors can also be installed, which can also inject into the measuring position.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION
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