WO2003105797A1 - Mikro-emulsionen mit binärer phasen- und wirkstoffdifferenzierbarkeit, deren herstellung und deren verwendung, insbesondere zur topischen sauerstoffversorgung - Google Patents

Mikro-emulsionen mit binärer phasen- und wirkstoffdifferenzierbarkeit, deren herstellung und deren verwendung, insbesondere zur topischen sauerstoffversorgung Download PDF

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WO2003105797A1
WO2003105797A1 PCT/EP2003/005948 EP0305948W WO03105797A1 WO 2003105797 A1 WO2003105797 A1 WO 2003105797A1 EP 0305948 W EP0305948 W EP 0305948W WO 03105797 A1 WO03105797 A1 WO 03105797A1
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water
micro
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emulsion
oil
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PCT/EP2003/005948
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Wolfgang Barnikol
Alexander Teslenko
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Sanguibiotech Gmbh
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Definitions

  • Micro-emulsions with binary phase and active substance differentiation their production and their use, in particular for topical oxygenation
  • the present invention relates to skin-compatible microemulsions which are suitable for hair and skin treatment and are based on a primary W / O microemulsions which are converted both into a secondary W / O and into a secondary OW microemulsion and in particular both May contain water-soluble as well as fat-soluble active ingredients in a stable form.
  • the emulsion preferably contains an oxygen binder such as hemoglobin, with which bound bioavailable oxygen, preferably together with other active ingredients, can be introduced into the skin by topical application in order to support the cell growth of the stratum germinativums.
  • These emulsions can be easily produced without any technical effort and can be used both in cosmetics and in medicine (dermatology).
  • Micro-emulsions are macroscopically homogeneous, optically isotropic and thermodynamically stable 2-phase systems, which consist of two immiscible liquids (usually water and one or more non-polar immiscible organic liquids, commonly referred to as "oil").
  • immiscible liquids usually water and one or more non-polar immiscible organic liquids, commonly referred to as "oil”
  • microemulsions are already formed from these three components, but a cosurfactant (eg a short-chain aliphatic alcohol) is often required.You can use water (O / W microemulsion) or oil as a continuous phase Phase (W / O micro emulsion).
  • Micro-emulsions have the unique property that the surface tension between the phases is very low. As a result, the phases are very stable thermodynamically against phase separation; thus they are Micelles in the form of very small particles with a size of 20 to 200 nm (in contrast to conventional emulsions with a particle size of 1 to 20 ⁇ ) are viable / P.Kumar, K.LMittal (Eds) Handbuck of Microemulsions. Marcel Dekker lnc. NN., 1999 /.
  • the known micro-emulsions are formulated depending on the properties of the active ingredient. They have a wide range of applications, such as oil extraction, the area of technical and domestic cleaning agents, and the fine dispersion of chemical substances, e.g. pesticides and fungicides, etc. Another potential application is their use as a reaction medium for chemical or enzymatic reactions between water-soluble reactants and non-polar organic compounds.
  • Micro-emulsions are also an ideal transport vehicle for oral, intracutaneous or transcutaneous administration of medication for humans and animals.
  • US Pat. No. 6,113,921 describes O / W micro-emulsions which contain 0.5 to 30% by weight of an oil phase together with 0.05 to 5% of a nonionic surfactant, 0.1 to 10% of an emulsifier, such as phospholipids and water-insoluble active ingredients such as diclophenac.
  • a nonionic surfactant such as phospholipids and water-insoluble active ingredients such as diclophenac.
  • compositions are known wherein a mixture of "glyceride surfactants having an HLB value ⁇ 16 and propylene glycol or polyglycerol esters with an oil and a water phase and an active ingredient are mixed.
  • a biological fluid eg gastric juice, a micro-emulsion is formed in situ, see US Pat. No. 6,309,665.
  • EP-B 0746 331 relates to convertible oral or intravenous W / O micro-emulsions with a water-soluble active ingredient and bis 70% of a surfactant mixture of at least one C9_i3 monoglyceride with an HLB value of ⁇ 8 and a surfactant with an HLB value of> 8.
  • EP-B 0580 778 describes a W / O emulsion with a water-soluble active ingredient and surfactants HLB values from 7 to 14, whereby a C7-55 propylene glycol diester is mandatory in the oil phase.
  • WO 02/09671 discloses for the emulsification of water-insoluble pharmacological active ingredients (analgesics, antidepressants, immunosuppressants, antineoplastics, etc.) a mixture of poloxamer block copolymer with C ⁇ .2 fatty acids such as sodium laurate. According to WO 00 06 690, micro-emulsions based on cationic surfactants for use in the hair care sector are described.
  • US-B 6 191 105 describes a composition for the oral administration of an insulin-hexanoic acid conjugate for the treatment of diabetes.
  • an O / W surfactant in the water phase and 30 to 90% of an oil phase.
  • micro-emulsions and micelles were applied intravenously. a. for the treatment of brain tumors, cf. WO 02/09671.
  • intramuscularly administrable compositions for the gene therapy treatment of various diseases are described, wherein polynucleotides such as RNA and DNA are present in the form of an aqueous dispersion in less than 0.1% poloxamer-polyacrylate copolymers.
  • the micro-emulsions developed for cosmetic purposes should not have a systemic effect, ie they should only penether to the basal membrane of the skin epithelium or to the upper layer of the dermis.
  • This layer of skin, the stratum corneum is formed by dead keratinocytes, which flake off over time. The entire process from mitosis to cell death and desquamation is usually around 4 weeks.
  • the stratum corneum contributes significantly to the intactness of the skin because of its barrier functions. The mitotic process slows down with increasing age, according to current knowledge from the age of 30. This leads to the formation of increasingly thin skin with reduced viability.
  • the above-mentioned substances should be supplied to the cells of the skin epithelium.
  • the prerequisite for this is topical accessibility to the vital cells of the skin epithelium. While the mucous membranes are directly accessible by local therapy, the vital cells of the skin epithelium are protected from the outside by the difficult to penetrate layer of 10-20 ⁇ m thick. If an active ingredient is to reach the vital cells of the skin epithelium, this can only be done with the aid of a suitable vehicle that allows the corneal barrier to be overcome. There are at least two steps, namely
  • W / O micro-emulsion gels are used for various cosmetic preparations such as lotions, shower lotions, “aftershave” lotions, deodorant sprays, anti-acne gels, sunscreens (UV filters) and deodorants Substances, waterproof eye make-up and other cosmetic preparations based on W / O emulsifiers are described which contain crosslinkers such as dimethicone copolyols.
  • US Pat. No. 6,315,989 relates to a hydrogen peroxide-containing W / O microemulsion composition for coloring hair, which in addition to the oil and water phases has 1-65% of an organic surfactant with an HLB value of 12-16.
  • Patents US Pat. No. 6,207,140, US Pat. No. 5,876,702 and EP-A 1 092 414 describe micro-emulsions containing UV filters for protecting the skin from sun rays, which in particular have pH- or temperature-dependent lipophilically variable emulsifiers , In particular, sulfonated UV filters are used, which act as electrolytes and thus also influence the lipophilicity of the emulsifiers.
  • US Pat. No. 5,389,607 describes alcohol-free, perfume-containing micro-emulsions with a surfactant based on polyethylene glycol together with a polyglycerol and a phosphate ether. From this prior art it can be seen that the topical application of micro-emulsions primarily aims at an effect on the skin surface.
  • the micro-emulsions described above show no deep penetration into the homolayer or dermis. In addition, these are either difficult to manufacture (e.g. only with high pressure or in situ), or very high surfactant levels are required. Finally, emulsions already described only work on mucous membranes.
  • DE A1 44 11 557 relates to a process for the preparation of W / O emulsions in which, as an oil component, at least 30% of a C .2-24 dialkyl ether, 10 to 35% of a lipophilic emulsifier with an HLB value of 6 to 10 (W / O-emulsifier) and 1 to 10% of a hydrophilic (O / W) emulsifier with an HLB value> 11.
  • W / O-emulsifier a lipophilic emulsifier with an HLB value of 6 to 10
  • O / W hydrophilic
  • WO 94/26234 describes W / O emulsions which necessarily have 25 to 85% petrolatum and 15 to 40% solid waxes and a maximum of 5% water in order to be able to be used as lip balm formulations. Accordingly, the formulations are made hot so that the wax can be melted sufficiently.
  • the US-A 4,797,273 relates to a W / O Mirko emulsion, which is mandatory
  • WO A 00/61083 discloses transparent micro-emulsions, the ratio of surfactants (s) to oil component (s) being 2: 1 to 1: 1.
  • the composition is made using heat (75 ° to 80 ° C).
  • the agent should be easy to manufacture and the amount of surfactant should be as small as possible.
  • Another purpose of the invention is to use such agents to effectively treat, in particular, cosmetically and dermatologically / pharmaceutically in particular degenerative skin damaged or altered by external or immunologically caused influences.
  • oxygen should be supplied in such a way that there is no excessive or harmful supply, for example in the case of gaseous oxygen, which can have a toxic effect.
  • This also includes effective penetration, which, as mentioned, is not possible with normal emulsions is, cf. the composition known from US Pat. No.
  • 5,380,764 consisting of vitamin, glucose and hydrogen peroxide in the form of an O / W emulsion as a cream, and in addition to the poor penetration there is also the problem of the physically active oxygen which can damage the tissue .
  • the agent should also be easy to use as such and therefore in particular liquid or gel for rubbing in, but in particular also be sprayable without special substances such as gel formers being required for this.
  • a micro-emulsion which, in addition to an oil and a water phase, comprises a system of W / O and O / W surfactants in a ratio of 1: 4 to 1: 1, 2 with small amounts of emulsifiers and possibly lower alcohols.
  • such micro-emulsions have nano-micelles without the use of certain crosslinkers, e.g. Dimethicon would be required.
  • both water-soluble and fat-soluble active ingredients can be incorporated at the same time without causing instability.
  • the microemulsion prepared in this way can be converted into a secondary W / O microemulsion by reaction with a water phase or, if the water content is increased, into a secondary O / W microemulsion.
  • the emulsion according to the invention is therefore binary differentiable both with regard to the active ingredients and with regard to the desired phase.
  • the skin / hair of mammals in particular human beings, can be treated in a simple manner cosmetically, dermatologically or also pharmaceutically / medicine, the emulsion itself being able to be produced in an equally simple manner.
  • the microemulsion according to the invention is primarily a water-in-oil emulsion with binary phases and active substance differentiability and comprises in particular a) 45 to 90% by weight of a liquid oil phase b) 0.1 to 45, in particular 5 to 40% by weight of one Mixture of one or more W / O and one or more O / W surfactants in a ratio of 1: 4 to 1: 1, 2; c) 0.01 to 20% by weight of one or more emulsifiers d) 0.00 to 15% by weight of one or more mono- or dihydric cis alcohols and e.) 1 to 10% by weight of water or aqueous solutions , wherein the micelles of the primary micro-emulsion have a particle size of 20 to 400 nm, in particular 20 to 300 nm, and the primary micro-emulsion by reaction with a water phase optionally in a secondary W / O micro-emulsion or an O / W - Micro emulsion is convertible.
  • the micro-emulsion has 0 to 30% by weight, in particular 0.01 to 30% by weight, of one or more water-soluble or fat-soluble active substances or mixtures of water and fat-soluble active substances.
  • Both water-soluble and fat-soluble active ingredients are particularly preferably contained.
  • Additives are present, which are selected in particular from diffusion and penetration enhancers, chelating agents, electrolytes, oxidants, humectants, bleaching agents, preservatives or mixtures thereof. Electrolytes, diffusion enhancers, oxidants, chelating substances, penetration promoters, moisturizers or mixtures thereof are particularly preferred here.
  • the microemulsion according to the invention particularly preferably has one or more biological oxygen carriers. This is particularly selected from hemoglobin, myoglobin and mixtures thereof, hemoglobin being preferred.
  • the oxygen carrier (s) can be present in amounts of 0.001 to 20% by weight, in particular 0.01 to 15% by weight, especially 0.1 to 10% by weight.
  • water and / or fat-soluble active ingredients mentioned below can then be contained in a further preferred embodiment.
  • one or more of the additives mentioned can also be present in the stated amounts in a further embodiment.
  • Another preferred embodiment are microemulsions which
  • active ingredients of the specified type can be present in the specified amount.
  • the amount of oils is 45 to 90, especially 45 to 80, and preferably 45 to 60
  • the oil phase consists of liquid oils, e.g. the esters from alkane carboxylic acids. These are preferably selected from isopropyl myristate,
  • Alkanecarboxylic acids include especially synthetic, semi-synthetic and natural oils, e.g. B. olive oil, almond oil, avocado oil, sunflower oil, soybean oil,
  • the ratio of W / O to O / W surfactant or mixtures of the surfactants is 1: 4 to 1: 1, 2, preferably 1: 3 to 1: 1, 2 and in particular 1: 2 to 1: 1, 3.
  • Particularly preferred W / O and O / W surfactants are non-ionic and have an HLB value of 3 to 7 and 9 to 18, respectively. They are preferably selected from the group of sorbitan ethers, the ethoxylated sorbitan derivatives.
  • the surfactants can advantageously be selected from the group of ethoxylated fatty alcohols with 8-18 carbon atoms in straight chains, the glyceryl ether / ester of saturated and unsaturated fatty acids, ethoxylated glyceryl ester, preferably di- and Triglycerides, the ethoxylated alkyl ethers, or the fatty alcohol (C16-C18) glucosides or suitable mixtures of the respective surfactants.
  • the amount of nonionic surfactants (one or more compounds) in the preparations is 0.1 to 45% by weight, preferably 1-45% by weight, in particular 5-5% by weight, or else 5 to 35% by weight, based on the total weight of the preparation.
  • the emulsifier is particularly selected from lecithins or
  • Phosphatidylcholines or derivatives or mixtures thereof such as lecithin from 10 plants (soybean, rapeseed, cottonseed) and egg yolk; Soybean and egg yolk phosphatidylcholine; Mixtures of phosphatidylcholine and lecithin in different
  • Ratios like NAT products phosphatidylethanolamine; phosphatidylserine;
  • Phosphatidylinosit from soybean, rapeseed, cottonseed hydroxylated lecithin.
  • the amount of emulsifier (s) in the compositions is 0.01 to 20, 15 preferably 15% by weight, especially 0.1 to 10% by weight, preferably 0.5-5% by weight, in particular 1-5% by weight .% based on the total weight of the
  • the alcohol or alcohols are preferably selected from monohydric C.-8 alcohols 20 such as ethanol, propanol, isopropanol; or from dihydric alcohols such as glycols e.g. Propylene glycol, 1,2-octanediol, 1,2-hexanediol.
  • the amount of alcohol (s) in the compositions is 0.0 to 15, especially 0.01 to 15 and in particular 0.1 to 15% by weight, preferably 1 to 15% by weight, particularly preferably 5 to 15% by weight , in particular 5 to 10% by weight based on 25 the total weight of the composition.
  • Preferred water-soluble active ingredients are amino acids, peptides, protein hydrolyzates, proteins, saccharides, oligosaccharides, polysaccharides and derivatives thereof, hormones and hormone-like substances, antioxidants, vitamins and provitamins, AHA acids, humectants such as NMF, oxidizing agents, vegetable 3.0 extracts , Flavonoids and vegetable polyphenols or mixtures thereof.
  • Preferred fat-soluble active ingredients are antioxidants, vitamins, provitamins, unsaturated fatty acids, ceramides or mixtures thereof. Possibly. can also prostaglandins, but in particular dermatologically active agents selected from hormones and hormone-like substances, antymicotics, keratinolytics, keratinoplastics, scar agents, tannins, tars, azelaic acid, photocoumarins or mixtures thereof.
  • the microemulsion according to the invention has proteins selected from native, modified and / or unmodified hemoglobin, myoglobin or mixtures thereof, in particular not modified, in a total amount of 0.001 to 20% by weight, in particular 0.01 to 20 % By weight or 0.1 to 20% by weight, in particular 1 to 15% by weight, especially 1 to 10% by weight.
  • antioxidants protein stabilizers, mono-, oligo- and polysaccharides, in particular glucose, collagen, humectants, amino acids or mixtures thereof are additionally contained as additives.
  • antioxidants especially in the case of products containing hemoglobin / myoglobin, there are also antioxidants, glutathione, superoxide dismitase, melatonin, flavonoids, amino acids, if appropriate, collagen, glucose, amino acids and humectants, or mixtures thereof.
  • a very particularly preferred microemulsion according to the invention comprises, as active ingredients, unmodified hemoglobin, myoglobin or mixtures thereof in an amount of 1 to 10% by weight in total, and 1 to 5% by weight of glucose, 0.01 to 5% by weight of the natural amino acids for humans.
  • Emulsions which, in addition to the water phase, contain 50 to 90% by weight of a liquid oil phase with oils selected from isopropyl myristate, isopropyl palmytate, isopropyl oleate, isooctyl ester and isononyl stearate are particularly preferred. Also preferred are dialkyl ethers, fatty alcohols with 6 to 18 carbon atoms or triglycerol esters of saturated and / or unsaturated alkane carboxylic acids. These include especially synthetic, semi-synthetic and natural oils, e.g. B.
  • the surfactants can advantageously be selected from the group ethoxylated Fatty alcohols with 8-18 carbon atoms in straight chains, the glyceryl ether of saturated and unsaturated fatty acids, ethoxylated glyceryl esters, the ethoxylated alkyl ether, or the fatty alcohol (C16-C18) glucoside or suitable mixtures of the respective surfactants with HLB value ⁇ 8 as W / O surfactants and as O / W surfactants from the group of sorbitan ethers, the ethoxylated sorbitan derivatives.
  • these surfactants can advantageously be selected from the group of ethoxylated fatty alcohols with 8-18 'carbon atoms in straight chains, the glyceryl ether of saturated and unsaturated fatty acids, ethoxylated glyceryl ester, the ethoxylated alkyl ether, or the fatty alcohol (C16-C18) Glucosides or suitable mixtures of the respective surfactants with an HLB value> 10, in particular together with 0.1 to 8% by weight of phosphatidylcholine or products containing phosphatidylcholine, such as NAT-8539 (Rhone-Poulenc) and 0.1 to 5% by weight of ethanol, Isopropanol, 1, 2-octanediol or mixtures thereof. It can also be advantageous if the above-mentioned micro-emulsions additionally contain water- and / or fat-soluble vitamins / provitamins in an amount of 0.01-1.0% by weight.
  • the emulsion according to the invention has, as active ingredient or as additional active ingredient, plant extracts in an amount of 0.1% by weight to 5, in particular up to 3.0% by weight, 0.1 to 5.0% by weight of essential oils , 0.1 to 10% by weight, AHA acids, 0.01 to 0.3% by weight hormones or hormone-like substances, 0.1 to 5% by weight essential fatty acids, ceramides (0.1 to 5% by weight ) or mixtures thereof.
  • the microemulsion according to the invention can be applied topically or a mixture thereof with 1 to 90, preferably 10 to 90% by weight of a water phase is prepared, the preparation then 1 to 50 or also 5 to 50, in particular 1 to 40% by weight .% of the oil phase and represents a W / O or an O / W micro-emulsion.
  • These primary micro-emulsions can primarily absorb from 1 to 30% water or aqueous solutions and this forms a secondary W / O - micro-emulsion with substances enclosed in water droplets.
  • the droplets have a diameter between 50 and 400 mm.
  • the primary micro-emulsions can convert into O / W micro-emulsions, the oil drops (1-40%) with a diameter of 40 to 300 nm into a continuous aqueous phase (60- 95%).
  • Such a mixture can in particular have 26 to 50% by weight of oil phase and represent a secondary W / O micro-emulsion or have 5 to 25% by weight of oil phase and then represent a secondary O / W micro-emulsion.
  • micro-emulsions according to the invention are prepared by combining the oil phase, containing the surfactant or surfactants, the emulsifier or emulsions, containing the alcohol or alcohols and any fat-soluble active ingredients present therein, with a water phase, and optionally the water-soluble active ingredients or mixed with one another at temperatures of 10 to 30 ° C., and the primary W / O microemulsion obtained in this way, if appropriate with a water phase, which may have further water-soluble active ingredients, into a secondary W / O or a secondary O / W / - Micro-emulsion transferred.
  • micro-emulsions according to the invention are particularly suitable as cosmetic, dermatological, pharmaceutical preparations for the topical treatment of allergic, bacterial, immunological, skin impaired, irritated or damaged and degenerated skin or for the care or treatment of hair, such as e.g. for cleaning or conditioning, the latter e.g. for dry, damaged hair that is difficult to comb.
  • hair such as e.g. for cleaning or conditioning, the latter e.g. for dry, damaged hair that is difficult to comb.
  • they can be used to treat age-related irritated or altered skin.
  • the preparations containing hemoglobin, myoglobin or mixtures thereof are particularly suitable, advantageously with the further active ingredients, additives, such as, in particular, hydrogen peroxide described above.
  • the anti-inflammatory agent according to the invention can also be used, even when the oxygen carriers are used. It has been shown that. by means of the emulsion according to the invention itself penetrate the active substances mentioned up to the vital cells of the stratum germinativum, in particular the biological oxygen carriers mentioned, glucose, and possibly the active substances and / or additives such as moisturizers, vitamins, which are still present. essential fatty acids and lipids, trace elements, antioxidants, amino acids, also also peptides, monosaccharides, oligosaccharides and polysaccharides, oligonucleotides, auxiliary substances.
  • the primary and secondary W / O microemulsion according to the invention thus has a continuous oil phase which contains droplets of the discontinuous water phase, which may essentially have the following constituents: one or more biological oxygen carriers, if appropriate in combination with one or more protein stabilizers; one or more antioxidants; one or more vitamins and provitamins; one or more mono-, oligo and polysaccharides and their derivatives; one or more amino acids, peptides and protein hydrolyzates; one or more proteins and protein derivatives; one or more hormones and hormone-like substances; one or more herbal extracts; one or more diffusion amplifiers; one or more penetration enhancers; one or more inorganic salts; one or more chelating agents; one or more oxidizing substances (H2O2, hydroquinone); one or more chemical oxygen carriers; one or more water-soluble active ingredients (pharmaceuticals, dermatics).
  • one or more biological oxygen carriers if appropriate in combination with one or more protein stabilizers; one or more antioxidants; one or more vitamins and provita
  • the oil phase has in particular the surfactants, the emulsifiers and alcohols, antioxidants, vitamins and provitamins, essential fatty acids, ceramides, prostaglandins, essential oils, lipophilic active ingredients from the group of pharmaceuticals, dermatics.
  • the individual ingredients are present in the amounts specified above, in particular the preferred proportions.
  • hemoglobin or myoglobin incorporated into the microemulsion according to the invention can penetrate quickly and deeply into the stratum corneum and can be homogeneously distributed there (see application example). This results in a diffusion of oxygen which is facilitated for hemoglobin introduced into the hom layer.
  • oxygen affinity and oxygen cooperativity of the oxygen binder must be set favorably.
  • a measure of the former is the semi-saturation pressure (P50), for the latter the HILL index.
  • P50 semi-saturation pressure
  • the cooperativity must be as large as possible, for whole blood its value is about 2.6.
  • hemoglobin has two anti-oxidative effects, namely, as explained, by reducing the oxygen tension and by its catalase action. A third effect is anti-inflammation and a fourth is light protection.
  • hemoglobin it is particularly advantageous for hemoglobin to chemically modify the affinity, but this can also be done by non-covalently bound effectors which are added to the preparation. A chemical modification can e.g. B. with pyridoxal phosphate.
  • a covalent modification can e.g. with 2,3-diphosphoglycerate or artificial effectors such as inositol hexaphosphate or mellitic acid, in 1-3 times, in particular approximately equivalent amounts, based on hemoglobin or hemoglobin / myoglobin.
  • the biological oxygen carrier can be further stabilized with regard to the functional structure of the proteins, since the surfactants present in the emulsion could also influence the function of the oxygen binding of the hemoglobin.
  • a human or bovine hemoglobin stabilized with carbon monoxide (CO) is particularly preferred, but preferably pork hemoglobin.
  • CO carbon monoxide
  • the preparation of such a stabilized hemoglobin is described in DE 1 970 103.7 (corresponding to US Pat. No. 5,985,332). Accordingly, hemoglobin / myoglobin can be completely converted into carboxyhemoglobin / myoglobin by equilibration with CO, which is stable in storage and does not have to be deligandized before further use. Carbonylation is also possible with modified hemoglobin.
  • the activation of the oxygen carrier can then be achieved by locally fumigating the skin with oxygen to which the emulsion has been applied.
  • the hemoglobin can be present in a mixture with myoglobin, in particular the latter in amounts of 0.1 to 50%, based on the amount of hemoglobin.
  • Myoglobin with hemoglobin is preferably used in amounts of 50 to 70% hemoglobin and 50-30% myoglobin, in particular 75 to 90% hemoglobin and 25 to 10% myoglobin.
  • The% figures here are proportions by mass. Human hemoglobin, porcine hemoglobin, which is preferred, or bovine hemoglobin can be used in particular as the hemoglobin.
  • the type of myoglobin is also selectable, it can be obtained from various animal species, such as. B.
  • Unmodified native hemoglobin and / or myoglobin is particularly preferably used, which can particularly preferably be protected against oxidation by carbonylation, the oxygen carrier solution having a non-chemically reactive effector, as mentioned in particular 2,3-diphosphoglycerate, in a 1 to 3 fold, preferably equivalent amount in terms of hemoglobin / hemoglobin / myoglobin.
  • chemically modified hemoglobin can also be used with pyridoxal effectors. For this purpose, hemoglobin is reacted with the appropriate effectors mentioned, if necessary carbonylated.
  • deoxygenated, optionally carbonylated, unmodified human or, in particular, pig hemoglobin and corresponding deoxygenated, unmodified myoglobin from dogs or sheep, horses are very preferably used.
  • Suitable electrolytes together with the oxygen carrier (s) can be NaCI, KCI and NaHC03, in particular in physiological amounts (in mM): NaCI 125; KCI 4.5; NaHC0 3 20) are present.
  • hemoglobin or myoglobin can also be linked as a modification with polyalkylene oxides for stabilization, as in the patents US Pat. No. 4,179,337, US Pat. No. 5,478,805, US Pat. No. 5,386,014, US Pat. No. 5,312,808 or EP 0 206 448, EP 067 029.
  • the oxygen carrier can also be polymerized or polymerized and pegylated, reacted with effectors and or carbonylated as in DE A 100 31 740 (WO 02/00230), DE A 100 31 744, DE A 100 31 742. The content of these writings is therefore incorporated.
  • primary micro-emulsions can be in the form of finely dispersed water drops (0.1-40%) with a diameter of 30 to 400 nm in a continuous, surfactant and alcohol / Emulsifier-containing (1-40%), oil phase (30-70%) can be produced.
  • These primary micro-emulsions can absorb from 1 to 30% water or aqueous solutions and this forms secondary W / O - micro-emulsions with substances enclosed in water droplets.
  • the droplets have a diameter between 50 and 400 mm.
  • the primary micro-emulsions can convert into O / W micro-emulsions, the oil drops (1-40%) with a diameter of 40 to 300 nm into a continuous aqueous phase (60- 95%).
  • Both the primary and the secondary emulsions can penetrate very quickly and deeply into the stratum coreum of the skin, W / O micro-emulsions being liquid to liquid gels or gels and the O / W micro emulsions being liquid and sprayable. There is no systemic effect, as could be determined using an insulin test.
  • the oil phases of the micro-emulsions according to the invention are advantageously selected from the following substances: a.) Esters from Cg_i8 alkane carboxylic acids and C3-30 alcohols, in particular
  • the oil phase is preferably selected from pharmaceutically acceptable oils such as isopropylmiristate, ethyl oleate, isopropyl palmitate, isopropyl oleate, oleyl oleate, isooctyl stearate.
  • pharmaceutically acceptable oils such as isopropylmiristate, ethyl oleate, isopropyl palmitate, isopropyl oleate, oleyl oleate, isooctyl stearate.
  • oils such as isopropylmiristate, ethyl oleate, isopropyl palmitate, isopropyl oleate, oleyl oleate, isooctyl stearate.
  • Saturated, unsaturated long-chain fatty acids of animal and vegetable origin in particular oleic, palmytic or oleic acid, or folic acid and their
  • Derivatives, extracts or other products of plant and animal origin e.g. Evening primrose oil, borage oil or currant seed oil, evening primrose oil, borage oil, ⁇ - -linolenic acid are also special.
  • Alkane carboxylic acids with a chain length of 8 to 24, in particular 12 to 18, carbon atoms.
  • Synthetic, semi-synthetic and natural oils e.g. Olive oil, almond oil, avocado oil, sunflower oil, soybean oil, peanut oil, rapeseed oil, palm oil, coconut oil, palm kernel oil and the like. Also preferred are the pharmaceutically acceptable oils 2-
  • fatty alcohols with 6 -18 carbon atoms in straight chains such as B. lauryl, palmitin, myristic, arachidone, linolenic and linoleic alcohol.
  • particularly preferred oils are also isopropylmiristate, isopropyl palmitate, isopropyl stearate, isopropyl oleate, olive oil, almond oil, avocado oil, sunflower oil, soybean oil, peanut oil, rapeseed oil, caprylic-capric acid triglyceride, dicaprylyl ether, squalane or mixtures thereof. Mixtures of individual oils from individual groups as well as from different groups are also possible.
  • the surfactants are preferably selected from nonionic substances. There are both O / V and W / O surfactants from these groups.
  • the former are u. a. characterized by an HLB value> 8, the latter usually have an HLB value of ⁇ 8.
  • Surfactants with an HLB value of 2 to 6 are preferably used together with those with an HLB value of 12 to 20.
  • Sorbitan derivatives especially sorbitan monolaurate and sorbitan trioleate.
  • Ethoxylated sorbitan derivatives such as especially polyethylene glycol (20) - sorbitan monolaurate, poliethylene glycol (20) sorbitan monostearate, polyethylene glycol (20) sorbitan monooleate.
  • Glyceryl ether of saturated and unsaturated fatty acids such as B. mono-, di-, tri-glycerol and polyglyceryl derivatives, including polyglyceryl diisostearates,
  • Ethoxylated glyceryl esters such as ethoxylated triglycerides, e.g. B. Polyethylene glycol (20) glyceryl tristearate;
  • Ethoxylated alkyl ethers especially polyethylene glycol dodecyl ether (Brij30), polyethylene glycol hexadecyl ether (Brij52).
  • Fatty alcohol C16-C18.-glucosides such as sucrose stearate, sucrose palmitate, Plantacare 1200 UP and Plantacare 2000 UP h.
  • Ethoxylated fatty alcohols with 8-18 carbon atoms in straight chains especially (polyethylene glycol (2) stearyl ether ( Steareth-2), from Stearech13 to
  • the amount of nonionic surfactants (one or more compounds) in the preparations is preferably 10 to 50% by weight, particularly preferably 10-55% by weight, in particular 10-40% by weight, based on the total weight of the preparation.
  • Emulsifiers a.) Phospholipi e. especially lecithin from plants (soybeans, rapeseed,
  • Lecithin from soy and egg yolk e.g. under the trade names Epikuron 135, Epikuron 170, Epikuron 200, Epikuron 200 SH (Lukas Meyer), Phospholipon 25, NAT-8539 (Nattermann).
  • Cholesterol and cholesterol derivatives such as, for example, ethoxylated cholesterol such as polyethylene glycol (IO) soy sterol can be used.
  • alcohols a.) Monohydric C.-s alcohols such as ethanol, propanol, isopropanol, butanol; b.) glycols such as propylene glycol, 1, 2-octanediol, 1, 2-hexanediol;
  • Ethanol, propanol, 1, 2 octanediol, propylene glycol are particularly preferred.
  • Fat-soluble active ingredients a.) Fat-soluble vitamins such as vitamin A and the derivatives, vitamin C and derivatives, vitamin E and derivatives. Tocopherol acetate, ascorbic acid palmitate are particularly preferred; b.) Antioxidants such as carotenoids, carotenes (eg ⁇ - and ß-carotenes and their derivatives), ⁇ -tocopherol and derivatives, ascorbic acid palmitate. .
  • terpenes mono-, sesquiterpenes, diterpenes
  • Alcohols monoterpenols, sesquiterpenols, diterpenols
  • Aldehydes lemon balm, eucalyptus
  • Ketones monoterpene ketones, sesqui and diterpene ketones
  • focus thuja
  • esters monoterpene esters
  • Phenyl ether anise, clove; Oxides: (Cineol); Lactones: Patchouli, Frankincense and
  • Clove oil thyme oil, mint oil, citrus oil, pine,
  • the essential oils are preferably selected from citrus oil, pine, chamomile, ravensara, hyssop, niaouli, lemon balm, eucalyptus, yarrow, thuja, lavender oil, ylang ylang, tea tree oil.
  • the amount of the essential oils (one or more compounds) in the preparations is preferably 0.1 to 10% by weight, particularly preferably
  • Essential fatty acids in particular linoleic and ⁇ -linolenic acids, or essential oils containing fatty acids. Particularly preferred ⁇ -linolenic acid, borage oil, evening primrose oil.
  • Ceramides such as Ceramide I, Ceramide III.
  • antioxidants such as hydroxy- and dihydroxybenzoates, hippurates, salicylates, cysteine and derivatives thereof, glutathione, vitamin C and its derivatives (e.g. Mg - ascorbyl phosphate, ascorbyl acetate), vitamin H, superoxide dismutase, catalase; Amino acids (e.g. glycine, histidine, thryoin) and their derivatives, imidazoles, thiols (glutathione, thioredoxyn, cysteine, cystamine and their derivatives), flavonoids, melatonin, vitamin E and their derivatives.
  • antioxidants such as hydroxy- and dihydroxybenzoates, hippurates, salicylates, cysteine and derivatives thereof, glutathione, vitamin C and its derivatives (e.g. Mg - ascorbyl phosphate, ascorbyl acetate), vitamin H, superoxide dismutase, catalase; Amino acids (e
  • Vitamins and provitamins such as B. vitamin B complex, vitamin C and derivatives,
  • Saccharides and oligoasaccharides such as e.g. B. glucose, fructose, mannose, mannitol, inositol, N-acetyl-D-glucosamine, D-glucosamine, chito-oligosaccharides, raffinose, trehalose.
  • Saccharides and oligoasaccharides are particularly preferred, in particular glucose, D-glucosamine, N-acetyl-D-glucosamine, chito-oligosaccharides; Trehalose.
  • polysaccharides such as chitosan, hyaluronic acid, heparin, dextran, cellulose esters, alginic acid.
  • Chitosan and hyaluronic acid are particularly preferred here.
  • Proteins and protein derivatives such as B. hemoglobin, myoglobin, collagen, fibrin,
  • Elastin In addition to the oxygen carriers, collagen, f.) Hormones and hormone-like substances such as, for. B. hydrocortisone and its derivatives, melatonin, glycyrrhitic acid and its derivatives, and other plant hormones. Melatonin, glycyrrhitic acid and derivatives are particularly preferred here, g.) Plant extracts (extracts themselves or other products of plant and animal origin) are advantageously selected from meristeme extract, aloe vera, echinacea, mutton extract, asparagus extract, Niembaum,
  • Meristeme extract aloe vera, echinacea, ivy, nettle, chamomile, horsetail, h.
  • Amino acids, peptides and protein hydrolysates like all natural amino acids, protein suitable for mammals, especially humans.
  • Hydrolyzates e.g. Silk protein hydrolyzate, yeast hydrolyzate, wheat
  • Protein The natural amino acids, peptides and protein hydrolyzates such as silk protein hydrolyzate, yeast hydrolyzate are particularly preferred here.
  • Chemical oxygen carriers such as organic and inorganic peroxides, for example hydrogen peroxide, benzpyl peroxide. Hydrogen peroxide is preferred.
  • Moisturizing substances such as the so-called NMF (actuators), in particular glycerol, ectoins, sorbitol, pyrrolidone carboxylic acid, urea, allantoin, glucosamine, Trehalose, chito-oligosaccharides, carboxylic acid, hydroxycarboxylic acid and dicarboxylic acid, as well as polysaccharides - hyaluronic acid, chitosan, aloe vera extract.
  • NMF actuators
  • Glycerol, urea, sorbitol, allantoin, pyrrolidone carboxylic acid, lactic acid, hyaluronic acid, chitosan, extract aloe vera, chitooligosaccharides are preferably selected.
  • the amount of such active substances (one or more compounds) in the preparation is preferably 0.01 to 15% by weight, particularly preferably 0.5-10% by weight, in particular 1-5% by weight, based on the total weight of the composition.
  • the micro-emulsions according to the invention can also have one or more of the following additives. It has been shown that, for. B. electrolytes have no influence on the emulsion as reported in the prior art, namely do not affect the hydrophole-lipophile balance of the surfactants.
  • Electrolytes in particular one or more salts with the following anions: chloride, sulfate, carbonate, phosphate. Electrolytes based on organic anions can also be used advantageously, for example lactates, acetates, benzoates, salicylates, propinates, tartrates, citrates and others.
  • the cations of the salts are preferably ammonium, alkylammonium,
  • Chelating substances ethylenediaminetetraacetic acid and its salts, deferoxamine, histidine). Preferred here is ethylenediaminetetraacetic acid
  • Chemical and natural bleaching agents for example hydroquinones, kojacic acid, arbutin, azelaic acid, lemon and cucumber juice. Arbutin, azelaic acid or hydroquinone are particularly preferred.
  • Chemical and natural tanning agents such as walnut shell extract, alloxan, 1, 3-dihydroxypropan-2-one.
  • preservatives such as salicylates, benzoates, parabens, salicylic acid and phenylethanol being particularly preferred,
  • diffusion enhancers such as menthol and others from the group, pinene, thymol,
  • Camphor caffeine, diethylene glycol ether, e.g. Diethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol, cineol, menthol, propylene glycol, butylene glycol, polyethylene glycol from 4 to 250 ethylene glycol groups, diethylene glycol esters, e.g. > Diethylene glycol monoethyl ester, oleic acid,, salicylic acid, ⁇ -hydroxy acids.
  • diethylene glycol ether e.g. Diethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol, cineol, menthol, propylene glycol, butylene glycol, polyethylene glycol from 4 to 250 ethylene glycol groups, diethylene glycol esters, e.g. > Diethylene glycol monoethyl ester, oleic acid,, salicylic acid, ⁇ -hydroxy acids.
  • Diethylene g.
  • penetration enhancers such as urea, ethanol, dimethylsilfoxide, cysteine.
  • the additives are initially in the water or oil phase.
  • the amount of additives is preferably 0.1% to 10% by weight.
  • compositions according to the invention are fluid.
  • all active substance classes such as water-soluble and fat-soluble active substances are suitable as pharmaceutical active substances, with lipophilic active substances being preferred. Examples include: antihistamines, antiphogistics, antibiotics, antifungals, antivirals, active substances that promote blood circulation, keratolytics, keratoplastics, hormones, steroids, vitamins and others.
  • anti-irritant or anti-inflammatory active substances to the preparations within the meaning of the present invention, in particular bisabolol and / or panthenol, glycyrrhetic acid and their derivatives, hydrocortisone 17-valerate and their derivatives.
  • Medical topical compositions in the sense of the present invention generally contain one or more medicaments in an effective concentration.
  • the invention is described in more detail with reference to the following examples.
  • the emulsions according to the invention are prepared by mixing the surfactants, alcohol, if any, emulsifier, any additives and combining them with the oil phase at room temperature with stirring. Then the water phase, optionally containing water-soluble active ingredients and / or additives, is added at the same temperature with stirring and stirred until a clear solution has been obtained.
  • the particle (micelle) size is 50 to 400, in particular 20 to 300 nm.
  • Example 1 Primary W / O Tvp Micro Emulsion.
  • Example 3 Primary W / O Micro Emulsion with Essential Oils
  • the W / O micro emulsions were prepared as in Example 1, Formulation No. 1 (Table 1) and Formulation No. 2 (Table 2), using oil instead of IPM -Mixtures of essential oils (10%) taken in IPM, ethyl oleate or their mixtures with natural oils.
  • the following essential oils were used, separately or as any mixture:
  • Citrus oil pine, lavender oil, ylang ylang, chamomile, ravensara, hyssop, niaouli, anise, clove, thyme, patchuli, frankincense, sharpening, thuja, lemon balm, eucaliptus, pink rubignose, innophylum callophylum, as well as 1, 4- cineol , Menthol and lime.
  • Example 3 were with 5 parts of water or aqueous solutions or hemoglobin Mixed solutions. This gave a clear opaque O / W micro-emulsion with a particle size of 100 to 200 nm.
  • Example 5 Primary W / O Micro Emulsion with Unsaturated Fatty Acids
  • the W / O micro emulsions were prepared as in Example 1 No. 1 (Table 1) and No. 1 (Table 2), using oil mixtures instead of IPM unsaturated fatty acids (10%) taken in IPM or ethyl oleate.
  • the following unsaturated fatty acids, separately or as any mixtures, were used, namely linoleic and linolenic acid, borage oil and rose hip oil.
  • Example 6 W / O micro-emulsion with fat-soluble vitamins and provitamins
  • the following vitamins were dissolved separately or as mixtures in an oil, or IPM, myritol, ethyl oleate in concentrations of 0.01 to 10%.
  • the primary W / O micro-emulsions were mixed by adding the surfactants / emulsifier / alcohol solution and including water or aqueous solutions, as described in Example 1 (No. 1 to 5).
  • the particle size of the W / O micro-emulsion is in the range from 50 to 100 nm.
  • Example 7 O / W micro-emulsion with fat-soluble vitamins and provitamins A part of the primary micro-emulsion according to Example 5 was mixed with 5 parts of water or aqueous solutions. This gave a clear, opaque O / W micro-emulsion solution with a particle size of 100-200 nm.
  • Hemoglobin preparation Antioxidants: L-cysteine and N-AC-cysteine, (0.1-0.03%), glucose (1.0%), preservative: salicylate Na (K) (0.25%).
  • the Hb solution was gassed with CO gas for 30 minutes so that the Hb-CO content is more than 98% of the total Hb.
  • compositions as given in Table 3 were obtained by mixing the components of the primary W / O micro-emulsion (basic ME) according to the example 1, Table 1, No. 1, No. 2 and 6) and the above hemoglobin solution at room temperature with gentle stirring until a W / O micro emulsion is formed as a clear gel or an O / W micro emulsion prepared as a solution with a particle size of 200 to 300 nm.
  • Example 9 W / O ME for skin treatment with NMF (water-binding substances, vitamins and cosmetic additives
  • compositions were prepared by combining the primary W / O microemulsion as described and an NMF solution with gentle stirring at room temperature until a clear W / O microemulsion with a particle size of 50 to 300 nm was formed.
  • the active ingredients used were: sorbitol (0.5-5.0%), allantoin (0.2-0.5), glycerol (0.5-10.0), PCA-Na (0.5-5.0 ), Urea (0.5-20.0), amino acids or protein hydrolyzates (silk protein, wheat germ protein, yeast) (0.1-5.0), oligo-saccharides (trehalose, chito-oligosaccharides,) (0 , 1-5.0), water-soluble vitamins and modifications (vitamin C, vitamin H, (0.01-0.5), hemoglobin solution and as an additive inorganic salts.
  • Example 10 O / W micro-emulsion for skin treatment with NMF (water-binding substances), vitamins and cosmetic additives.
  • NMF water-binding substances
  • vitamins and cosmetic additives A part of the primary W / O micro-emulsion from Example 9 (No. 1) was mixed with 5 parts of water or an aqueous solution mixed. This gave a clear, opaque ME solution with a particle size of 100 to 200 nm.
  • Example 11 W / O micro-emulsion containing vegetable and (or) microbiological extracts
  • aqueous or alcoholic extracts or their mixtures namely: Aloe Vera, Coneflower (Echinacea), Green Tea, Hammamelis Extract, Meristeme Extract, Niembaum, Polyplant ME (Polygon Chemie, CH) were taken separately or as mixtures as an aqueous phase and with a Oil phase mixed (like No. 1 to No. 5, Table 4).
  • a part of the primary W / O micro-emulsion Table 1 (No. 1 from Example 1) was mixed with 5 parts of vegetable extracts and Hb solution. This gave a clear, opaque micro-emulsion solution with a particle size of 100 to 200 nm.
  • Example 13 W / O micro-emulsion with polysaccharides and oligosaccharides oligosaccharides (trehalose, chito-oligosaccharides), polysaccharides, hyaluronic acid Acid, chitosan, xanthan, aloe vera) were taken as the aqueous phase and formulated into an ME as in Example 11.
  • polysaccharides and oligosaccharides oligosaccharides trehalose, chito-oligosaccharides), polysaccharides, hyaluronic acid Acid, chitosan, xanthan, aloe vera
  • Example 14 O / W micro-emulsion with polysaccharides and oligosaccharides A part of the primary W / O micro-emulsion from Example 13 was mixed with 5 parts of water or aqueous solution and Hb solution. This gave a clear, opaque micro-emulsion solution with a particle size of 100 to 200 nm.
  • Example 15 W / O micro emulsion for self-tanning
  • composition was prepared by combining two parts of the primary micro-emulsion (Example 1, Table 1, entry 1) and part of a 5% aqueous solution of 1,3-dihydroxypropan-2-one.
  • Example 17 W / O micro-emulsion with superoxide dismutase and catalase In a basic micro-emulsion according to Example 8, Table 3, Nos. 1 to 5, instead of hemoglobin solution, was superoxide dismutase (SOD), recombinant human superoxide dismutase from yeast (Resbio Ltd, Russia), catalase or hemoglobin / superoxide dismutase and hemoglobin / catalase incorporated. The amount of catalase and superoxide dismutase is from 0.01 to 0.3%.
  • Example 18 W / O micro emulsion with antioxidants.
  • micro-emulsions The penetration depth of micro-emulsions according to the invention was determined in the course of a peeling process on a model skin. Pig ears were picked up from a slaughterhouse immediately after slaughter without skin injuries. The ears were washed off thoroughly with mild soap. This was followed by mild peeling with 2% glucolic acid over a period of 15 minutes. The skin was then neutralized with 2% sodium hydrocarbonate solution and rinsed off with water. In the meantime, the ears were tempered at 35 ° C. The following micro-emulsions were applied to the skin surface of the ears and massaged into the skin for about 1 to 2 minutes:
  • NMF-containing W / O-ME according to Example 9 No. 1 3. NMF-containing O / W-ME according to Example 10
  • Tesafilm Tesafilm, Beiersdorf
  • the test fields of 2 cm * 2 cm selected on the pig's ear were successively stuck to the prepared strips of scotch tape and then peeled off.
  • the strips were weighed again.
  • the amount of stratum corneum keratinocytes removed was determined as the difference between the strip weights before and after removal.
  • the cumulative weight of removed keratinocytes was plotted against the removal steps in a diagram (FIG. 1). As can be seen from this, the micro-emulsion according to the invention as such significantly penetrates the deeper layers of the skin, so that active ingredients can act better and more effectively.
  • Example 21 Detection of facilitated oxygen diffusion into the skin by means of a hemoglobin-containing W / O micro-emulsion.
  • the hemoglobin-containing W / O micro-emulsions (No. 3 and No. 5, Example 8) were applied to the prepared skin surface and gently massaged in and left to act for 15 minutes. Slightly peeled skin was measured as a control. The skin was then washed off and dried. A silicone membrane containing RuCI hexahydrate as a measuring layer was glued to the measuring point. The decrease in fluorescence on the membrane As a measure of the oxygen partial pressure p0 2 , the method (M. Indeeder, P. Altmeyer et al., The Transepidermal Oxygen Flux from the Environment is in Bailance with the Capillary Oxygen Supply // J. Investigative Dermatology 2000, Vol.
  • Example 22 Detection of the skin compatibility of the hemoglobin-containing W / O micro-emulsions.
  • hemoglobin-containing W / O micro-emulsion (Example 8, Table 3, No. 3) was used in an amount of 2 to 5 mg / cm 2 Skin used.
  • the above-mentioned micro-emulsion is applied and fixed to the clinically healthy skin using a commercially available test plaster.
  • the test patch is removed after 48 hours and the test field is assessed. A further assessment is made after 72 hours.
  • Example 23 Evidence of the effectiveness of the cosmetic treatment with the hemoglobin-containing W / O micro-emulsion.
  • the cosmetic treatment with the hemoglobin-containing W / O micro-emulsion took place over a period of 8 weeks on a total of 14 volunteers with dry, slightly aged skin.
  • All subjects were measured using the SELS method (Surface Evaluation of Living Skin). The following skin parameters were measured: roughness, flaky, smooth and wrinkled. The measurements were carried out on the forehead, the corner of the eye and the corner of the mouth.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft hautverträgliche, zur Haar- und Hautbehandlung geeignete Mikro-Emulsionen auf Basis einer primären W/O-Mikro-Emulsion, die sowohl in eine sekundäre W/O- als auch in eine sekundäre O/W- Mikro-Emulsion überführt werden und insbesondere sowohl wasserlösliche als auch fettlösliche Wirkstoffe in stabiler Form enthalten kann. Bevorzugt enthalten die Emulsionen einen Sauerstoffbinder wie Hämoglobin, mit welchem gebundener bioverfügbarer Sauerstoff, vorzugsweise zusammen mit weiteren Wirkstoffen, durch topische Anwendung in die Haut eingebracht werden kann, um das Zellwachstum des Stratum germinativums zu unterstützen. Diese Emulsionen können einfach ohne technischen Aufwand hergestellt und sowohl in der Kosmetik als auch in der Medizin (Dermatologie) angewendet werden.

Description

Mikro-Emulsionen mit binärer Phasen- und Wirkstoffdifferenzierbarkei deren Herstellung und deren Verwendung, insbesondere zur topischen Sauerstoffversorgung
Beschreibung Gegenstand der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft hautverträgliche zur Haar- und Hautbehandlung geeignete Mikro- Emulsionen auf Basis einer primären W/O-Mikro- Emulsionen, die sowohl in eine sekundäre W/O als auch in eine sekundäre O W- Mikro- Emulsion überführt werden und insbesondere sowohl wasserlösliche als auch fettlösliche Wirkstoffe in stabiler Form enthalten kann. Bevorzugt enthält die Emulsion einen Sauerstoffbinder wie Hämoglobin, mit welchem gebundener bioverfügbarer Sauerstoff, vorzugsweise zusammen mit weiteren Wirkstoffen durch topische Anwendung in die Haut eingebracht werden kann, um das Zellwachstum des Stratum germinativums zu unterstützen. Diese Emulsionen können einfach ohne technischen Aufwand hergestellt und sowohl in der Kosmetik als auch in der Medizin (Dermatologie) angewendet werden.
Stand der Technik
Mikro-Emulsionen sind makroskopisch homogene, optisch isotrope und thermodynamisch stabile 2-phasige Systeme, die aus zwei nicht mischbaren Flüssigkeiten (in der Regel Wasser und aus einer oder mehreren unpolaren nicht mit Wasser mischbaren organischen Flüssigkeiten, allgemein als „Öl" bezeichnet) bestehen. Weiterhin enthalten sie Tenside. Im einfachsten Fall bilden sich MikroEmulsionen bereits aus diesen drei Komponenten, häufig ist jedoch ein Cotensid (z.B. ein kurzkettiger aliphatischer Alkohol) erforderlich. Sie können als kontinuierliche Phase Wasser (O/W-Mikro- Emulsion) oder Öl als kontinuierliche Phase (W/O-Mikro- Emulsion) haben.
Mikro-Emulsionen besitzen die einzigartige Eigenschaft, dass die Oberflächenspannung zwischen den Phasen sehr gering ist. Dadurch sind die Phasen thermodynamisch gegen Phasen-Trennung sehr stabil; somit sind die Mizellen in Form sehr kleiner Partikel mit einer Größe von 20 bis 200 nm ( im Gegensatz zu üblichen Emulsionen mit einer Partikelgröße von 1 bis 20 μ ) existenzfähig /P.Kumar, K.LMittal (Eds) Handbuck of Microemulsions. Marcel Dekker lnc. NN., 1999/. Die bekannten Mikro- Emulsionen werden je nach Wirkstoffeigenschaft formuliert. Sie haben ein breites Anwendungsgebiet, wie die Erdölgewinnung, der Bereich technischer und häuslicher Reinigungsmittel, sowie die Feindispersion chemischer Substanzen, beispielsweise Pestizide und Fungizide u.a.m. Ein weiteres potentielles Einsatzgebiet ist ihre Verwendung als Reaktionsmedium für chemische oder enzymatische Reaktionen zwischen wasserlöslichen Reaktanden und unpolaren organischen Verbindungen.
Mikro-Emulsionen sind zudem ein ideales Transport-Vehikel für die perorale, intrakutane oder transkutane Gabe von Medikamenten für Menschen und Tiere. So werden in US- B 6 113 921 O/W-Mikro-Emulsionen beschrieben, die 0,5 bis 30 Gew. % einer Ölphase zusammen mit 0,05 bis 5 % eines nichtionischen Tensids, 0,1 bis 10 % eines Emulgators, wie Phospholipide und wasserunlösliche Wirkstoffe wie Diclophenac, enthalten. Durch Anwendung des Hochdruck-Homogenisators APV-Gaulin bei einem Druck von etwa 800 bar und bei erhöhter Temperatur weisen die Partikel eine Größe von 10 bis 500 nm auf. Es ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Zusammensetzungen bekannt, wobei eine Mischung von" Glycerid-Tensiden mit einem HLB- Wert < 16 und Propylenglykol- oder Polyglycerolestern mit einer Öl- und einer Wasserphase und einem Wirkstoff gemischt werden. Bei Kontakt mit einer biologischen Flüssigkeit, z.B. Magensaft, entsteht in situ eine Mikro- Emulsion , vgl. US 6 309 665. Die US-B 5,646,109 ( EP-B 0746 331 ) betrifft konvertierbare oral oder intravenös anzuwendende W/O- Mikro- Emulsionen mit einem wasserlöslichen Wirkstoff und bis zu 70 % eines Tensidgemisches aus mindestens einem C9_i3-Monoglycerides mit einem HLB- Wert von < 8 und einem Tensid mit einem HLB- Wert von > 8. EP-B 0580 778 beschreibt eine W/O- Emulsion mit einem wasserlöslichen Wirkstoff und Tensiden mit HLB- Werten von 7 bis 14, wobei zwingend ein C7-55- Propylenglykoldiester in der Ölphase enthalten ist. Die WO 02/09671 offenbart zur Emulgierung von wasserunlöslichen pharmakologischen Wirkstoffen (Analgetika, Antidepressiva, Immunosuppressiva, Antineoplastika u.a.) eine Mischung aus Poloxamer -Block- Copolymeres mit Cβ-.2- Fettsäuren wie Natriumlau rat. Gemäß der WO 00 06 690 Mikro-Emulsionen auf der Basis von kationischen Tensiden für die Anwendung im Bereich Haarpflege beschrieben.
Chang II Hong et al., US B 6,063,762 und US B 6306 434 haben eine Cyclosporin enthaltende pharmazeutische Komposition für die orale Anwendung beschrieben. Hier wird Cyclosporin mit einem Öl und einem Tensid vermischt und sodann trocken mit einem Polycarbonat oder Polyol ( Eudragit® )umgesetzt.
US- B 6 191 105 beschreibt eine Zusammensetzung zur oralen Verabreichung eines Insulin- Hexansäure- Konjugates zur Behandlung von Diabetes. Hierbei ist ein O/W- Tensid in der Wasserphase und 30 bis 90 % einer Ölphase vorhanden. Ferner wurden Mikro-Emulsionen und Mizellen intravenös angewendet, u. a. für die Behandlung von Gehirn-Tumoren, vgl. WO 02/09671 .
Nach der US-A 6,191 ,105 werden intramuskulär verabreichbare Zusammensetzungen für die gentherapeutische Behandlung verschiedener Erkrankungen beschrieben, wobei Polynukleotide wie RNA und DNA in Form einer wässrigen Dispersion in weniger als 0,1 % Poloxamer- Polyacrylat- Copolymeren vorliegen.
Im Vergleich zu diesen pharmazeutischen Mikro-Emulsionen sollten die für kosmetische Zwecke entwickelten Mikro-Emulsionen keine systemische Wirkung erzielen, d. h. sie sollten lediglich penetheren bis zur basalen Membran des Hautepithels oder bis zur oberen Schicht der Dermis. Diese Hautschicht, das Stratum corneum, wird gebildet von abgestorbenen Keratinocyten, die sich im Laufe der Zeit abschuppen. Der gesamte Prozess von der Mitose bis zum Absterben der Zellen und ihrer Abschuppung beträgt normalerweise etwa 4 Wochen. Die Hornschicht (Stratum corneum) trägt zur die Intaktheit der Haut wegen ihrer Barriere-Funktionen entscheidend bei. Mit zunehmendem Alter verlangsamt sich der mitotische Prozess, nach heutiger Erkenntnis schon ab dem 30-sten Lebensjahr. Dies führt zur Bildung einer immer dünneren Haut mit verringerter Lebensfähigkeit. Die Hautalterung ist zum einen genetisch bedingt. Ferner wirken sich Unterversorgung mit Nähr- und Baustoffen sowie zahlreiche Umwelteinflüsse, insbesondere Sonnenlicht, negativ auf die Haut aus. Eine entscheidende Rolle spielt hierbei der Sauerstoff.
Um die Versorgung der Haut zu unterstützen sollten die oben genannten Stoffe bis zu den Zellen des Hautepithels geliefert werden. Voraussetzung hierfür ist die topische Zugänglichkeit zu den vitalen Zellen des Hautepithels. Während die Schleimhäute lokaltherapeutisch direkt erreichbar sind, werden die vitalen Zellen des Hautepithels von außen durch die schwer durchdringliche Homschicht von 10-20 μm Dicke geschützt. Soll ein Wirkstoff zu den vitalen Zellen des Hautepithels gelangen, so kann dies nur mit Hilfe eines geeigneten Vehikels geschehen, das die Hornhaut- Barriere zu überwinden gestattet. Man unterscheidet hierbei mindestens zwei Schritte, nämlich
(1) Penetration: Eintritt einer Substanz in das Stratum corneum
(2) Permeation: Die Diffusion einer Substanz vom Stratum corneum in die lebende Epidermis.
Diese Prozesse, die ebenso für die oben beschriebene medizinische Anwendung topischer Mittel bedeutsam sind, müssen sowohl bei der kosmetischen Hautpflege, nämlich der Stärkung der natürlichen Funktion der Haut als Barriere gegen Umwelteinflüsse und gegen den Verlust von körpereigenen Stoffen (z.B. Wasser, natürliche Fette) als auch bei der kosmetischen Behandlung, nämlich der Unterstützung der vitalen Zellen mit essentiellen Nährstoffen und somit der Wiederherstellung der funktionsschwachen Bestandteile der Haut, z.B. durch Förderung der Kollagen- und Hyaluronsäure - Biosyntese, ablaufen. Hierzu wendet man neben oftmals technisch aufwendige mehr oder weniger wirksame physikalische Methoden wie Ultraschall, Elektroporese oder lontophorese, traditionelle kosmetische Präparate wie Cremes, Lotionen, Gele und Liposome an. Diesen gegenüber haben Mikro- Emulsionen den Vorteil der kleineren Teilchengröße, also der besseren Permeation und der geringeren erforderlichen Wirkstoffmenge und sei sind stabiler, insbesondere im Vergleich zu liposomalen Produkten.
Es sind eine Reihe von Mikro-Emulsionen in der Kosmetik bekannt. Nach der WO 98/15254 ( EP 0930 866 ) werden W/O- Mikro-Emulsionsgele für verschiedene kosmetische Zubereitungen wie Lotionen, Duschlotionen, „Aftershave^-Lotionen, Deospray, Anti-Akne-Gele, Sonnenschutzmittel (UV- Filters), deodorierende Stoffe, wasserfestes Augen-Make-up und andere kosmetische Zubereitungen auf Basis von W/O-Emulgatoren beschrieben, die zwingend Vernetzer wie Dimethicon- Copolyole enthalten.
Die US-B 6 315 989 betrifft eine Wasserstoffperoxid enthaltende als W/O - MikroEmulsion Komposition für die Färbung von Haaren, die neben der Öl- und der Wasserphase 1-65 % eines organischen Tensids mit einem HLB- Wert von 12-16 aufweist.
In den Patenten US-B 6,207,140, US-B 5,876,702 und der EP-A 1 092 414 werden UV-Filter -haltige Mikro-Emulsionen für den Schutz der Haut vor Sonnenstrahlen beschrieben, die insbesondere pH- oder Temperatur- abhängige lipophil veränderliche Emulgatoren aufweisen. Dabei werden insbesondere sulfonierte UV- Filter eingesetzt, welche als Elekrolyten wirken und somit ebenfalls die Lipophilie der Emulgatoren beeinflussen.
Im Patent US- B 5 389 607 werden alkoholfreie parfümhaltige Mikro-Emulsionen mit einem auf Polyethylenglykol basierenden Tensid zusammen mit einem Polyglycerol und einem Phosphatether beschrieben. Aus diesem Stand der Technik ist ersichtlich, dass die topische Anwendung von Mikro-Emulsionen in erster Linie auf eine Wirkung auf der Hautoberfläche abzielt. Die oben beschriebenen Mikro- Emulsionen zeigen keine tiefe Penetration in die Homschicht oder Dermis. Darüber hinaus sind diese entweder kompliziert herstellbar ( z. B. nur mit hohem Druck oder in situ ), oder es sind sehr hohe Tensidanteile erforderlich. Schließlich wirken bereits beschriebene Emulsionen nur auf Schleimhäuten.
Die DE A1 44 11 557 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von W/O- Emulsionen, indem als Ölkomponente mindestens 30 % eines C .2-24 - Dialkylethers, 10 bis 35 % eines lipophilen Emulgators mit HLB- Wert 6 bis 10 (W/O-Emulgator) und 1 bis 10 % eines hydrophilen (O/W) Emulgators mit HLB- Wert > 11 eingesetzt werden. Somit liegt immer ein Überschuss an W/O zu O/W- Emulgator in Verbindung mit Dialkylethern als Ölkomponente vor. In der WO 94/26234 werden W/O- Emulsionen beschrieben, welche zwingend 25 bis 85 % Petrolatum und 15 bis 40 % feste Wachse sowie maximal 5 % Wasser aufweisen, um als Lippenbalsamformulierungen eingesetzt werden zu können. Dementsprechend werden die Formulierungen in der Wärme hergestellt, damit das Wachs ausreichend geschmolzen werden kann.
Die US- A 4,797,273 betrifft eine W/O- Mirko- Emulsion, die zwingend eine
Polysiloxanverbindung aufweist. Dies soll insbesondere bei trockener Haut wirksam sein.
In der US- A 4,797,272 werden übliche W/O- Mikro- Emulsionen zur Feuchthaltung der Haut beschrieben mit üblichen Tensiden und verschiedenen Feuchthaltekomponenten.
In der WO A 00/61083 werden transparente Mikro- Emulsionen offenbart, wobei das Verhältnis von Tenside(n) zu Ölkomponente(n) 2:1 bis 1 :1 beträgt. Die Zusammensetzung wird unter Anwendung von Wärme (75° bis 80° C) hergestellt.
Aufgabe der Erfindung
Aufgabe vorliegender Erfindung ist es daher, ein Mittel bereitzustellen, mit welchem die Haut oder Haar von außen mit den notwendigen zellulären Nährstoffen in ausreichender Menge wirksam versorgt werden kann, wobei insbesondere eine Versorgung mit Sauerstoff erfolgen und die Homschicht als Barriere überwunden werden soll. Dabei soll keine Beschränkung auf nur wasserlösliche oder nur öl- (fett-) lösliche Wirkstoffe vorhanden sein.
Ferner soll das Mittel einfach herstellbar und die Tensidmenge möglichst gering sein. Ein weiterer Zweck der Erfindung ist es, mittels derartiger Mittel insbesondere degenerative, durch äußere oder immunologisch bedingte Einflüsse beschädigte oder veränderte Haut wirksam zu behandeln, sowohl kosmetisch als auch dermatologisch/ pharmazeutisch. Insbesondere soll eine Versorgung mit Sauerstoff derart erfolgen, dass es zu keiner überhöhten oder schädlichen Versorgung wie z.B. bei gasförmig angewandtem Sauerstoff kommt, welche sich toxisch auswirken kann. Hierzu gehört auch eine wirksame Penetration, welche wie erwähnt mit normalen Emulsionen nicht möglich ist, vgl. die aus der US-B 5 380 764 bekannte Zusammensetzung aus Vitamin, Glukose und Wasserstoffperoxyd in Form einer O/W-Emulsion als Creme, wobei hier neben der schlechten Penetration noch das Problem des physikalisch wirkenden Sauerstoffs, der das Gewebe schädigen kann, s.o. besteht. Das Mittel soll ferner leicht anwendbar sein als solches und daher insbesondere flüssig oder gelförmig zum Einreiben, insbesondere aber auch fein sprühbar sein, ohne dass jedoch hierfür spezielle Substanzen wie Gelbildner erforderlich wären.
Lösung der Aufgabe Diese Aufgaben werden erfindungsgemäß gelöst, indem eine Mikro- Emulsion bereitgestellt wird, welche neben einer Öl- und einer Wasserphase ein System aus W/O- und O/W- Tensiden im Verhältnis 1 :4 bis 1:1 ,2 zusammen mit geringen Mengen an Emulgatoren und ggf. niederen Alkoholen aufweist. Überraschenderweise weisen derartige Mikro- Emulsion Nano-Mizellen auf, ohne dass bestimmte Vernetzer wie z.B. Dimethicon erforderlich wären. Darüber hinaus können gleichzeitig sowohl wasserlösliche als auch fettlösliche Wirkstoffe inkorporiert werden, ohne dass es zu einer Instabilität käme. Schließlich kann die so bereitete Mikro- Emulsion durch Umsetzung mit einer Wasserphase in eine sekundäre W/O- Mikro-Emulsion oder bei einem erhöhten Wassergehalt in eine sekundäre O/W- Mikro- Emulsion überführt werden.
Die erfindungsgemäße Emulsion ist daher sowohl hinsichtlich der Wirkstoffe als auch hinsichtlich der gewünschten Phase binär differenzierbar. Mit derartigen Zubereitungen ist daher die Haut / Haar von Säugetieren, insbesondere des Menschen kosmetisch, dermatologisch oder auch pharmazeutisch- medizinisch auf einfache Weise .behandelbar, wobei die Emulsion selbst auf ebenso einfache Weise herstellbar ist.
Die erfindungsgemäße Mikro- Emulsion ist primär eine Wasser - in -Öl - Emulsion mit binärer Phasen und Wirkstoffdifferenzierbarkeit und umfasst insbesondere a) 45 bis 90 Gew. % einer flüssigen Ölphase b) 0,1 bis 45, insbesondere 5 bis 40 Gew. % einer Mischung aus einem oder mehreren W/O- und einem oder mehreren O/W- Tensiden im Verhältnis 1 :4 bis 1:1 ,2; c) 0,01 bis 20 Gew. % eines oder mehrerer Emulgatoren d) 0,00 bis 15 % Gew. % eines oder mehrerer ein- oder zweiwertigen C-i-s- Alkohole und e.) 1 bis 10 Gew. % Wasser oder wässrige Lösungen aufweist, wobei die Mizellen der primären Mikro- Emulsion eine Partikelgröße von 20 bis 400-nm, insbesondere 20 bis 300 nm aufweisen, und die primäre Mikro-Emulsion durch Umsetzung mit einer Wasserphase wahlweise in eine sekundäre W/O- MikroEmulsion oder eine O/W- Mikro - Emulsion konvertierbar ist. Insbesondere weisen oben genannte Emulsionen in einer bevorzugten Ausführungsform 0,01 bis 15 Gew. % eines oder mehrerer Alkohole d) wie beschrieben auf.
Es ist ferner bevorzugt, wenn die Mikro- Emulsion 0 bis 30 Gew. %, insbesondere 0,01 bis 30 Gew. % eines oder mehrerer wasserlöslicher oder fettlöslicher Wirkstoffe oder Mischungen von Wasser- und Fett- löslichen Wirkstoffen aufweist.
Besonders bevorzugt sind sowohl wasserlösliche als auch fettlösliche Wirkstoffe enthalten.
Es ist auch vorteilhaft, wenn zusätzlich 0 bis 15 Gew. %, bevorzugt 0,01 bis 15 Gew.
%, Zusatzstoffe vorhanden sind, die insbesondere ausgewählt sind aus Diffusions-, Penetrationverstärkern , Chelatisierungsmitteln, Elektrolyten, Oxidantien, Feuchthaltern, Bleichmitteln, Konservierungsmitteln oder deren Mischungen. Besonders bevorzugt sind hier Elektrolyte, Diffusionsverstärker, Oxidantien, chelatirende Stoffe Penetrationsförderer, Feuchthaltern oder Mischungen hiervon. Insbesondere bevorzugt weist die erfindungsgemäße Mikro - Emulsion einen oder mehrere biologische Sauerstoffträger auf. Diese(r) ist sind insbesondere ausgewählt aus Hämoglobin, Myoglobin und Mischungen hiervon, wobei Hämoglobin bevorzugt ist. Der oder die Sauerstoffträger können in Mengen von 0,001 bis 20 Gew. %, insbesondere 0,01 bis 15 Gew. %, vor allem 0,1 bis 10 Gew. % vorliegen. Hierzu können dann in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform die nachstehend genannten Wasser - und / oder fettlöslichen Wirkstoffe enthalten sein. Dazu können auch in einer weiteren Ausführungsform ein oder mehrere der genannten Zusatzstoffe in den angegebenen Mengen enthalten sein. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform stellen Mikro- Emulsionen dar, welche
50 bis 80 Gew. % einer Ölphase
5 bis 40 Gew. % einer Mischungen aus einem oder mehreren W/O- und einem oder mehreren O W- Tensiden im oben angegebenen Verhältnis;
0,1 bis 10 Gew.% eines oder mehrerer Lecithine, Phosphatidylcholine oder Derivate oder Mischungen hiervon als Emulgator;
0,00 bis 10 Gew. %, insbesondere 0,1 bis 10 Gew. %, eines oder mehrerer ein- oder zweiwertiger C .-8- Alkohole; 1 bis 10 Gew. % Wasser oder wässrige Lösungen aufweist. Hierbei können wie geschildert Wirkstoffe der angegebenen Art in der angegebenen Menge vorhanden sein.
Die Menge an Ölen beträgt 45 bis 90, vor allem 45 bis 80, und bevorzugt 45 bis 60
Gew. %. Insbesondere besteht die Ölphase aus flüssigen Ölen , wie z.B. die Ester aus Alkancarbonsäuren. Diese sind bevorzugt ausgewählt aus Isopropylmyristat,
Isopropylpalmytat, Isopropyloleat, Isooctylsterart, Isononylsteart und der gleichen mehr. Ferner bevorzugt sind Dialkylether, Fett-Alkohole mit 6 - 18
Kohlenstoffatomen oder Triglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter
Alkancarbonsäuren. Hierunter sind besonders synthetische, halbsynthetische und natürliche Öle, z. B. Olivenöl, Mandelöl, Avocadoöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl,
Erdnussöl, Rapsöl und dergleichen mehr.
Auch beliebige Abmischungen solcher Öle und Esteröle sind vorteilhaft im Sinne der vorliegende Erfindung einzusetzen.
Das Verhältnis von W/O zu O/W- Tensid oder Mischungen der Tenside beträgt 1 :4 bis 1 :1 ,2, bevorzugt 1 :3 bis 1 :1 ,2 und insbesondere 1 :2 bis 1 :1 ,3. Besonders bevorzugte W/O- und O/W- Tenside sind nicht ionisch und weisen einen HLB- Wert von 3 bis 7 bzw. 9 bis 18 auf. Bevorzugt sind sie ausgewählt aus der Gruppe der Sorbitan Ether, der Ethoxylierten Sorbitan Derivate. Ferner können die Tenside vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe Ethoxylierte Fettalkohole mit 8- 18 Kohlenstoffatomen in geraden Ketten, der Glyceryl- Ether / Ester von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, ethoxylierte Glyceryl Ester, bevorzugt Di- und Triglyceride, der ethoxylierten Alkylether, oder der Fettalkohol- (C16-C18)- Glukoside oder geeigneten Mischungen der jeweiligen Tenside. Die Menge an nichtionischen Tensiden (eine oder mehrere Verbindungen) in den Zubereitungen beträgt 0,1 bis 45 Gew. % , bevorzugt 1- 45 Gew. %, insbesondere 5 5- 40 Gew. %, oder auch 5 bis 35 Gew. %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.
Der Emulgator ist insbesondere ausgewählt aus Lecithinen oder
Phosphatidylcholinen oder Derivaten oder Mischungen hiervon, wie Lecithin aus 10 Pflanzen (Soja, Raps, Baumwollesamen) und Eigelb; Phosphatidylcholin aus Soja und Eigelb; Gemische aus Phosphatidylcholin und Lecithin in unterschiedlichen
Verhältnissen wie NAT-Produkte, Phosphatidylethanolamin; Phosphatidylserin;
Phospatidylinosit aus Soja, Raps, Baumwollesamen; hydroxyliertes Lecithin .
Die Menge an Emulgator(en) in den Zusammensetzungen beträgt 0,01 bis 20, 15 bevorzugt 15 Gew. %, vor allem 0,1 bis 10 Gew. %, bevorzugt 0,5- 5 Gew. %, insbesondere 1- 5 Gew. % bezogen auf das Gesamtgewicht der
Zusammensetzung.
Der oder die Alkohole sind bevorzugt ausgewählt aus einwertigen C .-8- Alkoholen 20 wie Ethanol, Propanol, Isopropanol; oder aus zweiwertigen Alkoholen wie Glykole z.B. Propylenglykol, 1 ,2-Oktandiol, 1 ,2- Hexandiol.
Die Menge an Alkohol(en) in den Zusammensetzungen beträgt 0,0bis 15, vor allem 0,01 bis 15 und insbesondere 0,1 bis 15 Gew. %, vorzugsweise 1 bis 15 Gew. %, besonders bevorzugt 5- 15 Gew. %, insbesondere 5 bis 10 Gew. % bezogen auf 25 das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Bevorzugt ausgewählte wasserlösliche Wirkstoffe sind Aminosäuren, Peptide, Protein-Hydrolisate, Proteine, Saccharide, Oligosaccharide, Polysaccharide und Derivate hiervon, Hormone und Hormon- ähnliche Stoffe, Antioxidantien, Vitamine und Provitamine, AHA-Säuren, Feuchthalter wie NMF, Oxidationsmittel, pflanzliche 3.0 Extrakten, Flavonoiden und pflanzliche Polyphenole oder Mischungen hiervon.
Bevorzugt ausgewählte fettlösliche Wirkstoffe sind Antioxidantien, Vitamine, Provitaminen, ungesättigte Fettsäuren, Ceramide oder Mischungen hiervon. Ggf. können auch Prostaglandine, insbesondere aber dermatologisch wirksame Mittel, ausgewählt aus Hormonen und Hormon- ähnlichen Stoffen, Antymikotika, Keratinolytika, Keratinoplastika, Narbenmittel, Gerbstoffen, Teeren, , Azelaϊnsäure, Photocumarinen oder Mischungen hiervon. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Mikro- Emulsion Proteine, ausgewählt aus nativem, modifizierten und / oder unmodifϊziertem Hämoglobin, Myoglobin oder Mischungen hiervon, insbesondere nicht modifiziert, in einer Gesamtmenge von 0,001 bis 20 Gew.% , insbesondere 0,01 bis 20 Gew. % oder auch 0,1 bis 20 Gew. %., insbesondere 1 bis 15 Gew. %, vor allem 1 bis 10 Gew. % auf.
Hierbei ist es bevorzugt, wenn zusätzlich weiterhin Antioxidantien, Proteinstabilisatoren, Mono-, Oligo- und Polysaccharide, insbesondere Glukose, Kollagen, Feuchthalter, Aminosäuren oder Mischungen hiervon als Zusatzstoffe enthalten sind. Insbesondere sind, vor allem auch bei Hämoglobin / Myoglobin- haltigen Produkten, weiterhin Antioxidantien, Glutathion, Superoxid-Dismitase, Melatonin, Flavonoide, Aminosäuren, ggf. weiterhin sowie Kollagen, Glukose , Aminosäuren und Feuchthalter, oder Mischungen hiervon vorhanden sind. Eine ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Mikro- Emulsion umfasst als Wirkstoffe unmodifiziert.es Hämoglobin, Myoglobin oder Mischungen hiervon in einer Menge von 1 bis 10 Gew. % insgesamt, sowie 1 bis 5 Gew. % Glukose, 0,01 bis 5 Gew. % der für Menschen natürlichen Aminosäuren.
Hierbei werden vor allem Emulsionen bevorzugt, die neben der Wasserphase 50 bis 90 Gew. % einer flüssigen Ölphase mit Ölen ausgewählt aus Isopropylmyristat, Isopropylpalmytat, Isopropyloleat, Isooctylsterart, Isononylstearat aufweisen. Ferner bevorzugt sind Dialkylether, Fett-Alkohole mit 6 - 18 Kohlenstoffatomen oder Triglycerinester gesätigter und/oder ungesättigter Alkancarbonsäuren. Hierunter sind besonders synthetische, halbsynthetische und natürliche Öle, z. B. Olivenöl, Mandelöl, Avocadoöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnussöl, Rapsöl sowie 0,1 bis 40 Gew %, vor allem 0,1 bis 30 oder auch 0,1 bis 20 Gew. % an Tensidmischung, ausgewählt aus der Gruppe. der Sorbitan Ether, der Ethoxylierten Sorbitan Derivate geeignet. Ferner können die Tenside vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe ethoxylierte Fettalkohole mit 8-18 Kohlenstoffatomen in geraden Ketten, der Glyceryl- Ether von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, ethoxylierte Glyceryl Ester, der ethoxylierten Alkylether, oder der Fettalkohol- (C16-C18)-Glukoside oder geeignete Mischungen der jeweiligen Tenside mit HLB-Wert < 8 als W/O- Tenside und als O/W- Tenside solche aus der Gruppe der Sorbitan Ether, der Ethoxylierten Sorbitan Derivate. Ferner können diese Tenside vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe Ethoxylierte Fettalkohole mit 8-18 ' Kohlenstoffatomen in geraden Ketten, der Glyceryl- Ether von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, ethoxylierte Glyceryl Ester, der ethoxylierten Alkylether, oder der Fettalkohol- (C16-C18)-Glukoside oder geeigneten Mischungen der jeweiligen Tenside mit HLB-Wert >10, insbesondere zusammen mit 0,1 bis 8 Gew. % Phosphatidylcholin oder Phosphatidylcholinhaltigen Produkten wie z.B. NAT-8539 (Rhone-Poulenc) sowie 0,1 bis 5 Gew. % Ethanol, Isopropanol , 1 ,2-Octandiol oder Mischungen hiervon. Es kann auch von Vorteil sein, wenn die o.g. Mikro- Emulsionen zusätzlich Wasser- und/ oder Fettlösliche Vitamine/ Provitamine in einer Menge von 0,01-1 ,0 Gew. % enthält.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Emulsion als Wirkstoff oder als zusätzlichen Wirkstoff Pflanzenextrakte in einer Menge von 0,1 Gew. % bis 5, insbesondere bis 3,0 Gew. %, 0,1 bis 5,0 Gew. % etherische Öle, 0,1 bis 10 Gew. %, AHA-Säuren, 0,01 bis 0,3 Gew. % Hormone oder Hormonähnliche Stoffe, 0,1 bis 5 Gew. % essentielle Fettsäuren, Ceramide ( 0,1 bis 5 Gew. % )oder Mischungen hiervon auf.
Wie erwähnt kann die erfindungsgemäße Mikro- Emulsion topisch appliziert werden oder eine Mischung hiervon mit 1 bis 90, bevorzugt 10 bis 90 Gew. % einer Wasserphase wird bereitet, wobei die Zubereitung dann 1 bis 50 oder auch 5 bis 50, insbesondere 1 bis 40 Gew. % der Ölphase aufweist und eine W/O oder eine O/W- Mikro - Emulsion darstellt.
Diese primären Mikro-Emulsionen können vor allem von 1 bis 30% Wasser oder wässrige Lösungen aufnehmen und dadurch bildet sich eine sekundäre W/O - Mikro- Emulsion mit in Wassertröpfchen eingeschlossenen Stoffen. Die Tröpfchen haben einen Durchmesser zwischen 50 und 400 mm. Durch Verdünnung mit Wasser oder wässrigen Lösungen können die primären Mikro-Emulsionen sich in O/W- Mikro-Emulsionen konvertieren, die Öl-Tropfen (1- 40%) mit einem Durchmesser von 40 bis 300 nm in eine kontinuierliche wässrige Phase (60-95%) haben. Eine derartige Mischung kann insbesondere 26 bis 50 Gew. % Ölphase aufweisen und eine sekundäre W/O- Mikro-Emulsion darstellen oder 5 bis 25 Gew. % Ölphase haben und dann eine sekundäre O/W- Mikro- Emulsion darstellen. Die erfindungsgemäßen Mikro- Emulsionen werden hergestellt, indem man die Ölphase, enthaltend das oder die Tenside, das oder die Emulgatoren, enthaltend den oder die Alkohole und ggf. darin vorhandene fettlösliche Wirkstoffe, mit einer Wasserphase, und ggf. den oder die wasserlöslichen Wirkstoffe, bei Temperaturen von 10 bis 30 ° C miteinander vermischt, und die so erhaltene primäre W/O- MikroEmulsion ggf. mit einer Wasserphase, die ggf. weitere wasserlösliche Wirkstoffe aufweisen kann, in eine sekundäre W/O- oder eine sekundäre O/W/- Mikro- Emulsion überführt.
Die erfindungsgemäßen Mikro- Emulsionen eignen sich insbesondere als kosmetische, dermatologische, pharmazeutische Zubereitungen zur topischen Behandlung einer allergisch, bakteriell, immunologisch, durch äußere Einflüsse beeinträchtigten, irritierten oder beschädigten und degenerierten Haut oder zur Pflege oder Behandlung von Haaren, wie z.B. zur Reinigung oder Konditionierung, letzteres z.B. bei trockenem, angegriffenem schwer kämmbarem Haar. Ganz besonders können sie zur Behandlung von altersbedingt irritierter oder veränderter Haut eingesetzt werden. Hierzu sind vor allem die Zubereitungen, enthaltend Hämoglobin, Myoglobin oder Mischungen hiervon, vorteilhafter weise mit den oben beschriebenen weiteren Wirkstoffen, Zusatzstoffen, wie insbesondere Wasserstoffperoxid, geeignet.
Besonders ist auch die Behandlung von Neurodermitis, Akne und Psoriasis möglich. Auch kann das erfindungsgemäße Mittel gegen Entzündungen, auch bei Einsatz der Sauerstoffträger, eingesetzt werden. Es hat sich gezeigt, dass . mittels der erfindungsgemäßen Emulsion selbst die genannten Wirksubstanzen bis zu den vitalen Zellen des Stratum germinativum penetrieren, insbesondere die erwähnten biologischen Sauerstoffträger, Glukose, und ggf. die weiterhin vorhandenen Wirk- und / oder Zusatzstoffe wie Feuchthalter, Vitamine, . essentielle Fettsäuren und Lipide, Spurenelemente, Antioxidantien , Aminosäuren, weiterhin auch Peptide, Monosaccharide, Oligosaccharide und Polysaccharide, Oligonukleotide, Hilfsstoffe. Die erfindungsgemäße primäre und sekundäre W/O-Mikro- Emulsion weist somit in einer besonders bevorzugten Ausführungsform eine kontinuierliche Ölphase auf, die Tröpfchen der diskontinuierlichen Wasserphase enthält, die im Wesentlichen folgende Bestandteile aufweisen kann: einen oder mehrere biologische Sauerstoffträger, ggf. in Verbindung mit einem oder mehreren Protein-Stabilisatoren; ein oder mehrere Antioxidantien; ein oder mehrere Vitamine und Provitamine; ein oder mehrere Mono-, Oligo und Polysaccharide und deren Derivate; ein oder mehrere Aminosäure, Peptide und Proteinhydrolysate; ein oder mehrere Proteine und Proteinderivate; ein oder mehrere Hormone und hormonähnliche Substanzen; ein oder mehrere pflanzliche Extrakte; ein oder mehrere Diffusionsverstärker; einen oder mehrere Penetrationsförderer; ein oder mehrere anorganische Salze; ein oder mehrere Chelatbildner; ein oder mehrere oxidierende Stoffe (H2O2, Hydrochinon); ein oder mehrere chemische Sauerstoffträger; ein oder mehrere wasserlösliche Wirkstoffe (Pharmazeutika, Dermatika ).
Die Ölphase weist insbesondere die Tenside, den oder die Emulgatoren und Alkohole, Antioxidantien, Vitamine und Provitamine, essentielle Fettsäuren, Ceramide, Prostaglandine, etherische Öle, lipophile Wirkstoffe aus der Gruppe der Pharmaka, Dermatika auf. Dabei sind die einzelnen Inhaltsstoffe in den oben angegebenen Mengen, insbesondere den bevorzugten Anteilen vorhanden.
Erstaunlicherweise wurde gefunden, dass Hämoglobin oder Myoglobin eingebunden in die erfindungsgemäße Mikro-Emulsion schnell und tief in das Stratum corneum eindringen kann, und sich dort homogen verteilt (vgl. Anwendungsbeispiel). Hiermit wird eine für in die Homschicht eingebrachtes Hämoglobin erleichterte Diffusion von Sauerstoff bewirkt. Für die optimale Wirkung der erleichterten Diffusion müssen Sauerstoff-Affinität und Sauerstoff-Kooperativität des Sauerstoffbinders (Hämoglobin, Myoglobin) günstig eingestellt werden. Ein Maß für die erstere ist der Halbsättigungsdruck (P50), für letztere der HILLsche Index. Die Kooperativität muss möglichst groß sein, für Vollblut ist ihr Wert etwa 2,6.
Die Affinität dagegen muss einerseits so groß sein (d.h. der P50 wert so klein), dass der Sauerstoff aus der Luft noch gut aufgenommen ist, aber andererseits muss die Affinität so gering sein, dass der aufgenommene Sauerstoff auch leicht wieder an die Zellen des Hautepithels abgegeben werden kann. Hämoglobin wirkt erfindungsgemäß auf zweierlei Weise anti-oxidativ, nämlich, wie erläutert, durch Herabsetzen der Sauerstoff-Spannung und durch seine Katalase-Wirkung. Eine dritte Wirkung ist Entzündungshemmung und eine vierte der Lichtschutz. Hinsichtlich der biologischen Sauerstoffträger ist es vor allem bei Hämoglobin von Vorteil, die Affinität chemisch zu modifizieren, dies kann aber auch durch nicht kovalent gebundene Effektoren geschehen, die der Zubereitung beigemischt werden. Eine chemische Modifizierung kann z. B. mit Pyridoxalphosphat erfolgen. Eine kovalente Modifizierung kann z.B. mit 2,3.DiphosphogIycerat oder künstlichen Effektoren wie Inositolhexaphosphat oder Mellitsäure, in 1-3facher, insbesondere etwa äquivalenter Menge, bezogen auf Hämoglobin oder Hämoglobin/Myoglobin, erfolgen.
Gegebenenfalls kann eine weitere Stabilisation des biologischen Sauerstoffträgers bezüglich der Funktionsstruktur der Proteine erfolgen, denn die in der Emulsion vorhandenen Tenside könnten auch die Funktion der Sauerstoffbindung des Hämoglobins beeinflussen. Besonders bevorzugt ist ein mit Kohlenmonoxid ( CO ) stabilisiertes Hämoglobin vom Menschen oder Rind, vorzugsweise jedoch Schweinehämoglobin. Die Herstellung eines solchen stabilisierten Hämoglobins ist in der DE 1 970 103.7 beschrieben (entsprechend US-Patent Nr. 5,985,332). Demnach kann Hämoglobin/Myoglobin durch Aquilibrierung mit CO vollständig in Carboxyhämoglobin/Myoglobin überführt werden, welches lagerstabil ist und vor der weiteren Anwendung nicht deligandisiert werden muss. Die Karbonylierung ist auch mit modifiziertem Hämoglobin möglich. Die Aktivierung des Sauerstoffträgers kann dann durch lokale Begasung der Haut mit Sauerstoff, auf die die Emulsion aufgetragen worden ist. Das Hämoglobin kann, wie erwähnt, in einer Mischung mit Myoglobin, insbesondere letzteres in Mengen von 0,1 bis 50 %, bezogen auf die Hämoglobin-Menge, vorliegen. Bevorzugt wird Myoglobin mit Hämoglobin in Mengen von 50 bis 70% Hämoglobin und 50-30% Myoglobin, insbesondere 75 bis 90% Hämoglobin und 25 bis 10%o Myoglobin eingesetzt. Die %-Angaben sind hierbei Masseanteile. Als Hämoglobin kann insbesondere Humanhämoglobin, Schweinehämoglobin, welches bevorzugt ist, oder Rinderhämoglobin eingesetzt werden. Die Art des Myoglobins ist ebenfalls wählbar, es kann von verschiedenen Tierarten gewonnen werden, wie z. B. vom Hund, vom Schaf, vom Pferd oder vom Wal. Besonders bevorzugt wird nicht modifiziertes natives Hämoglobin und/ oder Myoglobin eingesetzt, welches insbesondere bevorzugt durch Karbonylierung gegen Oxidation geschützt sein kann, wobei die Sauerstoffträgerlösung einen nicht chemisch reaktiven Effektor, wie erwähnt insbesondere 2,3-Diphosphoglycerat aufweist, in einer 1 bis 3 fachen, vorzugsweise äquivalenten Menge bezüglich des Hämoglobins/Hämoglobins/Myoglobins aufwies. Ferner kann zusätzlich oder alternativ auch mit Pyridoxal-Effektoren chemisch modifiziertes Hämoglobin eingesetzt werden. Dazu wird Hämoglobin mit den entsprechenden genannten Effektoren umgesetzt, gegebenenfalls karbonyliert.
Ganz bevorzugt wird erfindungsgemäß desoxygeniertes, gegebenenfalls karbonyliertes nicht modifiziertes Human- oder insbesondere Schweinehämoglobin und entsprechendes desoxygeniertes, nicht modifiziertes Myoglobin vom Hund, oder Schaf, Pferd eingesetzt. Als geeignete Elektrolye zusammen mit den Sauerstoffträger(n) können NaCI, KCI und NaHC03, insbesondere in physiologischen Mengen vorliegen (in mM): NaCI 125; KCI 4,5; NaHC0320) vorliegen.
Alternativ kann als Modifikation Hämoglobin oder Myoglobin auch zur Stabilisierung mit Polyalkylenoxiden verknüpft sein, wie in den Patenten US B 4 179 337, US B 5 478 805, US B 5 386 014, US B 5 312 808 oder EP 0 206 448, EP 067 029 beschrieben. Ferner kann der Sauerstoffträger auch polymerisiert oder polymerisiert und pegyliert, mit Effektoren umgesetzt und oder karbonyliert sein wie in DE A 100 31 740 (WO 02/00230), DE A 100 31 744, DE A 100 31 742 beschrieben. Der Inhalt dieser Schriften ist daher inkorporiert.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass man eine Hämoglobin oder Myoglobin enthaltende Mikro-Emulsion unmittelbar vor der Anwendung herstellen kann.
Erstaunlicherweise können hierbei verschiedene Haut-Tönungen erzielen werden (vgl. Anwendungsbeispiel ).
Für die kosmetische und dermatologische Behandlung normaler, gealterter und degenerierter Haut können primäre Mikro-Emulsionen gemäß vorliegender Erfindung in Form fein-dispergierter Wassertropfen (0,1 - 40 %) mit einem Durchmesser von 30 bis 400 nm in eine kontinuierliche, Tenside- und Alkohol/ Emulgator enthaltende (1-40%), Öl-Phase (30-70%) hergestellt werden. Diese primären Mikro-Emulsionen können von 1 bis 30% Wasser oder wässrigen Lösungen aufnehmen und dadurch bildet sich sekundäre W/O - Mikro-Emulsion mit in Wassertröpfchen eingeschlossenen Stoffen. Die Tröpfchen haben einen Durchmesser zwischen 50 und 400 mm.
Durch Verdünnung mit Wasser oder wässrigen Lösungen können die primären Mikro-Emulsionen sich in O/W- Mikro-Emulsionen konvertieren, die Öl-Tropfen (1- 40%) mit einem Durchmesser von 40 bis 300 nm in eine kontinuierliche wässrige Phase (60-95%) haben.
Sowohl die primären als auch die sekundären Emulsionen können sehr schnell und tief in das Stratum coreum der Haut eindringen, wobei W/O- Mikro-Emulsionen als flüssig bis Flüssiggele oder Gele vorliegen und die O/W- Mikro-Emulsionen flüssig und versprühbar vorliegen. Dabei liegt keine systemische Wirkung vor, wie anhand eines Insulin- Tests ermittelt werden konnte. An 2 Versuchspersonen wurde eine Mikro- Emulsion gemäß folgendem Beispiel 1 , Tabelle 1 , Produkt 1 , enthaltend Insulin in üblichen Mengen, appliziert. Eine Bestimmung des Blutglukosespiegels nach 3 Stunden ergab keinen Abfall.
Im folgenden werden die einzelnen Bestandteile der erfindungsgemäßen MikroEmulsion näher beschrieben: 1. Öle
Die Olphasen der erfindungsgemäßen Mikro-Emulsionen werden vorteilhaft ausgewählt aus folgenden Substanzen: a.) Ester aus Cg_i8 Alkancarbonsäuren und C3-30- Alkoholen wie insbesondere
Isopropylmiristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Isopropyloleat, n- Butylstearat, n-Hexyllaurat, n-Decyloleat, Isooctylstearat, Isononylstearat, Isononylisonanoat, 2-Ethylhexylpalmitat, 2-EthylhexyIlaurat, 2-Hexyldecylstearat, 2-Octyldodecylpalmitat, Ethyloleat, Oleyloleat, Oleylecurat, Erucyloleat sowie synthetische, halbsynthetische und natürliche Gemische solcher Ester.
Bevorzugt wird die Ölphase gewählt aus pharmazeutisch verträglichen Ölen wie Isopropylmiristat, Ethyloleat, Isopropylpalmitat.lsopropyloleat, Oleyloleat, Isooctylstearat. b.) Gesättigte, ungesättigte langkettige Fettsäuren tierischer und pflanzlicher Herkunft, insbesondere Olein-, Palmytin- oder Ölsäure, oder Folsäure und deren
Derivate, Extrakte oder andere Produkte pflanzlicher und tierischer Herkunft, z.B. Nachtkerzenöl, Borretschöl oder Johannisbeerkernöl, Besonders sind auch Nachtkerzenöl, Borretschöl, γ- -Linolensäure;. c.) Dialkylether, der Gruppe der Alkohole, sowie der Fettsäuretriglyceride, insbesondere Triglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter
Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 bis 18 C- Atomen. Besonders bevorzugt sind synthetische, halbsynthetische und natürliche Öle, z.B. Olivenöl, Mandelöl, Avocadoöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnussöl, Rapsöl, Palmöl, Kokosöl, Palmkernöl und dergleichen mehr. Ferner bevorzugt sind die pharmazeutisch verträglichen Öle 2-
Ethylhexylisostearat, Octyldodecanol, Isotridecylisonanoat, Isoeicosan, 2- Ethylhexylcocoat, Capryl-Caprinsäure-triglycerid, Dicaprylylether. d.) Schwerflüchtige Kohlenwasserstoffe, insbesondere Paraffinöl, Squalen und Squalan. e.) Fettalkohole mit 6 -18 Kohlenstoffatomen in geraden Ketten wie z. B. Lauryl-, Palmitin-, Myristin-, Arachidon, Linolen- und Linolalkohol. Besonders bevorzugte Öle sind neben den bereits erwähnten auch Isopropylmiristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Isopropyloleat, Olivenöl, Mandelöl, Avocadoöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnussöl, Rapsöl, Capryl-Caprinsäure-triglycerid, Dicaprylylether, Squalan oder Mischungen hiervon. Darüber hinaus sind auch Mischungen einzelner Öle sowohl aus einzelnen Gruppen wie auch aus verschiedenen Gruppen möglich.
2. O W und W/O- Tenside
Die Tenside sind bevorzugt ausgewählt aus nichtionischen Substanzen. Aus diesen Gruppen gibt es sowohl OΛ/V- als auch W/O.- Tenside. Erstere sind u. a. gekennzeichnet durch einen HLB-Wert > 8, letztere weisen üblicherweise einen HLB- Wert von ≤ 8 auf. Bevorzugt werden Tenside mit einem HLB- Wert von 2 bis 6 zusammen mit solchen mit einem HLB- Wert von 12 bis 20 eingesetzt.
a.) Sorbitan Derivate, insbesondere Sorbitanmonolaurat und Sorbitantrioleat. b.) Ethoxylierte Sorbitan Derivate, wie vor allem Polyethylenglycol(20)- Sorbitanmonolaurat, Poliethylenglycol(20) sorbitan monostearat, Polyethylenglykol(20)sorbitanmonooleat. c.) Glyceryl Ether von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren wie z. B. mono-, di-, tri- Glycerin und Polyglyceryl- Detrivate, einschließend Polyglyceryl Diisostearate,
Polyglyceryl-2-Oleylether, Polyglyceryl-6-distarat, Polyglyceryl-4-oleylether. d.) Ethoxylierte Glyceryl Ester wie ethoxylierte Triglyceride, z. B. Polyethylenglycol(20)- Glyceryltristearat ;
Unter den Glyceriden sind Di -und Trigyceride/ Derivate hiervon bevorzugt. f.) Ethoxylierten Alkylether, insbesondere Polyethylenglykoldodecylether (Brij30), Polyethylenglykol-hexadecylether (Brij52). g.) Fettalkohol- (C16-C18.-Glukoside wie Sucrose-Stearat, Sucrose-palmitat, Plantacare 1200 UP und Plantacare 2000 UP h.) Ethoxylierte Fettalkohole mit 8-18 Kohlenstoffatomen in geraden Ketten, insbesondere (Polyethylenglycol(2) stearylether (Steareth-2),von Stearech13 bis
Steareth-20, von Oleth-3 bis Oleth-15., von Cetech13 bis Cetech-20, von Ceteareth 12 bis Ceteareth-30 (INCI). Die Menge der nichtionischen Tenside (eine oder Mehrere Verbindungen) in den Zubereitungen beträgt vorzugsweise 10 bis 50 Gew. %, besonders bevorzugt 10- 55 Gew. %, insbesondere 10- 40 Gew. %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.
3. Emulgatoren a.) Phospholipi e. insbesondere Lecithin aus Pflanzen (Soja, Raps,
Baumwollesamen) und Eigelb; Phosphatidylcholin aus Soja und Eigelb oder Mischungen hiervon wie NAT 8539); Phosphatidylethanolamin; Phosphatidylserin, Phospatidylinosit aus Soja, Raps, Baumwollsamen, hydroxyliertes Lecithin, Gemische aus Phosphatidylcholin und Lecithin in variablen Anteilen wie z. B. NAT 8539 oder ähnliche.
Insbesondere bevorzugt sind Lecithin aus Soja und Eigelb, z.B. unter Handelsbezeichnungen Epikuron 135, Epikuron 170, Epikuron 200, Epikuron 200 SH (Lukas Meyer), Phospholipon 25, NAT-8539 (Nattermann). b.) Cholesterin und Cholesterin-Derivate wie beispielsweise ethoxyliertes Cholesterin wie Polyethylenglycol(IO)- Sojasterol verwendet werden.
4. Alkohole a.) einwertige C .-s- Alkohole wie Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol; b.) Glykole wie Propylenglykol, 1 ,2-Oktandiol, 1 ,2- Hexandiol;
Insbesondere bevorzugt sind Ethanol, Propanol, 1 ,2 Octandiol , Propylenglykol.
5. Wirkstoffe
1. Fettlösliche Wirkstoffe a.) Fettlösliche Vitamine wie Vitamin A und den Derivaten, Vitamin C und Derivaten, Vitamin E und Derivate. Insbesondere bevorzugt sind Tocopherol-Acetat, Ascorbinsäure-Palmitat; b.) Antioxidantien wie Carotinoide, Carotine (z.B. α- und ß-Carotine und deren Derivate), α-Tocopherol und Derivaten, Ascorbinsäure Palmitat. c.) Ätherische Öle, insbesondere Terpene ( Mono-, Sesquiterpene, Diterpene): Citrusöl, Pinie, 'Kamille; Alkohole (Monoterpenole, Sesquiterpenole, Diterpenole): Ravensara, Ysop, Niaouli; Aldehyde: Melisse, Eucalyptus; Ketone (Monoterpenketone, Sesqui- und Diterpenketone): Scharfgabe, Thuja, sowie Ester (Monoterpenester): Lavendelöl, Ylang Ylang; Phenole: Thymian;
Phenylether: Anis, Nelke; Oxide: (Cineol); Lactone: Patchouli, Weihrauch und
Kumarine.
Ganz besonders bevorzugt sind Nelkenöl, Thymianöl, Minzöl, Citrusöl, Pinie,
Lavendelöl, Ylang Ylang, Kamille, Ravensara, Ysop, Niaouli, Anis, Patchouli, Weihrauch, Scharfgabe, Thuja, Birkenöl, Melisse, Eucalyptus.
Ferner werden die etherischen Ölen bevorzugt ausgewählt aus Citrusöl, Pinie, Kamille, Ravensara, Ysop, Niaouli, Melisse, Eucalyptus, Schafgarbe, Thuja, Lavendelöl, Ylang Ylang, Teebaumöl. Die Menge der ätherischen Öle (eine oder mehrere Verbindungen) in den Zubereitungen beträgt vorzugsweise 0,1 bis 10 Gew. %, besonders bevorzugt
0,5- 5. Gew. %, insbesondere 1- 5 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht der
Zubereitung. d.) Essentielle Fettsäuren, insbesondere Linol- und γ - Linolensäuren, oder essentielle fettsäurenhaltige Öle. Besonders bevorzugt γ-Linolensäure, Borretschöl, Nachtkerzenöl. e.) Ceramide wie Ceramid I, Ceramid III.
2. Wasserlösliche Wirkstoffe a) Antioxidanten wie Hydroxy- und Dihydroxybenzoate, Hippurate, Salicylate, Cystein und Derivate hiervon, Glutathion, Vitamin C und dessen Derivate(z.B. Mg - Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Vitamin H, Superoxid-Dismutase, Katalase; Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, Thryoin) und deren Derivate, Imidazole, Thiolen (Glutathion, Thioredoxyn, Cystein, Cystamin und deren Derivate), Flavonoide, Melatonin, Vitamin E und dessen Derivate.
Insbesondere bevorzugt sind Ascorbylacetat, Superoxid-Dismutase, Cystein und Glutathion. b.) Vitamine und Provitamine wie z. B. Vitamin B-Komplex, Vitamin C und Derivate,
Vitamin H und Derivate, Biotin, Pantothensäure, Pantenol. c.) Saccharide und Oligoasaccharide wie z. B. Glukose, Fructose, Mannose, Mannitol, Inosit, N-Acetyl-D-Glukosamin, D-Glukosamin, Chito-Oligosaccharide, Raffinose.Trehalose.
Besonders bevorzugt sind Saccharide und Oligoasaccharide, insbesondere Glukose, D-Glukosamin, , N-Acetyl-D-Glukosamin, Chito-Oligosaccharide; Trehalose. d.) Polysaccharide wie Chitosan, Hyaluronsäure, Heparin, Dextran, Zellulose Ester, Alginsäure.
Besonders bevorzugt sind hier Chitosan, Hyaluronsäure. e.) Proteine und Proteinderivate wie z. B. Hämoglobin, Myoglobin, Kollagen, Fibrin,
Elastin. Besonders bevorzugt ist hier neben den Sauerstoffträgern Kollagen, f.) Hormone und hormonähnliche Substanzen wie z. B. Hydrocortison und dessen Derivate, Melatonin, Glycyrrhitinsäure und deren Derivate, sowie andere pflanzliche Hormone. Insbesondere bevorzugt sind hier Melatonin, Glycyrrhitinsäure und Derivate, g.) Pflanzliche Extrakte (Extrakte selbst oder andere Produkte pflanzlicher und tierischer Herkunft) werden vorteilhaft ausgewählt aus Meristeme-Extrakt, Aloe Vera, Echinacea, Hammamelis Extrakt, Spargelextrakt, Niembaum,
Rosskastanie, , Arnika, Ringelblume.
Besonders bevorzugt sind Meristeme-Extrakt, Aloe Vera, Echinacea, Efeu, Brennessel, Kamille, Schachtelhalm, h.) Aminosäuren, Peptide und Protein-Hydrolysate, wie alle für Säugetiere, insbesondere Menschen geeignete natürliche Aminosäuren, Protein-
Hydrolysate, z.B. Seideprotein Hydrolysat, Hefehydrolysat, Weizen-
Proteinhydrolysate. Hier sind besonders bevorzugt die natürlichen Aminosäuren, Peptide und Proteinhydrolysate wie Seidenproteinhydrolysat, Hefehydrolysat. i.) Chemische Sauerstoffträger, wie organische und anorganische Peroxyde, z.B. Wasserstoffperoxid, Benzpylperoxid. Bevorzugt ist Wasserstoffperoxid. k. ) Feuchthalte-Substanzen wie die sog. NMF(aktoren), insbesondere Glycerin, Ectoine, Sorbitol, Pyrrolidoncarbonsäure, Harnstoff, Allantoin, Glukosamin, Trehalose, Chito-Oligosaccharide, Carbonsäure, Hydroxycarbonsäure und Dicarbonsäure, als auch Polysaccharide - Hyaluronsäure.Chitosan, Aloe Vera- Extrakt. Bevorzugt werden Glycerin, Harnstoff, Sorbitol, Allantoin, Pyrrolidoncarbonsäure , Milchsäure, Hyaluronsäure, Chitosan, Extrakt Aloe Vera, Chitooligosaccharide gewählt.
Die Menge solcher Wirkstoffe(eine oder mehrere Verbindungen) in der Zubereitung beträgt vorzugsweise 0,01 bis 15 Gew. %, besonders bevorzugt 0,5-10 Gew. %, insbesondere 1-5 Gew. % auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung bezogen.
6. Zusatzstoffe
Die erfindungsgemäßen Mikro- Emulsionen können auch einen oder mehrere der folgenden Zusatzstoffe aufweisen. Dabei hat sich gezeigt, dass z. B. Elektrolyten keinen Einfluß auf die Emulsion ausüben wie im Stand der Technik berichtet, nämlich die Hydrophole-Lipophile-Ballance der Tenside nicht beeinflussen. a.) Elektrpjyte, insbesondere eines oder mehrere Salze mit folgenden Anionen: Chlorid, Sulfat, Karbonat, Phosphat. Auch auf organischen Anionen basierende Elektrolyts können vorteilhaft verwendet werden, beispielsweise Laktate, Acetate, Benzoate, Salizilate, Propinate, Tartrate, Citrate und andere mehr. Als Kationen der Salze werden bevorzugt Ammonium,- Alkylammonium,-
AlkaliMetall,- Erdalkalimetall,- Magnesium,- Eisen,- und Zinkionen verwendet Besonders bevorzugt sind Kaliumchlorid, Kochsalz, Magnesiumsulfat, Zinksulfat und Mischungen daraus. Ebenfalls vorteilhaft sind Salzmischungen wie sie im natürlichen Salz vom Toten Meer auftreten in Mengen von 0,1 bis 2,0%. b.) Chelatierende Stoffe (Ethylendiamintetraessigsäure und deren Salze, Deferoxamin, Histidin). Bevorzugt ist hier Ethylendiamintetraessigsäure c.) Chemische und natürliche Bleichmittel, z.B. Hydrochinone, Kojaksäure, Arbutin, Azelaϊnsäure, Zitronen- und Gurkensaft. Hierbei sind besonders, Arbutin, Azelainsäure oder auch Hydrochinon bevorzugt.. d.) Chemische und natürliche Bräunungsmittel wie Walnussschalenextrakt, Alloxan, 1 ,3-Dihydroxypropan-2-on. e.) Konservierungsstoffe wie Salizilate, Benzoate, Parabene , wobei Salizylsäure und Phenylethanol besonders bevorzugt sind, f.) Diffusionsverstärker wie Menthol und andere aus der Gruppe, Pinen, Thymol,
Campher, Koffein, Diethylenglykol-Ether, z.B. Diethylenglykol-monoethylether, Diethylenglykol, Cineol, Menthol, Propylenglykol, Butylenglykol, Polyethylenglykol von 4 bis 250 Ethylenglykol-Gruppen, Diethylenglykol Ester, z.B. > Diethylenglykolmonoethylester, Oleinsäure, , Salizylsäure, α-Hydroxysäuren.
Vorteilhaft werden die Diffusionsverstärker gewählt aus der Gruppe Menthol und
Diethylenglykolmonoethylether. g.) Penetrationsverstärker wie Harnstoff, Ethanol, Dimethylsilfoxid , Cystein.
Die Zusatzstoffe liegen je nach chemischer Beschaffenheit zunächst in der Wasser - oder in der Ölphase vor.
Die Menge an Zusatzstoffen beträgt bevorzugt 0,1 Gew. % bis 10 Gew. %
Es ist gegebenenfalls möglich und vorteilhaft, die erfindungsgemäßen Zubereitungen als Grundlage für pharmazeutische Formulierungen zu verwenden. Die Übergänge zwischen reinen Kosmetika und reinem Pharmaka sind dabei fließend. Als pharmazeutische Wirkstoffe sind erfindungsgemäß grundsätzlich alle Wirkstoffklassen wie wasserlösliche und fettlösliche, geeignet, wobei lipophile Wirkstoffe bevorzugt sind. Beispiele hierfür sind: Antihistaminika, Antiphogistika, Antibiotika, Antimykotika, Virostatika, die Durchblutung fördernde Wirkstoffe, Keratolytika, Keratoplastika, Hormone, Steroide, Vitamine u.a. Es ist vorteilhaft, den Zubereitungen im Sinne der vorliegenden Erfindung weitere anti-irritative oder anti-entzündliche Wirkstoffe zuzugeben, insbesondere Bisabolol und/oder Panthenol, Glycyrrhetinsäure und deren Derivate, Hydrocortison- 17- Valerat und deren Derivate.
Medizinische topische Zusammensetzungen im Sinne der vorliegenden Erfindung enthalten in der Regel ein oder mehrere Medikamente in wirksamer Konzentration.
Beispiele
Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher beschrieben. Die erfindungsgemäßen Emulsionen werden hergestellt, indem die Tenside, Alkohol, sofern vorhanden, Emulgator, ggf. Zusatzstoffe gemischt und bei Raumtemperatur unter Rühren mit der Ölphase vereinigt werden. Anschließend werden bei gleicher Temperatur unter Rühren die Wasserphase, enthaltend ggf. wasserlösliche Wirkstoffe und / oder Zusatzstoffe, hinzugegeben und solange gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Die Partikel ( Mizellen -) - Größe beträgt 50 bis 400, insbesondere 20 bis 300 nm.
Alle Verbindungen oder Komponenten, die in den kosmetischen Formulierungen verwendet werden können sind entweder bekannt und käuflich erwerbbar oder können nach bekannten Methoden synthetisiert werden. Alle %-Angaben sind Gewichtprozent (W/W), sofern nichts anderes angegeben.
Beispiel 1 Primäre W/O-Tvp Mikro - Emulsion.
Tabelle 1 (Angaben in Gew. %)
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Beispiel 2 Primäre W/O- Mikro - Emulsion mit Naturölen oder deren Gemischen
Tabelle 2
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Beispiel 3 Primäre W/O- Mikro - Emulsion mit etherischen Ölen Die W/O-Mikro - Emulsionen wurden wie in Beispiel 1 , Formulierung Nr. 1 (Tabelle 1) und Formulierung Nr. 2 (Tabelle 2) hergestellt, wobei anstatt IPM Öl-Mischungen aus etherischen Ölen (10%) in IPM, Ethyl- Oleat oder ihre Mischungen mit Natur- Ölen genommen. Es wurden die folgenden etherischen Öle, separat oder als beliebige Mischungen eingesetzt:
Citrus- Öl, Pinie, Lavendelöl, Ylang Ylang, Kamille, Ravensara, Ysop, Niaouli, Anis, Nelke, Thymian, Patchuli, Weihrauch, Scharfgabe, Thuja, Melisse, Eucaliptus, Rosa Rubignose, Innophylum callophylum, als auch 1 ,4- Cineol, Menthol und Limonen.
Beispiel 4 Sekundäre O/W- Mikro - Emulsion mit etherischen Ölen
Ein Teil der die etherischen Öle enthaltenden primären W/O -Mikro - Emulsion aus
Beispiel 3 wurden mit 5 Teilen Wasser oder wässrigen Lösungen oder Hämoglobin - Lösungen gemischt. Dadurch wurde eine klare opake O/W-Mikro - Emulsion mit Partikelgröße von 100 bis 200 nm erhalten.
Beispiel 5 Primäre W/O-Mikro - Emulsion mit ungesätigen Fettsäuren Die W/O-Mikro - Emulsionen wurden wie in Beispiel 1 Nr. 1 (Tabelle 1) und Nr. 1 (Tabelle 2) hergestellt, wobei anstelle IPM Öl-Mischungen aus ungesättigten Fettsäuren (10%) in IPM oder Ethyloleat genommen. Es wurden folgende ungesättigte Fettsäuren, separat oder als beliebige Mischungen eingesetzt , nämlich Linol- und Linolensäure, Boretschöl und Hagebutten - Öl.
Beispiel 6. W/O- Mikro - Emulsion mit fettlöslichen Vitaminen und Provitaminen Folgende Vitamine wurden separat oder als Mischungen in einem Öl, bzw. IPM, Myritol, Ethyloleat in Konzentrationen von 0,01 bis 10 % gelöst. Die primäre W/O- Mikro - Emulsionen wurden durch Zugabe der Tenside / Emulgator /Alkohol -Lösung und einschließend Wasser oder wässrige Lösungen , so wie im Beispiel 1 (Nr. 1 bis 5 ) beschrieben, gemischt. Die Partikelgröße der W/O-Mikro-Emulsion liegt im Bereich von 50 bis 100 nm.
Beispiel 7 O/W- Mikro - Emulsion mit fettlöslichen Vitamine und Provitaminen Ein Teil der primären Mikro - Emulsion gemäß Beispiel 5 wurde mit 5 Teilen Wasser oder wässrige Lösungen gemischt. Dadurch wurde eine klare opake O/W- Mikro - Emulsions-Lösung mit einer Partikelgröße von 100 - 200 nm erhalten.
Beispiel 8 Hämoglobin-haltige W/O-Mikro-Emulsion
Hämoglobin Vorbereitung: Antioxidantien: L-Cystein und N-AC-Cystein, (0,1- 0,03%), Glukose ( 1 ,0 %), Konservierungsmittel: Salicylat Na (K) (0.25%). Die Hb- Lösung wurde mit CO-Gas 30 Minuten begast, so dass der Hb-CO-Gehalt mehr als 98% des gesamten Hb beträgt.
Die Zusammensetzungen wie in Tabelle 3 angegeben wurden durch Mischung der Bestandteile der primären W/O-Mikro - Emulsion (Basis-ME) gemäß Beispiel 1 , Tabelle 1 , Nr.1 , Nr.2 und 6) und der o.g. Hämoglobin- Lösung bei Raumtemperatur unter vorsichtigem Rühren bis zur Entstehung einer W/O-Mikro - Emulsion als ein klares Gel oder eine O/W-Mikro - Emulsion als Lösung mit einer Partikelgröße von 200 bis 300 nm hergestellt.
Tabelle 4 (Mengenangaben in ml)
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Beispiel 9 W/O ME zur Hautbehandlung mit NMF(wasserbindende Stoffe^ Vitaminen und kosmetischen Zusatzstoffen
Die Zusammensetzungen wurden durch Kombination von primären W/O- MikroEmulsion, wie beschrieben, und einer NMF- Lösung unter vorsichtigem Rühren bei Raumtemperatur bis zu Entstehung einer klaren W/O-Mikro-Emulsion mit - Partikelgröße von 50 bis 300 nm hergestellt. Als Wirkstoffe wurden eingesetzt: Sorbitol ( 0,5-5,0 %), Allantoin (0,2-0,5), Glycerin (0,5-10,0), PCA-Na (0,5-5,0), Harnstoff ( 0,5-20,0), Aminosäuren oder Proteinhydrolysate ( Seiden- Protein, Weizenkeim-Protein, Hefe) (0,1-5,0), Oligo- Saccharide (Trehalose, Chito- Oligosaccharide, ) (0,1-5,0), wasserlösliche Vitamine und Modifikate (Vitamin C, Vitamin H, (0,01-0,5 ), Hämoglobin - Lösung sowie als Zusatz anorganische Salze.
Tabelle 4 (Angaben in Gramm)
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Beispiel 10 O/W- Mikro-Emulsion für Hautbehandlung mit NMF( wasserbindende Stoffe), Vitaminen und kosmetische Zusatzstoffen Ein Teil der primären W/O- Mikro - Emulsion aus Beispiel 9 (Nr. 1) wurde mit 5 Teilen Wasser oder einer wässrigen Lösung gemischt. Dadurch wurde eine klare opake ME-Lösung mit einer Partikelngröße von 100 bis 200 nm erhalten.
Beispiel 11 Pflanzliche und (oder) mikrobiologische Extrakte enthaltende W/O- Mikro-Emulsion
Folgende wässerigen oder alkoholischen Extrakte oder deren Mischungen, nämlich: Aloe Vera, Sonnenhut (Echinacea), Grünner Tee, Hammamelis Extrakt, Meristeme Extrakt, Niembaum, Polyplant ME (Polygon Chemie, CH) wurden separat oder als Mischungen als wässrige Phase genommen und mit einer Öl-Phase gemischt ( wie Nr. 1 bis Nr. 5, Tabelle 4).
Beispiel 12. Herstellung einer pflanzliche und (oder) mikrobiologische Extrakte enthaltenden O/W-Mikro-Emulsion
Ein Teil der primären W/O- Mikro - Emulsion Tabelle 1 (Nr. 1 aus Beispiel 1) wurde mit 5 Teilen pflanzlichen Extrakten und Hb- Lösung gemischt. Dadurch wurde eine klare opake Mikro - Emulsions - Lösung mit einer Partikelgröße von 100 bis 200 nm erhalten.
Beispiel 13 W/O-Mikro - Emulsion mit Polysacchariden und Oligosacchariden Oligosaccharide (Trehalose, Chito- Oligosaccharide), Polysaccharide, Hyaluron- säure, Chitosan, Xanthan, Aloe Vera,) wurden als wässrige Phase genommen und wie in Beispiel 11 zu einer ME formuliert.
Beispiel 14. O/W-Mikro - Emulsion mit Polysacchariden und Oligosacchariden Ein Teil der primären W/O- Mikro - Emulsion aus Beispiel 13 wurde mit 5 Teilen Wasser oder wässriger Lösung und Hb- Lösung gemischt. Dadurch wurde eine klare opake Mikro- Emulsions- Lösung mit einer Partikelngröße von 100 bis 200 nm erhalten.
Beispiel 15. W/O -Mikro - Emulsion zur Selbstbräunung
Die Zusammensetzung wurden durch Kombination von zwei Teilen der primären Mikro-Emulsion (Beispiel 1, Tabelle 1 , Nr 1) und einem Teil einer 5%-igen wässrigen Lösung von 1 ,3- Dihydroxypropan-2-on hergestellt.
Beispiel 16 W/O Mikro - Emulsion zur Depigmentierung
Hier wurden folgende Stoffe inkorporiert in eine Basis Mikro- Emulsion gemäß Beispiel 1 , Tabelle 1 , Nr 1 bis 5:Hydrochinon und Derivate, Azelaϊnsäure,4- Isopropylkatechol, Naturstoffen wie Ascorbinsäure reiche Pflanzen (Petersilie, Zitronensaft, Hagebutten, Schwertlilien).
Beispiel 17 W/O -Mikro - Emulsion mit Superoxid - Dismutase und Katalase In eine Basis Mikro-Emulsion gemäß Beispiel Beispiel 8, Tabelle 3 Nr. 1 bis 5 anstatt Hämoglobin-Lösung wurde Superoxid- Dismutase (SOD), rekombinante Human Superoxid- Dismutase aus Hefe (Resbio Ltd, Russland), Katalase oder Hämoglobin/Superoxid - Dismutase und Hämoglobin/ Katalase inkorporiert. Die Menge von Katalase und Superoxid- Dismutase beträgt von 0,01 bis 0,3 %.
Beispiel 18. W/O-Mikro - Emulsion mit Antioxidantien.
In eine Mirkoemulsion gemäß Beispiel Tabelle 3, Nr 1 bis 5 wurde in die wässrige Phase Melatonin Ascorbinsäure Cystein und N-Acetyl-Cystein eingearbeitet. Beispiel 19 Dermatologisch-medizinische W/O und O/W Mikro - Emulsionen Zwei Teile der primären Mikro - Emulsion gemäß Beispiel 1 , Nr.1 bis 5 wurden mit einem Teil Wirkstofferhaltende wässrige Lösungen (Tabelle 5)) gemischt. Dadurch wurde eine klare opake W/O- Mikro - Emulsion mit einer Partikelngröße von 100 - 300 nm erhalten.
Tabelle 5
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Beispiel 20 Nachweis der Eindringtiefe von Mikro - Emulsionen in die Haut
Die Eindringtiefe erfindungsgemäßer Mikro - Emulsionen wurde im Rahmen eines Schälverfahrens an einer Modell-Haut bestimmt. Schweine-Ohren wurden ohne Hautverletzungen sofort nach der Schlachtung aus einem Schlachthof abgeholt. Die Ohren wurden gründlich mit milder Seife abgewaschen. Danach folgte eine milde Schälung mit 2 %-iger Glukolsäure im Laufe von 15 Minuten. Anschließend wurde die Haut mit 2%-ger Natrium- Hydrokarbonat- Lösung neutralisiert und mit Wasser abgespült. Währenddessen wurden die Ohren bei 35 °C temperiert. Folgende Mikro - Emulsionen wurden auf die Hautoberfläche der Ohren aufgetragen und etwa 1 bis 2 Minuten in die Haut einmassiert:
1. Hämoglobin- haltige ME gemäß Beispiel 8, Nr. 3
2. NMF- haltige W/O- ME gemäß Beispiel 9 Nr.1 3. NMF- haltige O/W- ME gemäß Beispiel 10
4. Kontrolle ME gemäß Beispiel , Nr. 1.
Danach ließ man sie bei 35 °C etwa 30 Minuten einwirken. Anschließend wurden die Reste der Mikro - Emulsion mit milder Seife abgewaschen und die Haut abgetrocknet.
Für die Schälung wurden 15 Tesafilmstreifen (Tesafilm, Beiersdorf) auf eine Größe von- ι ,5 cm * 1 ,5 cm geschnitten und ausgewogen. Die auf dem Schweine-Ohr ausgewählten Untersuchungsfelder von 2 cm * 2 cm wurden nacheinander mit den vorbereiteten Tesafilm-Streifen beklebt und danach abgezogen. Die Streifen wurden erneut gewogen. Die abgetragene Menge von Keratinocyten des Stratum corneums ermittelte man als Differenz zwischen den Streifen-Gewichten vor und nach der Abtragung. Das kumulative Gewicht von abgetragenen Keratinocyten wurde gegen die Abtragungsschritte in ein Diagramm aufgetragen (Fig.1). Wie hieraus ersichtlich ist, erfolgt mit der erfindungsgemäßen Mikro-Emulsion als solcher eine erhebliches Eindringen in die tieferen Hautschichten, so dass Wirkstoffe besser und effektiver agieren können.
Im folgenden Beispiel 21 ist der Nachweis der Wirksamkeit von erfindungsgemäß eingesetzten Wirkstoffen aufgezeigt.
Beispiel 21. Nachweis der erleichterten Sauerstoff-Diffusion in die Haut mittels Hämoglobinhaitiger W/O-Mikro - Emulsion.
Der Nachweis der erleichterten Sauerstoff-Diffusion in die Haut wurde am menschlichen Unterarm durchgeführt. Zuerst wurde der Unterarm mit milder Seife gereinigt. Darauf folgt eine leichte Schälung entweder mit 2%-iger Glykolsäure oder mehrmals mit Tesafilmstreifen (s.o.).
Die Hämoglobinhaltige W/O Mikro - Emulsionen (Nr. 3 und Nr.5, Beispiel 8) wurden auf die vorbereitete Hautoberfläche eingetragen und leicht einmassiert und für 15 Minuten einwirken gelassen. Als Kontrolle wurde leicht geschälte Haut gemessen. Danach wurde die Haut abgewaschen und abgetrocknet. An der Mess - Stelle wurde eine Silikon-Membran aufgeklebt, die als Messschicht RuCI Hexahydrat- enthält. Die Fluoreszenzabnahme an der Membran Als maß für den Sauerstoffpartialdruck p02 wurde nach Verfahren ( M. Stücker, P. Altmeyer et al., The Transepidermal Oxygen Flux from the Environment is in Bailance with the Capillary Oxygen Supply //J. Investigative Dermatology 2000, Vol. 114, NO 3, p.533-540) im Laufe von 90 Minuten kontinuierlich gemessen. Die Sauerstoff- Aufnahme der lebenden Zellen in der Epidermis als Anfangsabfall der p02- Werte wurde ermittelt. In Fig. 2 ist das Ergebnis dieser Messungen dargestellt. Wie hieraus ersichtlich, ist, zeigt die Hämoglobinhaltige Mikro - Emulsion eine 3 - fache Erhöhung der Sauerstoff - Aufnahme gegenüber der Kontrolle.
Beispiel 22. Nachweis der Haut-Verträglichkeit der Hämoglobinhaltigen W/O-Mikro - Emulsionen.
Für den Epikutantest, der als Nachweis für eine primäre Hautirritation oder für eine Kontaktallergie dient, wurde Hämoglobin - haltige W/O-Mikro - Emulsion (Beispiel 8, Tabelle 3, Nr.3) in einer Menge von 2 bis 5 mg/cm2 Haut verwendet. Ein Kollektiv von 32 weiblichen und 18 männlichen Probanden im Alter von 18 bis 69 Jahren nahm an dem Test teil, darunter 10 Allergiker und 13 hautempfindliche Probanden. Die o.g. Mikro - Emulsion wird unter Verwendung eines handelsüblichen Testpflasters auf die klinisch gesunde Haut aufgelegt und fixiert. Das Testpflaster wird nach 48 Stunden entfernt und das Testfeld beurteilt. Eine weitere Beurteilung erfolgt nach 72 Stunden. Es konnten bei keinem Probanden weder nach 48 noch nach 72 Stunden positive oder zweifelhafte Reaktionen nachgewiesen werden, so dass sich bei dieser Prüfung kein Hinweis dafür ergab, dass die Mikro - Emulsion in der vorliegenden Testkonzentration auf die Haut primär irritierend wirkte. Auch ließ sich bei diesem Test keine bereits bestehende Sensibilisierung durch Inhaltstoffe der Mikro - Emulsion auslösen.
Beispiel 23. Nachweis der Wirksamkeit der Kosmetikbehandlung mit der Hämoglobinhaltigen W/O-Mikro - Emulsion.
Die kosmetische Behandlung mit der Hämoglobinhaltigen W/O-Mikro - Emulsion (Beispiel 8, Tabelle 3, Nr.3) fand über 8 Wochen an insgesamt 14 freiwilligen Probandinnen mit trockener, leicht gealterter Haut statt. Vor Beginn der Behandlung sowie nach der 8-wöchigen Behandlung wurden alle Probandinnen mittels des sogenannten SELS-Verfahrens (Surface Evaluation of Living Skin) vermessen. Es wurden folgende Hautparameter gemessen: Rauhigkeit, Schuppigkeit, Glätte und Faltigkeit. Die Messungen fanden an der Stirn, im Augenwinkelbereich sowie im Mundwinkelbereich statt.
Es wurde festgestellt, dass generell eine sichere hautglättende Wirkung bei 13 ausgewerteten Probandinnen nachgewiesen werden konnte. Dies betrifft im wesentlichen die Faltigkeit: Abnahme um 29 % (Stirn), 43 % (Mundwinkel) und 17%o (Augenwinkel) im Vergleich zum Anfang der Behandlung. Ebenso die Hautglätte wurde verbessert um 39 % (Stirn), 72 % (Mundwinkel) und 74 % (Augenwinkel) im Vergleich zum Anfang der Behandlung.

Claims

Patentansprüche
1. Wasser - in Öl - Mikro - Emulsion mit binärer Phasen- und Wirkstoffdifferenzier- barkeit, dadurch gekennzeichnet, dass sie Vernetzerfrei ist und a) 45 bis 90 Gew. % einer flüssigen Ölphase b) 5 bis 40 Gew. % einer Mischung aus einem oder mehreren W/O- und einem • oder mehreren O/W- Tensiden im Verhältnis 1:4 bis 1 :1 ,2; c) 0,01 bis 20 Gew. % eines oder mehrerer Emulgatoren; d) 0,00 bis 15 Gew. % eines oder mehrerer ein- oder zweiwertigen Ci-β- Alkohole; e) 1 bis 10 Gew. % Wasser oder wässrigen Lösungen aufweist, wobei die Mizellen dieser primären Mikro- Emulsion eine Partikelgröße von 20 bis 400 nm aufweist und die Emulsion durch Umsetzung mit einer Wasserphase wahlweise in eine sekundäre W/O- Mikro-Emulsion umwandelt oder eine O/W- Mikro - Emulsion konvertierbar ist.
2. Wasser -in Öl- Mikro-Emulsion gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass sie 0 bis 30 Gew. % eines oder mehrerer wasserlöslicher oder fettlöslicher Wirkstoffe oder Mischungen von Wasser- und Fettlöslichen Wirkstoffen enthält.
3. Wasser -in Öl- Mikro-Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich 0 bis 15 Gew. % Zusatzstoffe vorhanden sind.
4. Wasser -in Öl- Mikro-Emulsion gemäß Anspruch 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, dass sie a) 50 bis 80 Gew. % einer Ölphase b) 5 bis 40 Gew. % einer Mischung aus einem oder mehreren W/O- und einem oder mehreren O/W- Tensiden; c) 0,1 bis 10 Gew. % eines oder mehrerer Lecithine, Phosphatidylcholine oder Derivaten oder Mischungen hiervon als Emulgator; d) 0,0 bis 10 Gew. % eines oder mehrerer ein- oder zweiwertigen C-i-s- Alkohols aufweist e) 1 bis 10 Gew. % Wasser oder wässrigen Lösungen aufweist.
5. Wasser- in - Öl- Mikro - Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,01 bis 15 Gew. % Alkohol enthält.
6. Wasser- in- Öl- Mikro-Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das oder die W/O- Tenside nichtionisch sind und einen HLB-Wert von 3 bis 7 aufweisen und dass das oder die O/W- Tenside nichtionisch sind und einen HLB-Wert von 9 bis 18 aufweisen .
7. Wasser- in- Öl- Mikro-Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Lecithin, Phosphatidylcholin oder Derivat hiervon ausgewählt ist aus Phosphatidylcholin, Sojalecithin, Eilecithin, Gemische aus Phosphatidylcholin und Lecithin in unterschiedlichen Anteilen oder Mischungen hiervon.
8. Wasser- in- Öl- Mikro-Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 , dadurch gekennzeichnet, dass der Alkohol ausgewählt ist aus Ethanol, Isopropanol, Butanol, 1 ,6-Oktandiol, 1 ,2-Hexandiol.
9. Wasser- in- Öl- Mikro-Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie wasserlösliche Wirkstoffe enthält, die ausgewählt sind aus Aminosäuren, Peptiden, Protein-Hydrolysaten, Proteinen, Sacchariden, Oligosacchariden, Polysacchariden und Derivaten, Hormonen und Hormonähnlichen Stoffen, Antioxidantien, Vitaminen und Provitaminen, AHA-Säuren, NMF, Oxidationsmitteln, pflanzlichen Extrakten, Flavonoiden und pflanzlichen Polyphenolen oder Mischungen hiervon.
10.Wasser- in- Öl- Mikro-Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie fettlösliche Wirkstoffe enthält, die ausgewählt sind aus Antioxidantien, Vitaminen und Provitaminen, ungesättigten Fettsäuren, Ceramiden , ätherische Ölen oder Mischungen hiervon.
11. Wasser- in- Öl- Mikro-Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie dermatologisch wirksamen Mitteln, ausgewählt aus
Hormonen und Hormon- ähnlichen Stoffen, Antymikotika, Narbenmittel,
Gerbstoffe, Teere, Keratinolytika, Keratinoplastika, Photocumarinen,
Azelainsäure oder Mischungen hiervon.
12.Wasser - in -Öl- Mikro- Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass als Zusatzstoffe Elektrolyte, Oxidantien, chelatirende Stoffe, Diffusionsverstärker, Penetrationsförderer, Feuchthalter oder Mischungen hiervon enthalten sind.
13. Wasser- in- Öl- Mikro-Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie biologische Sauerstoffträger, ausgewählt aus nativem, modifiziertem oder unmodifiziertem Hämoglobin, Myoglobin oder Mischungen hiervon in einer Gesamtmenge von 0,001 bis 20 Gew. % enthält.
14.Wasser- in- Öl- Mikro-Emulsion gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie weiterhin Antioxidantien, Gluthation, Superoxid- Dismutase, Melatonin , Flavonoide, , Aminosäuren oder Mischungen hiervon enthält.
15.Wasser- in -Öl Mikro - Emulsion gemäß einem der Ansprüche 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass sie weiterhin Glukose enthält.
16.Wasser- in- Öl- Mikro-Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich Vitamine und Provitamine in einer Menge von 0,01 bis 1 ,0 Gew. % enthält.
17. Wasser- in- Öl- Mikro-Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass sie Pflanzenextrakte in einer Menge von 0,1 Gew. % bis 5 Gew. %, 0,1 Gew. % bis 5 Gew. %, etherische Öle, 0,1 Gew. % bis 10 Gew. % AHA-Säuren, 0,01 bis 0,3 Gew .% Hormone oder Hormon- ähnliche Stoffe, 0,1 bis 5 Gew. % essentielle Fettsäuren, Ceramide oder Mischungen hiervon aufweist.
18. Topisch applizierbare Zubereitung in Form einer Mikro - Emulsion, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche
1 bis 17 darstellt oder eine Mischung hiervon mit 0,1 bis 90 Gew. % einer
Wasserphase, wobei die Zubereitung dann 1 bis 50 Gew. % der Ölphase aufweist und eine W/O oder eine O/W- Mikro - Emulsion darstellt.
19.Verfahren zur Herstellung einer Mikro- Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ölphase, ggf. mit darin vorhandenen fettlöslichen Wirkstoffen, enthaltend das oder die Tenside, den oder die Emulgatoren, sowie den oder die Alkohole und ggf. Zusatzstoffe, mit einer
Wasserphase, und ggf. dem oder den wasserlöslichen Wirkstoffen, ggf. Zusatzstoffen, bei Temperaturen von 10 bis 30 ° C miteinander vermischt, und die so erhaltene primäre W/O- Mikro- Emulsion ggf. mit einer Wasserphase, die ggf. weitere wasserlösliche Wirkstoffe , ggf. Zusatzstoffe aufweisen kann, in eine sekundäre W/O- oder einer sekundären O/W- Mikro- Emulsion überführt.
20.Verwendung einer Mikro-Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 als oder zur Herstellung von einer kosmetische(n), dermatologische(n), pharmazeutische(n) Zubereitung zur topischen Behandlung einer allergisch, bakteriell, immunologisch, durch äußere Einflüsse beeinträchtigten, irritierten, beschädigten oder degenerierten Haut oder zur Behandlung, Pflege von Haar.
21. Verwendung gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass altersbedingt irritierte oder veränderte Haut behandelt wird.
22.Verwendung gemäß Anspruch 21 , dadurch gekennzeichnet, dass eine Zubereitung gemäß Anspruch 2, 13 bis 15 eingesetzt wird.
3.Verwendung gemäß einem der Ansprüche 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Emulsion flüssig ist und aufgesprüht wird oder als Gel aufgetragen wird.
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