DE69917409T2

DE69917409T2 - Medizinische miniaturisierte radioaktive Iod-125 Strahlungsquellen und Herstellungsverfahren

Info

Publication number: DE69917409T2
Application number: DE69917409T
Authority: DE
Inventors: Jürgen ZIEGLER; Claudia Müller; Gunnar Mann; Andre Hess
Original assignee: Eurotope Entwicklungsgesellschaft fur Isotopentechnologien mbH
Current assignee: Eckert and Ziegler Bebig GmbH
Priority date: 1998-10-23
Filing date: 1999-10-21
Publication date: 2005-04-14
Anticipated expiration: 2019-10-22
Also published as: DE19850203C1; EP0996130B1; DE69917409D1; JP2000171595A; ATE267448T1; US6485406B1; EP0996130A1; JP4588141B2; IL132510A0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue radioaktive Iod-125-Miniaturstrahlenquellen (Seeds), umfassend eine radioaktive Trägermatrix, die aus einem porösen und mechanisch stabilen anorganischen Material besteht, dessen Poren anorganisches unlösliches Iodid-125 enthalten und das von einer Kapsel aus korrosionsresistentem und für den menschlichen Körper verträglichen Material umschlossen oder mit einem solchen Material beschichtet ist. Die Iod-Seeds gemäß vorliegender Erfindung können des weiteren (einen) übliche(n) X-ray-Marker enthalten. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verfahren zur Herstellung dieser neuen Iod-125-Seeds.
Radioaktive Implantate werden in der Tumortherapie verwendet, um chirurgische Eingriffe am Patienten zu minimieren. Sie können auch verwendet werden, um das Auftreten von Metastasen zu verhindern, oder auch bei der postoperativen Gewebebestrahlung.
Es gibt drei grundlegende Arten der Bestrahlungstherapie:

1. die interstitielle Therapie, bei der die Strahlungsquellen in das zu behandelnde Gewebe implantiert werden;
2. die intrakavitäre Therapie, bei der die Strahlungsquellen mit Hilfe eines Applikators in einen Hohlraum des menschlichen Körpers eingeführt werden, um das umliegende Gewebe der Bestrahlung auszusetzen;
3. die intraluminale Therapie, bei der die Strahlungsquellen mit Hilfe eines Katheters in Blutgefäße eingeführt werden, um die Innenwandung des Gefäßes oder das umliegende Gewebe der Bestrahlung auszusetzen.

Die lokale Bestrahlung von Tumoren mit interstitiellen Implantaten ist seit längerem gängige Praxis. Eine solche Behandlungsmethode ermöglicht genaue Dosierung und lokale Begrenzung auf einen kleinen Bereich, so daß der Einfluß der Bestrahlung auf gesundes Gewebe minimiert wird.
Die Strahlungsenergie des Isotops Iod-125 ist für die interstitielle Nahbestrahlungstherapie geeignet. Aufgrund des niedrigen Gamma-Energiepegels und der kurzen Halbwertszeit von Iod-125 können damit dotierte Seeds als permanente Implantate im Gewebe verbleiben, ohne gesundes Gewebe zu zerstören. Auch besteht keine Gefahr für das medizinische Personal und andere Personen, die in Kontakt mit dem Patienten stehen.
Die Seeds müssen so ausgeführt sein, daß schnelle und einfache Einführung der Implantate in das zu behandelnde Gewebe möglich ist. Bei einer gängigen Technik zur Einführung werden Hohlkammernadeln verwendet, um die gewünschte Anzahl Seeds im Gewebe zu plazieren und dann die Nadel zurückzuziehen.
Zur Identifizierung der Seeds im Körper und zum Anzeigen ihrer Lage werden Röntgen- und Ultraschall-Techniken angewandt. Aus diesem Grund werden sogenannte "Marker" in die Seeds integriert, oder es wird ein Design gewählt, das eine Ultraschall-Anzeige ermöglicht. Diese Marker bestehen aus Materialien mit hoher Dichte wie zum Beispiel Gold, Silber, Platin, Blei oder Iridium. Sie können verschiedene Formen und Größen aufweisen, die sowohl von der Gestalt und Größe des radioaktiven Trägers als auch von den Anforderungen an die Bildgebung abhängen, und können z. B. als Kugeln, Röhrchen oder Drähte gestaltet sein. Des weiteren ist bekannt, daß die Ultraschall-Visualisierung durch Aufrauhen der Oberflächen, besonders der metallischen Oberflächen (Ätzen), verbessert werden kann, so daß die Reflexion besser wird.
Im Stand der Technik sind zahlreiche Seeds beschrieben, die als Strahlungsquellen in der Nahbestrahlungstherapie verwendet werden können, z. B. in den US-Patenten Nr. US 5 405 165 (Carden), US 5 354 257 (Roubin), US 5 342 283 (Good), US 4 891 165 (Suthanthiryan), US 4 702 228 (Russel et al.), US 4 323 055 (Kubiatowicz), US 3 351 049 (Lawrence) und WO 97/19706 (Coniglione). Iod-125-Seeds sind bei Lawrence, Kubiatowicz und Suthanthiryan offenbart.
Die in US 4 323 055 (Kubiatowicz) beschriebenen Iod-125-Seeds enthalten eine Schicht radioaktiven Iods auf der Oberfläche einer Matrix, die in einer bevorzugten Ausführungsform ein Silberstab ist, der als aktiver Träger wie auch als X-ray-Marker fungiert. Solche Seeds werden zum Beispiel durch Anwenden einer chemischen Reaktion hergestellt, um die Silberoberfläche des Silberstabs in Silberchlorid umzuwandeln. Der Austausch des Chlorid-Ions wird in einer Gasatmosphäre durchgeführt, so daß Silberiodid chemisch an der Oberfläche gebunden wird. Die auf diese Weise hergestellten Seeds neigen dazu, ein asymmetrisches Strahlungsfeld zu erzeugen. Des weiteren tritt in hohem Maße Selbstabsorption der Strahlung durch den Silberstab auf. Um die therapeutisch notwendige Menge Strahlung sicherzustellen, muß in diesem Fall mehr Isotop zugesetzt werden, so daß hinsichtlich der Isotopennutzung die Herstellung der Quelle weniger effizient und kostspieliger ist. Weiterhin ist die Abriebfestigkeit des Silberstabs im Hinblick auf das Radionuklid nicht zufriedenstellend.
Lawrence ( US 3 351 049 ) beschreibt Seeds mit radioaktivem Iod-125, die in einem organischen Polymer, z. B. einem Nylon-Faden dispergiert sind. Aufgrund der hohen Flüchtigkeit des in diesem Design verwendeten elementaren Iods scheint die Massenproduktion von Seeds nicht möglich zu sein.
Die von Suthanthiran in US 5 163 896 beschriebenen Seeds enthalten ein metallisches Substrat, das mit einem Polyaminosäuren umfassenden radioaktiv-absorbierenden Material beschichtet ist. In US 4 994 013 enthalten die Seeds ebenfalls ein metallisches Substrat, das mit Kohlenstoff oder Aktivkohle beschichtet ist. Beide Ausführungen beruhen auf einem Metallstab-Substrat, das ähnliche Nachteile aufweist wie bereits für die in US 4 323 055 (Kubiatowicz) berichteten Silberstäbe beschrieben. Die Strahlung wird in hohem Maße vom metallischen Substrat selbst absorbiert.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuartiger Iod-125-Miniaturstrahlenquellen, die sämtlichen Anforderungen der interstitiellen Therapie genügen und nicht die vorstehend beschriebenen Nachteile aufweisen. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die einfache und automatische Herstellung von Iod-125-Seeds in großen Mengen, die gute Bildgebung bei Ultraschall und Fluoroskopie ergeben, wobei die Matrices gute Abriebfestigkeit und homogene Strahlendosisverteilung aufweisen.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird gelöst mit Hilfe von radioaktiven Iod-125-Seeds, umfassend eine radioaktive Trägermatrix, die von einem korrosionsfesten und für den menschlichen Körper verträglichen Material umschlossen ist, welches für die emittierte Strahlung transparent und gegen diese Strahlung beständig ist, wobei die Trägermatrix aus einem porösen und mechanisch stabilen anorganischen Material besteht, dessen Poren anorganisches unlösliches Iodid-125 enthalten. Die anorganische Trägermatrix kann in das korrosionsfeste and körperverträgliche Material eingekapselt oder damit beschichtet sein.
Physiologisch verträgliche, zum Einkapseln oder Beschichten der radioaktiven Matrices geeignete Materialien sind in der Fachwelt wohlbekannt. Sie können aus einem widerstandsfähi gen, für menschliches Gewebe verträglichen Metall zusammengesetzt sein, das auch ein niedriges Atomgewicht aufweist, um die Röntgenabschirmung zu minimieren, etwa beispielsweise Titan oder eine korrosionsfeste Legierung eines anderen Metalls wie z. B. Edelstahl.
Weiterhin können sie aus einer widerstandsfähigen, für menschliches Gewebe verträglichen Metallverbindung bestehen (unter Verwendung von reaktiven Stickstoff-, Sauerstoff-, Methan- oder Kohlenmonoxid-Gasen bei der Beschichtung, unter Bildung von Carbiden, Nitriden oder Carbonitriden von Übergangsmetallen oder anderen Metallen), wie etwa Titancarbid, Titannitrid, Titancarbonitrid, Titan-aluminiumnitrid, Zirconiumnitrid und Hafniumnitrid.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die radioaktiven Matrices in einer Titan-Kapsel eingeschlossen.
In einer weiteren Ausführungsform können die Materialien zum Einkapseln oder Beschichten der Matrices aus Kunststoffmaterialien bestehen, die strahlungsresistent, für die emittierte Strahlung durchlässig und auch in sehr dünnen Schichten wie z. B. 2 bis 15 μm stabil sein sollten. Solche Materialien sind in der Fachwelt bekannt und umfassen Polypropylen, Polyethylenterephthalat, Nylon, Polyurethan, Polyphenylenoxid-Mischungen, Polyphenylsulfon, Polysulfon, Polyethersulfon, Polyphenylensulfid, Phenyletheretherketon, Polyetherimid und Flüssigkristallpolymer.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann Parylen^® (Poly-p-xylylen) als Material zum Einkapseln oder Beschichten verwendet werden.
Gemäß vorliegender Erfindung kann als Trägermatrix, die das radioaktive Iod-125 tragen soll, jedes poröse und mechanisch stabile anorganische Material verwendet werden, das die niederenergetische Gammastrahlung des Iod-125 nicht absorbiert. Vorzugsweise werden anorganische Materialien mit einer Porosität von etwa 15–40% verwendet, und besonders bevorzugt ist eine Porosität von etwa 20–30%.
Erfindungsgemäß sind die porösen anorganischen Materialien der Trägermatrix ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus keramischen Materialien, unlöslichen Mineralen, unlöslichen Salzen und anorganischen Polymeren. Die erfindungsgemäßen keramischen Materialien, unlöslichen Minerale, unlöslichen Salze und anorganischen Polymere sind solche Materialien, deren Kationen ausgewählt sind aus Erdalkalimetallen oder Kombinationen derselben (Gruppe 1), aus Al, Si, Ga, Sn oder Kombinationen derselben (Gruppe 2) oder aus Ti, Zr, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn oder Kombinationen derselben und deren Anionen Oxide, Nitride, Carbide, Phosphate, Fluoride, Sulfide oder Kombinationen derselben bilden. Es können auch Materialien verwendet werden, die Kationen der Gruppen 1 und 2, 1 und 3, 2 und 3 oder der Gruppen 1, 2 und 3 umfassen.
Bevorzugt verwendet werden beispielsweise Tone, Porzellan, Silicate oder Mischmetalloxide wie Zeolithe (Al/Si-Oxide), Perowskite, Spinelle.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäß keramische Materialien, insbesondere solche Keramik-Materialien, die aus TiO₂, Al₂O₃, SiO₂, ZrO₂, Y₂O₃, Mischungen derselben, Glas oder synthetischem Glas bestehen. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Al₂O₃ oder dessen Mischungen mit diesen anderen keramischen Materialien.
Erfindungsgemäß enthalten die Poren der Trägermatrix als anorganisches unlösliches Iodid-125 Silberiodid, Bismutiodid, Bleiiodid, Thalliumiodid oder Kupferiodid. Besonders bevorzugt wird Silberiodid-125 verwendet.
Aufgrund der Porosität der erfindungsgemäßen anorganischen Trägermatrix und der eingeschlossenen Luft sind die Seeds der vorliegenden Erfindung bereits im Ultraschall gut sichtbar. Werden die Seeds zusätzlich mit einem X-ray-Marker (ebenfalls in der Fachwelt wohlbekannt) versehen, so wird außerordentlich gute Bildgebung bei Ultraschall und Fluoroskopie erreicht. Erfindungsgemäß sind die Materialien der X-ray-Marker übliche Materialien, die für diesen Zweck verwendet werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Gold verwendet.
Die erfindungsgemäßen anorganischen Matrices können jede Form aufweisen, die im Stand der Technik für radioaktive Träger beschrieben ist. Sie können beispielsweise in Form von Stäben, Hohlröhren, Folien, Blättern, mikrokugelförmigen Teilchen oder Pellets vorliegen. Erfindungsgemäß sind röhrenförmige anorganische Matrices bevorzugt. Die Form der X-ray-Marker richtet sich natürlich nach der Form der anorganischen Matrix und nach der Lage der anorganischen Matrix in der Kapsel. Die X-ray-Marker können neben oder um die anorganische Matrix herum angeordnet sein, oder sie können zentral im anorganischen Material angeordnet sein. Die X-ray-Marker können beispielsweise rotationssymmetrische Elemente wie z. B. Stäbe, Röhrchen, Kügelchen oder Halbkugeln sein oder rotationssymmetrische Elemente mit einem größeren Durchmesser an einem oder beiden Enden und einem niedrigeren Durchmesser in der Mitte (zwischen den beiden Enden) der Elemente. Der X-ray-Marker kann aus einem oder mehreren Teilen bestehen. Der Marker kann die gesamte oder einen Teil der Länge im Innern der Seeds einnehmen. Erfindungsgemäß zeigt der Marker sowohl die Lage als auch die Orientierung der Seeds an.
Als X-ray-Marker für rohrförmige anorganische Träger kommen besonders bevorzugt Marker in Draht- oder Rohrform in Fra ge, die zentrisch im rohrförmigen anorganischen Träger angeordnet sind. Als X-ray-Marker für rohrförmige Träger mit einer beispielhaften Länge von 3,5 mm und einem angenommenen Außendurchmesser von 0,6 mm können beispielsweise Drahtabschnitte oder Rohrabschnitte mit Längen von 0,3–4 mm und Durchmessern von 0,1–0,7 mm sowie Kügelchen mit Durchmessern von 0,1–0,7 mm eingesetzt werden. Als Markerformen dafür kommen auch andere rotationssymmetrische Teile mit Gesamtlängen von 0,3–4 mm und Durchmessern von 0,1–0,7 mm in Frage.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird der X-ray-Marker in Form eines Drahts eingesetzt, der zentral in der anorganischen Matrix angeordnet ist.
Die radioaktive anorganische Matrix, die in einer bevorzugten Ausführungsform röhrenförmig ist, und der X-ray-Marker werden in ein Rohr eingesetzt, das an einem Ende geschlossen ist, und dann wird das andere, ursprünglich offene Ende des Rohrs verschlossen. Im Falle eines Metallrohrs wird das zweite Ende des Rohrs durch Laserschweißen oder mit Hilfe irgendeiner anderen geeigneten Technik wie z. B. Elektronenstrahl- oder Wolfram-Inertgasschweißen verschlossen.
Im Falle eines Kunststoffrohrs wird das zweite Ende des Rohrs durch Kleben, Heißsiegeln, Ultraschallschweißen oder Quellschweißen verschlossen.
Die radioaktive anorganische Matrix kann auch mit dem Kunststoffmaterial beschichtet werden. In diesem Falle wird das Kunststoffmaterial auf die anorganische Matrix aufgeformt oder aufgeschrumpft, oder die Beschichtung erfolgt durch Lösungsmittelverdampfung oder Polymerisation.
In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform werden die Seeds hergestellt durch Dotieren der vorstehend beschriebenen, im Handel erhältlichen anorganischen Matrices mit Silberchlorid, Bleichlorid, Thalliumchlorid, Kupferhydroxid oder Bismuthydroxid, gefolgt von einem Austauschvorgang, um das Anion durch Iodid-125 zu ersetzen. Die radioaktiven anorganischen Matrices können dann mit einem X-ray-Marker versehen und mit einem wie vorstehend beschriebenen Material eingekapselt oder beschichtet werden.
Gegebenenfalls kann der X-ray-Marker auch bereits zu Beginn in die anorganische Matrix eingebettet werden. Die Anwesenheit des X-ray-Markers im Innern der Matrix hat keinen Einfluß auf den Vorgang der Beladung mit Aktivität.
Gemäß vorliegender Erfindung können verschiedene Ausführungsformen zur Dotierung der anorganischen Matrices mit dem entsprechenden Chlorid oder Hydroxid angewandt werden.
In einer ersten Ausführungsform wird eine Anzahl von anorganischen Matrices, die z. B. röhrenförmig oder stabförmig sind, bis zu einer maximalen Menge von 5000 Einheiten in einen feinmaschigen Korb aus Platingewebe oder einem anderen geeigneten inerten Material gegeben und in eine gerührte Lösung von Silbernitrat, Bleinitrat, Thalliumnitrat, Kupfernitrat oder Bismutnitrat bis zur ihrer Sättigung eingetaucht. Die Konzentration der jeweiligen Lösung wird auf die zukünftige Dosisleistung eingestellt, so daß der zu nutzende Aktivitätsbereich durch diese inaktive Behandlung vorbestimmt wird. Zum Beispiel wird eine Silbernitrat-Lösung mit einer Konzentration zwischen 60 μg/ml bis 300 μg/ml verwendet, um Seeds zu ergeben, deren Aktivität im Bereich zwischen 0,28 mCi und 0,64 mCi liegt. Der gesamte Dotiervorgang wird in einer abgedunkelten Umgebung durchgeführt, um Photolyse zu verhindern. Danach werden die anorganischen Matrices bei Raumtemperatur (RT) oder bei einer maximalen Temperatur von 120°C getrocknet und dann in verdünnte, vorzugsweise 0,1 N Salzsäure überführt und eine kurze Zeit lang gerührt. Bei Matrices, die mit Kupfer oder Bismut imprägniert sind, wird die Salzsäure durch 0,1 N Natriumhydroxid ersetzt. Dann werden die mit dem entsprechenden Chlorid oder Hydroxid dotierten anorganischen Matrices mit destilliertem Wasser gespült.
In einer zweiten Ausführungsform wird eine Anzahl von anorganischen Matrices, die z. B. röhrenförmig oder stabförmig sind, bis zu einer maximalen Menge von 5000 Einheiten in einen feinmaschigen Korb aus Platingewebe oder einem anderen geeigneten inerten Material gegeben und in eine Lösung von Silberdiammin-Komplex ([Ag(NH₃)₂]Cl) bis zu ihrer Sättigung eingetaucht. Danach wird die an den Außenflächen der anorganischen Matrices haftende Flüssigkeit mit Hilfe eines Gasstroms entfernt, und die anorganischen Matrices werden bei einer Temperatur von ca. 80–250°C, vorzugsweise 100–150°C getrocknet. Zur Umwandlung des Silberdiammin-Komplexes in Silberchlorid werden die anorganischen Matrices in verdünnte Salzsäure oder eine NaCl-Lösung eingetaucht und danach mit destilliertem Wasser gespült. Die Konzentration der Lösung des Silberdiammin-Komplexes muß so gewählt sein, daß die anorganischen Matrices mit 20–40 ng Silberchlorid dotiert sind, um Aktivitätsbereiche von ca. 0,28 bis 0,64 mCi zu ergeben, die für Iod-Seeds üblich und notwendig sind.
Die mit Hilfe der vorstehend erwähnten Ausführungsformen erhaltenen Chlorid oder Hydroxid enthaltenden anorganischen Träger werden vor der weiteren Verarbeitung bei 80–250°C, vorzugsweise 100–150°C getrocknet. Der nächste Schritt ist der ¹²⁵I-Austausch, der durch Eintauchen der Matrices in eine alkalische Na¹²⁵I-Lösung, vorzugsweise eine Lösung mit 10^–4 bis 10^–5 M NaOH oder KOH durchgeführt wird. In der Regel liegt der Aktivitätsbereich der Iod-Seeds zwischen 0,28 und 0,64 mCi, was einer Natriumiodid-Menge von 25 ng bis 52 ng pro Seed entspricht. Sollen wenigstens 100 bis 5000 radio aktive anorganische Matrices gleichzeitig hergestellt werden, so sind wenigstens 2 ml bis maximal 10 ml Austauschlösung erforderlich. Daraus ergibt sich eine minimale Na¹²⁵I-Konzentration von 1,25 μg/ml (8·10^–6 mol/l) und eine maximale Na¹²⁵I-Konzentration von 26 μg/ml (1,7·10^–4 mol/l).
Die Austauschlösung enthält zudem ein Reduktionsmittel. Das molare Verhältnis von Reduktionsmittel zu Na¹²⁵I beträgt ca. 1 : 5. Gemäß vorliegender Erfindung sind bevorzugte Reduktionsmittel Natriumpyrosulfit (Na₂S₂O₂), Natriumsulfit (Na₂SO₃), Natriumthiosulfat (Na₂S₂O₃) oder Natriumhydrogenphosphat (Na₂HPO₃). Vorzugsweise wird die Lösung während der Austauschreaktion langsam gerührt. Nach Beendigung der Austauschreaktion werden die anorganischen Matrices gewaschen, um nicht ausgetauschtes Iod von den anorganischen Matrices zu entfernen. Danach werden die anorganischen Matrices bei Temperaturen zwischen 270 und 400°C, vorzugsweise zwischen 300 und 370°C getrocknet.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung können die Seeds in einem Spritzgieß- oder Extrusionsverfahren durch Mischen des radioaktiven Iodids mit dem anorganischen Material hergestellt werden, während das Iodid aus einer wie vorstehend beschriebenen Austauschreaktion stammen kann, die im gleichen Gefäß durchgeführt wird.
Beim Spritzgießverfahren wird die fließfähige anorganische Masse, die das Radionuklid bereits enthält, unter Druck in eine Form gepreßt, erstarrt dort, wird aus der Form entnommen und anschließend getempert. Das Tempern dient zum Verflüchtigen bzw. Ausbrennen der kohlenwasserstoffhaltigen Plastifizierungsmittel. Entsprechend der gewählten Matrix sind mit dem Spritzgießverfahren Aktivitätsträger jeglicher Form erhältlich.
Neben der Spritzgießmethode kann auch ein Extrusionsverfahren eingesetzt werden, bei dem die anorganische Masse, die das Radionuklid bereits enthält, durch eine Düse gepreßt wird, der Strang aufgenommen, in der gleichen Weise wie beim Spritzgießverfahren getempert und schließlich auf die gewünschte Länge geschnitten wird. Mit dem Extrusionsverfahren können rohr- oder stabförmige Aktivitätsträger hergestellt werden.
Für Spritzgieß- und Extrusionsverfahren kommen erfindungsgemäß als anorganische Massen die bereits eingangs genannten Materialien zur Anwendung, insbesondere Metalloxidpulver wie TiO₂, Al₂O₃, SiO₂, Y₂O₃, ZrO₂ oder deren Mischungen, denen handelsübliche Plastifizierungshilfsmittel zur Einstellung der notwendigen Viskosität und zur Verbesserung des Gleitverhaltens zugesetzt werden. Als Plastifizierungsmittel dient erfindungsgemäß beispielsweise Cellulose oder ein Cellulosederivat im Gemisch mit einem Polysaccharid und Paraffin. Als Cellulose wird bevorzugt mikrokristalline Cellulose eingesetzt. Vorzugweise kommen auf einen Gewichtsteil Polysaccharid 2 Teile Cellulose und 3,3 Teile Paraffin. Die Menge an anorganischem Material richtet sich nach der Größe des herzustellenden Trägers und liegt zwischen 200 und 250 mg für die erfindungsgemäß bevorzugten rohrförmigen Aktivitätsträger, deren Endabmessungen ca. 3,5 mm in der Länge, ca. 0,6 mm im Außendurchmesser und 0,22–0,25 mm im Innendurchmesser betragen. Die genannten Komponenten werden gemischt, und unter Zugabe von Wasser wird eine homogene Masse hergestellt. Anschließend wird das Radionuklid zugegeben, indem beispielsweise eine Lösung von AgCl in Ammoniumhydroxid in die Probenkammer pipettiert wird, wonach eine Na¹²⁵I-Lösung und ein Reduktionsmittel zugegeben werden.
Im allgemeinen erfolgt die Bildung des unlöslichen anorganischen Iodid-125 durch Ausfällen in der Probenkammer.
Nach gründlicher Durchmischung wird die Masse in die vorbereitete Form gespritzt oder extrudiert, wobei als Spritzgießmaschinen bzw. Extruder Geräte mit miniaturisiertem Probenvolumen einzusetzen sind. Die Formen für das Spritzgießverfahren sind so ausgestaltet, daß im Ergebnis Aktivitätsträger in Form von Rohren, Stäben, Plättchen, Filmen, Kugeln oder andere Formkörper entstehen.
Das Spritzgießen wird bevorzugt bei ca. 70°C als Niederdruck-Warmspritzgießen durchgeführt. Die erkalteten anorganischen Träger werden dann aus der Form entnommen und zum Tempern in einen Ofen verbracht. Beim Extrudieren wird das extrudierte Produkt auf eine keramische Unterlage aufgelegt. In einem Temperaturprogramm, bei dem die Temperatur stufenweise auf wenigstens 300°C, vorzugsweise 300–500°C erhöht wird, werden die beim Spritzgießen oder beim Extrudieren erhaltenen Teile ausgeheizt, um die Plastifizierungsmittel wie vorstehend beschrieben auszutreiben.
Die X-ray-Marker Marken können vor oder nach dem Spritzgießen oder Extrudieren in das anorganische Material eingebracht werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der X-ray-Marker so dünn wie möglich, vorzugsweise in Form eines Drahts, der genau von einem Ende zum anderen im Innern des Stabs oder Rohrs oder Pellets reicht. Vorzugsweise wird er am Ende des Verfahrens eingebracht. Dadurch sind Variationen im Durchmesser oder in der Länge möglich. In den Ausführungsformen gemäß vorliegender Erfindung wird die Ultraschall-Visualisierung durch die Porosität der anorganischen Träger verbessert. Bei Anwendung der Fluoroskopie erscheinen keine Artefakte auf dem Schirm.
Erfindungsgemäß können so Iod-Seeds in den für die interstitielle Nahbestrahlungstherapie notwendigen Größen und Aktivitäten hergestellt werden, wobei insbesondere der Außendurchmesser, d. h. der Durchmesser des den radioaktiven Träger umschließenden Außenrohres 0,8 mm nicht überschreiten sollte.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann die Länge des umschließenden Außenrohres von 1 bis 5 mm variieren, und der optimale Wert ist etwa 4,5 mm. Die Wandstärke kann bei Verwendung von Titan von 0,010 mm bis 0,150 mm variieren und von 0,002 mm bis 0,150 mm, wenn Kunststoff zum Einkapseln verwendet wird. Die optimale Dicke für Titan ist etwa 0,050 mm, für Parylen^®-Beschichtung 10–20 μm.
Der Außendurchmesser der Trägermatrix entspricht dem Innendurchmesser des umschließenden Rohrs. Für ein beständiges Herstellungsverfahren (Einführen der Matrix in das Außenrohr) ist der optimale Außendurchmesser der Trägermatrix 0,100 mm geringer als der Innendurchmesser des umschließenden Rohrs.
Die Länge des X-ray-Markers kann von 0,1 mm bis zur Gesamtlänge des Rohrinneren variieren. Der Durchmesser liegt im Bereich von 0,1 mm bis 0,5 mm, während der optimale Durchmesser zwischen 0,15 und 0,25 mm liegt. Die optimale Länge beträgt etwa 3,5 mm.
Der Innendurchmesser der Trägermatrix entspricht dem Durchmesser und der Form des X-ray-Markers. Wird der Marker mechanisch in den röhrenförmigen Aktivitätsträger eingeführt, so sollten sich die Durchmesser um 0,05 mm unterscheiden.
Es wurde gefunden, daß sich die erfindungsgemäßen anorganischen Iod-125-Trägermatrices durch gute Abriebfestigkeit auszeichnen, da das radioaktive Iod nicht als Schicht auf einer glatten Oberfläche, sondern in den Poren der anorganischen Matrix vorliegt. Die erfindungsgemäßen anorganischen Matrices sind mechanisch stabil und ermöglichen somit gute Handhabung bei Beladung und Einbau. Im Vergleich zu einem Silberstab als Matrix, wie im Stand der Technik beschrieben, zeigen die radioaktiven anorganischen Matrices gemäß vorliegender Erfindung eine wesentlich homogenere Dosisleistungsverteilung, und es wird ein relativ gleichmäßiges Strahlungsfeld um die anorganische Matrix erzeugt. Der Aktivitätsbereich der erfindungsgemäßen Seeds ist etwa 0,05–5 mCi, vorzugsweise etwa 0,1–3 mCi. Die Seeds können schneller und billiger hergestellt werden. Gemäß dem in der vorliegenden Erfindung offenbarten Austauschverfahren wird das radioaktive Material kontrolliert eingesetzt, da sich aufgrund der anfänglichen Dotierung mit inaktivem Chlorid oder Hydroxid die künftige Dosisleistung konkret bestimmen läßt. Die Dotierung mit inaktivem Chlorid oder Hydroxid verringert auch die Gefahr einer Kontaminierung des Personals, und die Ergebnisse des Verfahrens können genauer vorherbestimmt werden.
Nachfolgend wird die Erfindung an Ausführungsbeispielen näher erläutert, ohne sie darauf einzuschränken.
Beispiel 1
Herstellung von 500 Iod-125-Seeds mit einer Aktivität zwischen 0,422 und 0,457 mCi
Es werden Al₂O₃-Keramikrohre mit einem Außendurchmesser von 0,60 ± 0,02 mm, einer Länge von 3,5 ± 0,05 mm und einem Innendurchmesser von 0,22 ± 0,01 mm verwendet.
Für die Dotierung werden 839,5 μg AgCl in 100 μl konzentrierter Ammoniak-Lösung gelöst, und anschließend wird destilliertes Wasser bis auf ein Volumen von 10 ml zugesetzt. Die Keramikrohre werden dann in einen Platin-Korb gegeben und unter Rühren in die obige Lösung eingetaucht, in der sie etwa 5 Minuten belassen werden. Dann wird der Korb aus der Lösung genommen. Die Keramikrohre werden mit Hilfe eines Stickstoff-Stroms größtmöglicher Reinheit von überschüssiger Flüssigkeit befreit und etwa 10 Minuten lang bei 125°C getrocknet. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden die Rohre wieder in den Platin-Korb gegeben und in 0,05 M HCl eingetaucht, um AgCl durch Zerstören des Diammin-Komplexes vollständig auszufällen. Die Rohre verbleiben 30 Minuten in der gerührten Lösung. Dann werden die Keramikrohre mit destilliertem Wasser gewaschen und in einem Ofen bei 125°C etwa 15 Minuten lang getrocknet.
Es werden 5 ml einer aktiven Austauschlösung so hergestellt, daß sie 17,56 μg Na¹²⁵I mit einer spezifischen Aktivität von 17 Ci/mg und 4,45 μg Na₂S₂O₃ in 10^–5 M NaOH (pH-Wert 8) enthält. Die abgekühlten Keramikrohre werden zusammen mit der Austauschlösung in ein fest verschließbares Glasgefäß gefüllt. Das Gefäß wird etwa 1 Stunde lang in einem Rotator bewegt. Danach werden Lösungsreste und nicht ausgetauschtes Iod-125 mit destilliertem Wasser von den Keramikträgern abgewaschen. Anschließend werden die Keramikrohre etwa 15 Minuten lang bei 300°C getrocknet. Nach dem Abkühlen wird jedes Rohr mit einem Golddraht als Marker versehen und in ein an einem Ende geschlossenen Titan-Rohr (Außendurchmesser 0,8 mm ± 0,04, Wandstärke 0,05 ± 0,004 mm) eingeführt, das in einem letzten Schritt zum Verschließen verschweißt wird.
Beispiel 2
Herstellung von 500 erfindungsgemäßen Iod-125-Seeds mit einer Aktivität von jeweils zwischen 0,422 und 0,457 mCi nach dem Spritzgießverfahren
Die für das Spritzgießverfahren erforderliche fließfähige Masse wird folgendermaßen hergestellt: In einem auf ca. 70°C beheizten Miniatur-Rührgefäß werden 1100 mg Aluminiumoxid eines mittleren Korndurchmessers von 1–5 μm vorgelegt, mit 60 mg Cellulosepulver (mikrokristalline Cellulose) vermischt, anschließend werden 30 mg Stärke zugesetzt und verrührt und schließlich werden 100 mg Paraffin zugegeben. Schließlich wird solange Wasser zugegeben, bis eine grobfließfähige Masse einer Paraffin/Wasser-Emulsion entsteht, die sich rückstandsfrei in die ebenfalls beheizte Probenkammer der Minispritzgießmaschine überführen läßt.
Nun wird insgesamt 1 ml einer Silberdiamminchlorid-Lösung mit einem Massenäquivalent von 840 μg AgCl in die Probenkammer pipettiert, wobei nach jeder Zugabe gerührt wird. Dann wird 1 ml einer aktiven Austauschlösung so hergestellt, daß sie 17,6 μg Na¹²⁵I mit einer spezifischen Aktivität von 17 Ci/mg und 4,45 μg Na₂S₂O₃ in 10^–5 M NaOH enthält. Die Lösung wird in die Probenkammer pipettiert. Nach Zugabe aller Aliquote wird das Restvolumen Wasser zugesetzt bis die Masse ausreichende Plastizität erreicht hat.
Nach gründlicher Homogenisierung erfolgt schließlich der Prozeß des Niederdruck-Warmspritzgießens, wobei die Masse in eine kalte Form gepreßt wird, dort erstarrt, anschließend aus der Form entnommen wird und in einen Ofen überführt wird. Das Tempern dient zum Verflüchtigen des kohlenwasserstoffhaltigen Plastifizierungsmittels und des Ammoniaks, unter Bildung von Silberiodid-125, das homogen in der Keramikmatrix verteilt ist. Zum Abtransport der entstehenden Reaktionsgase wird der Ofen im Inertgasstrom betrieben. Folgendes Temperaturprogramm wird gefahren: von Raumtemperatur auf 300°C mit 5 K/min, anschließend 60 Minuten bei der Endtemperatur halten und dann abkühlen lassen.
Schließlich werden die radioaktiven Keramikträger mit einem X-ray-Marker zentrisch bestückt und mit einem körperverträglichen Material, z. B. Titan oder Edelstahl, verkapselt. Vorzugsweise wird hierbei in ein einseitig verschlossenes Röhrchen der radioaktive Keramikträger mit X-ray-Marker eingebracht und das noch offene Ende laserverschweißt.
Die Merkmale der Erfindung lassen sich besser aus der folgenden Beschreibung einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform anhand der begleitenden Zeichnungen verstehen, wobei:
1 eine Schnittansicht eines erfindungsgemäßen röhrenförmigen Seeds ist;
2 eine Schnittansicht des Seeds nach 1 in Längsrichtung ist.
In 1 ist eine Schnittansicht eines Seeds mit porösem anorganischen Rohr 2 gezeigt, dessen Poren das radioaktive Iodid enthalten. Das anorganische Rohr 2 ist von einer Kapsel 1 umgeben. Die Kapsel 1 hat einen Außendurchmesser von weniger als 1 mm. Im Innern des Hohlraums von Rohr 2 ist ein X-ray-Marker 3 zentral angeordnet.
2 zeigt das Seed in einer Schnittansicht in Längsrichtung. Der X-ray-Marker 3 ist ein Draht, der von einem Ende des anorganischen Rohrs 2 zum anderen verläuft.
Die Kapsel 1 besteht aus Titan. Die beiden Enden der Kapsel 1 werden nach dem Einsetzen des anorganischen Rohrs 2 mit dem X-ray-Marker 3 in die Kapsel 1 laserverschweißt.

Claims

Medizinische radioaktive Jod-125-Miniaturstrahlenquelle umfassend eine radioaktive Trägermatrix, die von einem korrosionsresistenten und für den menschlichen Körper verträglichen Material umschlossen ist, welches für die emittierte Strahlung transparent und strahlungsresistent ist, wobei die Trägermatrix aus einem porösen und mechanisch stabilen anorganischen Material besteht, dessen Poren anorganisches unlösliches Jodid-125 enthalten.
Radioaktive Jod-125-Miniaturstrahlenquelle nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das anorganische Material der Trägermatrix eine Porosität von 15 bis 40% aufweist, vorzugsweise von 20 bis 30%.
Radioaktive Jod-125-Miniaturstrahlenquelle nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das poröse anorganische Material der Trägermatrix aus der Gruppe keramischer Materialien, unlöslicher Mineralien, unlöslicher Salze und anorganischer Polymere ausgewählt ist, vorzugsweise aus keramischen Materialien.
Radioaktive Jod-125-Miniaturstrahlenquelle nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die keramischen Materialien aus TiO₂, Al₂O₃, SiO₂, ZrO₂, Y₂O₃, aus Mischungen daraus, Glas oder synthetischem Glas bestehen, vorzugsweise aus Al₂O₃ oder seinen Mischungen mit besagten keramischen Materialien.
Radioaktive Jod-125-Miniaturstrahlenquelle nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Poren der Trägermatrix als anorganisches unlösliches Jodid-125 Silber-, Wismut-, Blei-, Thallium- oder Kupferjodid enthalten, vorzugsweise Silberjodid.
Radioaktive Jod-125-Miniaturstrahlenquelle nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Material, das die Trägermatrix umschließt, ein Metall, eine Metalllegierung oder ein plastisches Material ist.
Radioaktive Jod-125-Miniaturstrahlenquelle nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Miniaturstrahlenquelle einen oder mehrere X-ray-Marker aus einem Metall hoher Dichte einschließt, vorzugweise Tantal, Wolfram oder Gold.
Radioaktive Jod-125-Miniaturstrahlenquelle nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Trägermatrix die Form eines Rohres, eines Stabes, eines Films, eines Blattes oder eine sphärische Form hat, vorzugsweise die Form eines Rohres.
Radioaktive Jod-125-Miniaturstrahlenquelle nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der X-ray-Marker in der Trägermatrix, ihr benachbart oder sie umhüllend angeordnet ist.
Radioaktive Jod-125-Miniaturstrahlenquelle nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der X-ray-Marker zentrisch in der Trägermatrix angeordnet ist.
Radioaktive Jod-125-Miniaturstrahlenquelle nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der X-ray-Marker ein Draht oder ein Rohr ist.
Radioaktive Jod-125-Miniaturstrahlenquelle nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass Draht oder Rohr als X-ray-Marker zentrisch in einer rohrförmigen Trägermatrix angeordnet sind.
Verfahren zur Herstellung einer medizinischen radioaktiven Jod-125-Miniaturstrahlenquelle, dadurch gekennzeichnet, dass eine anorganische Trägermatrix mit einem anorganischen Salz ausgewählt aus Silberchlorid, Wismuthydroxid, Bleichlorid, Thalliumchlorid oder Kupferhydroxid beladen wird, gefolgt von einem Austausch des Anions durch Jod-125 in einer alkalischen Na¹²⁵J-Lösung in Anwesenheit eines Reduktionsmittels und die erhaltene radioaktive anorganische Trägermatrix mit einem korrosionsresistenten und für den menschlichen Körper verträglichen Material umschlossen wird.
Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Beladung der anorganischen Trägermatrix mit dem anorganischen Salz vorgenommen wird, indem die Matrix mit einer Nitratlösung ausgewählt aus Silber-, Blei- oder Thalliumnitrat bis zur Sättigung getränkt und dann mit verdünnter Salzsäure behandelt wird.
Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Beladung der anorganischen Trägermatrix mit dem anorganischen Salz vorgenommen wird, indem die Matrix mit einer Nitratlösung ausgewählt aus Kupfer- oder Wismutnitrat bis zur Sättigung getränkt und dann mit verdünnter Natronlauge behandelt wird.
Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Beladung der anorganischen Trägermatrix vorgenommen wird, indem die Matrix mit einer Silberdiaminkomplex-Lösung bis zur Sättigung getränkt und dann mit verdünnter Salzsäure oder NaCl-Lösung behandelt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass als Reduktionsmittel Natriumpyrosulfit, Natriumsulfit, Natriumthiosulfat oder Natriumhydrogenphosphat eingesetzt wird, vorzugsweise Natriumpyrosulfit.
Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass in die radioaktive Trägermatrix ein X-ray-Marker, vorzugsweise ein Draht, zentrisch eingebracht wird, bevor sie in ein korrosionsresistentes und körperverträgliches Material eingeschlossen wird.