CN103096894A - 用于治疗红斑的包含溴莫尼定的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了安全和有效治疗对象的毛细管扩张或与毛细管扩张相关的症状的改进的方法和组合物。该方法涉及在受影响的皮肤区域上局部施用包含大约0.3重量%至大约10重量%溴莫尼定和可药用载体的局部组合物。

Description

用于治疗红斑的包含溴莫尼定的组合物
对相关申请的交叉引用
本申请依据35 U.S.C. § 119(e)要求2010年3月26日提交的美国临时专利申请No. 61/282,753的优先权，其内容全文经此引用并入本文。
发明背景
毛细管扩张是非常普遍的皮肤病。毛细管扩张是可位于面部、上胸部、颈部或身体其它部位的可见的小的红色、紫色或蓝色表面血管。可包括肿胀血管、蜘蛛脉、红皮肤斑块、紫皮肤斑块或蓝皮肤斑块的毛细管扩张的血管是异常的并且不是任何基本身体功能所必需的。
毛细管扩张的血管可以与或不与在先或同时的皮肤或内科疾病一起出现。毛细管扩张会在身体任何地方产生，但最容易在皮肤上被看见。毛细管扩张包括基本或主要毛细管扩张，其包括病因学未知的血管扩张。全身性自发性毛细管扩张（GET）在体内表现出广泛分布模式。其它主要毛细管扩张包括匍行性血管瘤、共济失调毛细管扩张、小静脉曲张，如 星形爆发静脉（starburst veins）、血管瘤和蜘蛛痣。可包括毛细管扩张的病症、症状、疾病和失调症的另一些实例是CREST综合征（钙质沉着、Raynaud's现象、食道功能障碍、指端硬化和毛细管扩张（Telangiextasis）的首字母缩写词）、遗传性出血性毛细管扩张（奥-韦-朗综合征）、共济失调-毛细管扩张、玫瑰痤疮（也称作酒渣鼻痤疮）、基底细胞癌、硬皮病、毛细血管扩张性痣、单侧痣样毛细管扩张、先天毛细血管扩张性大理石样皮肤、遗传性出血性毛细管扩张。会在光化损伤（如在erythrosis interfollicularis colli中）、放射疗法和类固醇疗法（包括慢性皮质类固醇治疗）后发生继发性毛细管扩张。慢性肝和胶原-心血管疾病也可引发毛细管扩张。
毛细管扩张可以是玫瑰痤疮的一种症状。但是，玫瑰痤疮还包括红斑，因此是与毛细管扩张不同的现象。
用于改善毛细管扩张的现行疗法包括激光疗法、包括IPL强脉冲光的光疗法、电凝法和将强脉冲光能量和传导双极射频（RF）能量合并成单脉冲的电-光协同技术（ELOS）（Sadick, NS等人, J. Drugs Dermatolog. 4: 181-186, 2005）。
溴莫尼定，一种选择性α2-肾上腺素能激动剂，自其在1996年获批以来已在青光眼和高眼压症（OHT）治疗中用作降低眼内压（IOP）的单一疗法或辅助疗法。与溴莫尼定疗法相关的最常见副作用是口干、疲劳/困倦、头痛、轻度充血、视力模糊和异物体感。在涉及溴莫尼定眼科治疗的临床试验中不到3%的患者已报告了高血压、心悸和晕厥。参见McGhie, Journal of the Pharmacy Society of Wisconsin, 2001年5月/6月, 在万维网: pswi.org/professional/pharmaco/brimonidine.pdf和其中的参考文献。来自青光眼或高眼压症患者中的剂量范围研究的结果表明，尽管0.5% (w/w)在治疗早期具有较高效力，但0.5% (w/w)和0.2% (w/w)在治疗两周后具有类似效力，且所述0.5% (w/w)具有比0.2% (w/w)多的全身和眼部副作用。参见例如Walters, Survey of Ophthalmology, 1996, 41: S19-S26)。含有0.2% (w/w)溴莫尼定的眼科制剂已用于慢性治疗青光眼和高眼压症，而含有0.5% (w/w)溴莫尼定的制剂仅用于预防手术后眼内压峰值的急性治疗。为了减少与0.2% (w/w)溴莫尼定的眼部应用相关的各种眼部和全身副作用，已随后开发了含有较低浓度溴莫尼定，例如0.15% (w/w)或0.1% (w/w)的眼科制剂并用于慢性眼部应用。
溴莫尼定已被报道可用于治疗毛细管扩张。参见例如DeJovin等人的美国专利No. 7,838,563。溴莫尼定还已被报道可用于治疗玫瑰痤疮引起的红斑。参见例如DeJovin等人的U.S. Ser. No. 10/853,585。为了确保安全性和避免不可接受的副作用，之前的临床研究使用0.2% (w/w)酒石酸溴莫尼定作为治疗红斑的“高”剂量。参见Theobald等人的US 2009/0061020。
在本发明中，已经令人惊讶地发现，溴莫尼定局部施用于受影响的皮肤区域造成的溴莫尼定全身暴露明显低于溴莫尼定的局部眼部应用。已经发现，尽管全身暴露随溴莫尼定的施用剂量而提高，但统计分析表明，全身暴露（Cmax）的提高不与剂量成比例，例如，平均Cmax的提高远低于剂量的提高。还已经发现，不同于溴莫尼定的局部眼部应用，高于0.2% (w/w)溴莫尼定局部施用于受毛细管扩张或相关症状影响的皮肤区域导致效力提高而没有随时间发生的可观察到的效力损失。用较高浓度的受试溴莫尼定治疗时没有观察到不可接受的药物相关的不良事件。
因此，现在可以在安全和有效治疗毛细管扩张或其相关症状的改进的方法和组合物中使用较高浓度的溴莫尼定，如大约0.3% (w/w)至大约10% (w/w)。
发明概述
在一个一般方面中，本发明的实施方案涉及安全和有效治疗对象的毛细管扩张或其相关症状的方法。该方法包括在受毛细管扩张或症状影响的皮肤区域上局部施用包含大约0.3重量%至大约10重量%溴莫尼定和可药用载体的局部组合物，其中所述局部施用实现具有大约54 ± 28 pg/mL或更小的平均Cmax和大约568 ± 277 pg.hr/mL或更小的平均AUC0-24hr的溴莫尼定的血清或血浆分布。
在另一一般方面中，本发明的实施方案涉及制备安全和有效治疗对象的毛细管扩张或其相关症状的包装产品的方法，包括：
(1) 获得包含大约0.3重量%至大约10重量%溴莫尼定和可药用载体的局部组合物；
(2) 设计将所述局部组合物局部施用于受毛细管扩张或症状影响的皮肤区域以获得安全和有效治疗的用法说明书，和
(3) 在统一包装中提供所述局部组合物和所述用法说明书，
其中所述局部施用实现具有大约54 ± 28 pg/mL或更小的平均Cmax和大约568 ± 277 pg.hr/mL或更小的平均AUC0-24hr的溴莫尼定的血清或血浆分布。
在一个优选实施方案中，本发明的实施方案中使用或包含的局部组合物包含大约0.4% (w/w)至大约0.6% (w/w)的酒石酸溴莫尼定。
在另一优选实施方案中，该毛细管扩张是与玫瑰痤疮相关的毛细管扩张。
从包括本发明及其优选实施方案的详述和所附权利要求的下列公开中会明显看出本发明的其它方面、特征和优点。
附图的若干视图的简述
在结合附图阅读时更好地理解上文的概述以及下列发明详述。为了例示本发明，在附图中显示目前优选的实施方案。但是，应该理解的是，本发明不受附图限制。
在附图中：
图1是RBX RedTM预治疗下获取的对象面部照片，全脸的基线发红分数为126.29；
图2是在用0.5% (w/w)酒石酸溴莫尼定预治疗后30分钟在RBX RedTM下获取的图1中的对象的面部照片，全脸的发红分数为88.15，与基线相比降低30.20%；
图3是在用0.5% (w/w)酒石酸溴莫尼定预治疗后3小时在RBX RedTM下获取的图1中的对象的面部照片，全脸的发红分数为78.03，与基线相比降低38.22%；
图4是在用0.5% (w/w)酒石酸溴莫尼定预治疗后6小时在RBX RedTM下获取的图1中的对象的面部照片，全脸的发红分数为84.90，与基线相比降低32.77%；
图5是在用0.5% (w/w)酒石酸溴莫尼定预治疗后9小时在RBX RedTM下获取的图1中的对象的面部照片，全脸的发红分数为97.93，与基线相比降低22.46%；和
图6是在用0.5% (w/w)酒石酸溴莫尼定预治疗后12小时在RBX RedTM下获取的图1中的对象的面部照片，全脸的发红分数为104.15，与基线相比降低17.53%。
发明详述
在背景中和说明书通篇中引用或描述了各种出版物、文章和专利；这些参考资料各自全文经此引用并入本文。本说明书中已包含的文献、法案、材料、装置、文章等的论述是为了提供本发明的上下文。这样的论述并非承认任何或所有这些事项构成所公开或要求保护的任何发明的现有技术的一部分。
除非另行规定，本文所用的所有技术和科学术语具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。否则，本文所用的某些术语具有如说明书中阐述的含义。本文中引用的所有专利、公开专利申请和出版物如同在本文中充分阐述那样经此引用并入本文。必须指出，除非上下文中清楚地作出不同的指示，本文中和所附权利要求中所用的单数形式“一”和“所述”包括复数对象。
本文所用的“毛细管扩张或其相关症状”是指血管，如小动脉和小静脉的可见永久异常扩张。可见血管是观察者不借助放大设备（除观察者正常使用的眼镜外）作为线条可视觉上识别的血管。毛细管扩张与许多病症、综合征、疾病和失调症相关联。例如，面部毛细管扩张可与年龄、日晒和酒精相关联。与毛细管扩张相关的其它疾病、失调症、病症和综合征在非限制性实例中包括硬皮病、遗传性出血性毛细管扩张（Olser-Rendu综合征）、共济失调-毛细管扩张、蜘蛛痣、先天毛细血管扩张性大理石样皮肤、Bloom综合征、Klippel-Trenaunay-Weber综合征、Sturge-Weber病、着色性干皮病、红斑痣、全身性自发性毛细管扩张（GET）、匍行性血管瘤、共济失调毛细管扩张、蜘蛛痣、CREST综合征、遗传性出血性毛细管扩张（奥-韦-朗综合征）、共济失调-毛细管扩张、基底细胞癌、硬皮病、单侧痣样毛细管扩张和先天毛细血管扩张性大理石样皮肤。
在本发明的一个具体实施方案中，术语“毛细管扩张或其相关症状”包括与玫瑰痤疮相关或由其造成的毛细管扩张，即玫瑰痤疮患者的毛细管扩张或其相关症状。
在本发明的另一具体实施方案中，术语“毛细管扩张或其相关症状”包括日光引发的/光损伤毛细管扩张。
术语“毛细管扩张或其相关症状”包括从轻度到重度的不同程度或等级的毛细管扩张或其相关症状。可以使用本领域中已知的方法，如通过毛细管扩张全面评估（TGA）的标度测量这样的程度或等级。
就本公开而言，受毛细管扩张影响或倾向于受毛细管扩张影响的皮肤区域可以使用本领域中已知的任何诊断标志或手段识别，并可以通过根据本发明的实施方案的方法治疗。
可以使用本领域中已知的方法测量治疗效力。例如，可以通过如通过TGA评估的改善等级和改善持续时间测量效力。
本文所用的术语“溴莫尼定”是指具有式(I)的结构的化合物(5-溴-喹喔啉-6-基)-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式(I)
和该化合物的任何可药用盐，包括但不限于酒石酸溴莫尼定。
本文所用的术语“可药用盐”是指安全有效地局部用于哺乳动物并具有所需生物活性的感兴趣化合物的那些盐。可药用盐包括指定化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。可药用的酸加成盐包括，但不限于，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、glucaronate、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐（即1,1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)）。本发明中所用的某些化合物可以与各种氨基酸形成可药用盐。合适的碱盐包括，但不限于，铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌和二乙醇胺盐。关于对可药用盐的综述，参见BERGE 等人, 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977)，其经此引用并入本文。
本文所用的术语“可局部施用的组合物”、“局部组合物”或“局部制剂”是指在药物学和/或化妆品方面可接受的用于局部输送根据本发明的实施方案的指定化合物的任何制剂或组合物。可用于本发明的实施方案中的局部施用的制剂的示例性形式包括，但不限于，喷雾剂、雾剂、气雾剂、溶液、洗剂、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、油膏、乳剂和悬浮液。
本文所用的术语“可局部施用的组合物”还包括局部施用和局部作用的制剂，如与植入物、注射剂或贴剂一起使用的制剂。
可局部施用的组合物的选择取决于若干因素，包括但不限于要治疗或预防的症状的性质、要施用的特定化合物和所存在的其它赋形剂的生理化学特性、它们在制剂中的稳定性、任何给定制剂的美观性、可用的制造设备和成本约束。
本文所用的术语“组合物”意在包括包含指定量的指定成分的产物，以及由指定量的指定成分的组合直接或间接产生的任何产物。
本文所用的术语“对象”是指将施用或已施用根据本发明的实施方案的化合物或局部制剂的任何动物，优选哺乳动物，最优选人。对象优选需要治疗或预防毛细管扩张或其相关症状或已经是毛细管扩张或其相关症状的治疗或预防的观察或实验对象。
本文所用的术语“用法说明书”在用于包装产品时包括可用于传达该包装产品用于其指定用途的效用的出版物、记录、图表或任何其它表达介质。该用法说明书可以例如贴附到包装产品的容器上或包含在包装产品的容器内。
本文所用的术语“治疗”是指毛细管扩张或其相关症状的改善、预防或逆转，例如，通过减轻受毛细管扩张或症状影响的皮肤表面上的小的红色、紫色或蓝色表面血管的可见度或延迟其发作。
本文所用的“安全和有效量的溴莫尼定”是指在施用于对象时有效治疗毛细管扩张或其相关症状而不造成不可接受的药物相关的不良事件的溴莫尼定的量。
本文所用的术语“不可接受的药物相关的不良事件”、“不可接受的药物不良事件”和“不可接受的不良药物反应”应都是指与提议的药物用途相关或由其造成的有害或不想要的后果，且该有害或不想要的后果严重到管理机构认为该药物对提议的用途而言不可接受。
在本发明中已经发现，安全和有效量的溴莫尼定，如包含大约0.3重量%至大约10重量%溴莫尼定的局部组合物局部施用于受毛细管扩张或其相关症状影响的皮肤区域提供毛细管扩张或其相关症状的有效治疗，而不造成不可接受的药物相关的不良事件。例如，据发现，包含浓度提高的溴莫尼定的局部组合物局部施用于受红斑或其相关症状影响的皮肤区域在效力方面得到清楚的剂量响应提高和全身暴露的提高。但是，统计分析表明全身暴露（Cmax）的提高不与剂量成比例，例如，平均Cmax的提高远低于剂量的提高。用较高浓度的受试溴莫尼定治疗时没有观察到不可接受的不良事件。在所有受试浓度和方案下的局部皮肤治疗造成明显低于用如眼科产品标签中的推荐施用的滴眼剂治疗的溴莫尼定全身暴露。
之前尚未报道较高浓度，例如大约0.3重量%至大约10重量%的溴莫尼定有这样优异的临床活性。本发现是令人惊讶和意料之外的，特别是考虑到之前报道的溴莫尼定在眼科应用中的效力和安全性分布，其中用溴莫尼定0.5% (w/w)制剂观察到效力随时间的显著损失，低得多浓度的溴莫尼定（例如0.1重量%或0.15重量%）的慢性使用是优选的，因为较低浓度在保持IOP降低的效力的同时提供改进的耐受性。
因此，在一个一般方面中，本发明的实施方案涉及安全和有效治疗对象的毛细管扩张或其相关症状的方法，包括在受毛细管扩张或症状影响的皮肤区域上局部施用包含大约0.3重量%至大约10重量%溴莫尼定和可药用载体的局部组合物，其中所述局部施用实现具有大约54 ± 28 pg/mL或更小的平均Cmax和大约568 ± 277 pg.hr/mL或更小的平均AUC0-24hr的溴莫尼定的血清或血浆分布。平均Cmax和平均AUC0-24hr相当于如眼科产品标签中推荐用0.2% (w/w)酒石酸溴莫尼定滴眼剂眼科治疗后的溴莫尼定的血清或血浆分布。
在本发明的一个实施方案中，该可局部施用的组合物包含按重量计大约0.3%、0.5%、1.0%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%、4.0%、4.5%、5.0%、5.5%、6.0%、6.5%、7.0%、7.5%、8.0%、8.5%、9.0%、9.5%或10.0%的溴莫尼定，如酒石酸溴莫尼定。
在本发明的另一实施方案中，该可局部施用的组合物包含按重量计大约0.4%、大约0.45%、大约0.5%、大约0.55%或大约0.6%的溴莫尼定，如酒石酸溴莫尼定。
在一个优选实施方案中，该局部组合物包含大约0.5重量%的溴莫尼定，如大约0.5重量%的酒石酸溴莫尼定。
为了治疗或预防毛细管扩张或其相关症状，就本公开而言，本发明的可局部施用的组合物可以以本领域中已知的任何常规方式直接局部施用于受影响的区域，例如通过滴管、涂布棒或棉签，经由气雾剂施用器以雾剂形式施用，经由皮内或透皮贴剂，或通过用手指、海绵、棉片或擦巾将本发明的制剂简单涂铺到受影响的区域上。通常，施用于受影响的皮肤区域的本发明的局部制剂的量为大约0.0001克/平方厘米皮肤表面积至大约0.05克/平方厘米，优选0.002克/平方厘米至大约0.005克/平方厘米皮肤表面积。
在各种方面中，局部组合物的施用可以在施用后大约2分钟内，在施用后大约5分钟内或在施用后大约10分钟内显著改善毛细管扩张。在一些方面中，组合物在施用后大约30分钟最有效，且改善效果可持续长达大约2小时，长达大约4小时，长达大约8小时，长达大约12小时，长达大约18小时，或长达大约24小时或更久。因此，在一些方面中，组合物可以每天一次、每天两次或每天三次或更多次局部施用于毛细管扩张症状部位的皮肤。
本发明的方法可以与一种或多种其它疗法和/或药物联合使用以提供毛细管扩张的更有效治疗。在一些方面中，局部制剂可以与用于治疗皮肤疾病的治疗方案和药物联合使用，如经此引用并入本文的THE MERCK MANUAL 811-830 (Keryn A. G. Lane等人编辑，第17版2001)中公开的那些。
一方面，该局部制剂可以与抗生素或类维生素A的全身给药联合使用，所述抗生素或类维生素A包括但不限于口服给药的抗生素，如四环素、美满霉素、米诺环素、红霉素和强力霉素，和口服给药的类维生素A，如异维甲酸（例如Accutane或Roaccutance）。
在另一些方面中，本文中公开的局部制剂可以与其它局部疗法联合使用，所述局部疗法包括但不限于由甲硝唑、过氧化氢、过氧化苯甲酰、硫辛酸和壬二酸构成的局部制剂和硫制品；局部给药的抗生素，如甲硝唑、克林霉素和红霉素；抗寄生物药，如氯菊酯和伊维菌素；局部类维生素A，如维甲酸、阿达帕林、他扎罗汀；或局部类固醇。
在另一些方面中，本文所述的局部制剂可以与其它疗法联合使用，所述其它疗法例如激光疗法，如脉冲染料激光疗法；光疗法，如混合光脉冲疗法（photoderm）、IPL强脉冲光；光动力疗法；电凝法和电-光协同技术（ELOS）；或电外科术。
所述其它药物或疗法可以与溴莫尼定的给药同时，或相继和在一定时间间隔内给药于对象，以使活性成分或药剂可一起作用以治疗或预防毛细管扩张及其相关症状。例如，所述其它药物或疗法和溴莫尼定可以在相同或分开的制剂中在相同或不同的时间（即之前或之后）给药。可以使用任何合适的给药途径递送额外治疗或药物。
本发明的另一方面涉及制备安全和有效治疗对象的毛细管扩张或其相关症状的包装产品的方法。该方法包括：
(1) 获得包含大约0.3重量%至大约10重量%溴莫尼定和可药用载体的局部组合物；
(2) 设计将所述局部组合物局部施用于受毛细管扩张或症状影响的皮肤区域以获得安全和有效治疗的用法说明书，和
(3) 在统一包装中提供所述局部组合物和所述用法说明书，
其中所述局部施用实现具有大约54 ± 28 pg/mL或更小的平均Cmax和大约568 ± 277 pg.hr/mL或更小的平均AUC0-24hr的溴莫尼定的血清或血浆分布。
在本发明的一个实施方案中，该局部组合物容纳在一个由任何可药用材料制成的合适容器，如具有合适的小孔径的滴管、罐或管，如长尖端管（extended tip tube）中。根据本发明的实施方案的局部制剂可灌装和包装到塑料挤压瓶或管中。用于包装本发明的局部制剂的合适的容器封闭系统可购自例如Wheaton Plastic Products, 1101 Wheaton Avenue, Millville, N.J. 08332。任选地，施用器可以在该容器中提供或连接在该容器上，或与该容器分开提供。
在本发明的一个实施方案中，该用法说明书是例如小册子或包装标签。该用法说明书解释如何以足以安全和有效治疗毛细管扩张或其相关症状的量和时期施用本发明的局部制剂。该用法说明书优选包括例如，剂量和施用指示、该局部制剂的组成、临床药理学、耐药性、药代动力学、吸收、生物利用度和禁忌。
在本发明的一个实施方案中，该局部组合物是局部凝胶组合物，其包含：
大约0.3% (w/w)至大约10.0% (w/w)溴莫尼定；
大约0.20% (w/w)至大约4.0% (w/w)胶凝剂；和
大约5.0% (w/w)至大约30.0% (w/w)至少一种多元醇。
通过根据本领域中已知的方法，例如标准参考文本如REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1577-1591, 1672-1673, 866-885(Alfonso R. Gennaro编辑， 第19版，1995)； Ghosh, T. K.等人；TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997)（两者均经此引用并入本文）提供的方法混合可药用载体与安全和有效量的溴莫尼定来制备可局部施用的组合物。
在一个优选实施方案中，该局部凝胶组合物包含大约0.4重量%至大约0.6重量%的溴莫尼定，更优选0.5重量%的酒石酸溴莫尼定。
在本发明中可以使用本领域中已知的合适的胶凝剂，包括两相或单相凝胶体系中使用的那些。在经此引用并入本文的REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1517-1518 (Alfonso R. Gennaro编辑， 第19版，1995)中公开了合适的胶凝剂的一些实例。本发明的实施方案中所用的胶凝剂包括，但不限于，化妆品和药物工业中使用的一种或多种亲水和水醇胶凝剂。该亲水水醇胶凝剂优选包含“CARBOPOL®” (B.F. Goodrich, Cleveland, Ohio)、“HYPAN®” (Kingston Technologies, Dayton, N.J.)、“NATROSOL®” (Aqualon, Wilmington, Del.)、“KLUCEL®” (Aqualon, Wilmington, Del.)或“STABILEZE®” (ISP Technologies, Wayne, N.J.)。“CARBOPOL®”的优选组成重量百分比范围为大约0.5%至大约2%，而“NATROLSOL®”和“KLUCEL®”的优选重量百分比范围为大约0.5%至大约4%。“HYPAN®”和“STABILEZE®”的优选组成重量百分比范围都为0.5%至大约4%。其它优选的胶凝剂包括羟乙基纤维素、纤维素胶、MVE/MA癸二烯交联聚合物、PVM/MA共聚物、甘油聚丙烯酸酯或其组合。
本发明中可用的卡波姆的实例包括，但不限于，Carbomer 910、934P、940、941、980和1342和Carbopol® 974P和Carbopol® 980。卡波姆优选是Carbomer 934P或Carbopol® 974P和Carbopol® 980。
根据本发明的实施方案、该组合物中卡波姆的量为大约0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.85%、0.95%、1.05%、1.15%、1.25%、1.35%、1.45%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%或2.0% (w/w)。
其中溶解着各种成分的多元醇凝胶制剂已用于使施用于对象皮肤时的刺激最小化，同时确保该制剂中的活性剂的生物利用度。参见Ofher III等人"Gels and Jellies," Encyclopedia of Pharmaceutical Technology的第1327-1344页，第3卷（Swarbrick等人编辑, Marcel Dekker出版, 2002）；或Pena, "Gel Dosage Forms: Theory, Formulation, and Processing," Topical Drug Delivery Formulations的第381-388页（Osborne等人编辑, Marcel Dekker, Inc.出版, 1990）。凝胶制剂中的多元醇可发挥一个或多个功能，如增溶剂、润湿剂、润肤剂、皮肤保湿剂、皮肤渗透剂等。本发明的实施方案中可用的合适的多元醇包括，但不限于，甘油、丙二醇、二丙二醇、己二醇、丁二醇和液体聚乙二醇，如聚乙二醇200至600。
根据本发明的实施方案，该组合物中总多元醇的量为大约5.0%至30.0% (w/w)、例如，大约5.0%、5.5%、6.0%、6.5%、7.0%、7.5%、8.0%、8.5%、9.0%、9.5%、10.0%、10.5%、11.0%、11.5%、12.0%、12.5%、13.0%、13.5%、14.0%、14.5%、15.0%、17%、20%、25%或30% (w/w)。
该局部凝胶组合物优选包含第一多元醇和第二多元醇，分别例如丙二醇和甘油。
根据本发明的实施方案，第一和第二多元醇各自在该组合物中的量独立地为大约4至15%，如4.5%至6.5% (w/w)，例如4.5%、5.0%、5.5%、6.0%或6.5% (w/w)。
本发明的局部制剂的pH优选在生理上可接受的pH内，例如在大约4至大约8，优选大约6至大约7.5，更优选大约4.5至6.5的范围内。为了稳定pH，优选包括有效量的缓冲剂。在一个实施方案中，缓冲剂以该制剂的大约0.05至大约1重量%的量存在于该水性局部制剂中。
本发明的局部凝胶组合物可包括一种或多种其它成分，如保护剂、美容剂、吸附剂、防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂、皮肤渗透剂、局部麻醉剂、镇痛剂等。
在一个优选实施方案中，根据本发明的实施方案的局部凝胶组合物进一步包含二氧化钛（TiO2）的水可分散形式，优选为足以掩盖溴莫尼定或该制剂中的另一有色成分的颜色但不会造成皮肤刺激的量。TiO2可能对眼睛造成轻微刺激和发红，由此应避免眼睛与含TiO2的可局部施用的组合物接触。二氧化钛为该可局部施用的组合物提供白度并有助于提高该组合物的不透明度和降低其透明度。二氧化钛吸收、反射或散射光（包括光中的紫外线辐射），这有助于防止产品变坏。二氧化钛也可用作防晒剂以保护使用者免受作为日光的一部分的紫外线辐射的有害作用。
根据本发明的实施方案，二氧化钛的水可分散形式在该组合物中的量为大约0.04至0.2%，如 0.04%、0.0425%、0.0525%、0.0625%、0.0725%、0.0825%、0.09%、0.10%、0.15%或0.20% (w/w)。
合适的防腐剂包括，但不限于，季铵化合物，如苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、地喹氯铵和西吡氯铵；含醇试剂，例如，氯丁醇、苯乙醇和苄醇；对羟基苯甲酸酯，如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯；抗菌酯、例如，对羟基苯甲酸的酯；和其它抗微生物剂，如氯己定、氯甲酚、苯甲酸、多粘菌素和苯氧乙醇。防腐剂优选选自苯甲酸钠、苯氧乙醇、苄醇、对羟基苯甲酸甲酯、咪唑烷基脲（imidazolidinyl urea）和双咪唑烷基脲(diazolidinyl urea)。
除溴莫尼定外，根据本发明的实施方案的可局部施用的组合物可任选包括一种或多种其它药物活性成分，包括但不限于用于治疗造成毛细管扩张的根本疾病的药物、控制发痒的抗组胺剂、抗生素、皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白、对乙酰氨基酚等。
参照下列非限制性实施例更好地理解本发明，但本领域技术人员容易认识到，实施例仅举例说明如其后的权利要求书中更充分描述的本发明。
实施例 1
凝胶局部制剂
此实施例例示本发明中可用的凝胶局部制剂。
在下表1中描述第一组凝胶制剂。
表1
成分 % (w/w) % (w/w) % (w/w)
酒石酸溴莫尼定 0.3 – 0.6% 0.6 – 3% 3 – 10%
对羟基苯甲酸甲酯NF 0.15% 0.20% 0.10%
对羟基苯甲酸丙酯NF 0.03% 0.02% 0.04%
羟乙基纤维素 NF 1.0% 1.25% 1.5%
丁二醇 1,3 3.0% 6.0% 18.0%
甘油 2.0% 4.0% 12.0%
乙二胺四乙酸二钠USP 0.05% 0.05% 0.05%
纯净水, USP QS QS QS
总计 100% 100% 100%
将该制剂的pH调节至大约4.5至7.0。
在下表2中描述第二组凝胶制剂。
表2
成分 % (w/w) % (w/w) % (w/w)
酒石酸溴莫尼定 0.3 – 0.6% 0.6 – 3.0% 3.0 – 10%
对羟基苯甲酸甲酯 0.20% 0.20% 0.20%
对羟基苯甲酸丙酯 0.05% 0.05% 0.05%
KLUCEL® 2.0% 2.5% 1.0%
丙二醇 3% 6% 15%
甘油, USP 3% 6% 15%
10%二氧化钛 0.5% 0.6% 0.7%
纯净水, USP QS QS QS
总计 100% 100% 100%
将成分混合在一起并将氢氧化钠水溶液缓慢添加到该混合物中直至达到大约4.5至6.5的pH并形成凝胶。
在下表3中描述第三组凝胶制剂。
表3
成分 % (w/w) % (w/w) % (w/w)
酒石酸溴莫尼定 0.3 - 0.6% 0.6 – 3.0% 3.0 - 10%
Carbomer 934P 1.25% 1.0% 1.5%
对羟基苯甲酸甲酯 0.2% 0.15% 0.20%
苯氧乙醇 0.4% 0.35% 0.4%
甘油 5.5% 10% 15%
Kowet二氧化钛 0.0625% 0.0725% 0.0825%
丙二醇 5.5% 10% 15%
去离子水 QS QS QS
总计 100% 100% 100%
将成分混合在一起并将氢氧化钠水溶液缓慢添加到该混合物中直至达到大约4.5至6.5的pH并形成凝胶。
在下表4中描述第四组凝胶制剂。
表4
成分 % (w/w) % (w/w) % (w/w)
酒石酸溴莫尼定 0.3 - 0.6% 0.6 – 3.0% 3.0 - 10%
对羟基苯甲酸甲酯 0.15% 0.125% 0.1%
对羟基苯甲酸丙酯 0.05% 0.05% 0.06%
Carbopol® 980 1.0% 0.8% 1.5%
甘油 5.5% 10% 15%
10% 二氧化钛 0.575% 0.675% 0.775%
聚乙二醇 4.5% 8% 12%
水 QS QS QS
总计 100% 100% 100%
将成分混合在一起并搅拌。加入三乙醇胺直至达到大约5.5至7.0的pH。
实施例 2
溴莫尼定组合物的对比生物利用度和药代动力学研究
这种研究是在最大使用条件下在具有与玫瑰痤疮相关的中度至重度红斑的对象中施用29天的酒石酸溴莫尼定（眼用溶液（0.2%）和局部凝胶（0.07%、0.18%和0.50%））的随机、评估员盲试、个体内对比的药代动力学研究。主要选入标准包括与玫瑰痤疮相关的中度至重度面部红斑的临床诊断，CEA分数≥3，和IOP水平11-21 mmHg。进行用酒石酸溴莫尼定眼用溶液0.2%治疗1天后的局部与经眼暴露的对象内比较。
随机分配总共102个对象：以0.5%凝胶QD、0.18%凝胶BID、0.18%凝胶QD和0.07%凝胶BID分别处理24、26、25和27个对象。在第1天就诊时，在24小时期间内每8小时向各眼施用1滴酒石酸溴莫尼定眼用溶液0.2%。在2天清除期后，每天一次（QD）或两次（BID）向对象面部施用1克局部凝胶（0.07%、0.18%或0.50%酒石酸溴莫尼定）4周。
在24小时眼部治疗期间（研究日1）和在局部施用第一天（研究日4）、局部施用第15天（研究日18）期间、和在最后一次局部施用后在给药后最多72小时（研究日32）取血样用于完全PK 分析。在施用前（第10天，第24天）收集额外血样。使用验证的LC-MS/MS方法用10 pg/mL的量化下限（LOQ）测定溴莫尼定血浆浓度。
使用标准非房室方法计算溴莫尼定的PK参数并使用对数转换数据统计分析Cmax、AUC0-24hr。对次数施用途径之间和治疗组之间的差异而言，都将区间限转换回指数以获得在原始标度下的几何平均数的比率的90%置信区间（90% CI）。使用所有Cmax（BLQ值被LOQ替代）和仅使用可量化的AUC0-24hr进行统计分析。
PK结果证实：
(1) 眼部治疗：通过经眼途径施用酒石酸溴莫尼定0.2%在接受TID治疗的所有患者中造成可量化的暴露（>10 pg/mL）。眼用溶液的药代动力学（PK）参数具有54 ± 28 pg/mL（范围：16 -134 pg/mL）的平均Cmax和568 ± 277 pg.hr/mL（范围：124 - 1490 pg.hr/mL）的平均AUC0-24hr。这些与酒石酸溴莫尼定0.2% (w/w)眼用溶液，例如NDA:21-262, 0.2%Purite溴莫尼定多剂量TID的已知数据，Cmax 65 ± 38 pg/mL相符。
(2) 局部治疗：溴莫尼定凝胶每日局部施用29天分别在接受溴莫尼定凝胶0.07 % BID、0.18 % QD、0.18 % BID 或0.5% QD的对象的24%、48%、68%和75%中造成可量化（> 10 pg/mL）的全身暴露。在治疗期结束时，溴莫尼定凝胶0.07 % BID、0.18 % QD、0.18 % BID 或0.5% QD的平均(± SD)Cmax分别为13 ± 9 pg/mL、17 ± 20 pg/mL、17 ± 10 pg/mL、25 ± 24 pg/mL。溴莫尼定凝胶0.07% BID、0.18 % QD、0.18 % BID或0.5%的可量化AUC0-24hr分别为172 ± 87 pg.hr/mL、183 ± 113 pg.hr/mL、267 ± 119 pg.hr/mL、364 ± 216 pg.hr/mL。
评估各局部治疗组中多剂量溴莫尼定凝胶对PK分布的影响（时间效应：第4天/第18天/第32天）。在所有治疗组中，局部施用第一天的全身暴露与29天局部施用后观察到的相当，由此表明无论剂量和给药方案如何在整个治疗期间（即4周）没有药物累积。无论受试剂量和给药方案如何，经整个局部治疗期间（第4天，第18天和第32天）计算的眼部/局部比率明显低于1。
在局部施用溴莫尼定凝胶后，全身暴露随施用剂量而提高。但是，统计分析表明，全身暴露（Cmax）不与剂量成比例。平均Cmax的提高低于剂量比例。
将来自皮肤治疗的局部全身暴露（表示为Cmax或AUC0-24hr）与眼部治疗后获得的进行比较。见表5。
表5：眼部和局部治疗的统计比较
Figure 580303DEST_PATH_IMAGE002
(a) 由于可量化 AUC0-24hr 的有限数量 ( 2 至 6) ，应小心注意。
N.B.: 第 4 天→第一次局部施用；第 18 天→第 15 次局部施用；第 32 天→第 29 次和最后一次局部施用
在所有受试剂量和给药方案中，经整个局部治疗持续期间（第4天、第18天和第32天）计算的眼部/局部比率明显低于1。0.07 % BID组的Cmax平均比率为0.2，0.18 % QD和BID组为0.2至0.3，0.5 % QD组为0.3至0.6。对Cmax而言，无论受试剂量和给药方案如何，90%置信区间的上限不包括0.8。在0.5 % QD组中在施用15天后观察到最高比率（平均比率0.6，90% CI [0.5-0.7]），但在局部治疗29天结束时没有证实最高比率（平均比率0.4，90 % CI [0.3-0.4]）。对可量化AUC0-24hr观察到相同趋势。临床研究结果证实，在用该研究中测试的所有浓度和方案局部治疗后获得的全身暴露明显低于用如眼科产品标签中的推荐施用的滴眼剂获得的全身暴露。
总之，在所有治疗组中观察可量化的PK分布（至少Cmax）。已经发现，尽管全身暴露随溴莫尼定的施用剂量而提高，但统计分析表明，全身暴露（Cmax）的提高不与剂量成比例，例如，平均Cmax的提高远低于剂量的提高。没有观察到全身累积迹象。
所有评估浓度和方案都良好耐受和安全。在任何局部凝胶治疗组中没有观察到平均IOP、生命体征或常规实验室参数的有临床意义的降低。增加药物浓度或方案对相关心脏/血管AE的发病率没有影响。在任何PK参数和与局部凝胶相关的任何AE的发病率或严重程度之间没有可确认的关系。在用皮肤用的局部凝胶治疗期的过程中没有报告SAE（第4天到研究完成）。在两个对象中在眼用溶液治疗期的过程中（第1-3天）报告两例SAE，其中一例SAE（急性低血压事件）被认为与眼用溶液相关。发生SAE的两个对象都在接触局部凝胶之前停止该研究。
研究结果证实，在用所有受试溴莫尼定浓度和方案局部治疗受影响的皮肤区域后获得的全身暴露明显低于用如眼科产品标签中的推荐施用的滴眼剂（0.2重量%酒石酸溴莫尼定）获得的全身暴露。
基于这种对比生物利用度和药代动力学研究，高于0.2% (w/w)的溴莫尼定浓度可用于局部施用于受影响的皮肤区域以安全和有效治疗皮肤病。
实施例 3
酒石酸溴莫尼定凝胶组合物的临床研究
临床研究
进行单剂、随机、双盲、平行组、赋形剂对照的、剂量确定研究以评估含有三种浓度的酒石酸溴莫尼定（即按重量计0.07%、0.18%和0.50%）的三种凝胶制剂在稳定中度至重度红斑毛细管扩张型酒渣鼻患者中的药效学和安全性。
将总共122个对象随机分配至接受三种局部凝胶制剂（0.5%、0.18%、0.07%分别为N=31, N=31, N=28）或赋形剂凝胶（N=32）之一的一次施用。在早晨单次施用于面部。对象留在现场12小时的给药后强制观察期。所有122个对象完成研究并包括在意向治疗(ITT)和安全人群中。总共117个对象（96%）包括在群体点（population point） (PP)人群中。
通过毛细管扩张全面评估(TGA)以0至4的标度将各患者的毛细管扩张分级，其中0是无毛细管扩张迹象的评级且4是严重毛细管扩张的评级，其存在许多清楚可见的毛细管扩张。在治疗前或给药前以及在治疗后的各种时间点记录TGA分数。
使用具有分析中心的协方差模型分析（ANCOVA）、以治疗作为因数和以相应的基线值作为协变量分析TGA分数变化。
治疗效力
表6提供经12小时区间与给药前基线相比TGA的平均值变化和平均最小值（min）和最大值（max）变化的概述。与用赋形剂或较低浓度的溴莫尼定（例如018% (w/w)或0.07% (w/w)）治疗相比，用0.5% (w/w)溴莫尼定治疗造成TGA的更大降低。
表6：与给药前相比的平均TGA变化
Figure DEST_PATH_IMAGE003
也如图1-6中所示，用0.5% (w/w)溴莫尼定治疗时，例如在治疗后30分钟观察到毛细管扩张的显著减轻，这持续至治疗后的甚至12小时。
鉴于溴莫尼定的眼科应用——其中溴莫尼定浓度的提高看起来不显著提高其效力且溴莫尼定浓度的降低（例如降至0.1% (w/w)）保持其IOP-降低的效力，由临床研究观察到的0.5% (w/w)溴莫尼定获得的毛细管扩张的更有效和持久治疗是出乎意料的。
治疗安全性
在治疗日的给药前（T0）和第12小时测量眼内压（IOP）。在所有治疗组中观察到轻微降低。但是，无法确认与溴莫尼定的剂量水平相关的清楚模式。结果表明，高达0.5% (w/w)的提高浓度的溴莫尼定局部施用于受毛细管扩张影响的皮肤区域不会提高对IOP的影响。
没有报道严重不良事件（SAE）和造成研究停止的不良事件（AE）。组之间的AE数相当。随剂量水平提高，AE数没有提高。没有观察到不可接受的药物相关的不良事件。
不同于溴莫尼定的眼部应用——其中较低浓度的溴莫尼定，例如0.1% (w/w)的慢性使用在保持IOP降低的效力的同时提供改进的耐受性，本临床研究意外地发现，与较低浓度的溴莫尼定相比，较高浓度的溴莫尼定在毛细管扩张或相关症状的治疗中提供显著改进的临床效力，同时不造成患者安全和耐受性的任何可观察到的变化。
本领域技术人员会认识到，可以在不背离其广义发明概念的情况下对上述实施方案作出改变。因此要理解的是，本发明不限于所公开的具体实施方案，而是意在涵盖在如所附权利要求规定的本发明的精神和范围内的修改。

Claims (20)

1.安全和有效治疗对象的毛细管扩张或其相关症状的方法，包括在受毛细管扩张或症状影响的皮肤区域上局部施用包含大约0.3重量%至大约10重量%溴莫尼定和可药用载体的局部组合物，其中所述局部施用实现具有大约54 ± 28 pg/mL或更小的平均Cmax和大约568 ± 277 pg.hr/mL或更小的平均AUC0-24hr的溴莫尼定的血清或血浆分布。
2.权利要求1的方法，其中所述毛细管扩张是与以下的至少一种相关的毛细管扩张：年龄、日晒、酒精使用、硬皮病、遗传性出血性毛细管扩张(Olser-Rendu综合征)、共济失调-毛细管扩张、蜘蛛痣、先天毛细血管扩张性大理石样皮肤、Bloom综合征、Klippel-Trenaunay-Weber综合征、Sturge-Weber病、着色性干皮病、红斑痣、全身性自发性毛细管扩张(GET)、匍行性血管瘤、共济失调毛细管扩张、蜘蛛痣、CREST综合征、遗传性出血性毛细管扩张(奥-韦-朗综合征)、共济失调-毛细管扩张、基底细胞癌、硬皮病、单侧痣样毛细管扩张和先天毛细血管扩张性大理石样皮肤。
3.权利要求1的方法，其中所述毛细管扩张是玫瑰痤疮的毛细管扩张。
4.权利要求1的方法，其中与毛细管扩张相关的症状选自血管肿胀、扩大、扩张和/或可见的蜘蛛脉，和由与毛细管扩张相关的扩张血管造成的皮肤上的红色、紫色或蓝色斑块。
5.权利要求1的方法，其中所述局部组合物每天一次施用于皮肤区域。
6.权利要求1的方法，进一步包括向对象施用用于毛细管扩张或其相关症状的至少一种附加疗法或活性剂。
7.权利要求6的方法，其中所述附加活性剂选自壬二酸、过氧化苯甲酰、异维甲酸、抗生素、其可药用盐及其组合。
8.权利要求1的方法，其中所述局部组合物进一步包含
大约0.20% (w/w)至大约4.0% (w/w)胶凝剂；和
大约5.0% (w/w)至大约30.0% (w/w)至少一种多元醇。
9.权利要求8的方法，其中所述局部组合物包含大约0.4重量%至大约0.6重量%的酒石酸溴莫尼定。
10.权利要求9的方法，其中所述局部组合物包含大约0.5重量%的酒石酸溴莫尼定。
11.权利要求8的方法，其中所述局部组合物包含大约0.50% (w/w)至大约2.0% (w/w)卡波姆。
12.权利要求8的方法，其中所述局部组合物进一步包含大约0.04%至大约0.08% (w/w)的二氧化钛的水可分散形式。
13.权利要求8的方法，其中所述局部组合物进一步包含选自苯甲酸钠、苯氧乙醇、苄醇、对羟基苯甲酸甲酯、咪唑烷基脲和双咪唑烷基脲的防腐剂。
14.权利要求8的方法，其中所述局部组合物包含甘油和丙二醇的至少一种。
15.权利要求8的方法，其中所述局部组合物包含甘油和丙二醇的至少一种。
16.制造安全和有效治疗对象的毛细管扩张或其相关症状的包装产品的方法，包括：
(1) 获得包含大约0.3重量%至大约10重量%溴莫尼定和可药用载体的局部组合物；
(2) 设计将所述局部组合物局部施用于受毛细管扩张或症状影响的皮肤区域以获得安全和有效治疗的用法说明书，和
(3) 在统一包装中为对象提供所述局部组合物和所述用法说明书，
其中所述局部施用实现具有大约54 ± 28 pg/mL或更小的平均Cmax和大约568 ± 277 pg.hr/mL或更小的平均AUC0-24hr的溴莫尼定的血清或血浆分布。
17.权利要求16的方法，其中所述局部组合物包含：
大约0.3% (w/w)至大约10.0% (w/w)溴莫尼定；
大约0.20% (w/w)至大约4.0% (w/w)胶凝剂；和
大约5.0% (w/w)至大约30.0% (w/w)至少一种多元醇。
18.权利要求17的方法，其中所述局部组合物包含大约0.4重量%至大约0.6重量%的酒石酸溴莫尼定。
19.权利要求17的方法，其中所述局部组合物包含大约0.5重量%的酒石酸溴莫尼定。
20.权利要求17的方法，其中所述局部凝胶组合物包含大约0.50% (w/w)至大约2.0% (w/w)卡波姆以及甘油和丙二醇的至少一种。
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