WO2001030396A2 - Improved suspensions of ultrasound contrast media - Google Patents

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WO2001030396A2
WO2001030396A2 PCT/DE2000/003810 DE0003810W WO0130396A2 WO 2001030396 A2 WO2001030396 A2 WO 2001030396A2 DE 0003810 W DE0003810 W DE 0003810W WO 0130396 A2 WO0130396 A2 WO 0130396A2
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ready
ultrasound contrast
contrast medium
suspensions
galactose
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Georg Rössling
Markus Lankers
Akihiko Hasegawa
Etsuo Yodoya
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Schering Akitengesellschaft
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/226—Solutes, emulsions, suspensions, dispersions, semi-solid forms, e.g. hydrogels

Definitions

  • the invention relates to improved suspensions of
  • Ultrasound contrast media in particular ultrasound contrast media, which contain gas bubbles and microparticles made from galactose and palmic acid.
  • the registration is based on the following definitions:
  • ready-to-use suspension of an ultrasound contrast medium or ready-to-use ultrasound contrast medium an ultrasound contrast medium which has been prepared for application by shaking with a physiologically compatible medium.
  • Diluted ready-to-use suspension of an ultrasound contrast medium or diluted ready-to-use ultrasound contrast medium an ultrasound contrast medium which has been prepared for application by shaking with a physiologically compatible medium and which has additionally been diluted after shaking and before application.
  • Dilution medium Medium for diluting a shaken ultrasound contrast medium.
  • Initial number of bubbles Number of bubbles (n) immediately after shaking in ready-to-use suspension.
  • Bubble concentration number of bubbles per dry matter (n / m) ultrasound contrast medium in ready-to-use or diluted ready-to-use suspension.
  • Ultrasound contrast medium concentration dry mass ultrasound contrast medium per unit volume (m / V) of ready-to-use or diluted ready-to-use suspension.
  • ultrasound contrast media in particular ultrasound contrast media consisting of gas bubbles and fatty acid-containing microparticles according to EP 0 365 467, are shaken with water before application.
  • the resulting ready-to-use suspension contains a large number of gas bubbles of a size suitable for ultrasound diagnosis.
  • the allowable service life of a ready-made suspension of an ultrasound contrast agent according to 0,365,467, the gas bubbles and microparticles of galactose and palmitic acid (Levovist ®), is for example about 20 minutes.
  • the ready-to-use suspension of ultrasound contrast media in particular ultrasound contrast media, which contain gas bubbles and microparticles from galactose and palmtinic acid, can only be diluted to a limited extent, since the bubbles are less stable in dilute suspensions.
  • Locally high contrast agent concentrations in an examination region can lead to undesired impairment of the ultrasound image (shadowing, artifacts).
  • an optimal image evaluation is not possible during the maximum concentration, but often only clearly after passing through the maximum concentration in the examination region.
  • the applied ultrasound contrast medium dose is not optimally used and the patient may be unnecessarily stressed. Image impairment can be largely avoided by infusing the appropriate ultrasound contrast agent preparation.
  • either the ready-to-use suspension can be diluted and then a certain volume can be applied per unit of time, or, if this is not possible, a reduced application volume per unit of time can be infused at a given ultrasound contrast medium concentration.
  • a certain volume can be applied per unit of time, or, if this is not possible, a reduced application volume per unit of time can be infused at a given ultrasound contrast medium concentration.
  • the latter can result in application volumes that are difficult to handle and control.
  • the user only has a limited period of time after shaking, so that a long vial may require shaking a second vial.
  • the object of the present invention was to improve suspensions of ultrasound contrast media, in particular ultrasound contrast media, which contain gas bubbles and microparticles of galactose and palmtinic acid, in such a way that they do not have the disadvantages of the prior art.
  • the initial bubble concentration and on the other hand the stability of the gas bubbles after shaking and dilution should be increased.
  • the stabilization of the gas bubbles should also allow an extension of the admissible service life of the shaken ultrasound contrast medium.
  • Dilution stability of the ready-to-use suspension can be achieved.
  • the object of the invention is surprisingly achieved by lowering the shaking temperature, by using a sugar solution as shaking medium and / or by using phosphate-buffered dilution media for infusion.
  • the ultrasound properties of ready-to-use ultrasound contrast media essentially depend on the initial bubble concentration, the bubble size distribution and the time-dependent stability of the bubble population.
  • An improvement of such ready-to-use ultrasound contrast media can therefore be achieved by increasing the initial bladder concentration and / or by stabilizing the gas bubbles.
  • the shaking medium is stored at correspondingly cool temperatures and the ultrasound contrast medium, in particular an ultrasound contrast medium that contains gas bubbles and microparticles of galactose and palmtinic acid, is then shaken with the cooled medium.
  • the ultrasound contrast medium in particular an ultrasound contrast medium that contains gas bubbles and microparticles of galactose and palmtinic acid
  • Suspension has adjusted to room temperature.
  • the initial bubble concentration and thus the effectiveness of the ultrasound is greater the more the shaking medium is cooled.
  • the increase in the initial bladder concentration per degree of temperature drop in the shaking medium is particularly large between 25 ° C and 15 ° C, weaker but clearly recognizable between 15 ° C and 10 ° C. Below 10 ° C, however, the number of bubbles per dry matter of ultrasound contrast medium can only be increased slightly by lowering the temperature of the shaking medium. For optimal use of the surprising effect, the shaking temperature should therefore be at least below 15 ° C, better below 10 ° C.
  • the invention can therefore be implemented very simply by cooling the shaking medium in a commercially available refrigerator.
  • Usual refrigerator temperatures are below 15 ° C, so that the shaking medium can be cooled advantageously without much effort by the user himself.
  • Shaking media which can be used according to the invention are all physiologically compatible media.
  • Water and aqueous shaking media such as, for example, physiological saline or phosphate buffer are particularly preferred.
  • One object of the invention therefore relates to ready-to-use suspensions of an ultrasound contrast medium, in particular an ultrasound contrast medium which contains gas bubbles and microparticles of galactose and palmic acid, obtainable by producing the ready-to-use suspension with a shaking medium which has a temperature below 15 ° C., in particular below 10 ° C. Furthermore, it was found that, surprisingly, shaking the ultrasound contrast agent, in particular an ultrasound contrast agent, which contains gas bubbles and microparticles from galactose and palmtinic acid, increases the initial bladder concentration with a sugar solution instead of water.
  • the initial bladder concentration is increased regardless of the ultrasound contrast medium concentration and is the higher the more concentrated the sugar solution is.
  • the saturation concentration of the sugar limits the exploitation of the effect. Furthermore, it must be taken into account that on the one hand, highly concentrated sugar solutions are more difficult to produce than low-concentrated ones and that on the other hand, due to their osmotic pressure, these can lead to irritation at the injection site.
  • one or more of the following sugars can be used to prepare the sugar solution:
  • Glucose galactose, mannose, fructose, arabinose, xylose, ribose and / or 2-deoxy-ribose.
  • Galactose can be used particularly advantageously.
  • Aqueous sugar solutions are preferred according to the invention.
  • An ultrasound contrast medium that contains gas bubbles and microparticles of galactose and palmitic acid can be shaken particularly advantageously with a galactose solution, for example.
  • Another object of the invention therefore relates to ready-to-use suspensions of an ultrasound contrast agent, in particular an ultrasound contrast agent, which contains gas bubbles and microparticles of galactose and palmtinic acid, obtainable in that the ready-to-use suspension with a sugar solution, in particular with a sugar solution, which contains a sugar which is part of the Ultrasound contrast medium is manufactured.
  • Saline solutions are phosphate buffers, for example phosphate buffers pH 7.4, able to stabilize released gas bubbles to a greater extent.
  • Ready-to-use suspensions of ultrasound contrast media in particular ultrasound contrast media, which contain gas bubbles and microparticles from galactose and palmic acid, can therefore be diluted with phosphate buffer without the ultrasound effectiveness being significantly affected.
  • Phosphate buffers which can be used according to the invention have a pH between 6.8 and 7.8 and contain one or more of the following substances:
  • Phosphate buffers with a pH of 7.4 are particularly advantageous.
  • Another object of the invention therefore relates to dilute, ready-to-use suspensions of an ultrasound contrast medium, in particular an ultrasound contrast medium, which contains gas bubbles and microparticles of galactose and palmic acid, obtainable by diluting the ready-to-use suspension with phosphate buffer, in particular with phosphate buffer pH 7.4.
  • the ultrasound contrast medium in particular an ultrasound contrast medium that contains gas bubbles and microparticles made of galactose and palmtinic acid
  • a cooled shaking medium preferably one if possible concentrated sugar solution
  • the initial number of bubbles per dry mass of ultrasound contrast medium can be increased by lowering the shaking temperature and the sugar solution, and the gas bubbles are sufficiently stabilized by the phosphate buffer so that dilution is possible without a clearly negative influence on the ultrasound effectiveness.
  • a schematic structure is shown in Fig. 1.
  • a transmitter / receiver from Panametrics supplies signals for an ultrasonic transducer that is operated at 5 MHz.
  • the output line is 50 ⁇ J, the repetition rate 100 Hz.
  • Vial Levovist ® A 2.5 g Vial Levovist ® is mixed with 7 ml of deionized Millipore water, which has been saturated with air by letting it stand for one day, shaken for 10 s and then left to stand for 110 s. 1 ml of this suspension is removed and added to 52 ml of pH 7.4 phosphate buffer solution in the measuring cell. The measurement is carried out with a cyclical measurement sequence. The sample is sonicated for approx. 3 s to record the damping signal, followed by a pause of approx. 30 s before the new signal is recorded. This type of measurement avoids excessive changes in the bubbles caused by the ultrasound field.
  • the number of bubbles released per dry matter of an ultrasound contrast medium which contains gas bubbles and microparticles from galactose and palmitic acid (Levovist ® ), is determined using a CIS light shading device (Galai CIS 1). Bubbles with a diameter between 1 and 150 ⁇ m are detected. The number of bubbles per ml of measurement volume and minute of measurement time is obtained as the measurement result. The measurement result is related to the dry mass of the ultrasound contrast medium in the dilution.
  • a 2.5 g Vial Levovist ® is mixed with 7 ml of deionized Millipore water, which was saturated with air by letting it stand for one day, shaken for 10 s and then left to stand for 110 s.
  • Example 3 Bubble concentration depending on the shaking temperature
  • Fig. 2 are attenuation measurements and measurements of the bubble concentration juxtaposed in parallel as a function of temperature for Levovist ®.
  • Measurement temperature for all samples was 25 ° C.
  • attenuations of 22 dB / cm were used for
  • the attenuation of a ready-to-use suspension of an ultrasound contrast medium that contains gas bubbles and microparticles from galactose and palmitic acid was measured as a function of the ultrasound contrast medium concentration for 15 percent galactose solution and water as a shaking medium.
  • Vial Levovist ® is mixed with x ml of deionized Millipore water or 1 ⁇ percent galactose solution (m / V), each saturated with air by letting it stand for one day, shaken for 10 s and then left to stand for 110 s.
  • the volume of the shaking medium was chosen so that Levovist ® concentrations of 50 mg / ml, 100 mg / ml, 200mg / ml and 300 mg / ml result.
  • the measurement follows the procedure described in Example 1 for determining the damping. The measurements are carried out at 25 ° C. The result of the damping measurements is shown in FIG. 3.
  • a 2.5 g Vial Levovist ® was mixed with 7 ml of deionized Millipore water at 4 ° C, which was saturated with air by standing for one day, shaken for 10 s and then left to stand for 110 s.
  • the resulting ready-to-use suspension (concentration 300 mg / ml) was diluted with the different media heated to 25 ° C. The damping was then measured using the method described in Example 2 (FIG. 4).
  • the ready-to-use suspensions diluted with water or physiological saline behave similarly and show initial attenuation values in the range of approx. 5 dB / cm. Significantly higher values are found when using phosphate buffer solutions as the dilution medium. In addition, the attenuation drops less quickly over time when buffer solutions are used for dilution. A largely stable level is reached. This demonstrates that not only can the initial bubble concentration be increased, but also the released gas bubbles can be stabilized by the buffer.

Abstract

The invention relates to improved suspensions of ultrasound contrast media, especially of ultrasound contrast media according to EP 0 365 467, that contain gas bubbles and galactose and palmitic acid microparticles. The invention relates to ready-to-use suspensions of an ultrasound contrast medium that are obtainable by producing the ready-to-use suspension using a 'shake-to-add' medium with a temperature below 15 °C. The invention further relates to ready-to-use suspensions of an ultrasound contrast medium that are obtainable by producing the ready-to-use suspension using a sugar solution. Another subject of the invention relates to diluted ready-to-use suspensions of an ultrasound contrast medium that are obtainable by diluting the ready-to-use suspension with a phosphate buffer.

Description

Verbesserte Suspensionen von Ultraschallkontrastmitteln Improved suspensions of ultrasound contrast media
Gegenstand der Erfindung sind verbesserte Suspensionen vonThe invention relates to improved suspensions of
Ultraschallkontrastmitteln, insbesondere von Ultraschallkontrastmitteln, die Gasbläschen und Mikropartikel aus Galaktose und Palmtinsäure enthalten.Ultrasound contrast media, in particular ultrasound contrast media, which contain gas bubbles and microparticles made from galactose and palmic acid.
Der Anmeldung liegen folgende Definitionen zugrunde:The registration is based on the following definitions:
gebrauchsfertige Suspension eines Ultraschallkontrastmittels oder gebrauchsfertiges Ultraschallkontrastmittel: ein durch Anschütteln mit einem physiologisch verträglichen Medium zur Applikation fertiggestelltes Ultraschallkontrastmittel.ready-to-use suspension of an ultrasound contrast medium or ready-to-use ultrasound contrast medium: an ultrasound contrast medium which has been prepared for application by shaking with a physiologically compatible medium.
verdünnte gebrauchsfertige Suspension eines Ultraschallkontrastmittels oder verdünntes gebrauchsfertiges Ultraschallkontrastmittel: ein durch Anschütteln mit einem physiologisch verträglichen Medium zur Applikation fertiggestelltes Ultraschallkontrastmittel, das nach dem Anschütteln und vor der Applikation zusätzlich verdünnt wurde.Diluted ready-to-use suspension of an ultrasound contrast medium or diluted ready-to-use ultrasound contrast medium: an ultrasound contrast medium which has been prepared for application by shaking with a physiologically compatible medium and which has additionally been diluted after shaking and before application.
Suspension eines Ultraschallkontrastmittels gebrauchsfertige Suspension oder verdünnte gebrauchsfertige Suspension eines Ultraschallkontrastmittels.Suspension of an ultrasound contrast agent ready-to-use suspension or diluted ready-to-use suspension of an ultrasound contrast agent.
Anschütteln:Anschütteln:
Zusatz eines physiologisch verträglichen Mediums zu einem Ultraschallkontrastmittel unter leichtem Schütteln.Addition of a physiologically compatible medium to an ultrasound contrast medium with gentle shaking.
Anschüttelmedium:Anschüttelmedium:
Medium zum Anschütteln eines Ultraschallkontrastmittels. Verdünnen:Medium for shaking an ultrasound contrast medium. Dilute:
Zusatz eines physiologisch verträglichen Mediums zu einem angeschüttelten Ultraschailkontrastmittel oderAddition of a physiologically compatible medium to a shaken ultrasound contrast medium or
Zusatz eines angeschüttelten Ultraschallkontrastmittels zu einem physiologisch verträglichen Medium.Addition of a shaken ultrasound contrast medium to a physiologically compatible medium.
Verdünnungsmedium: Medium zum Verdünnen eines angeschüttelten Ultraschallkontrastmittels.Dilution medium: Medium for diluting a shaken ultrasound contrast medium.
Initiale Blasenanzahl: Anzahl an Blasen (n) unmittelbar nach dem Anschütteln in gebrauchsfertiger Suspension.Initial number of bubbles: Number of bubbles (n) immediately after shaking in ready-to-use suspension.
Blasenkonzentration: Blasenanzahl pro Trockenmasse (n/m) Ultraschailkontrastmittel in gebrauchsfertiger oder verdünnter gebrauchsfertiger Suspension.Bubble concentration: number of bubbles per dry matter (n / m) ultrasound contrast medium in ready-to-use or diluted ready-to-use suspension.
Initiale Blasenkonzentration: Blasenanzahl pro Trockenmasse (n/m) Ultraschailkontrastmittel unmittelbar nach dem Anschütteln in gebrauchsfertiger Suspension.Initial bubble concentration: number of bubbles per dry matter (n / m) ultrasound contrast medium immediately after shaking in ready-to-use suspension.
Ultraschallkontrastmittelkonzentration: Trockenmasse Ultraschailkontrastmittel pro Volumeneinheit (m/V) gebrauchsfertiger oder verdünnter gebrauchsfertiger Suspension.Ultrasound contrast medium concentration: dry mass ultrasound contrast medium per unit volume (m / V) of ready-to-use or diluted ready-to-use suspension.
Hoch konzentrierte Zuckerlösung:Highly concentrated sugar solution:
Zuckerkonzentration in Lösung größer als 20 % (m/V).Sugar concentration in solution greater than 20% (m / V).
gering konzentrierte Zuckerlösung:low concentrated sugar solution:
Zuckerkonzentration in Lösung kleiner als 10 % (m/V). Viele Ultraschailkontrastmittel, insbesondere Ultraschailkontrastmittel aus Gasbläschen und Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0 365 467 werden vor der Applikation mit Wasser angeschüttelt. Die resultierende gebrauchsfertige Suspension enthält eine große Anzahl an Gasblasen von für die Ultraschalldiagnose geeigneter Größe.Sugar concentration in solution less than 10% (m / V). Many ultrasound contrast media, in particular ultrasound contrast media consisting of gas bubbles and fatty acid-containing microparticles according to EP 0 365 467, are shaken with water before application. The resulting ready-to-use suspension contains a large number of gas bubbles of a size suitable for ultrasound diagnosis.
Aufgrund einer begrenzten Blasenstabilität nimmt die Blasenanzahl und damit die Ultraschalleffektivität nach dem Anschütteln mit der Zeit ab. Die zulässige Standzeit einer gebrauchsfertigen Suspension eines Ultraschallkontrastmittels gemäß 0 365 467, das Gasbläschen und Mikropartikel aus Galaktose und Palmitinsäure enthält (Levovist®), beträgt beispielsweise etwa 20 Minuten.Due to the limited stability of the bubbles, the number of bubbles, and thus the effectiveness of the ultrasound after shaking, decreases over time. The allowable service life of a ready-made suspension of an ultrasound contrast agent according to 0,365,467, the gas bubbles and microparticles of galactose and palmitic acid (Levovist ®), is for example about 20 minutes.
Des Weiteren läßt sich die gebrauchsfertige Suspension von Ultraschall- kontrastmitteln, insbesondere von Ultraschallkontrastmitteln, die Gasbläschen und Mikropartikel aus Galaktose und Palmtinsäure enthalten, nur begrenzt verdünnen, da die Blasen in verdünnten Suspensionen weniger stabil sind. Lokal hohe Kontrastmittelkonzentrationen in einer Untersuchungsregion können zu unerwünschter Beeinträchtigung des Ultraschallbildes (Abschattung, Artefakte) führen. In diesen Fällen ist eine optimale Bildauswertung nicht während des Konzentrationsmaximums, sondern oft erst deutlich nach Durchschreiten des Konzentrationsmaximums in der Untersuchungsregion möglich. Die applizierte Ultraschallkontrastmitteldosis wird dadurch nicht optimal ausgenutzt und der Patient unter Umständen unnötig belastet. Eine Bildbeeinträchtigung kann durch eine Infusion der entsprechenden Ultraschallkontrastmittelzubereitung weitestgehend vermieden werden. Zu diesem Zweck kann entweder die gebrauchsfertige Suspension verdünnt und nachfolgend ein bestimmtes Volumen pro Zeiteinheit appliziert werden, oder, wenn dieses nicht möglich ist, bei gegebener Ultraschallkontrast- mittelkonzentration ein reduziertes Applikatonsvolumen pro Zeiteinheit infundiert werden. Letzteres kann schlecht handhabbare und kontrollierbare Applikationsvolumina zur Folge haben.Furthermore, the ready-to-use suspension of ultrasound contrast media, in particular ultrasound contrast media, which contain gas bubbles and microparticles from galactose and palmtinic acid, can only be diluted to a limited extent, since the bubbles are less stable in dilute suspensions. Locally high contrast agent concentrations in an examination region can lead to undesired impairment of the ultrasound image (shadowing, artifacts). In these cases, an optimal image evaluation is not possible during the maximum concentration, but often only clearly after passing through the maximum concentration in the examination region. The applied ultrasound contrast medium dose is not optimally used and the patient may be unnecessarily stressed. Image impairment can be largely avoided by infusing the appropriate ultrasound contrast agent preparation. For this purpose, either the ready-to-use suspension can be diluted and then a certain volume can be applied per unit of time, or, if this is not possible, a reduced application volume per unit of time can be infused at a given ultrasound contrast medium concentration. The latter can result in application volumes that are difficult to handle and control.
Auf der einen Seite steht dem Anwender damit nur ein zeitlich begrenzter Untersuchungszeitraum nach dem Anschütteln zur Verfügung, so dass bei lang andauernden Untersuchungen unter Umständen das Anschütteln eines zweiten Vials erforderlich ist. Auf der anderen Seite bestehen aufgrund der vorhandenen Verdünnungsinstabilität nur begrenzte Freiheitsgrade bei der Dosisgestaltung von Infusionen derartiger Ultraschailkontrastmittel.On the one hand, the user only has a limited period of time after shaking, so that a long vial may require shaking a second vial. On the other hand, due to the existing instability of dilution, there are only limited degrees of freedom when designing the dose of infusions of such ultrasound contrast media.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Suspensionen von Ultraschallkontrastmitteln, insbesondere von Ultraschallkontrastmitteln, die Gasbläschen und Mikropartikel aus Galaktose und Palmtinsäure enthalten, so zu verbessern, dass diese nicht die Nachteile des Standes der Technik aufweisen.The object of the present invention was to improve suspensions of ultrasound contrast media, in particular ultrasound contrast media, which contain gas bubbles and microparticles of galactose and palmtinic acid, in such a way that they do not have the disadvantages of the prior art.
Einerseits sollte die initiale Blasenkonzentration und andererseits die Stabilität der Gasblasen nach dem Anschütteln und bei Verdünnung erhöht werden.On the one hand, the initial bubble concentration and on the other hand the stability of the gas bubbles after shaking and dilution should be increased.
Durch eine Erhöhung der initialen Blasenkonzentration sollte die Effektivität derartiger Ultraschailkontrastmittel unmittelbar nach dem Anschütteln erhöht werden.The effectiveness of such ultrasound contrast agents should be increased immediately after shaking by increasing the initial bladder concentration.
Die Stabilisierung der Gasblasen sollte zudem eine Verlängerung der zulässigen Standzeit des angeschüttelten Ultraschallkontrastmittels zulassen.The stabilization of the gas bubbles should also allow an extension of the admissible service life of the shaken ultrasound contrast medium.
Dem Anwender sollte dadurch ein größeres Zeitfenster für die Ultraschalluntersuchung zur Verfügung gestellt werden.This should provide the user with a larger time window for the ultrasound examination.
Außerdem sollte durch eine Gasblasenstabilisierung eine höhereIn addition, a higher level should be achieved by stabilizing the gas bubble
Verdünnungsstabilität der gebrauchsfertigen Suspension erreicht werden.Dilution stability of the ready-to-use suspension can be achieved.
Dies sollte vor allem zu Infusionszwecken die Möglichkeit eröffnen, die Dosis pro Zeiteinheit eines Ultraschallkontrastmittels, das Gasbläschen und Mikropartikel aus Galaktose und Palmitinsäure enthält, sowohl durch Variation des Applikationsvolumens, als auch durch Variation derThis should open up the possibility, above all for infusion purposes, of the dose per unit time of an ultrasound contrast medium which contains gas bubbles and microparticles from galactose and palmitic acid, both by varying the application volume and by varying the
Kontrastmittelkonzentration einzustellen. Die Aufgabe der Erfindung wird überraschend gelöst durch ein Absenken der Anschütteltemperatur, durch Verwendung einer Zuckerlösung als Anschüttelmedium und/oder durch die Verwendung von phosphatgepufferten Verdünnungsmedien zur Infusion.Adjust contrast medium concentration. The object of the invention is surprisingly achieved by lowering the shaking temperature, by using a sugar solution as shaking medium and / or by using phosphate-buffered dilution media for infusion.
Die Ultraschalleigenschaften gebrauchsfertiger Ultraschailkontrastmittel, insbesondere von Ultraschallkontrastmitteln, die Gasbläschen und Mikropartikel aus Galaktose und Palmtinsäure enthalten, hängen im wesentlichen von der initialen Blasenkonzentration, der Blasengrößenverteilung, sowie der zeitabhängigen Stabilität der Blasenpopulation ab.The ultrasound properties of ready-to-use ultrasound contrast media, in particular of ultrasound contrast media that contain gas bubbles and microparticles from galactose and palmtinic acid, essentially depend on the initial bubble concentration, the bubble size distribution and the time-dependent stability of the bubble population.
Eine Verbesserung derartiger gebrauchsfertiger Ultraschailkontrastmittel kann daher durch eine Steigerung der initialen Blasenkonzentration und/oder durch eine Stabilisierung der Gasblasen erreicht werden.An improvement of such ready-to-use ultrasound contrast media can therefore be achieved by increasing the initial bladder concentration and / or by stabilizing the gas bubbles.
Es wurde gefunden, dass überraschenderweise ein Absenken der Anschütteltemperatur die initiale Blasenanzahl pro Trockenmasse Ultraschailkontrastmittel erhöht.It has been found that, surprisingly, lowering the shaking temperature increases the initial number of bubbles per dry matter of ultrasound contrast media.
Im einfachsten Fall wird das Anschüttelmedium bei entsprechend kühlen Temperaturen gelagert und nachfolgend das Ultraschailkontrastmittel, insbesondere ein Ultraschailkontrastmittel, das Gasbläschen und Mikropartikel aus Galaktose und Palmtinsäure enthält, mit dem gekühlten Medium angeschüttelt.In the simplest case, the shaking medium is stored at correspondingly cool temperatures and the ultrasound contrast medium, in particular an ultrasound contrast medium that contains gas bubbles and microparticles of galactose and palmtinic acid, is then shaken with the cooled medium.
Die Erhöhung der Blasenkonzentration ist überraschenderweise auch noch deutlich erkennbar, nachdem sich die Temperatur der gebrauchsfertigenSurprisingly, the increase in the bladder concentration can still be clearly seen after the temperature of the ready-to-use
Suspension der Raumtemperatur angeglichen hat.Suspension has adjusted to room temperature.
Die initiale Blasenkonzentration und damit die Ultraschalleffektivität ist um so größer, je stärker das Anschüttelmedium gekühlt wird.The initial bubble concentration and thus the effectiveness of the ultrasound is greater the more the shaking medium is cooled.
Die Erhöhung der initialen Blasenkonzentration pro Grad Temperatursenkung des Anschüttelmediums ist besonders groß zwischen 25 °C und 15 °C, schwächer, aber deutlich erkennbar zwischen 15 °C und 10 °C. Unterhalb von 10 °C kann die Blasenanzahl pro Trockenmasse Ultraschailkontrastmittel aber durch eine Temperatursenkung des Anschüttelmediums nur noch geringfügig gesteigert werden. Für eine optimale Ausnutzung des überraschenden Effektes sollte die Anschütteltemperatur demnach mindestens unter 15 °C, besser unter 10 °C liegen.The increase in the initial bladder concentration per degree of temperature drop in the shaking medium is particularly large between 25 ° C and 15 ° C, weaker but clearly recognizable between 15 ° C and 10 ° C. Below 10 ° C, however, the number of bubbles per dry matter of ultrasound contrast medium can only be increased slightly by lowering the temperature of the shaking medium. For optimal use of the surprising effect, the shaking temperature should therefore be at least below 15 ° C, better below 10 ° C.
Die Erfindung kann daher sehr einfach durch Kühlung des Anschüttelmediums in einem handelsüblichen Kühlschrank realisiert werden. Übliche Kühlschranktemperaturen liegen unter 15 °C, so dass eine vorteilhafte Kühlung des Anschüttelmediums ohne großen Aufwand durch den Anwender selbst durchgeführt werden kann.The invention can therefore be implemented very simply by cooling the shaking medium in a commercially available refrigerator. Usual refrigerator temperatures are below 15 ° C, so that the shaking medium can be cooled advantageously without much effort by the user himself.
Erfindungsgemäß einsetzbare Anschüttelmedien sind alle physiologisch verträglichen Medien. Besonders bevorzugt sind Wasser und wäßrige Anschüttelmedien wie beispielsweise physiologische Kochsalzlösung oder Phosphatpuffer.Shaking media which can be used according to the invention are all physiologically compatible media. Water and aqueous shaking media such as, for example, physiological saline or phosphate buffer are particularly preferred.
Ein Gegenstand der Erfindung betrifft daher gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschallkontrastmittels, insbesondere eines Ultraschallkontrastmittels, das Gasbläschen und Mikropartikel aus Galaktose und Palmtinsäure enthält, erhältlich dadurch, dass die gebrauchsfertige Suspension mit einem Anschüttelmedium hergestellt wird, das eine Temperatur unter 15 °C, insbesondere unter 10 °C, aufweist. Des Weiteren wurde gefunden, dass überraschenderweise ein Anschütteln des Ultraschallkontrastmittels, insbesondere eines Ultraschallkontrastmittels, das Gasbläschen und Mikropartikel aus Galaktose und Palmtinsäure enthält, mit einer Zuckerlösung anstelle von Wasser die initiale Blasenkonzentration erhöht.One object of the invention therefore relates to ready-to-use suspensions of an ultrasound contrast medium, in particular an ultrasound contrast medium which contains gas bubbles and microparticles of galactose and palmic acid, obtainable by producing the ready-to-use suspension with a shaking medium which has a temperature below 15 ° C., in particular below 10 ° C. Furthermore, it was found that, surprisingly, shaking the ultrasound contrast agent, in particular an ultrasound contrast agent, which contains gas bubbles and microparticles from galactose and palmtinic acid, increases the initial bladder concentration with a sugar solution instead of water.
Die initiale Blasenkonzentration wird dabei unabhängig von der Ultraschallkontrastmittelkonzentration erhöht und ist um so höher je konzentrierter die Zuckerlösung ist. Die Sättigungskonzentration des Zuckers limitiert die Ausnutzung des Effektes. Des Weiteren muß berücksichtigt werden, dass hoch konzentrierte Zuckerlösungen auf der einen Seite aufwendiger herzustellen sind als gering konzentrierte und dass auf der anderen Seite diese aufgrund ihres osmotischen Druckes zu Irritationen an der Injektionsstelle führen können.The initial bladder concentration is increased regardless of the ultrasound contrast medium concentration and is the higher the more concentrated the sugar solution is. The saturation concentration of the sugar limits the exploitation of the effect. Furthermore, it must be taken into account that on the one hand, highly concentrated sugar solutions are more difficult to produce than low-concentrated ones and that on the other hand, due to their osmotic pressure, these can lead to irritation at the injection site.
Insgesamt muß daher eine Abwägung zwischen dem Herstellaufwand, derOverall, therefore, there has to be a trade-off between the manufacturing costs
Ultraschalleffektivität und der Verträglichkeit erfolgen.Ultrasound effectiveness and compatibility are done.
Dies leisten Zuckerlösungen mit einer Konzentration zwischen 10 und 20 %This is achieved by sugar solutions with a concentration between 10 and 20%
(m/V).(M / v).
Zur Herstellung der Zuckerlösung können erfindungsgemäß ein oder mehrere der folgenden Zucker verwendet werden:According to the invention, one or more of the following sugars can be used to prepare the sugar solution:
Glukose, Galaktose, Mannose, Fructose, Arabinose, Xylose, Ribose und/oder 2-Desoxy-ribose. Besonders vorteilhaft einsetzbar ist Galaktose.Glucose, galactose, mannose, fructose, arabinose, xylose, ribose and / or 2-deoxy-ribose. Galactose can be used particularly advantageously.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind wäßrige Zuckerlösungen.Aqueous sugar solutions are preferred according to the invention.
Es ist ebenso besonders vorteilhaft, einen Zucker zu verwenden, der Bestandteil des Ultraschailkontrastmittels ist. Ein Ultraschailkontrastmittel, das Gasbläschen und Mikropartikel aus Galaktose und Palmitinsäure enthält (Levovist®), kann beispielsweise besonders vorteilhaft mit einer Galaktoselösung angeschüttelt werden.It is also particularly advantageous to use a sugar that is part of the ultrasound contrast agent. An ultrasound contrast medium that contains gas bubbles and microparticles of galactose and palmitic acid (Levovist ® ) can be shaken particularly advantageously with a galactose solution, for example.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft daher gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschailkontrastmittels, insbesondere eines Ultraschailkontrastmittels, das Gasbläschen und Mikropartikel aus Galaktose und Palmtinsäure enthält, erhältlich dadurch, dass die gebrauchsfertige Suspension mit einer Zuckerlösung, insbesondere mit einer Zuckerlösung, die einen Zucker enthält, der Bestandteil des Ultraschailkontrastmittels ist, hergestellt wird.Another object of the invention therefore relates to ready-to-use suspensions of an ultrasound contrast agent, in particular an ultrasound contrast agent, which contains gas bubbles and microparticles of galactose and palmtinic acid, obtainable in that the ready-to-use suspension with a sugar solution, in particular with a sugar solution, which contains a sugar which is part of the Ultrasound contrast medium is manufactured.
Darüber hinaus wurde gefunden, dass überraschenderweise gebrauchsfertige Suspensionen von Ultraschallkontrastmitteln, insbesondere von Ultraschallkontrastmitteln, die Gasbläschen und Mikropartikel aus Galaktose und Palmtinsäure enthalten, vorteilhaft mit phosphatgepufferten Medien verdünnt werden können.In addition, it was found that, surprisingly, ready-to-use suspensions of ultrasound contrast media, in particular of Ultrasound contrast media, which contain gas bubbles and microparticles from galactose and palmic acid, can advantageously be diluted with phosphate-buffered media.
Im Vergleich zu Verdünnungsmedien wie Wasser oder physiologischerCompared to dilution media such as water or physiological
Kochsalzlösung sind Phosphatpuffer, beispielsweise Phosphatpuffer pH 7,4, in der Lage, freigesetzte Gasblasen in einem stärkeren Ausmaß zu stabilisieren. Gebrauchsfertige Suspensionen von Ultraschallkontrastmitteln, insbesondere von Ultraschallkontrastmitteln, die Gasbläschen und Mikropartikel aus Galaktose und Palmtinsäure enthalten, lassen sich daher mit Phosphatpuffer verdünnen, ohne dass die Ultraschalleffektivität deutlich negativ beeinflußt wird.Saline solutions are phosphate buffers, for example phosphate buffers pH 7.4, able to stabilize released gas bubbles to a greater extent. Ready-to-use suspensions of ultrasound contrast media, in particular ultrasound contrast media, which contain gas bubbles and microparticles from galactose and palmic acid, can therefore be diluted with phosphate buffer without the ultrasound effectiveness being significantly affected.
Erfindungsgemäß einsetzbare Phosphatpuffer besitzen einen pH-Wert zwischen 6,8 und 7,8 und enthalten ein oder mehrere der folgenden Substanzen:Phosphate buffers which can be used according to the invention have a pH between 6.8 and 7.8 and contain one or more of the following substances:
Kaliumdihydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat,Potassium dihydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate,
Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat und/oderDisodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate and / or
Phosphorsäurephosphoric acid
Besonders vorteilhaft sind Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7,4.Phosphate buffers with a pH of 7.4 are particularly advantageous.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft daher verdünnte gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschailkontrastmittels, insbesondere eines Ultraschailkontrastmittels, das Gasbläschen und Mikropartikel aus Galaktose und Palmtinsäure enthält, erhältlich dadurch, dass die gebrauchsfertige Suspension mit Phosphatpuffer, insbesondere mit Phosphatpuffer pH 7,4 verdünnt wird.Another object of the invention therefore relates to dilute, ready-to-use suspensions of an ultrasound contrast medium, in particular an ultrasound contrast medium, which contains gas bubbles and microparticles of galactose and palmic acid, obtainable by diluting the ready-to-use suspension with phosphate buffer, in particular with phosphate buffer pH 7.4.
Eine besonders vorteilhafte Kombination besteht darin, das Ultraschailkontrastmittel, insbesondere ein Ultraschailkontrastmittel, das Gasbläschen und Mikropartikel aus Galaktose und Palmtinsäure enthält, mit einem gekühlten Anschüttelmedium, vorzugsweise einer möglichst konzentrierten Zuckerlösung, anzuschüttein und zu Infusionszwecken diese gebrauchsfertige Suspension in Phosphatpuffer zu verdünnen. In diesem Fall kann durch das Absenken der Anschütteltemperatur und durch die Zuckerlösung die initiale Blasenanzahl pro Trockenmasse Ultraschailkontrastmittel erhöht werden, und die Gasblasen werden durch den Phosphatpuffer ausreichend stabilisiert, so dass das Verdünnen ohne deutlich negativen Einfluß auf die Ultraschalleffektivität möglich ist. A particularly advantageous combination is that the ultrasound contrast medium, in particular an ultrasound contrast medium that contains gas bubbles and microparticles made of galactose and palmtinic acid, with a cooled shaking medium, preferably one if possible concentrated sugar solution, pour in and dilute this ready-to-use suspension in phosphate buffer for infusion purposes. In this case, the initial number of bubbles per dry mass of ultrasound contrast medium can be increased by lowering the shaking temperature and the sugar solution, and the gas bubbles are sufficiently stabilized by the phosphate buffer so that dilution is possible without a clearly negative influence on the ultrasound effectiveness.
Beispiel 1 : ln-vitro EffektivitätsmessungExample 1: In vitro effectiveness measurement
Es wurde die Ultraschalldämpfung einer verdünnten gebrauchsfertigen Suspension eines Ultraschailkontrastmittels, das Gasbläschen und Mikropartikel aus Galaktose und Palmitinsäure enthält (Levovist®), mit Hilfe einer akustischen Rückstreuapparatur untersucht. Zur Untersuchung der Ultraschalldämpfung wurde eine selbstentwickelte Ultraschallrückstreutechnik eingesetzt. Ein schematischer Aufbau ist in Fig. 1 dargestellt. Ein Sender/Empfänger der Firma Panametrics liefert Signale für einen Ultraschall-Transducer, der bei 5 MHz betrieben wird. Die Ausgangsleitung beträgt 50 μJ, die Repetitionsrate 100 Hz. Ein 2.5 g Vial Levovist® wird mit 7 ml vollentsalztem Millipore-Wasser, das durch eintägiges Stehenlassen mit Luft gesättigt wurde, versetzt, 10 s geschüttelt und anschließend 110 s stehengelassen. 1 ml dieser Suspension wird entnommen und zu 52 ml Phosphatpufferlösung pH 7.4 in die Meßküvette gegeben. Die Messung wird mit einer zyklischen Meßfolge durchgeführt. Die Probe wird ca. 3 s zur Aufnahme des Dämpfungssignals beschallt, darauf folgt eine Pause von ca. 30 s, bevor das neue Signal aufgenommen wird. Durch diese Art der Messung wird eine zu starke Veränderung der Blasen durch das Ultraschallfeld vermieden. The ultrasound attenuation of a diluted, ready-to-use suspension of an ultrasound contrast medium, which contains gas bubbles and microparticles from galactose and palmitic acid (Levovist ® ), was investigated with the aid of an acoustic backscattering apparatus. A self-developed ultrasonic backscattering technique was used to investigate the ultrasonic damping. A schematic structure is shown in Fig. 1. A transmitter / receiver from Panametrics supplies signals for an ultrasonic transducer that is operated at 5 MHz. The output line is 50 μJ, the repetition rate 100 Hz. A 2.5 g Vial Levovist ® is mixed with 7 ml of deionized Millipore water, which has been saturated with air by letting it stand for one day, shaken for 10 s and then left to stand for 110 s. 1 ml of this suspension is removed and added to 52 ml of pH 7.4 phosphate buffer solution in the measuring cell. The measurement is carried out with a cyclical measurement sequence. The sample is sonicated for approx. 3 s to record the damping signal, followed by a pause of approx. 30 s before the new signal is recorded. This type of measurement avoids excessive changes in the bubbles caused by the ultrasound field.
Beispiel 2: Bestimmung der BlasenkonzentrationExample 2: Determination of the bladder concentration
Die freigesetzte Blasenanzahl pro Trockenmasse eines Ultraschailkontrastmittels, das Gasbläschen und Mikropartikel aus Galaktose und Palmitinsäure enthält (Levovist®), wird mit Hilfe eines CIS Licht Abschattungsgerätes (Galai CIS 1 ) bestimmt. Es werden dabei Blasen mit einem Durchmesser zwischen 1 und 150 μm erfaßt. Als Meßergebnis wird eine Blasenanzahl pro ml Meßvolumen und Minute Meßdauer erhalten. Das Meßergebnis wird auf die Trockenmasse des Ultraschailkontrastmittels in der Verdünnung bezogen. Ein 2.5 g Vial Levovist® wird mit 7 ml vollentsalztem Millipore-Wasser, das durch eintägiges Stehenlassen mit Luft gesättigt wurde, versetzt, 10 s geschüttelt und anschließend 110 s stehengelassen. Ca. 25 μl der gebrauchsfertigen Suspension werden mit einer Eppendorf Pipette entnommen und in eine mit 3 ml Phosphatpuffer, pH=7.4 gefüllte Kunststoffkuvette gegeben. Der LDU-Wert (Lichtdurchlässigkeit unkalibriert) des Gerätes muß im Bereich zwischen 600 und 3500 liegen. Anschließend wird die Messung gestartet. Die Messungen werden dreimal wiederholt. The number of bubbles released per dry matter of an ultrasound contrast medium, which contains gas bubbles and microparticles from galactose and palmitic acid (Levovist ® ), is determined using a CIS light shading device (Galai CIS 1). Bubbles with a diameter between 1 and 150 μm are detected. The number of bubbles per ml of measurement volume and minute of measurement time is obtained as the measurement result. The measurement result is related to the dry mass of the ultrasound contrast medium in the dilution. A 2.5 g Vial Levovist ® is mixed with 7 ml of deionized Millipore water, which was saturated with air by letting it stand for one day, shaken for 10 s and then left to stand for 110 s. Approximately 25 μl of the ready-to-use suspension are removed with an Eppendorf pipette and placed in a plastic cuvette filled with 3 ml phosphate buffer, pH = 7.4. The LDU value (light transmission uncalibrated) of the device must be in the range between 600 and 3500. The measurement is then started. The measurements are repeated three times.
Beispiel 3: Blasenkonzentration in Abhängigkeit von der AnschütteltemperaturExample 3: Bubble concentration depending on the shaking temperature
Es wurde die Blasenanzahl pro Trockenmasse eines Ultraschailkontrastmittels, das Gasbläschen und Mikropartikel aus Galaktose und Palmitinsäure enthältThe number of bubbles per dry mass of an ultrasound contrast medium, which contains gas bubbles and microparticles from galactose and palmitic acid, was determined
(Levovist®), in Abhängigkeit von der Anschütteltemperatur bei 4, 10, 15 und 20 gemäß Beispiel 2 bestimmt. Die Messung der Dämpfung und der Blasenanzahl erfolgt in jedem Fall bei 25 °C.(Levovist ® ), depending on the shaking temperature at 4, 10, 15 and 20 determined according to Example 2. The damping and the number of bubbles are measured in any case at 25 ° C.
In Fig. 2 sind Dämpfungs-Messungen und parallel dazu Messungen der Blasenkonzentration in Abhängigkeit der Temperatur für Levovist® gegenübergestellt.In Fig. 2 are attenuation measurements and measurements of the bubble concentration juxtaposed in parallel as a function of temperature for Levovist ®.
Bei niedriger Temperatur finden sich initial deutlich mehr Blasen als bei derAt low temperature there are initially significantly more bubbles than in the
Zubereitung der gebrauchsfertigen Suspension bei höherer Temperatur. DiePreparation of the ready-to-use suspension at a higher temperature. The
Meßtemperatur für alle Proben betrug 25 °C. Es wurden für Zubereitungen, die bei 4°C angeschüttelt wurden, Dämpfungen von 22 dB/cm, fürMeasurement temperature for all samples was 25 ° C. For preparations that were shaken at 4 ° C, attenuations of 22 dB / cm were used for
Anschütteltemperaturen von 20 °C lediglich Dämpfungswerte von ca. 4 dB/cm gefunden. Shaking temperatures of 20 ° C only found attenuation values of approx. 4 dB / cm.
Beispiel 4: Galaktoselösung als AnschuttelmediumExample 4: Galactose solution as a shaking medium
Es wurde die Dämpfung einer gebrauchsfertigen Suspension eines Ultraschailkontrastmittels, das Gasbläschen und Mikropartikel aus Galaktose und Palmitinsäure enthält (Levovist®), in Abhängigkeit der Ultraschallkontrastmittelkonzentration für 15-prozentigige Galaktoselösung und Wasser als Anschüttelmedium gemessen.The attenuation of a ready-to-use suspension of an ultrasound contrast medium that contains gas bubbles and microparticles from galactose and palmitic acid (Levovist ® ) was measured as a function of the ultrasound contrast medium concentration for 15 percent galactose solution and water as a shaking medium.
Ein 2.5 g Vial Levovist® wird mit x ml vollentsalztem Millipore-Wasser bzw. 1 δprozentiger Galaktoselösung (m/V), die jeweils durch eintägiges Stehenlassen mit Luft gesättigt wurden, versetzt, 10 s geschüttelt und anschließend 110 s stehengelassen. Die Volumen des Anschüttelmediums wurde so gewählt, dass Levovist®konzentrationen von 50 mg/ ml, 100 mg/ml, 200mg/ml sowie 300 mg/ml resultieren. Die Messung folgt dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen zur Bestimmung der Dämpfung. Die Messungen werden bei 25 °C durchgeführt. Das Ergebnis der Dämpfungs-Messungen ist in Fig. 3 dargestellt. Bei Verwendung von Galaktoselösung anstelle von Wasser als Anschüttelmedium sind deutlich höhere Dämpfungswerte bei gleicher Ultraschallkontrastmittelkonzentration zu beobachten. Für Zubereitungen bei Verwendung von Wasser finden sich bei einer Konzentration von 200 mg/ml Levovist® Dämpfungen von 7 dB/cm, während bei der Verwendung der Galaktoselösung Dämpfungswerte von ca. 14 dB/cm gefunden werden. A 2.5 g Vial Levovist ® is mixed with x ml of deionized Millipore water or 1 δ percent galactose solution (m / V), each saturated with air by letting it stand for one day, shaken for 10 s and then left to stand for 110 s. The volume of the shaking medium was chosen so that Levovist ® concentrations of 50 mg / ml, 100 mg / ml, 200mg / ml and 300 mg / ml result. The measurement follows the procedure described in Example 1 for determining the damping. The measurements are carried out at 25 ° C. The result of the damping measurements is shown in FIG. 3. When using galactose solution instead of water as the shaking medium, significantly higher attenuation values can be observed with the same ultrasound contrast medium concentration. For preparations using water, attenuation values of 7 dB / cm are found at a concentration of 200 mg / ml Levovist ® , while attenuation values of approx. 14 dB / cm are found when using the galactose solution.
Beispiel 5: VerdünnungsmediumExample 5: Diluent
Es wurde der Einfluß von verschieden Verdünnungsmedien (Phosphatpuffer pH 7.4, physiologische Kochsalzlösung, Wasser) auf die Blasenstabilität untersucht.The influence of different dilution media (phosphate buffer pH 7.4, physiological saline, water) on the bladder stability was examined.
Hierzu wurde ein 2.5 g Vial Levovist® mit 7 ml vollentsalztem Millipore-Wasser von 4°C, das durch eintägiges Stehenlassen mit Luft gesättigt wurde, versetzt, 10 s geschüttelt und anschließend 110 s stehengelassen. Die entstandene gebrauchsfertige Suspension (Konzentration 300 mg/ml) wurde mit den unterschiedlichen auf 25°C temperierten Medien verdünnt. Anschließend wurde die Dämpfung mit Hilfe des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens gemessen (Fig. 4).For this purpose, a 2.5 g Vial Levovist ® was mixed with 7 ml of deionized Millipore water at 4 ° C, which was saturated with air by standing for one day, shaken for 10 s and then left to stand for 110 s. The resulting ready-to-use suspension (concentration 300 mg / ml) was diluted with the different media heated to 25 ° C. The damping was then measured using the method described in Example 2 (FIG. 4).
Die mit Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung verdünnten gebrauchsfertigen Suspensionen verhalten sich ähnlich und zeigen initiale Dämpfungs- werte im Bereich von ca. 5 dB/cm. Deutlich höhere Werte finden sich bei Verwendung von Phosphatpufferlösungen als Verdünnungsmedium. Darüber hinaus fällt die Dämpfung in Abhängigkeit von der Zeit weniger schnell ab, wenn Pufferlösungen zum Verdünnen verwendet werden. Es wird ein weitgehend stabiles Niveau erreicht. Dies demonstriert, dass nicht nur die initiale Blasenkonzentration erhöht werden kann, sondern auch die freigesetzten Gasblasen durch den Puffer stabilisierbar sind. The ready-to-use suspensions diluted with water or physiological saline behave similarly and show initial attenuation values in the range of approx. 5 dB / cm. Significantly higher values are found when using phosphate buffer solutions as the dilution medium. In addition, the attenuation drops less quickly over time when buffer solutions are used for dilution. A largely stable level is reached. This demonstrates that not only can the initial bubble concentration be increased, but also the released gas bubbles can be stabilized by the buffer.

Claims

Patentansprüche claims
1. Gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschailkontrastmittels, erhältlich dadurch, dass die gebrauchsfertige Suspension mit einem1. Ready-to-use suspensions of an ultrasound contrast medium, obtainable in that the ready-to-use suspension with a
Anschüttelmedium hergestellt wird, das eine Temperatur unter 15 °C aufweist.Shaking medium is produced that has a temperature below 15 ° C.
2. Gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschailkontrastmittels gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Ultraschailkontrastmittel2. Ready-to-use suspensions of an ultrasound contrast medium according to claim 1, characterized in that the ultrasound contrast medium
Gasbläschen und Mikropartikel aus Galaktose und Palmitinsäure enthält.Contains gas bubbles and microparticles from galactose and palmitic acid.
3. Gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschailkontrastmittels gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die gebrauchsfertige Suspension mit einem Anschüttelmedium hergestellt wird, das eine Temperatur unter 10 °C aufweist.3. Ready-to-use suspensions of an ultrasonic contrast medium according to one of claims 1 or 2, characterized in that the ready-to-use suspension is produced with a shaking medium which has a temperature below 10 ° C.
4. Gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschailkontrastmittels, erhältlich dadurch, dass die gebrauchsfertige Suspension mit einer Zuckerlösung hergestellt wird.4. Ready-to-use suspensions of an ultrasound contrast medium, obtainable by preparing the ready-to-use suspension with a sugar solution.
5. Gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschailkontrastmittels gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Ultraschailkontrastmittel Gasbläschen und Mikropartikel aus Galaktose und Palmitinsäure enthält.5. Ready-to-use suspensions of an ultrasound contrast medium according to claim 4, characterized in that the ultrasound contrast medium contains gas bubbles and microparticles of galactose and palmitic acid.
6. Gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschailkontrastmittels gemäß einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Zuckerlösung ein oder mehrere der folgenden Zucker enthält: Glukose, Galaktose, Mannose, Fructose, Arabinose, Xylose, Ribose und/oder 2-Desoxy-ribose. 6. Ready-to-use suspensions of an ultrasound contrast medium according to one of claims 4 or 5, characterized in that the sugar solution contains one or more of the following sugars: glucose, galactose, mannose, fructose, arabinose, xylose, ribose and / or 2-deoxy-ribose.
7. Gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschailkontrastmittels gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Zuckerlösung Galaktose enthält.7. Ready-to-use suspensions of an ultrasound contrast medium according to claim 6, characterized in that the sugar solution contains galactose.
8. Gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschailkontrastmittels gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Zuckerlösung Zucker in einer Konzentration von 10 bis 20 % (m/V) enthält.8. Ready-to-use suspensions of an ultrasound contrast medium according to claim 6, characterized in that the sugar solution contains sugar in a concentration of 10 to 20% (m / V).
9. Gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschailkontrastmittels gemäß einem der Ansprüche 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Zuckerlösung einen Zucker enthält, der Bestandteil des Ultraschailkontrastmittels ist.9. Ready-to-use suspensions of an ultrasound contrast medium according to one of claims 4 to 8, characterized in that the sugar solution contains a sugar which is part of the ultrasound contrast medium.
10. Verdünnte gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschailkontrastmittels, erhältlich dadurch, dass die gebrauchsfertige Suspension mit10. Diluted, ready-to-use suspensions of an ultrasound contrast medium, obtainable by adding the ready-to-use suspension with
Phosphatpuffer pH 6,8-7,8 verdünnt wird.Phosphate buffer pH 6.8-7.8 is diluted.
1 1 . Verdünnte gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschailkontrastmittels gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Ultraschallkontrast- mittel Gasbläschen und Mikropartikel aus Galaktose und Palmitinsäure enthält.1 1. Diluted, ready-to-use suspensions of an ultrasound contrast medium according to claim 10, characterized in that the ultrasound contrast medium contains gas bubbles and microparticles of galactose and palmitic acid.
12. Verdünnte gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschailkontrastmittels gemäß einem der Ansprüche 10 oder 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die gebrauchsfertige Suspension mit Phosphatpuffer pH 7,4 verdünnt wird.12. Dilute ready-to-use suspensions of an ultrasound contrast medium according to one of claims 10 or 1 1, characterized in that the ready-to-use suspension is diluted with pH 7.4 phosphate buffer.
13. Verdünnte gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschailkontrastmittels gemäß einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Phosphatpuffer ein oder mehrere der folgenden Substanzen enthält: Kaliumdihydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat,13. Diluted, ready-to-use suspensions of an ultrasound contrast medium according to one of claims 10 to 12, characterized in that the phosphate buffer contains one or more of the following substances: potassium dihydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate,
Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat und/oder Phosphorsäure Disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate and / or phosphoric acid
14. Verdünnte gebrauchsfertige Suspensionen gemäß einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die gebrauchsfertige Suspension eine gebrauchsfertige Suspension gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 ist.14. Diluted ready-to-use suspensions according to one of claims 10 to 13, characterized in that the ready-to-use suspension is a ready-to-use suspension according to one of claims 1 to 9.
15. Ultraschailkontrastmittel zur Herstellung gebrauchsfertiger Suspensionen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9.15. Ultrasound contrast medium for the production of ready-to-use suspensions according to one of claims 1 to 9.
16. Ultraschailkontrastmittel zur Herstellung verdünnter gebrauchsfertiger Suspensionen gemäß einem der Ansprüche 10 bis 13. 16. Ultrasound contrast medium for the production of dilute ready-to-use suspensions according to one of claims 10 to 13.
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