WO2001043935A2 - Spritzgussverfahren für neutrale und säuregruppenhaltige (meth)acrylat-copolymere - Google Patents

Spritzgussverfahren für neutrale und säuregruppenhaltige (meth)acrylat-copolymere Download PDF

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Manfred Assmus
Werner Höss
Wolfgang Fuchs
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Definitions

  • the invention relates to a process for the production of molded articles by means of injection molding, the molded articles themselves and their use for pharmaceutical purposes
  • US Pat. No. 5,644,011 relates to enteric coating agents and binders for aromatics containing copolyme ssates of 10 to 25% by weight of methacrylic acid, 40 to 60% by weight of methyl acrylate and 20 to 40% by weight of methyl methacrylate.
  • the application is carried out from an aqueous dispersion or organic solution
  • EP 0 704 207 A2 describes thermoplastic materials for gastro-free drug wrappings. These are copolymers of 16 to 40% by weight of acrylic or methacrylic acid, 30 to 80% by weight of methyl acrylate and 0 to 40% by weight of other alkyl esters of acrylic acid and / or methacrylic acid
  • corresponding copolymers are melted at 160 ° C. and mixed after the addition of 6% by weight glycine monostearate. The mixture is broken up and ground to a powder. The powder is filled into the prechamber of a transfer molding tool and at 170 ° C. under a pressure of 150 bar a 0.5 mm wide opening is injected into the mold cavity. After cooling, bubble-free, slightly opaque, thin-walled drug capsules are obtained. Special measures for removing low-boiling components immediately before the injection molding process are not disclosed Task and slogan
  • the object is achieved by a process for the production of moldings by means of injection molding
  • a) a (meth) acrylate copolymer which consists of 40 to 100% by weight radically polymerized Ci to C alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 0 to 60% by weight (meth) acrylate monomers with an anionic group in the alkyl radical that
  • the mixture before melting, has a content of low-boiling constituents with a vapor pressure of at least 1.9 bar at 120 ° C. of more than 0.5% by weight,
  • a) a (meth) acrylate copolymer which consists of 40 to 100% by weight of free-radically polymerized d- to C 4 -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 0 to 60% by weight of (meth) acrylate monomers an anionic group in the alkyl radical, which
  • the mixture before melting, the mixture has a content of low-boiling constituents with a vapor pressure of at least 1.9 bar at 120 ° C. of more than 0.5% by weight,
  • the copolymer which is in the form of granules or powder, is preferably melted in an extruder at a temperature of 120.degree
  • the mixture consists of components a) and b) and optionally c) to g)
  • the (meth) acrylate copolymer consists of 40 to 100, preferably 45 to 99, in particular 85 to 95,% by weight of free-radically polymerized Ci to C 4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and can be 0 to 60, preferably Contain 1 to 55, in particular 5 to 15% by weight of (meth) acrylate monomers with an anionic group in the alkyl radical
  • C 1 -C 4 -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid are in particular methyl methacrylate, ethyl methacrylate, butyl methacrylate, methyl acrylate, ethyl acrylate and butyl acrylate
  • a (meth) acrylate monomer with an anionic group in the alkyl radical can be, for example, acrylic acid, but preferably methacrylic acid
  • neutral (meth) acrylate copolymers made from 20 to 40% by weight ethyl acrylate and 60 to 80% by weight methyl methacrylate (type EUDRAGIT® NE) are suitable.
  • anionic (meth) acrylate copolymers of 40 to 60% by weight methacrylic acid and 60 to 40% by weight methyl methacrylate or 60 to 40% by weight ethyl acrylate (types EUDRAGIT® L or EUDRAGIT® L100-55)
  • Anionic (meth) acrylate copolymers of 20 to 40% by weight methacrylic acid and 80 to 60% by weight methyl methacrylate (type EUDRAGIT® S) are also suitable.
  • (Meth) acrylate copolymers consisting of 10 to 30% by weight, methyl methacrylate, 50 to 70% by weight methyl acrylate and 5 to 15% by weight methacrylic acid (type EUDRAGIT® FS) are particularly suitable.
  • copolymers are obtained in a manner known per se by radical substance, solution, bead or emulsion polymerization. Before processing, they have to be brought into the particle size range according to the invention by suitable grinding, drying or spraying processes. This can be done by simply breaking extruded and cooled granulate strand or hot cutting
  • powders can be advantageous.
  • Suitable equipment for producing the powders is familiar to the person skilled in the art, for example air jet mills, pencil mills, specialist mills. If appropriate, appropriate screening steps can be included (Multi Nr 4200), which is operated with approx. 6 bar overpressure
  • the mixture contains 0.1 to 3, preferably 0.2 to 1% by weight of a release agent based on the (meth) acrylate copolymer
  • mold release agents In contrast to drying agents, mold release agents have the property of reducing the adhesive force between the molded parts and the tool wall, through which the molded part is manufactured.This makes it possible to produce molded parts that are not broken and are not geometrically deformed during demoulding or incompatible with the polymers in which they are particularly effective Due to the partial or incompatibility, when the melt is injected into the mold cavity, migration occurs into the interface between the tool wall and the molded part So that mold release agents can migrate particularly advantageously, the melting point of the mold release agent must be 20 ° C. to 100 ° C. below the processing temperature of the polymer
  • release agents are esters of fatty acids or fatty acid amides, ahphatic, long-chain carboxylic acids, fatty alcohols and their esters, montan or paraffin waxes and metal soaps, in particular glycerol monostearate, stearyl alcohol, glycerol behenic acid ester, cetyl alcohol, palmitic acid, banauba wax acid, banauba wax acid, banauba wax
  • the mixture can contain 0 to 50, preferably 10 to 30% by weight of one
  • Drying agents have the following properties, they have large specific surfaces, are chemically inert, are easy to use and have fine particles. Because of these properties, they can advantageously be distributed homogeneously in melts and reduce the stickiness of polymers that contain highly polar comonomers as functional groups
  • drying agents are examples of drying agents.
  • the mixture can contain 0 to 30, preferably 0.5 to 15% by weight of one
  • plasticizer results in a lower brittleness of the molded articles. This reduces the proportion of broken molded articles after removal from the mold Shaped bodies in most mixtures usually around 85%. The amount of demolding fracture can be reduced with the addition of plasticizer, so that the overall yields can usually be increased to 95 to 100%
  • plasticizers generally have a molecular weight between 100 and 20,000 and contain one or more hydrophilic groups in the molecule, for example hydroxyl, ester or amino groups. Citrates, phthalates, sebacates, castor oil are suitable. Examples of suitable plasticizers are citric acid alkyl esters and glycine nests , Alkyl phthalate, alkyl sebacate, sucrose esters, sorbitan esters, dibutyl sebacate and polyethylene glycols 400 g / mol to 20,000 g / mol
  • Preferred plasticizers are t ⁇ butyl citrate, t ⁇ ethyl citrate, acetylt ⁇ ethyl citrate, dibutyl sebacate and diethyl sebacate
  • the mixture can be from 0 to 100% by weight in the pharmaceutically usual
  • the mixture can contain 0 to 100% by weight of one or more pharmaceutical
  • the pharmaceutical substances used in the sense of the invention are intended to be used on or in the human or animal body in order to 1 to heal, alleviate, prevent or recognize diseases, ailments, bodily harm or pathological complaints
  • Anticoagulants antifungals, anti-inflammatory drugs, and
  • Beta-blockers calcium channel blockers and ACE inhibitors
  • Hormones and their inhibitors include hypnotics / sedatives, cardiacs, lipid-lowering agents,
  • active substances suitable for filling into the shaped body (capsules) or also for incorporation into the shaped body are ranitidine, simvastatin, enalapril, fluoxetine, amlodipine, amoxicilhn, sertahn, nifidipine, ciprofloxacin, acycolvir, lovastatin, epoeti-laptop, parox , Granisetron, cimetidine, ticarcillin, triamterene, hydrochlorothiazide, verapamil, paracetamol, morphine derivatives, topotecan or the pharmaceutically used salts
  • the mixture can contain 0 to 20% by weight of a further polymer or
  • the proportion of further polymers in the mixture is not more than 20% by weight, preferably at most 10% by weight, in particular 0-5% by weight, based on the (meth) acrylate copolymers
  • examples of such other polymers are polyvinylpyrohdones, polyvinyl alcohols, cationic (meth) acrylate copolymers made from methyl methacrylate and / or ethyl acrylate and 2-dimethylaminomethylethyl methacrylate (EUDRAGIT ® E100), carboxymethyl cellulose salts, hydroxypropyl cellulose (HPMC) methyl acrylate (meth) acrylate (meth) acrylate and ethyl acrylate (dry substance made from EUDRAGIT ® NE 30 D), copolymers made from methyl methacrylate and butyl methacrylate (PLASTOID ® B) or (meth)
  • the known (meth) acrylate copolymer practically always has a content of low-boiling components with a vapor pressure of at least 1.9 bar at 120 ° C. of more than 0.5% by weight.
  • the usual contents of these components are in the range from 0.7 to 2.0% by weight
  • the low-boiling constituents are mainly water which is taken up from the atmospheric humidity or is also contained in the manufacturing process of the polymers
  • the degassing step b) is preferably carried out by extrusion drying using an extruder with a degassing zone or by means of an injection molding system with an injection molding tool with an upstream degassing opening.
  • a vacuum-generating pump e.g. water jet pump
  • the negative pressures that can be generated in this way lead to a more extensive removal of the low-boiling components, e.g. Moisture from the melt. Negative pressures that can be generated in this way can be from 800 mbar to 10 mbar.
  • the degassed extrudate obtained by extrusion drying in an extruder with a degassing zone can be added directly to the injection molding machine without further process steps for removing low-boiling constituents and processed directly to molded articles.
  • the mold cavity having a temperature which is at least 10 ° C, preferably at least 12 ° C, particularly preferably at least 15 ° C, in particular at least 25 ° C or even at least 35 ° C below that Glass temperature of the (meth) acrylate copolymer is, cooling of the melt mixture and removal of the molded body obtained from the mold
  • thermoplastic processing takes place in a manner known per se using an injection molding machine at temperatures in the range from 80 to 220 ° C., in particular between 120 ° C. and 160 ° C. and at pressures from 60 to 400 bar
  • the mold temperature is at glass temperatures of the (meth) acrylate copolymers used in the range from, for example, 40 ° C. to 80 ° C., correspondingly lower, for example, at a maximum of 30 or at most 20 ° C., so that the copolymer is already after a short time after the injection the mold solidifies and the finished molded article can be removed or removed from the mold
  • the molded articles can be removed from the mold cavity of the injection mold without breaking and have an even, compact, perfect surface.
  • the molded article is characterized by mechanical strength, elasticity and breaking strength
  • it has an impact strength according to ISO 179, measured on test specimens, of at least 5 KJ / m 2 , preferably of at least 10 KJ / m 2 , particularly preferably of at least 15 KJ / m 2
  • the heat resistance VST (A10), measured on test specimens according to ISO 306, is approximately between 30 ° C and 60 ° C
  • the shaped bodies obtained according to the invention can have, for example, the shape of a capsule, the part of a capsule, for example a capsule half, or a plug-in capsule which serves as a container for a pharmaceutical active ingredient Capsule parts can be joined by gluing, welding by laser, ultrasound or microwaves or by means of a snap connection
  • capsules made of different materials can also be combined with one another by this method.
  • the molded body can thus also be part of a metering unit
  • the compound that is used for injection molding already contains the active pharmaceutical ingredient.
  • the active ingredient is as evenly distributed as possible in crystalline (solid dispersion) or dissolved (solid solution) form. in front
  • Example 1 Intestinal juice shaped bodies
  • the degassed and granulated mixture thus obtained was placed in the hopper of an injection molding machine (Allrounder 250-125, Arburg) and injection molded into capsules
  • the capsules have a length of 16mm, an average outside diameter of 6.8mm, which tapers to 4mm towards the closed end and a wall thickness of 0.6mm
  • Zone 1 feed zone 70 X
  • Zone 2 160 ° C Zone 3
  • Zone 4 160 ° C
  • Zone 5 nozzle 130 ° C
  • the components in the extruder were mixed homogeneously into the melt at a screw speed of 120 rpm and a melt temperature of 160 ° C.
  • Example 3 The granules were placed on the injection molding machine as in Example 1 and processed while maintaining the parameter setting. After 14 injection molding cycles, matt spots could be found on the surfaces of the capsules produced. The injection molding cycle was interrupted and the injection mold was inspected. The coating could be found on the highly polished surfaces of the tool inserts was wiped off with cotton swab dripped with acetone and analyzed. Glycerol monostearate was detected Example 3 (comparative example)
  • Example 1 a mixture (compound) was produced on the twin-screw extruder, the vent opening being closed at the end of the extruder
  • the K Fischer moisture content of the granules obtained was determined using 1.2% water
  • the granules obtained were placed on the injection molding machine and processed as described in Example 1.
  • the capsules obtained showed surface defects such as streaks, marks and unevenness and did not meet the requirements

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Formkörpern mittels Spritzguß mit den Verfahrensschritten: A) Aufschmelzen einer Mischung aus: a) einem (Meth)acrylat-Copolymeren, das sich aus 40 bis 100 Gew.-% radikalisch polymerisierten C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 0 bis 60 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer anionischen Gruppe im Alkylrest zusammensetzt, das b) 0,1 bis 3 Gew.-% eines Trennmittels enthält die Mischung vor dem Aufschmelzen einen Gehalt an niedrigsiedenden Bestandteilen mit einem Dampfdruck von mindestens 1,9 bar bei 120 °C von über 0,5 Gew.-% aufweist, B) Entgasen der Mischung im thermoplastischen Zustand bei Temperaturen von mindestens 120 °C, wodurch der Gehalt der niedrigsiedenden Bestandteile mit einem Dampfdruck von mindestens 1,9 bar bei 120 °C auf höchstens 0,5 Gew.-% gesenkt wird C) Einspritzen der aufgeschmolzenen und entgasten Mischung in den Formhohlraum eines Spritzgießwerkzeugs, wobei der Formhohlraum eine Temperatur aufweist, die mindestens 10 °C unterhalb der Glastemperatur des (Meth)acrylat-Copolymeren liegt, Abkühlen der Schmelzemischung und Entnahme des erhaltenen Formkörpers aus der Form.

Description

Spri tzgussverfahren für neutral e und sauregruppenha t i ge ( Meth ) acryl at- Copol ymere
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Formkorpem mittels Spritzguß, die Formkorper selbst und deren Verwendung für pharmazeutische Zwecke
Stand der Technik
US 5 644 011 betrifft darmsaftlosliche Überzugs- und Bindemittel für Arzeniformen enthaltend Copolymeπsate aus 10 bis 25 Gew -% Methacrylsaure, 40 bis 60 Gew -% Methylacrylat und 20 bis 40 Gew -% Methylmethacrylat Die Anwendung erfolgt aus wäßriger Dispersion oder organischer Losung
EP 0 704 207 A2 beschreibt thermoplastische Kunststoffe für darmsaftlosliche Arzneiumhullungen Es handelt sich dabei um Mischpolymerisate aus 16 bis 40 Gew -% Acryl- oder Methacrylsaure, 30 bis 80 Gew -% Methylacrylat und 0 bis 40 Gew -% anderen Alkylestern der Acrylsaure und/oder Methacrylsaure
Im Beispiel werden entsprechende Mischpolymerisate bei 160 °C aufgeschmolzen und nach Zugabe von 6 Gew -% Glyceπnmonostearat gemischt Die Mischung wird gebrochen und zu einem Pulver vermählen Das Pulver wird in die Vorkammer eines Spritzpreßwerkzeugs gefüllt und bei 170 °C unter einem Druck von 150 bar durch eine 0,5 mm weite Öffnung in den Formhohlraum gespritzt Nach Abkühlung erhalt man blasenfreie, leicht opake, dünnwandige Arzneimittelkapseln Besondere Maßnahmen zur Entfernung niedrig siedender Bestandteile unmittelbar vor der Spritzgußverarbeitung sind nicht offenbart Aufgabe und Losung
Es wurde als Aufgabe gesehen, ein gegenüber der EP 0 704 207 A2 weiterentwickeltes Verfahren bereitzustellen, daß es erlaubt, neutrale oder anionische (Meth)acrylat-Copolymere im Spritzgußverfahren so zu verarbeiten, daß Spritzgießwerkzeugverunreinigungen möglichst nicht auftreten und zugleich hohe Ausbeuten bruch- und sch erenfreier Formkorper mit nur geringem Ausschuß erhalten werden können Es sollen Formkorper erhalten werden, die hohen mechanischen Anforderungen genügen, maßhaltig sind um mit anderen Formkorpern einfach gefugt werden zu können und eine glatte, geschlossene Oberflache ohne Poren und Riefen besitzen und sich daher als Trager oder als Behaltnisse für pharmazeutische Wirkstoffe z B als Kapseln (Steckkapseln) oder Teile eignen
Die Aufgabe wird gelost druch ein Verfahren zur Herstellung von Formkorpern mittels Spritzguß
mit den Verfahrensschritten
A) Aufschmelzen einer Mischung aus
a) einem (Meth)acrylat-Copolymeren, das sich aus 40 bis 100 Gew -% radikahsch polymeπsierten Ci- bis C -Alkylestem der Acryl- oder der Methacrylsaure und 0 bis 60 Gew -% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer anionischen Gruppe im Alkylrest zusammensetzt, das
b) 0,1 bis 3 Gew -% eines Trennmittels enthalt
und gegebenenfalls
c) 0 bis 50 Gew -% eines Trockenstellmittels
d) 0 bis 30 Gew -% eines Weichmachers e) 0 bis 100 Gew -% Additiven oder Hilfsstoffe
f) 0 bis 100 Gew -% eines pharmazeutischen Wirkstoffs
g) 0 bis 20 Gew -% eines weiteren Polymeren oder Copolymeren
in der Mischung enthalten sein können, wobei sich die Mengenangaben der Komponenten b) bis g) auf das (Meth)acrylat-Copolymere a) beziehen und
die Mischung vor dem Aufschmelzen einen Gehalt an niedrigsiedenden Bestandteilen mit einem Dampfdruck von mindestens 1 ,9 bar bei 120°C von über 0,5 Gew -% aufweist,
B) Entgasen der Mischung im thermoplastischen Zustand bei Temperaturen von mindestens 120 °C, wodurch der Gehalt der niedrigsiedenden Bestandteile mit einem Dampfdruck von mindestens 1 ,9 bar bei 120°C auf höchstens 0,5 Gew -% gesenkt wird
C) Einspritzen der aufgeschmolzenen und entgasten Mischung in den Formhohlraum eines Spritzgießwerkzeugs, wobei der Formhohlraum eine Temperatur aufweist, die mindestens 10 °C unterhalb der Glastemperatur des (Meth)acrylat-Copolymeren hegt, Abkühlen der Schmelzemischung und Entnahme des erhaltenen Formkorpers aus der Form
Mittels des erfindungsgemaßen Verfahren sind neue spritzgegossene Formkorper erhältlich, die Anforderungen hinsichtlich hoher mechanischer Festigkeit, , maßhaltig sind um mit anderen Formkorpern einfach gefugt werden zu können und eine glatte, geschlossene Oberflache ohne Poren und Riefen besitzen und hoher Temperaturstabilitat genügen Ausführung der Erfindung
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Formkörpern mittels Spritzguß gliedert sich in die Verfahrensschritte A), B) und C).
Verfahrenschritt A) Aufschmelzen einer Mischung aus
a) einem (Meth)acrylat-Copolymeren, das sich aus 40 bis 100 Gew.-% radikalisch polymerisierten d- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsaure und 0 bis 60 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer anionischen Gruppe im Alkylrest zusammensetzt, das
b) 0,1 bis 3 Gew.-% eines Trennmittels enthält
und gegebenenfalls
c) 0 bis 50 Gew.-% eines Trockenstellmittels
d) 0 bis 30 Gew.-% eines Weichmachers
e) 0 bis 100 Gew.-% Additive oder Hilfsstoffe
f) 0 bis 100 Gew.-% eines pharmazeutischen Wirkstoffs
g) 0 bis 20 Gew.-% eines weiteren Polymeren oder Copolymeren
in der Mischung enthalten sein können, wobei sich die Mengenangaben der Komponenten b) bis g) auf das (Meth)acrylat-Copolymere a) beziehen und
die Mischung vor dem Aufschmelzen einen Gehalt an niedrigsiedenden Bestandteilen mit einem Dampfdruck von mindestens 1 ,9 bar bei 120°C von über 0,5 Gew.-% aufweist, Das Aufschmelzen des Copolymeren, das in Granulatform oder Pulverform vorliegt, erfolgt bevorzugt in einem Extruder bei einer Temperatur von 120°C
Die Mischung
Die Mischung besteht aus den Komponenten a) und b) sowie optional c) bis g)
Das (Meth.acrylat-Copolvmer a)
Das (Meth)acrylat-Copolymere besteht zu 40 bis 100, bevorzugt zu 45 bis 99, insbesondere zu 85 bis 95 Gew -% aus radikalisch polymerisierten Ci- bis C4- Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsaure und kann 0 bis 60, bevorzugt 1 bis 55, insbesondere 5 bis 15 Gew -% (Meth)acrylat-Monomere mit einer anionischen Gruppe im Alkylrest enthalten
C-ι- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder Methacrylsaure sind insbesondere Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat und Butylacrylat
Ein (Meth)acrylat-Monomeren mit einer anionischen Gruppe im Alkylrest kann z B Acrylsaure, bevorzugt jedoch Methacrylsaure sein
Geeignet sind z B neutrale (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew -% Ethylacrylat und 60 bis 80 Gew -% Methylmethacrylat (Typ EUDRAGIT® NE)
Weiterhin geeignet sind anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 40 bis 60, Gew -% Methacrylsaure und 60 bis 40 Gew -% Methylmethacrylat oder 60 bis 40 Gew -% Ethylacrylat (Typen EUDRAGIT® L oder EUDRAGIT® L100-55)
Ebenso geeignet sind anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew -% Methacrylsaure und 80 bis 60 Gew -% Methylmethacrylat (Typ EUDRAGIT® S) Besonders gut geeignet sind (Meth)acrylat Copolymere, bestehend aus 10 bis 30 Gew -%, Methylmethacrylat, 50 bis 70 Gew -% Methylacrylat und 5 bis 15 Gew -% Methacrylsaure (Typ EUDRAGIT® FS)
Die Copolymere werden in an sich bekannter Weise durch radikalische Substanz-, Losungs-, Perl- oder Emulsionspolymerisation erhalten Sie müssen vor der Verarbeitung durch geeignete Mahl-, Trocken- oder Spruhprozesse in den erfindungsgemaßen Teilchengroßenbereich gebracht werden Dies kann durch einfaches Brechen extrudierter und abgekühlter Granulatstrange oder Heißabschlag erfolgen
Insbesondere bei Mischung mit weiteren Pulvern oder Flüssigkeiten kann der Einsatz von Pulvern vorteilhaft sein Geeignete Geratschaften zur Herstellung der Pulver sind dem Fachmann gelaufig, z B Luftstrahlmuhlen, Stiftmuhlen, Fachermuhlen Gegebenenfalls können entsprechende Siebungsschritte einbezogen werden Eine geeignete Mühle für industrielle Großmengen ist zum Beispiel eine Gegenstrahlmuhle (Multi Nr 4200), die mit ca 6 bar Überdruck betrieben wird
Trennmittel (Formtrennmittel) b)
Die Mischung enthalt 0,1 bis 3, bevorzugt 0,2 bis 1 Gew -% eines Trennmittels bezogen auf das (Meth)acrylat-Copolymere
Im Gegensatz zu Trockenstellmitteln haben Formtrennmittel die Eigenschaft, die Klebkraft zwischen dem Formteilen und der Werkzeugwandung, durch die das Formteil hergestellt wird, zu reduzieren Dadurch wird es möglich, Formteile herzustellen, die nicht zerbrochen und geometrisch bei der Entformung nicht deformiert werden Formtrennmittel sind meist teilvertraglich oder unverträglich mit den Polymeren, in denen sie besonders wirksam sind Durch die Teil- bzw Unverträglichkeit tritt beim Einspritzen der Schmelze in den Formhohlraum eine Migration in die Grenzflache des Überganges zwischen Werkzeugwandung und Formteil auf Damit Formtrennmittel besonders vorteilhaft migrieren können, muss der Schmelzpunkt des Formtrennmittels 20°C bis 100°C unterhalb der Verarbeitungstemperatur des Polymeren egen
Beispiele für Trennmittel (Formtrennmittel) sind Ester von Fettsauren oder Fettsaureamide , ahphatische, langkettige Carbonsauren, Fettalkohole sowie deren Ester, Montan- oder Paraffinwachse und Metallseifen, insbesondere zu nennen sind Glycerolmonostearat, Stearylalkohol, Glycerolbehensaureester, Cetylalkohol, Palmitinsaure, Kanaubawachs, Bienenwachs etc
Trockenstellmittel c)
Die Mischung kann 0 bis 50, bevorzugt 10 bis 30 Gew -% eines
Trockenstellmittels bezogen auf das (Meth)acrylat-Copolymere enthalten
Trockenstellmittel haben folgende Eigenschaften sie verfugen über große spezifische Oberflachen, sind chemisch inert, sind gut neselfahig und feinteilig Aufgrund dieser Eigenschaften lassen sie sich vorteilhaft in Schmelzen homogen verteilen und erniedrigen die Klebrigkeit von Polymeren, die als funktionelle Gruppen stark polare Comonomere enthalten
Beispiele für Trockenstellmittel sind
Aluminiumoxid, Magnesiumoxid, Kaolin, Talkum, Kieselsaure (Aerosile),
Baπumsulfat, Ruß und Cellulose
Weichmacher d)
Die Mischung kann 0 bis 30, bevorzugt 0,5 bis 15 Gew -% eines
Weichmachers bezogen auf das (Meth)acrylat-Copolymere enthalten
Der Zusatz von Weichmacher bewirkt eine geringere Sprodigkeit der Formkorper Dadurch reduziert sich der Anteil gebrochener Formkorper nach Entformung Ohne Weichmacher hegt der Anteil einwandfrei entnommener Formkorper bei den meisten Mischungen in der Regel bei etwa 85 % Mit Weichmacherzusatz kann der Anteil an Entformungsbruch reduziert werden, so daß die Ausbeuten insgesamt meist auf 95 bis 100 % gesteigert werden können
Als Weichmacher geeignete Stoffe haben in der Regel ein Molekulargewicht zwischen 100 und 20 000 und enthalten eine oder mehrere hydrophile Gruppen im Molekül, z B Hydroxyl- , Ester- oder Aminogruppen Geeignet sind Citrate, Phthalate, Sebacate, Rizinusöl Beispiele geeigneter Weichmacher sind Citronensaurealkylester, Glyceπnester, Phtalsaurealkylester, Sebacinsaurealkylester, Sucroseester, Sorbitanester, Dibutylsebacat und Polyethylenglykole 400 g/mol bis 20 000 g/mol
Bevorzugte Weichmacher sind Tπbutylcitrat, Tπethylcitrat, Acetyltπethylcitrat, Dibutylsebacat und Diethylsebacat
Additive oder Hilfsstoffe e)
Die Mischung kann 0 bis 100 Gew -% von in der pharmazeutisch üblichen
Additiven oder Hilfsstoffe bezogen auf das (Meth)acryiat-Copolymere enthalten
Hier sind z B, Stabilisatoren, Farbstoffe, Antioxidantien, Netzmittel, Pigmente, Glanzmittel etc zu nennen
Pharmazeutischer Wirkstoff f)
Die Mischung kann 0 bis 100 Gew -% eines oder mehrerer pharmazeutischer
Wirkstoffe bezogen auf das (Meth)acrylat-Copolymere enthalten
Es sollen dabei solche pharmazeutische Wirkstoffe eingesetzt werden, die sich bei Verarbeitungstemperatur nicht zersetzten
Die im Sinne der Erfindung eingesetzten Arzneistoffe (pharmazeutischer Wirkstoffe) sind dazu bestimmt, am oder im menschlichen oder tierischen Korper Anwendung zu finden, um 1 Krankheiten, Leiden, Korperschaden oder krankhafte Beschwerden zu heilen, zu lindern, zu verhüten oder zu erkennen
2 die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen des Korpers oder seelische Zustande erkennen lassen
3 vom menschlichen oder tierischen Korper erzeugte Wirkstoffe oder Korperflussigkeiten zu ersetzen
4 Krankheitserreger, Parasiten oder körperfremde Stoffe abzuwehren, zu beseitigen oder unschädlich zu machen oder
5 die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen des Korpers oder seelische Zustande zu beeinflussen
Gebräuchliche Arzneistoffe sind Nachschlagewerken, wie z B der Roten Liste oder dem Merck Index zu entnehmen
Erfindungsgemaß können alle Wirkstoffe eingesetzt werden, die die gewünschte therapeutische Wirkung im Sinne der obigen Definition erfüllen und eine ausreichendeStabihtat sowie Penetrationsfahigkeit durch die Haut besitzen
Wichtige Beispiele (Gruppen und Einzelsubstanzen) ohne Anspruch auf Vollständigkeit sind folgende
Analgetika,
Antiallergika, Antiarrhythmika Antibiotika, Chemotherapeutika, Antidiabetika, Antidote,
Antiepileptika, Antihypertonika, Antihypotonika,
Antikoagulantia, Antimykotika, Antiphlogistika,
Betarezeptorenblocker, Calciumantagonisten und ACE-Hemmer,
Broncholytika/Antiasthmatika, Chohnergika, Corticoide (Interna),
Dermatika, Diuretika, Enzyminhibitoren, Enzympraparate und
Transportproteine,
Expectorantien, Geπatπka, Gichtmittel, Grippemittel,
Hormone und deren Hemmstoffe, Hypnotika/Sedativa, Kardiaka, Lipidsenker,
Nebenschilddrusenhormone/Calciumstoffwechselregulatoren,
Psychopharmaka, Sexualhormone und ihre Hemmstoffe,
Spasmolytika, Sympatholytika, Sympathomimetika, Vitamine,
Wundbehandlungsmittel, Zytostatika
Beispiele für zum Einfüllen in die Formkorper (Kapseln) oder auch für die Einarbeitung in die Formkorper geeignete Wirkstoffe sind Ranitidin, Simvastatin, Enalapril, Fluoxetin, Amlodipin, Amoxicilhn, Sertahn, Nifidipin, Ciprofloxacin, Acycolvir, Lovastatιn,Epoetιn, Paroxetin, Captopπl, Nabumeton, Granisetron, Cimetidin, Ticarcillin, Triamteren, Hydrochlorothiazid, Verapamil, Paracetamol Morphinderivate, Topotecan oder der pharmazeutisch verwendeten Salze
Weitere Polymere oder Copolymere g)
Die Mischung kann 0 bis 20 Gew -% eines weiteren Polymeren oder
Copolymeren bezogen auf auf das (Meth)acrylat-Copolymere enthalten
Zur Steuerung der Wirkstoff abgäbe kann es im Einzelfall vorteilhaft sein, weitere Polymere zuzumischen Der Anteil weiterer Polymere an der Mischung betragt jedoch nicht mehr als 20 Gew -%, bevorzugt höchstens 10 Gew -%, insbesondere 0 - 5 Gew -%, bezogen auf das (Meth)acrylat-Copolymere Beispiele für solche weiteren Polymere sind Polyvinylpyrohdone, Polyvinylalkohole, kationische (Meth)acrylat-Copolymere aus Methylmethacrylat und/oder Ethylacrylat und 2-Dιmethylamιnoethylmethacrylat (EUDRAGIT® E100), Carboxymethylcellulose-Salze, Hydroxypropylcellulose (HPMC), neutrale (Meth)acrylat Copolymere aus Methylmethacrylat und Ethylacrylat (Trockensubstanz aus EUDRAGIT® NE 30 D), Copolymere aus Methylmethacrylat und Butylmethacrylat (PLASTOID® B) oder (Meth)acrylat Copolymere mit quaternaren Ammoniumgruppen, Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlond als Monomer enthaltend (EUDRAGIT® RL bzw EUDRAGIT® RS)
Niedrigsiedende Bestandteile
Das an sich bekannte (Meth)acrylat-Copolymer weist in seiner Handelsform praktisch immer einen Gehalt an niedrigsiedenden Bestandteilen mit einem Dampfdruck von mindestens 1 ,9 bar bei 120°C von über 0,5 Gew -% auf Übliche Gehalte dieser Bestandteile hegen im Bereich von 0,7 bis 2,0 Gew-% Bei den niedrigsiedenden Bestandteilen handelt es sich in der Hauptsache um Wasser, das aus der Luftfeuchtigkeit aufgenommen wird oder aus dem Herstellprozeß der Polymeren mit enthalten ist
Verfahrensschritt B)
Entgasen der Mischung bei Temperaturen von mindestens 120 °C, bevorzugt mindestens 150 °C und höchstens 250 °C, wodurch der Gehalt der niedrigsiedenden Bestandteile mit einem Dampfdruck von mindestens 1 ,9 bar bei 120°C auf höchstens 0,5 Gew -%, bevorzugt höchstens 0,2 Gew -% , besonders bevorzugt höchstens 0,1 Gew -% gesenkt wird Dadurch kann vermieden werden, daß es wahrend des Spritzgußvorganges in Verfahrensschritt c) zu einer unerwünschten plötzlichen Ausgasung kommt, die zu Blasenbildung oder einem Aufschäumen innerhalb des entstehenden Formkorpers fuhren wurde, der dann unbrauchbar wäre Da die angeführten (Meth)acrylat-Copolymere entweder eine niedirge Glastemperatur aufweisen und deshalb schon bei niedrigen Temperaturen verkleben können oder aber thermisch labil sind, können niedrigsiedende Bestandteile in der Regel nicht durch einfaches Trocken bei erhöhter Temperatur entfernt werden.
Deshalb wird der Entgasungsschritt b) bevorzugt durch Extrusionstrocknung mittels eines Extruders mit Entgasungszone oder mittels einer Spritzgießanlage mit einem Spritzgießwerkzeug mit vorgeschalteter Entgasungsöffnung ausgeführt.
Zum effektiveren Betrieb der Entgasung kann auch die Installation einer vakuumerzeugenden Pumpe (z. B. Wasserstrahlpumpe) an der Entgasungsöffnung des Extruders oder der Spritzgießmaschine vorgenommen werden. Die damit erzeugbaren Unterdrücke führen zu einer weitgehenderen Entfernung der niedrigsiedenden Bestandteile, wie z.B. Feuchtigkeit aus der Schmelze. Dadurch erzeugbare Unterdrücke können von 800 mbar bis 10 mbar liegen.
Das durch Extrusionstrocknung in einem Extruder mit Entgasungszone erhaltene, entgaste Extrudat kann ohne weitere Verfahrensschritte zur Entfernung niedersiedender Bestandteile unmittelbar auf die Spritzgießmaschine gegeben und direkt zu Formkörpern verarbeitet werden.
Beim Entgasen auf einer Spritzgießanlage mit vorhandener Entgasungsöffnung im Spritzgießzylinder erfolgt die Entgasung vor dem Einpressen der Kunststoffschmelze in die Spritzgießform mittels der genannten Entgasungsöffnung im Spritzgießzylinder. Verfahrensschritt C)
Einspritzen der aufgeschmolzenen und entgasten Mischung in den Formhohlraum eines Spritzgießwerkzeugs, wobei der Formhohlraum eine Temperatur aufweist, die mindestens 10 °C, bevorzugt mindestens 12 °C besonders bevorzugt mindestens 15 °C, insbesondere mindestens 25 °C oder sogar mindestens 35 °C unterhalb der Glastemperatur des (Meth)acrylat- Copolymeren hegt, Abkühlen der Schmelzemischung und Entnahme des erhaltenen Formkorpers aus der Form
Die thermoplastische Verarbeitung erfolgt in an sich bekannter Weise mittels einer Spritzgußmaschine bei Temperaturen im Bereich von 80 bis 220 °C, insbesondere zwichen 120 °C und 160°C und bei Drucken von 60 bis 400bar
Die Formtemperatur hegt bei Glastemperaturen der eingesetzten (Meth)acrylat-Copolymeren in Bereich von z B 40°C bis 80°C entsprechend niedriger z B bei höchstens 30 oder höchstens 20 °C, so daß das Copolymer bereits nach kurzer Zeit nach dem Einspritzvorgang in der Form erstarrt und der fertige Formkorper entnommen bzw entformt werden kann
Die Formkorper können aus der Formhohlung des Spritzgießwerkzeuges ohne Bruch entformt werden und weisen eine gleichmäßige, kompakte einwandfreie Oberflache auf Der Formkorper zeichnet sich durch mechanische Belastbarkeit bzw Elastizität und Bruchfestigkeit aus
Er weist insbesondere eine Schlagzähigkeit nach ISO 179 gemessen an Probekorpern von mindestens 5 KJ/m2, bevorzugt von mindestens 10 KJ/m2, besonders bevorzugt von mindestens 15 KJ/m2 auf
Die Warmeformbestandigkeit VST (A10), gemessen an Probekorpern nach ISO 306 hegt in etwa zwischen 30°C und 60°C Die erfindungsgemaß erhaltenen Formkorper können z B die Form einer Kapsel, den Teil einer Kapsel, z B einer Kapselhalfte, oder einer Steckkapsel aufweisen, die als Behältnis für einen pharmazeutischen Wirkstoff dient Es können Wirkstoffe z B in Form von Pellets eingefüllt werden und hiernach die beiden Kapselteile durch Kleben, Verschweißen durch Laser, Ultraschall bzw Mikrowellen oder mittels Schnappverbindung zusammengefugt werden
Nach diesem Verfahren können erfindungsgemaß auch Kapseln aus unterschiedlichem Material (z B Gelatine, anhydrolysierte Starke, HPMC oder andere Methacrylate) miteinander kombiniert werden Der Formkorper kann somit auch Teil einer Dosiereinheit sein
Auch andere Formen, wie Tabletten- oder Linsengeometrien sind möglich Hierbei enthalt der Compound, der für das Spritzgießen zum Einsatz kommt bereits den pharmazeutischen Wirkstoff In der endgültigen Form hegt der Wirkstoff möglichst gleichmäßig verteilt in kristalliner (Solid Dispersion) oder gelöster Form (Solid Solution) vor
BEISPIELE
Beispiel 1 Darmsaftloshcher Formkorper
In einen 30I Mischbehalter aus Edelstahl werden 10kg eines (Meth)acrylat Copolymers in Granulatform, bestehend aus Methylmethacrylat, Methylacrylat und Methacrylsaure in Verhältnis 25 65 10, gegeben und 12,5g Stearylalkohol (0 25 Gew-%) zugewogen und anschließend auf einem Taumelmischer 5mιn gemischt Die hergestellte Mischung wurde auf einen Doppelschneckenextruder Leistritz LMS 30 34 gegeben um einen erfindungsgemaßen Compound herzustellen Die eingestellte Schmelzetemperatur betrug 180°C bei einer Schneckendrehzahl von 120U/mιn
Nach einer Lange von 50% der Gesamtlange des Doppelschneckenextruders ist in der Zylinderwandung eine Öffnung eingebracht, über die mittels einer Membranpumpe Tπethylcitrat in einer Menge von 1 % bezogen auf die Polymermenge zugepumpt wird Nach einer Mischzone für die Homogenisierung der Mischung ist im Schneckenzylinder eine Entgasungsoffnung eingebracht, die eine Öffnung zur Umgebung aufweist Es kann beobachtet werden, dass aus der Entgasungszone Dampf austritt Mittels einer Düse wurden vier Strange aus dem Extruder abgeformt, über ein gekühltes Blech abgezogen und zu Granulat geschnitten An erhaltenen Granulat wurde der Feuchtegehalt nach K Fischer mit 0,08% ermittelt Eine Überprüfung des nicht extrudierten Ausgangsgranulats ergab einen Wassergehalt von 1 ,2% Spritzgießverarbeitung des erhaltenen Granulats
Die so erhaltene, entgaste und granulierte Mischung wurde in den Trichter einer Spritzgießmaschine (Allrounder 250-125, Fa Arburg) gegeben und zu Kapseln spritzgegossen
Verwendet wurde ein Vierfach - Spritzgießwerkzeug mit Kaltkanal- Angußsystem Die Kapseln haben einen Lange von 16mm, einen mittleren Außendurchmesser von 6,8mm, der sich zum geschlossenen Ende hin auf 4mm verjungt und eine Wandstarke von 0,6mm
An der Spritzgießmaschine wurden folgende Temperaturen eingestellt Zone 1 (Einzugszone) 70 X, Zone 2 160°C Zone 3 160°C Zone 4 160°C Zone 5 (Düse) 130°C
Einspritzdruck 60 bar, Nachdruck 50 bar, Staudruck 3bar Werkzeugtemperatur 17°C
Nach dem Einspritzen der Schmelze und einer Nachdruckzeit von 6s wurde nach einer Kuhlzeit von 18s das Werkzeug geöffnet und die Kapseln entformt Die Formteile konnten ohne Bruch aus dem Spritzgießwerkzeug entformt werden Es wurden transparente Kapseln erhalten die mechanisch stabil sind und für weitere Tests herangezogen werden können
Nach dem Spritzgießen von 300 Schuß wurde der Zyklus unterbrochen um die Werkzeugoberflache zu begutachten Es konnte kein Belag festgestell werden Die polierte Werkzeugoberflache ist metallisch blank und hochglanzend Beispiel 2 (Vergleichsbeispiel)
Ein Mischung wurde gemäß dem Beispiel der EP 0 704 207 A2 hergestellt Statt den dort beschriebenen Copolymeren wurde ein (Meth)acrylat Copolymer in Granulatform, bestehend aus Methylmethacrylat, Methylacrylat und Methacrylsaure in Verhältnis 25 65 10 eingesetzt und gemäß EP 0 704207 A2 mit 6 Gew-% Glycerolmonostearat vermischt
Dazu wurden über eine gravimetπsche Dosiereinrichtung in die Einzugszone des Doppelschneckenextruders 10 kg des (Meth)acrylat-Copolymeren und 600g Glycerolmonostearat kontinuierlich in die Einzugszone des Doppelschneckenextruders zudosiert
Mit einer Schneckendrehzahl von 120U/mιn und einer Schmelzetemperatur von 160°C wurde die Komponenten im Extruder homogen in die Schmelze eingemischt
Das Granulat wurde wie in Beispiel 1 auf die Spπtzgußmachine gegeben und unter Beibehaltung der Parametereinstellung verarbeitet Nach 14 Spritzgießzyklen konnten Mattstellen auf den Oberflachen der hergestellten Kapseln festgestellt werden Der Spritzgießzyklus wurde unterbrochen und das Spritzgießwerkzeug inspiziert Auf den hochglanzpolierten Oberflachen der Werkzeugeinsatze konnte Belag festgestellt werden Der Belag wurde mittels acetongetrankter Watte abgewischt und analysiert Es konnte Glycerolmonostearat nachgewiesen werden Beispiel 3 (Vergleichsbeispiel)
Es wurde gemäß Beispiel 1 eine Mischung (Compound) auf dem Doppelschneckenextruder hergestellt, wobei die Entgasungsoffnung am Ende des Extruders verschlossen war
Am erhaltenen Granulat wurde der Feuchtegehalt nach K Fischer mit 1 ,2% Wasser ermittelt
Das erhaltene Granulat wurde wie in Beispiel 1 beschrieben auf die Spritzgußmaschine gegeben und verarbeitet Die erhaltenen Kapseln zeigten Oberflachenfehler, wie Schlieren, Riefen und Unebenheiten auf und entsprechen nicht den gestellten Anforderungen

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Formkörpern mittels Spritzguß
mit den Verfahrensschritten
A) Aufschmelzen einer Mischung aus
a) einem (Meth)acrylat-Copolymeren, das sich aus 40 bis 100 Gew.-% radikalisch polymerisierten Ci- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsaure und 0 bis 60 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer anionischen Gruppe im Alkylrest zusammensetzt, das
b) 0,1 bis 3 Gew.-% eines Trennmittels enthält
und gegebenenfalls
c) 0 bis 50 Gew.-% eines Trockenstellmittels
d) 0 bis 30 Gew.-% eines Weichmachers
e) 0 bis 100 Gew.-% Additive oder Hilfsstoffe
f) 0 bis 100 Gew.-% eines pharmazeutischen Wirkstoffs
g) 0 bis 20 Gew.-% eines weiteren Polymeren oder Copolymeren
in der Mischung enthalten sein können, wobei sich die Mengenangaben der Komponenten b) bis g) auf das (Meth)acrylat-Copolymere a) beziehen und die Mischung vor dem Aufschmelzen einen Gehalt an niedrigsiedenden Bestandteilen mit einem Dampfdruck von mindestens 1 ,9 bar bei 120°C von über 0,5 Gew.-% aufweist,
B) Entgasen der Mischung im thermoplastischen Zustand bei Temperaturen von mindestens 120 °C, wodurch der Gehalt der niedrigsiedenden Bestandteile mit einem Dampfdruck von mindestens 1 ,9 bar bei 120°C auf höchstens 0,5 Gew.-% gesenkt wird
C) Einspritzen der aufgeschmolzenen und entgasten Mischung in den Formhohlraum eines Spritzgießwerkzeugs, wobei der Formhohlraum eine Temperatur aufweist, die mindestens 10 °C unterhalb der Glastemperatur des (Meth)acrylat-Copolymeren liegt, Abkühlen der Schmelzemischung und Entnahme des erhaltenen Formkörpers aus der Form.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Entgasungsschritt b) durch Extrusionstrocknung mittels eines Extruders mit Entgasungszone oder mittels einer Spritzgießanlage mit einer, dem Spritzgießwerkzeug vorgeschalteten Entgasungsöffnung im Spritzgießzylinder erfolgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, das (Meth)acrylat-Copolymere als (Meth)acrylat-Monomer mit einer anionischen Gruppe im Alkylrest 1 bis 50 Gew.-% Methacrylsaure enthält.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung 0,5 bis 25 Gew.-% Weichmacher enthält.
5. Spritzgegossener Formkörper herstellbar in einem Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4
6. Formkörper nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß er eine Schlagzähigkeit nach ISO 179 von mindestens 5 KJ/m2 aufweist.
7. Formkörper nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine Kapsel, den Teil einer Kapsel oder den Teil einer Dosiereinheit handelt.
8. Formkörper nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß er einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält.
9. Verwendung eines Formkörpers nach einem oder mehreren der Ansprüche 5 bis 8 als Behältnis oder als Träger für einen pharmazeutischen Wirkstoff.
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