WO2010121833A2 - Moulded body containing at least one silicone surface which was surface-modified by at least one quinazolinone derivative - Google Patents

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Abstract

The present invention relates to a moulded body containing at least one silicone surface which was surface-modified by at least one quinazolinone derivative. The invention further relates to a method for producing such moulded bodies and the use of such moulded bodies for producing implants, in particular breast implants.

Description

Formkörper, enthaltend mindestens eine mit mindestens einem Chinazolinon-Derivat oberflächenmodifizierte Siliconoberfläche Shaped body containing at least one silicone surface surface-modified with at least one quinazolinone derivative
Beschreibungdescription
Die vorliegende Erfindung betrifft einen Formkörper, enthaltend mindestens eine mit mindestens einem Chinazolinon-Derivat oberflächenmodifizierte Siliconoberfläche. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung solcher Formkörper sowie die Verwendung dieser Formkörper für die Herstellung von Implantaten, insbesondere Brustimplantaten.The present invention relates to a molded article containing at least one silicone surface surface-modified with at least one quinazolinone derivative. Furthermore, the invention relates to a method for producing such shaped bodies and to the use of these shaped bodies for the production of implants, in particular breast implants.
In der DE 695 30 510 T2 wird die Verwendung von Chinazolinonen zur Herstellung einer Zusammensetzung zum Abschwächen einer Mesangialzellproliferation beschrieben. Aus der US 3,320,124 ist bekannt, Kokzidiose mit Chinazolinonderivaten zu behandeln.DE 695 30 510 T2 describes the use of quinazolinones to prepare a composition for mitigating mesangial cell proliferation. From US 3,320,124 is known to treat coccidiosis with quinazolinone derivatives.
Zu den Chinazolinderivaten gehört auch Methylchinazolinon, das als Hypnotikum und Barbiturat wirkt und zu physischer und psychischer Abhängigkeit führen kann.The quinazoline derivatives also include methylquinazolinone, which acts as a hypnotic and barbiturate and can lead to physical and psychological dependence.
Halofuginon ist ein Chinazolinon-Derivat, das sich in der Veterinärmedizin etabliert hat und dort z.B. zur Vorbeugung und Verminderung von Durchfall eingesetzt wird. Hierbei nutzt man die antiprotozoische Wirkung von Halofuginonlaktat gegen Cryptosporidium parvum. Kommerziell ist ein wässriges System enthaltend Halofuginonlaktat in einer Menge von 0.50 mg/1 unter der Bezeichnung Halocur® bekannt.Halofuginone is a quinazolinone derivative that has become established in veterinary medicine and is used there, for example, for the prevention and reduction of diarrhea. Here one uses the antiprotozoic effect of Halofuginonlaktat against Cryptosporidium parvum. Commercially an aqueous system containing Halofuginonlaktat in an amount of 0.50 mg / 1 under the name ® Halocur known.
Eines der Probleme nach der Implantation von Brustimplantaten aus Silikon (zumeist PoIy- dimethylsiloxan (PDMS)) ist die Ausbildung einer Kapselfibrose. Histologisch liegt dem eine überschießende Vermehrung von Bindegewebe, d.h. Kollagen (fibrillen) zugrunde. Eine überschießende Bindegewebsvermehrung im Bereich der Haut findet sich z.B. bei (Narben-) Keloiden, die häufig nach Verbrennungen auftreten.One of the problems after implantation of silicone breast implants (mostly polydimethylsiloxane (PDMS)) is the development of capsular fibrosis. Histologically, there is an excessive proliferation of connective tissue, i. Based on collagen (fibrils). Excessive connective tissue proliferation in the area of the skin is found e.g. in (scar) keloids, which often occur after burns.
Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, die überschießende Bindegewebsvermehrung und insbesondere die Kapselfibrose bei Implantaten, insbesondere Siliconimplanta- ten, zu beseitigen bzw. das Risiko zur Ausbildung unerwünschter Kollagensynthese durch Fibroblasten als Reaktion auf ein Implantat signifikant zu reduzieren.The present invention was based on the object, the excessive connective tissue proliferation and in particular the capsular contracture in implants, in particular silicone implant or to significantly reduce the risk of developing unwanted collagen synthesis by fibroblasts in response to an implant.
Die geschilderte unerwünschte Kollagensynthese durch Fibroblasten soll dadurch verhindert werden, dass man Formkörper aus Silikon, auf deren Oberfläche antiproliferative Substanzen kovalent und/oder ionogen und/oder adsorptiv gebunden sind, bestimmungsgemäß einsetzt.The described unwanted collagen synthesis by fibroblasts should be prevented by using moldings made of silicone, on the surface of which antiproliferative substances are covalently and / or ionogenically and / or adsorptively bound, as intended.
Demgemäß wurde ein Formkörper gefunden, enthaltend mindestens eine mit mindestens einem Chinazolinon-Derivat oberflächenmodifizierte Siliconoberfläche. In einer Ausgestaltung der Erfindung kann diese Siliconoberfläche eine glatte oder texturierte Siliconoberfläche darstellen.Accordingly, a molded article was found containing at least one silicone surface surface-modified with at least one quinazolinone derivative. In one embodiment of the invention, this silicone surface may be a smooth or textured silicone surface.
Der erfindungsgemäße Formkörper stellt vorzugsweise ein Implantat, insbesondere Brustimplantat, oder einen Katheter, insbesondere Blutkatheter, einen geschäumten Formkörper oder eine Folie, insbesondere eine Wundabdeckungsfolie, dar.The shaped body according to the invention preferably represents an implant, in particular a breast implant, or a catheter, in particular a blood catheter, a foamed shaped body or a foil, in particular a wound-covering foil.
Die oberflächenmodifizierte Siliconoberfläche ist vorzugsweise Bestandteil einer Siliconbe- schichtung oder einer Siliconumhüllung.The surface-modified silicone surface is preferably part of a silicone coating or a silicone coating.
Ferner kann vorgesehen sein, dass das Chinazolinon-Derivat Halofuginon oder ein nicht toxisches Salz oder Derivat des Halofuginons, insbesondere ein nicht toxisches Salz des Halofu- ginons, darstellt. Besonders bevorzugt wird als nicht toxisches Salz des Halofuginons auf Ha- löfuginonlaktat zurückgegriffen.Furthermore, it can be provided that the quinazolinone derivative halofuginone or a non-toxic salt or derivative of halofuginone, in particular a non-toxic salt of halofuginone represents. Particular preference is given to the use of non-toxic salt of Halofuginons Ha-löfuginonlaktat.
Halofuginon bzw. Halofuginon-Derivate oder Salze können in der 2S,3R-, 2R,3S-, 2S,3S- oder 2R,3R- Konfiguration oder als beliebige Mischung der vorangehend genannten Diaste- reomeren vorliegen. Bevorzugt wird auf Halofuginon enthaltend das oder bestehend aus dem Diasteromeren mit der 2S,3R-Konfiguration zurückgegriffen.Halofuginone or halofuginone derivatives or salts can be present in the 2S, 3R, 2R, 3S, 2S, 3S or 2R, 3R configuration or as any desired mixture of the abovementioned diastereomers. Halofuginone containing or consisting of the diastereomer with the 2S, 3R configuration is preferably used.
Das Chinazolinon-Derivat, insbesondere ein nicht toxisches Salz des Chinazolinons, liegt in einer Ausgestaltung kovalent, ionisch oder adsorptiv, insbesondere kovalent oder ionisch, an der Siliconoberfläche gebunden vor. In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung verfügt die oberflächenmodifizierte Siliconoberfläche über polare funktionelle Gruppen, insbesondere über Ammoniumgruppen (-NH4 + bzw. -NR4 +, R = H und/oder Alkyl und/oder Aryl), Carbo- xylatgruppen (-COO'), Sulfonatgruppen (-SO3 ") oder Hydroxy- bzw. Oxidgruppen (-OH bzw. -O"). Hierbei kann insbesondere vorgesehen sein, dass das Chinazolinon-Derivat, insbesonde- re ein nicht-toxisches Salz des Chinazolinon-Derivats, vorzugsweise Halofuginonlaktat, insbesondere ionisch, gebunden an der polaren funktionellen Gruppe vorliegt. Beispielsweise kann ein nicht-toxisches Salz des Chinazolinon-Derivats wie Halofuginonlaktat ionisch gebunden an eine -O'-Gruppe vorliegen.The quinazolinone derivative, in particular a non-toxic salt of the quinazolinone, in one embodiment is covalently, ionically or adsorptively, in particular covalently or ionically, bonded to the silicone surface. In a particularly preferred embodiment, the surface-modified silicone surface has polar functional groups, in particular via ammonium groups (-NH 4 + or -NR 4 + , R = H and / or alkyl and / or aryl), carboxylate groups (-COO ' ) Sulfonate groups (-SO 3 " ) or hydroxy or oxide groups (-OH or -O " ). In particular, it may be provided that the quinazolinone derivative, in particular a non-toxic salt of the quinazolinone derivative, preferably Halofuginonlaktat, in particular ionic, bound to the polar functional group is present. For example, a non-toxic salt of the quinazolinone derivative such as halofuginone lactate may be ionically bound to an -O ' group.
Ferner kann vorgesehen sein, dass die Siliconoberfläche, insbesondere die Siliconbeschich- tung oder die Siliconumhüllung, Polydimethylsiloxan (PDMS) umfasst oder hieraus besteht.Furthermore, it can be provided that the silicone surface, in particular the silicone coating or the silicone sheath, comprises or consists of polydimethylsiloxane (PDMS).
Die erfindungsgemäßen Formkörper umfassen in einer Ausfuhrungsform ebenfalls sterilisierte, insbesondere mit Ethylenoxid oder mittels Plasma sterilisierte, Varianten.In one embodiment, the shaped bodies according to the invention also comprise sterilized, in particular ethylene oxide or plasma sterilized variants.
Gemäß einer ebenfalls bevorzugten Ausführungsform ist die Siliconoberfläche des erfin- dungsgemäßen Formkörpers, insbesondere die Siliconbeschichtung oder die Siliconumhüllung, mit mindestens einem partikulären Füllstoff, insbesondere im Wesentlichen homogen verteilt, ausgestattet. Hierbei kann es sich bevorzugt um Kieselsäure, insbesondere pyrogene Kieselsäure, auch bekannt als hochdisperse Kieselsäure, handeln.According to a likewise preferred embodiment, the silicone surface of the molding according to the invention, in particular the silicone coating or the silicone coating, is provided with at least one particulate filler, in particular substantially homogeneously distributed. This may preferably be silica, in particular fumed silica, also known as highly disperse silica.
Oberflächenmodifizierte Siliconoberflächen im Sinne der vorliegenden Erfindung umfassen in einer Ausführungsform solche Oberflächen, bei denen das Siliconmaterial selber, beispielsweise PDMS, und/oder in dem Silicon vorliegende weitere Bestandteile, beispielsweise Füllstoffe, insbesondere pyrogene Kieselsäure, durch die Behandlung mit einer SiXiX2X3X4- Verbindung, wie vorangehend ausgeführt, zur Oberflächenmodifizierung mit einem Chinazo- linon-Derivat, insbesondere einem Salz des Halofuginons, beitragen.Surface-modified silicone surfaces in the context of the present invention comprise in one embodiment those surfaces in which the silicone material itself, for example PDMS, and / or further constituents present in the silicone, for example fillers, in particular fumed silica, are treated by treatment with a SiXiX 2 X 3 X. 4 - compound, as stated above, contribute to the surface modification with a quinazolinone derivative, in particular a salt of Halofuginons.
Die erfindungsgemäßen Formkörper können verwendet werden für die Herstellung von Implantaten, insbesondere Brustimplantaten, Kathetern, insbesondere Blutkathetern, geschäumten Formkörpern oder Folien, insbesondere Wundabdeckungsfolien.The moldings according to the invention can be used for the production of implants, in particular breast implants, catheters, in particular blood catheters, foamed moldings or films, in particular wound-covering films.
Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe wird des weiteren gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Formkörpers, umfassend die Schritte a) Zurverfügungstellung eines Formkörpers, enthaltend mindestens eine Siliconoberfläche, insbesondere als Bestandteil einer Silikonbeschichtung oder einer Siliconumhüllung, b), Behandeln der Siliconoberfläche mit mindestens einer SiXiX2X3X4- Verbindung, wobei Xi, X2, X3, und X4, unabhängig voneinander, für Halogen, insbesondere Cl, Alkoxy und/oder Aryloxy stehen, insbesondere Aussetzen der Siliconoberfläche einer Atmosphäre, enthaltend Tetraalkoxysilan, insbesondere Tetraethoxysilan, c) Waschen der in Verfahrensschritt b) erhaltenen Siliconoberfläche mit einer wässrigen basischen Lösung, d) Behandeln der gewaschenen Siliconoberfläche gemäß Schritt c) mit einer wässrigen Lösung, enthaltend mindestens ein Chinazolinonderivat, insbesondere ein nicht toxisches Chinazolinonsalz, e) Trocknen der behandelten Siliconoberfläche gemäß Verfahrensschritt d), insbesondere bei Raumtemperatur.The object underlying the invention is further achieved by a process for the preparation of a shaped article according to the invention, comprising the steps a) providing a shaped body containing at least one silicone surface, in particular as part of a silicone coating or a silicone sheath, b), treating the silicone surface with at least a SiXiX 2 X 3 X 4 compound, wherein Xi, X 2 , X 3 , and X 4 , independently of one another, represent halogen, in particular Cl, alkoxy and / or aryloxy, in particular exposure of the silicone surface to an atmosphere containing tetraalkoxysilane, in particular tetraethoxysilane, c) washing the silicone surface obtained in process step b) with an aqueous basic solution, d) treating the washed silicone surface according to step c) with an aqueous solution, containing at least one quinazolinone derivative, in particular a non-toxic quinazolinone salt, e) drying the treated silicone surface according to process step d), in particular at room temperature.
Das Behandeln der Siliconoberfläche mit mindestens einer SiXj X2X3X4- Verbindung umfasst z.B. die Behandlung mit einer Lösung dieser Verbindung, beispielsweise einer gering konzentrierten Lösung, wie auch die Behandlung mit einer gasförmigen SiXiX2X3X4- Verbindung, beispielsweise Tetramethoxysilan oder Tetraethoxysilan. Als geeignete Lösemittel sei beispielsweise auf Heptan oder Ethylacetat verwiesen. Bevorzugt wird die Siliconoberfläche einer gasförmigen Atmosphäre enthaltend mindestens eine SiX!X2X3X4-Verbindung, insbesondere Tetraalkoxysilan, vorzugsweise Tetramethoxysilan, Tetraacetoxysilan oder Tetraethoxysilan, ausgesetzt.Treatment of the silicone surface with at least one SiXj X 2 X 3 X 4 compound comprises, for example, treatment with a solution of this compound, for example a low concentration solution, as well as treatment with a gaseous SiXiX 2 X 3 X 4 compound, for example tetramethoxysilane or tetraethoxysilane. As suitable solvents, for example, refer to heptane or ethyl acetate. Preferably, the silicone surface of a gaseous atmosphere containing at least one SiX ! X 2 X 3 X 4 compound, in particular tetraalkoxysilane, preferably tetramethoxysilane, tetraacetoxysilane or tetraethoxysilane exposed.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird als Salz des Chinazolinons bevorzugt auch ein Salz des Halofuginons, insbesondere Halofuginonlaktat, zurückgegriffen.In the method according to the invention, the salt of the quinazolinone preferably also a salt of Halofuginons, in particular Halofuginonlaktat resorted.
Des weiteren kann vorgesehen sein, dass die basische Lösung eine wässrige KOH- oder Na- QH-Lösung darstellt. Gemäß einer Ausgestaltung kann auch vorgesehen sein, dass die wässrige Chinazolinonderivatlösung eine Lösung enthaltend ein Halofuginonsalz, inbesondere Halofuginonlaktat, darstellt.Furthermore, it can be provided that the basic solution is an aqueous KOH or Na-QH solution. According to one embodiment, it can also be provided that the aqueous quinazolinone derivative solution is a solution containing a halofuginone salt, in particular halofuginone lactate.
Ferner kann vorgesehen sein, dass die wässrige basische Lösung eine 0,01 bis 0,5 gew.-%ige, insbesondere 0,1 gew.-%ige, KOH- oder NaOH-Lösung darstellt und/oder das die wässrige Chinazolinonderivatlösung eine Lösung, enthaltend 0,001 bis 0,5 gew.-%, insbesondere 0,05 gew.-%, eines Halofuginonsalzes, insbesondere Halofuginonlaktat, darstellt.It can further be provided that the aqueous basic solution represents a 0.01 to 0.5% by weight, in particular 0.1% strength by weight, KOH or NaOH solution and / or that the aqueous quinazolinone derivative solution is a solution containing 0.001 to 0.5% by weight, in particular 0.05% by weight, of a halofuginone salt, in particular halofuginone lactate.
Darüber hinaus können die gemäß Verfahrensschritt d) oder e) erhaltenen Formkörper sterilisiert werden, insbesondere mit Ethylenoxid oder mittels Plasma. Erfindungsgemäß sind auf der Siliconoberfläche der erfindungsgemäßen Formkörper antiproliferative Substanzen wie Chinazolinonderivate kovalent und/oder ionisch und/oder adsorptiv gebunden.In addition, the shaped bodies obtained according to process step d) or e) can be sterilized, in particular with ethylene oxide or by means of plasma. According to the invention, antiproliferative substances such as quinazolinone derivatives are covalently and / or ionically and / or adsorptively bound to the silicone surface of the shaped bodies according to the invention.
Um zu einer oberflächenmodifizierten Siliconoberfläche zu gelangen, können gemäß einer Ausführungsvariante auf der Siliconoberfläche zunächst polare funktionelle Gruppen, beispielsweise Ammonium- (-NH4 + bzw. -NR4 +, R = H und/oder Alkyl und/oder Aryl), Carboxy- latgruppen (-COO'), Sulfonatgruppen (-SO3 ") oder Hydroxy- bzw. Oxidgruppen (-OH bzw. - O") vorliegen.In order to achieve a surface-modified silicone surface polar functional groups, for example, ammonium, according to a variant on the silicone surface, first (-NH 4 + or NR 4 +, R = H and / or alkyl and / or aryl), carboxy lat groups (-COO ' ), sulfonate groups (-SO 3 " ) or hydroxy or oxide groups (-OH or -O " ) are present.
Es wurde gefunden, dass mit den erfindungsgemäßen Formkörpern, insbesondere den erfindungsgemäßen Implantaten sich sowohl die inflammatorische Reaktion, als auch die Kollagenproduktion sowie die Kapselfibrose signifikant verringern lassen.It has been found that it is possible with the moldings according to the invention, in particular the implants according to the invention, to significantly reduce both the inflammatory reaction and the collagen production as well as the capsular contracture.
Als Beispiele für Formkörper aus bzw. enthaltend Silikon seien Brustimplantate, Blutkatheter, Schäume, Folien etc. genannt.Examples of shaped bodies made of or containing silicone are breast implants, blood catheters, foams, films, etc.
Beispiele für antiproliferative, antimigrative, antiangiogene, antiinflammatorische, antiphlogistische, zytostatische, zytotoxische und/oder antithrombogene Substanzen finden sich u.a. in DE-OS 10 2005 021 622 Al .Examples of antiproliferative, antimigrative, antiangiogenic, antiinflammatory, antiphlogistic, cytostatic, cytotoxic and / or antithrombogenic substances can be found inter alia. in DE-OS 10 2005 021 622 Al.
Verfahren zur kovalenten und/oder ionogen und/oder adsorptiven Bindung von chemisch definierten Substanzen auf die Oberfläche von Formkörpern aus Silikon sind bekannt, siehe beispielsweise DE 10 2005 041 Al (Verwendung von Plasma); DE 197 32 774 Al (Verwendung von Silanen); DE-OS 37 40 493 Al (Adsorption funktionaler Verbindungen).Methods for the covalent and / or ionogenic and / or adsorptive binding of chemically defined substances to the surface of moldings made of silicone are known, see, for example, DE 10 2005 041 A1 (use of plasma); DE 197 32 774 A1 (use of silanes); DE-OS 37 40 493 Al (adsorption of functional compounds).
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass ein konvalent und/oder ionogen und/oder adsorptiv auf die Silikonoberfläche gebundenes Chinazolinon-Derivat bei Kontakt mit lebendem Gewebe die Synthese von Kollagen signifikant hemmt. Bei dem bevorzugten Chinazolinon-Derivat handelt es sich um DL-Trans-7-Brom-6-Chlor-[3-(3-Hydroxy-2-Piperidinyl) A- cetonyl]-4(3H)-Chinazolinon, auch Halofuginon genannt. Besonders bevorzugt ist Halofugi- nonlaktat. Letzteres ist unter dem Namen Halocur als Tierarzneimittel kommerziell erhältlich.Surprisingly, it has now been found that a quinazolinone derivative which is bound to the silicone surface in a conjugate and / or ionogenic and / or adsorptive manner significantly inhibits the synthesis of collagen on contact with living tissue. The preferred quinazolinone derivative is DL-trans-7-bromo-6-chloro [3- (3-hydroxy-2-piperidinyl) acetone] -4 (3H) quinazolinone, also called halofuginone. Halofugin non-lactate is particularly preferred. The latter is commercially available under the name Halocur as a veterinary drug.
Beispiel: Als Formkörper aus Silikon wurden 1,5 cm im Durchmesser messende Brustimplantate eingesetzt. Bis auf ihre Dimensionierung entsprachen diese Implantate den gängigen Brustimplantaten mit texturierter Oberfläche. Als Chinazolinon-Derivat wurde Halofuginonlaktat (Race- mat) eingesetzt.Example: Silicone moldings used were 1.5 cm diameter breast implants. Except for their dimensions, these implants corresponded to the usual breast implants with a textured surface. Halofuginone lactate (racemat) was used as the quinazolinone derivative.
Die kovalente und/oder ionogene und/oder adsorptive Bindung von Halofuginonlaktat erfolgte dadurch, dass auf die Miniimplantate zunächst für ca. acht Stunden bei Raumtemperatur eine Atmosphäre von Tetraethoxysilan (CAS-Nr. 78-10-4), Fa. Fluka, einwirkte, diese danach mit einer 0,1 gew.-%igen wässrigen NaOH-Lösung gewaschen wurden und anschließend für ca. 90 min. mit einer 0,05 gew.-%igen wässrigen Halocur-Lösung kontaktiert wurden und danach bei Raumtemperatur getrocknet wurden. (Das Einwirken einer Atmosphäre von Tetraethoxysilan auf die Implantate erfolgte dadurch, dass einige Tropfen Tetraethoxysilan auf den Boden eines Becherglases aus Kunststoff gegeben wurden und die Implantate mit Hilfe eines Kunststoffnetzes freischwebend darüber fixiert wurden und dann das Becherglas mit einem Deckel verschlossen wurde.)The covalent and / or ionogenic and / or adsorptive binding of Halofuginonlaktat was carried out by the fact that the mini implants initially an atmosphere of tetraethoxysilane (CAS No. 78-10-4), Fa. These were then washed with a 0.1 wt .-% aqueous NaOH solution and then for about 90 min. were contacted with a 0.05 wt .-% aqueous Halocur solution and then dried at room temperature. (Exposure of an atmosphere of tetraethoxysilane to the implants was accomplished by placing a few drops of tetraethoxysilane on the bottom of a plastic beaker and free-floating the implants over it with a plastic net and then capping the beaker.)
Die derart mit Halofuginonlaktat oberfiächen-modifizierten Implantate wurden paravertebral subcutan in Laborratten implantiert.The Oberfiächen-modified with halofuginone lactate implants were implanted paravertebral subcutaneously in laboratory rats.
Nach drei Monaten erfolgte die Explantation. Die Auswertung, nicht-modifizierte Kontrolle vs. Halofuginonlaktat-modifiziert, erbrachte u.a. folgende Ergebnisse:After three months, the explantation took place. The evaluation, unmodified control vs. Halofuginone lactate modified, yielded i.a. following results:
- Fibroblasten: 2,9 vs. 1,5 (p<0,0001)- fibroblasts: 2.9 vs. 1.5 (p <0.0001)
- Kollagen: 2,8 vs. 1 ,4 (p<0,0001 )- Collagen: 2.8 vs. 1, 4 (p <0.0001)
- Kapseldicke (in μm): 150 ± 30 vs. 110 ± 5 (p=0,002)- Capsule thickness (in μm): 150 ± 30 vs. 110 ± 5 (p = 0.002)
Die in der vorstehenden Beschreibung und in den Ansprüchen offenbarten Merkmale der Erfindung können sowohl einzeln als auch in jeder beliebigen Kombination für die Verwirklichung der Erfindung in ihren verschiedenen Ausführungsformen wesentlich sein. The features of the invention disclosed in the foregoing description and in the claims may be essential both individually and in any combination for the realization of the invention in its various embodiments.

Claims

Ansprüche claims
1. Formkörper, enthaltend mindestens eine mit mindestens einem Chinazolinon-Derivat oberflächenmodifizierte S i liconoberfläche .1. molding, containing at least one with at least one quinazolinone derivative surface-modified silicone surface.
2 Formkörper nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass dieser ein Implantat, insbesondere Brustimplantate, darstellt.2 shaped body according to claim 1, characterized in that it represents an implant, in particular breast implants.
3. Formkörper nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Siliconoberfläche Bestandteil einer Siliconbeschichtung oder einer Siliconumhüllung ist.3. Shaped body according to claim 1 or 2, characterized in that the silicone surface is part of a silicone coating or a silicone sheath.
4. Formkörper nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Chinazolinon-Derivat Halofuginon oder ein nicht toxisches Salz oder Derivat des Halofuginons, insbesondere ein nicht toxisches Salz des Halofuginons, darstellt.4. Shaped body according to one of the preceding claims, characterized in that the quinazolinone derivative halofuginone or a non-toxic salt or derivative of Halofuginons, in particular a non-toxic salt of Halofuginons represents.
5. Formkörper nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das nicht toxische Salz des Halofuginons Halofuginonlaktat darstellt.5. Shaped body according to claim 4, characterized in that the non-toxic salt of Halofuginons Halofuginonlaktat.
6. Formkörper nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Chinazolinon-Derivat kovalent, ionisch oder adsorptiv, insbesondere kovalent oder ionisch, an der Siliconoberfläche gebunden vorliegt.6. Shaped body according to one of the preceding claims, characterized in that the quinazolinone derivative is covalently, ionically or adsorptively, in particular covalently or ionically bonded to the silicone surface.
7. Formkörper nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die oberflächen-modifizierte Siliconoberfläche polare funktionelle Gruppen, insbesondere Ammoniumgruppen (-NH4 + bzw. -NR4 +, R = H und/oder Alkyl, z.B. Methyl oder Ethyl, und/oder Aryl), Carboxylatgruppen (-COO'), Sulfonatgruppen (-SO3 ") oder Hydroxy- bzw. Oxidgruppen (-OH bzw. -O"), umfasst.7. Shaped body according to one of the preceding claims, characterized in that the surface-modified silicone surface polar functional groups, in particular ammonium groups (-NH 4 + or -NR 4 + , R = H and / or alkyl, for example methyl or ethyl, and or aryl), carboxylate groups (-COO ' ), sulfonate groups (-SO 3 " ) or hydroxy or oxide groups (-OH or -O " ).
8. Formkörper nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Chinazolinon-Derivat, insbesondere ein nicht-toxisches Salz des Chinazolinon-Derivats, vorzugsweise Halofuginonlaktat, insbesondere ionisch, gebunden an der polaren funktionellen Gruppe vorliegt.8. Shaped body according to claim 7, characterized in that the quinazolinone derivative, in particular a non-toxic salt of the quinazolinone derivative, preferably Halofuginonlaktat, in particular ionic, bound to the polar functional group is present.
9. Formkörper nach einem der vorangehenden Ansprüche, erhältlich dadurch, dass man die Siliconoberfläche mit mindestens einer SiXi X2X3X4- Verbindung, wobei X1, X2, X3, und X4, unabhängig voneinander, für Halogen, insbesondere Cl, Alkoxy- und Aryloxy stehen, behandelt, insbesondere einer Atmosphäre, enthaltend Tetraalkoxysilan, insbesondere Tetraethoxysilan, aussetzt, die derart behandelte Siliconoberfläche mit einer wässrigen basischen Lösung wäscht, diese gewaschene Siliconoberfläche mit einer wässrigen Lösung, enthaltend mindestens ein Chinazolinonderivat, behandelt, sowie diese behandelte Siliconoberfläche, insbesondere bei Raumtemperatur, trocknet.9. Shaped body according to one of the preceding claims, obtainable by reacting the silicone surface with at least one SiXi X 2 X 3 X 4 - compound, wherein X 1 , X 2 , X 3 , and X 4 , independently of one another, for halogen, in particular Cl, alkoxy and aryloxy in particular an atmosphere containing tetraalkoxysilane, in particular tetraethoxysilane, exposed, the so-treated silicone surface is washed with an aqueous basic solution, this washed silicone surface with an aqueous solution containing at least one quinazolinone derivative treated, and this treated silicone surface, especially at room temperature , dries.
10. Formkörper nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige basische Lösung eine KOH- oder NaOH-Lösung darstellt und/oder dass die wässrige Chinazoli- nonderivatlösung eine Lösung enthaltend ein Halofuginonsalz, insbesondere Halofugi- nonlaktat, darstellt.10. Shaped body according to claim 9, characterized in that the aqueous basic solution is a KOH or NaOH solution and / or that the aqueous quinazolinone derivative solution is a solution containing a halofuginone salt, in particular halofugin nonlactate.
11. Formkörper nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich hierbei um einen sterilisierten, insbesondere mit Ethylenoxid oder mittels Plasma sterilisierten, Formkörper handelt.11. Shaped body according to one of the preceding claims, characterized in that it is a sterilized, in particular with ethylene oxide or plasma-sterilized, shaped body.
12. Formkörper nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Silikonoberfläche, insbesondere die Silikonbeschichtung oder die Silikonumhüllung, mit mindestens einem partikulären Füllstoff, insbesondere homogen verteilt, ausgestattet ist.12. Shaped body according to one of the preceding claims, characterized in that the silicone surface, in particular the silicone coating or the silicone sheath, with at least one particulate filler, in particular homogeneously distributed, is equipped.
13. Formkörper nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Siliconoberfläche, insbesondere die Siliconbeschichtung oder die Siliconumhüllung, Polydimethylsiloxan (PDMS) umfasst oder im Wesentlichen aus PDMS oder PDMS und einem partikulären Füllstoff besteht.13. Shaped body according to one of the preceding claims, characterized in that the silicone surface, in particular the silicone coating or the silicone sheath, polydimethylsiloxane (PDMS) comprises or consists essentially of PDMS or PDMS and a particulate filler.
14. Formkörper nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass der partikuläre Füllstoff Kieselsäure, insbesondere pyrogene Kieselsäure, umfasst.14. Shaped body according to claim 12 or 13, characterized in that the particulate filler comprises silica, in particular fumed silica.
15. Formkörper nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass dieser einen Katheter, insbesondere Blutkatheter, einen geschäumten Formkörper oder eine Folie, insbesondere Wundabdeckungsfolie, darstellt.15. Shaped body according to one of the preceding claims, characterized in that it is a catheter, in particular blood catheter, a foamed molding or a film, in particular wound-covering film.
16. Formkörper gemäß einem der vorangehenden Ansprüche für die Herstellung von Implantaten, insbesondere Brustimplantaten, Kathetern, insbesondere Blutkathetern, geschäumten Formkörpern oder Folien, insbesondere Wundabdeckungsfolien. 16. Shaped body according to one of the preceding claims for the production of implants, in particular breast implants, catheters, in particular blood catheters, foamed moldings or films, in particular wound-covering films.
17. Verfahren zur Herstellung eines Formkörpers gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, umfassend die Schritte a) Zurverfügungstellung eines Formkörpers, enthaltend mindestens eine Siliconoberfläche, insbesondere als Bestandteil einer Silikonbeschichtung oder einer Siliconumhüllung, b) Behandeln der Siliconoberfläche mit mindestens einer SiXiX2X3X4- Verbindung, wobei Xi, X2, X3, und X4, unabhängig voneinander, für Halogen, insbesondere Cl, Alkoxy, z.B. Methoxy oder Ethoxy, und/oder Aryloxy stehen, insbesondere Aussetzen der Siliconoberfläche einer Atmosphäre, enthaltend Tetraalkoxysilan, insbesondere Tetraethoxysilan, c) Waschen der in Verfahrensschritt b) erhaltenen Siliconoberfläche mit einer wässri- gen basischen Lösung, d) Behandeln der gewaschenen Siliconoberfläche gemäß Schritt c) mit einer wässrigen Lösung, enthaltend mindestens ein Chinazolinonderivat, insbesondere ein nicht toxisches Chinazolinonsalz, e) Trocknen der behandelten Siliconoberfläche gemäß Verfahrensschritt d), insbesondere bei Raumtemperatur.17. A process for producing a shaped article according to one of the preceding claims, comprising the steps a) providing a shaped body containing at least one silicone surface, in particular as part of a silicone coating or a silicone sheath, b) treating the silicone surface with at least one SiXiX 2 X 3 X 4 - Compound, wherein Xi, X 2 , X 3 , and X 4 , independently of one another, are halogen, in particular Cl, alkoxy, for example methoxy or ethoxy, and / or aryloxy, in particular exposure of the silicone surface to an atmosphere containing tetraalkoxysilane, in particular tetraethoxysilane c) washing the silicone surface obtained in process step b) with an aqueous basic solution, d) treating the washed silicone surface according to step c) with an aqueous solution containing at least one quinazolinone derivative, in particular a non-toxic quinazolinone salt, e) drying the treated Siliconoberfläc he according to process step d), in particular at room temperature.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass der Formkörper ein Implantat, insbesondere Brustimplantat, einen Katheter, Blutkatheter, einen geschäumten Formkörper oder eine Folie, insbesondere Wundabdeckungsfolie, darstellt.18. The method according to claim 17, characterized in that the shaped body is an implant, in particular breast implant, a catheter, blood catheter, a foamed molding or a film, in particular wound covering film.
19. Verfahren nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Chinazolinonsalz ein Salz des Halofuginons, insbesondere Halofuginonlaktat, umfasst.19. The method according to claim 17 or 18, characterized in that the quinazolinone salt comprises a salt of Halofuginons, in particular Halofuginonlaktat.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die basische Lösung eine wässrige KOH- oder NaOH-Lösung darstellt.20. The method according to any one of claims 17 to 19, characterized in that the basic solution is an aqueous KOH or NaOH solution.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige basische Lösung eine 0,01 bis 0,5 gew.-%ige, insbesondere 0,1 gew.-%ige, KOH- oder NaOH-Lösung darstellt und/oder dass die wässrige Chinazolinonderivatlö- sung eine Lösung, enthaltend 0,001 bis 0,5 gew.-%, insbesondere 0,05 gew.-%, eines Halofuginonsalzes, insbesondere Halofuginonlaktat, darstellt. 21. The method according to any one of claims 17 to 20, characterized in that the aqueous basic solution represents a 0.01 to 0.5 wt .-%, in particular 0.1 wt .-%, KOH or NaOH solution and / or that the aqueous quinazolinone derivative solution is a solution containing 0.001 to 0.5% by weight, in particular 0.05% by weight, of a halofuginone salt, in particular halofuginone lactate.
22. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man den gemäß Verfahrensschritt d) oder e) erhaltenen Formkörper sterilisiert, insbesondere mit Ethylenoxid oder mittels Plasma sterilisiert.22. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that one sterilizes the shaped body obtained according to process step d) or e), in particular sterilized with ethylene oxide or by plasma.
23. Verwendung von mit Chinazolinon-Derivat oberflächen-modifizierten Silikonformkörpern zur Reduktion überschießender Bindegewebsbildung.23. Use of quinazolinone derivative surface-modified silicone moldings to reduce excessive connective tissue formation.
24. Verwendung von mit Halofuginonlaktat oberflächen-modifizierten Silikonformkörpern zur Reduktion überschießender Bindegewebsbildung.24. Use of Halofuginonlaktat surface-modified silicone moldings to reduce excessive connective tissue formation.
25. Verwendung von mit Halofuginonlaktat oberflächen-modifizierten Brustimplantaten zur Reduktion überschießender Bindegewebsbildung im Implantationsgebiet.25. Use of Halofuginone Lactate Surface-Modified Breast Implants to Reduce Excessive Connective Tissue Formation in the Implantation Area.
26. Verwendung von mit Halofuginonlaktat oberflächen-modifizierten Silikonfolien zur Reduktion überschießender Bindegewebsbildung im Bereich verletzter Dermis.26. Use of Halofuginonlaktat surface-modified silicone films to reduce excessive connective tissue formation in the area of injured dermis.
27. Mit Halofuginonkaltat oberflächen-modifizierte Silikonformkörper dadurch herstellbar, dass man die Formkörper für mehrere Stunden einer Atmosphäre von Tetraethoxysilan aussetzt, danach mit einer 0,1 gew.-%igen wässrigen NaOH-Lösung wäscht und anschließend für ca. 90 min. mit einer 0,05 gew.-%igen wässrigen Halocur-Lösung kontaktiert und danach bei Raumtemperatur trocknet. 27. With Halofuginonkaltat surface-modified silicone moldings produced by exposing the moldings for several hours an atmosphere of tetraethoxysilane, then washed with a 0.1 wt .-% aqueous NaOH solution and then for about 90 min. contacted with a 0.05 wt .-% aqueous Halocur solution and then dried at room temperature.
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