DE69907419T2 - Antitumorwirkstoffe - Google Patents

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Description

  • Eine Auflistung humaner Krebserkrankungen, bei denen die Chemotherapie eine vorherrschende Rolle für die Erhöhung der Überlebensdauer, bis hin zu einer Annäherung an die normale Lebenserwartung, eingenommen hat, schließt das Burkitt-Lymphom, akute lymphatische Leukämie und die Hodgkins-Krankheit zusammen mit 10 bis 15 anderen Tumorarten ein. Siehe zum Beispiel A. Golden et al., Eur. J. Cancer, 17, 129 (1981) (Tabelle 1). Während die Heilungsrate dieser Krebserkrankungen die Erfolgsquote von Durchmusterungs-Systemen bei der Auswahl von beim Menschen wirksamen Antitumor-Mitteln widerspiegelt, stellen diese responsiven Tumore nur einen kleinen Teil der verschiedenen Krebsarten dar, und es gibt insbesondere relativ wenige Wirkstoffe, die hochgradig wirksam gegen solide Tumore, wie etwa ovarialer Krebs, Brustkrebs, Lungenkrebs und dergleichen, sind. Solche Wirkstoffe schließen Cyclophosphamid, Adriamycin, 5-FU, Hexamethylmelamin und dergleichen ein. Patienten mit vielen Arten von Malignitäten sind daher weiterhin von einem erheblichen Rückfall- und Todesrisiko betroffen.
  • Nach einem Rückfall kann bei manchen Patienten mit Hilfe ihres urspünglichen Behandlungsschemas wieder eine Remission induziert werden. Häufig sind jedoch höhere Dosen des ursprünglichen chemotherapeutischen Mittels oder die Verwendung zusätzlicher Mittel erforderlich, was auf die Entwicklung einer mindestens teilweisen Wirkstoffresistenz hindeutet. Jüngste Beobachtungen deuten darauf hin, dass sich eine Wirkstoffresistenz simultan gegenüber mehreren Wirkstoffen entwickeln kann, einschließlich solchen, denen der Patient nicht ausgesetzt war. Die Entwicklung von Tumoren mit mehrfacher Wirkstoffresistenz ("mdr") kann eine Funktion der Tumormasse sein und stellt einen Hauptgrund für das Versagen einer Behandlung dar. Um diese Wirkstoffresistenz zu überwinden, kann eine hochdosierte Chemotherapie mit oder ohne Bestrahlung sowie eine Transplantation von allogenischem oder autogenischem Knochenmark angewendet werden. Bei der hochdosierten Chemotherapie kann (können) der (die) ursprüngliche(n) Wirkstoffe) verwendet werden, oder sie kann derart abgewandelt werden, dass sie zusätzliche Mittel einschließt. Die Entwicklung neuer Wirkstoffe, die keine Kreuzresistenz mit "mdr"-Phänotypen aufweisen, ist erforderlich, um das Heilungspotential aktueller Behandlungsschemata zu erweitern und um heilende Interventionen bei zuvor behandelten Patienten zu erleichtern.
  • Die in vitro-Antitumor-Aktivität einer neuen Klasse Illudine genannter natürlicher Produkte wurde von Kelner, M. et al., Cancer Res., 47, 3186 (1987) untersucht. Illudin M wurde gereinigt und zur Bewertung beim in vivo-Wirkstoff-Durchmusterungs-Programm des National Cancer Institute Division of Cancer Treatment (NCI DCT) eingereicht. Illudin M verlängerte die Überlebenszeit von Ratten mit Dunning-Leukämie signifikant, hatte aber einen niedrigen therapeutischen Index bei Systemen mit solidem Tumor. Die extreme Toxizität der Illudine hat jegliche Anwendung bei der humanen Tumortherapie verhindert. Kürzlich wurden synthetische Analoga der Illudine entwickelt, die eine vielversprechende Antitumor-Wirkung zeigen, einschließlich der in den US-Patenten Nr. 5,439,936 und 5,523,490 veröffentlichten Analoga.
  • Trotz dieser Entwicklungen besteht jedoch ein fortdauernder Bedarf für chemotherapeutische Mittel, die Tumorwachstum, insbesondere das Wachstum solider Tumore, hemmen und die einen adäquaten therapeutischen Index aufweisen, um bei in vivio-Behandlung wirksam zu sein.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel I:
    Figure 00020001
    worin
    R1 für Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Amino, Halogen, Carboxy, Nitro oder -(CH2)n (X)-(Y) steht;
    n für 0 bis 4 steht;
    X für Oxy (-O-), Thio (-S-), -N(Ra)- steht oder fehlt;
    Y für C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, ein Saccharid, eine Aminosäure, ein Peptid oder eine 1- bis 15-gliedrige gegebenenfalls verzweigte Kohlenstoffkette steht, die gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Gruppen in Form von nicht-peroxidischem Oxy, Thio, oder
    -N(Ra)- umfasst; wobei die Kette gegebenenfalls an Kohlenstoff mit 1, 2 oder 3 Substituenten in Form von Oxo (=O), Hydroxy, Carboxy, Halogen, Mercapto, Nitro, -N(Rb)(Rc), C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Sacchariden, Aminosäuren oder Peptiden substituiert ist und die Kette gegebenenfalls ungesättigt ist;
    R2 für Carboxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Halogen-C1-C6-alkyl, -C(=O)NRdRe, ein Saccharid, eine Aminosäure, ein Peptid oder C1-C6-Alkyl steht, das durch 1 oder 2 Substituenten in Form von Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyloxy, Carboxy, Aminosäuren, Peptiden, Sacchariden oder -C(=O)NRdRe substituiert ist;
    R3 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Aryl, Heteroaryl, Anoxy, oder Heteroaryloxy steht;
    R4 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; und R5 für Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Alkanoyloxy steht; oder R4 und R5 gemeinsam für Ethylendioxy stehen;
    R6 für Wasserstoff, Carboxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Halogen-C1-C6-alkyl, -C(=O)NRfRg, ein Saccharid, eine Aminosäure, ein Peptid oder C1-C6-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten in Form von Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyloxy, Carboxy, Aminosäuren, Peptiden, Sacchariden oder -C(=O)NRfRg substituiert ist;
    Ra für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Pheny oder Benzyl steht; und
    Rb, Rc, Rd, Re, Rf und Rg unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyi, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rb und Rc, Re und Re oder Rf, und Rg, zusammen mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen;
    worin jedes Aryl, Heteroaryl, Aryloxy oder Heteroaryloxy von Y oder R3 gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten in Form von C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkanoyloxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Halogen-C,-C6-alkyl, Hydroxy, Halogen, Carboxy, Mercapto, Nitro oder -N(Rh)(Rj) substituiert ist; worin Rh und Rj unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rh und Rj gemeinsam mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, bereit.
  • Die Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel I, worin
    R1 für -(CH2) (X)-(Y) steht;
    n für 0 bis 4 steht;
    X für Oxy, Thio, -N(Ra)- steht oder fehlt;

    Y für eine einfach geschützte Aminosäure, eine zweifach geschützte Aminosäure, ein Peptid oder eine 1- bis 15-gliedrige gegebenenfalls verzweigte Kohlenstoffkette steht, die gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Gruppen in Form von nicht-peroxidischem Oxy, Thio oder -N(Ra)- umfasst; wobei die Kohlenstoffkette mit 1, 2 oder 3 Peptiden substituiert ist und die Kette gegebenenfalls ungesättigt ist;
    R2 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht;
    R3 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Aryl, Heteroaryl, Aryloxy oder Heteroaryloxy steht;
    R4 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; und R5 für Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Alkanoyloxy steht; oder R4 und R5 gemeinsam für Ethylenedioxy stehen;
    R6 für Wasserstoff, Carboxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Halogen-C1-C6-alkyl, -C(=O)NRfRg, ein Saccharid, eine Aminosäure, ein Peptid oder C1-C6-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten in Form von Hydroxy, C1-C6Alkoxy, C1-C6-Alkanoyloxy, Carboxy, Aminosäuren, Peptiden, Sacchariden oder -C(=O)NRfRg substituiert ist;
    Ra für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl steht; und
    Rb, Rc, Rd, Re, Rf und Rg unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rb und Rc, Rd und Re oder Rf und Rg, zusammen mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen;
    worin jedes Aryl, Heteroaryl, Aryloxy, oder Heteroaryloxy von Y oder R3 gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten in Form von C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkanoyloxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Halogen-C1-C6-alkyl, Hydroxy, Halogen, Carboxy, Mercapto, Nitro oder -N(Rh)(Rj) substituiert ist; worin Rh, und Rj unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rh und Rj; gemeinsam mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, bereit. Y steht bevorzugt für mit einem Peptid substituiertes C1-C6-Alkyl.
  • Die Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel I worin
    R1 für Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Amino, Halogen, Carboxy, Nitro oder -(CH2)n-(X)-(Y) steht;
    n für 0 bis 4 steht;
    X für Oxy, Thio -N(Ra)- steht oder fehlt;

    Y für C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, ein Saccharid, eine Aminosäure, ein Peptid oder eine 1- bis 15-gliedrige gegebenenfalls verzweigte Kohlenstoffkette steht, die gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Gruppen in Form von nicht-peroxidischem Oxy, Thio oder -N(Ra) umfasst; wobei die Kette gegebenenfalls an Kohlenstoff mit 1, 2 oder 3 Substituenten in Form von Oxo, Hydroxy, Carboxy, Halogen, Mercapto, Nitro, -N(Rb)(Rc), C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Sacchariden, Aminosäuren oder Peptiden substituiert ist und die Kette gegebenenfalls ungesättigt ist;
    R2 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht;
    R3 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Aryl, Heteroaryl, Aryloxy oder Heteroaryloxy steht;
    R4 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; und R5 für Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Alkanoyloxy steht; oder R4 und R5 gemeinsam für Ethylenedioxy stehen;
    R6 für Carboxy, C1-C6-Akanoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, -C(=O)NRf Rg, ein Saccharid, eine Aminosäure, ein Peptid oder C1-C6-Alkyl steht, das durch 1 oder 2 Substituenten in Form von C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyloxy, Carboxy, Aminosäuren, Peptiden, Sacchariden oder -C(=O)NRfRg substituiert ist;
    Ra für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C,-Cs-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl steht; und
    Rb, Rc, Rd, Re, Rf und Rg unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rb und Rc, Rd und Re oder Rf und Rg, zusammen mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen;
    worin jedes Aryl, Heteroaryl, Aryloxy, oder Heteroaryloxy von Y oder R3 gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten in Form von C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkanoyloxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Halogen-C1-C6alkyl, Hydroxy, Halogen, Carboxy, Mercapto, Nitro oder -N(Rh)(Rj) substituiert ist; worin Rh und Rj; unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rh und Rj gemeinsam mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, bereit.
  • Die Erfindung stellt auch dimere Verbindungen bereit, die zwei durch einen Linker verbundene Verbindungen der Formel (I) umfassen. Der Linker kann zum Beispiel eine Alkyloder Ester-basierte Linker-Gruppe sein. Beispiele geeigneter Linker schließen -(CH2)P O(CH2)q , -(CH2)r und -CH2-S-CH2C(O)-O-(CH2)2-O-C(O)CH2-S-CH2- ein, worin p und q jeweils unabhängig voneinander für eine ganze Zahl von 1 bis 8 einschließlich stehen, und r für eine ganze Zahl von 1 bis 16 einschließlich steht. r ist bevorzugt eine ganze Zahl von 1 bis 8 einschließlich. Wie für den Fachmann offensichtlich, können Linker von ungefähr der gleichen Länge ebenfalls verwendet werden. Zwei Verbindungen der Formel I können auf einfache Weise verknüpft werden, indem man zum Beispiel R1, R3, R4 oder R5 unabhängig voneinander bei jeder Verbindung der Formel I durch den bifunktionellen Linker ersetzt. Wenn die Verknüpfung durch R1 erfolgt, ist der Linker bevorzugt -CH2-O-CH2- oder -CH2-S-CH2C(O)-O-(CH2)2-O-C(0)CH2-S-CH2-.
  • Die Erfindung stellt auch Verbindungen der Formel I worin
    R1, für -(CH2)n (X)-(Y) steht;
    n für 1 steht;
    X für Thio steht;
    Y für eine 2- bis 6-gliedrige gegebenenfalls verzweigte Kohlenstoffkette steht, die an Kohlenstoff mit 1, 2 oder 3 Substituenten in Form von Oxo, Heteroaryl, Aminosäuren oder Peptiden substituiert ist;
    R2 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht;
    R3 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Aryl, Heteroaryl, Aryloxy oder Heteroaryloxy steht;
    R4 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; und R5 für Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Alkanoyloxy steht; oder R4 und R5 gemeinsam für Ethylendioxy stehen;
    R6 für Wasserstoff, Carboxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Halogen-C1-C6-alkyl, -C(=O)NRfRg, ein Saccharid, eine Aminosäure, ein Peptid oder C1-C6-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten in Form von Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6 Alkanoyloxy, Carboxy, Aminosäuren, Peptiden, Sacchariden oder -C(=O)NRfRg substituiert ist;
    Ra für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl steht; und
    Rb, Rc, Rf, und Rg unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rb und Re oder Rf, und Rg, zusammen mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen;
    worin jedes Aryl, Heteroaryl, Aryloxy oder Heteroaryloxy von Y oder R3 gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten in Form von C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkanoyloxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Halogen-C,-C6-alkyl, Hydroxy, Halogen, Carboxy, Mercapto, Nitro oder -N(Rh)(R;) substituiert ist; worin Rh und R; unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rh und Rj gemeinsam mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, bereit.
  • Die Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel II
    Figure 00070001
    worin
    R2 für C1-C6-Alkyl steht;
    R3 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Aryl, Heteroaryl, Aryloxy, oder Heteroaryloxy steht;
    R4 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; und RS für Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Alkanoyloxy steht; oder R4 und R5 gemeinsam für Ethylendioxy stehen;
    R6 für Wasserstoff, Carboxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Halogen-C1-C6-alkyl, -C(=O)NRfRg, ein Saccharid, eine Aminosäure, ein Peptid oder C1-C6-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten in Form von Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6 Alkanoyloxy, Carboxy, Aminosäuren, Peptiden, Sacchariden oder -C(=O)NRfRg substituiert ist;
    R7, für Carboxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Halogen-C,-Cs-alkyl, -C(=O)NRfRg, ein Saccharid, eine Aminosäure, ein Peptid oder C1-C6-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten in Form von Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyloxy, Carboxy, Aminosäuren, Peptiden, Sacchariden oder -C(=O)NRf,RG substituiert ist; und
    Rd, Re, Rf und Rg unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rd und Re oder Rc, und Rg, zusammen mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen;
    worin jedes Aryl, Heteroaryl, Aryloxy, oder Heteroarylloxy von R3 gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten in Form von C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkanoyloxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Halogen-C1-C6-alkyl, Hydroxy, Halogen, Carboxy, Mercapto, Nitro oder -N(Rh)(R;) substituiert ist; worin Rh und R; unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rh und Rj gemeinsam mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, bereit.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind als antineoplastische Mittel brauchbar, d. h. zur Hemmung des Tumorzellwachstums in vitro oder in vivo bei Säugetierwirten, wie etwa Menschen oder Haustieren, und sind insbesondere gegen solide Tumore und Tumore, die eine mehrfache Wirkstoffresistenz aufweisen, wirksam. Die Erfindung steilt somit ein Verfahren bereit, bei dem man Krebszellen durch Inkontaktbringen der Zellen in vitro oder in vivo mit einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung hemmt. Die Erfindung stellt auch ein therapeutisches Verfahren bereit, bei dem man Krebs behandelt (d. h. das Tumorzellwachstum hemmt), indem man einem Säugetier (z. B. einem Menschen), das eine solche Therapie benötigt, eine erfindungsgemäße Verbindung verabreicht.
  • Die vorliegenden Verbindungen können auf einen bestimmten Tumor gerichtet werden, indem man die Verbindung mit einem zur Bindung an ein Tumor-assoziiertes Antigen befähigten Reagens verknüpft. Das Antigen kann auf einem Tumor oder im Bereich der Tumorzelle lokalisiert sein. Geeignete Reagenzien schließen polyklonale und monoklonale Antikörper ein. Der Komplex oder das Konjugat aus Verbindung und Reagens kann des Weiteren einen Linker (z. B. einen Linker, wie hierin oben beschrieben) zur Verknüpfung der Verbindung mit dem Reagens umfassen. Die Erfindung stellt dementsprechend auch eine Verbindung bereit, umfassend eine Verbindung der Formel I oder der Formel II und ein zur Bindung an ein Tumor-assoziiertes Antigen befähigtes Reagens (z. B. einen polyklonalen oder monoklonalen Antikörper).
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit (z. B. in Form einer pharmazeutischen Dosierform), umfassend eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger.
  • Die Erfindung stellt auch eine erfindungsgemäße Verbindung (z. B. eine Verbindung der Formel I oder II, ein Dimer davon oder ein Konjugat, umfassend eine Verbindung der Formel I oder II und ein zur Bindung an ein Tumor-assoziiertes Antigen befähigtes Reagens oder ein Salz davon) zur Verwendung in der medizinischen Therapie (bevorzugt zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs, z. B. solider Tumore) sowie die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines zur Behandlung von Krebs, z. B. solider Tumore, brauchbaren Arzneimittels, bereit.
  • Die Endung stellt auch hier offenbarte Verfahren und neuartige Zwischenstufen bereit, die zur Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen brauchbar sind. Einige erfindungsgemäße Verbindungen sind zur Herstellung anderer erfindungsgemäßer Verbindungen brauchbar.
  • Kurze Beschreibung der Figuren
  • 1 zeigt repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen (Verbindungen 1 bis 9) und die Zwischenstufen-Verbindungen 10 oder 11.
  • 2 zeigt repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen (Verbindungen 13 bis 16). 3 zeigt repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen (Verbindungen 17 und 18).
  • Detaillierte Beschreibung
  • Die folgenden Definitionen werden verwendet, sofern nicht anders angegeben: Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, etc. bezeichnen sowohl geradkettige als auch verzweigte Gruppen; die Bezugnahme auf einen einzelnen Rest, wie etwa "Propyl",umfasst jedoch nur den geradkettigen Rest, während ein Isomer mit verzweigter Kette, wie etwa "Isopropyl", speziell bezeichnet wird. Aryl bezeichnet einen Phenylrest oder einen in ortho-Position kondensierten bicyclischen, carbocyclischen Rest mit etwa neun bis zehn Ring-Atomen, bei dem wenigstens ein Ring aromatisch ist. Heteroaryl umfasst einen Rest, der über einen Ring-Kohlenstoff eines monocyclischen aromatischen Ringes mit fünf oder sechs Ring-Atomen aus Kohlenstoff und ein bis vier Atomen nichtperoxidischem Sauerstoff, Schwefel oder N(Ry), worin Ry nicht vorhanden oder für H, O, C1, C4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, verknüpft ist, sowie einen davon abgeleiteten Rest aus einer in ortho-Position kondensierten bicyclischen heterocyclischen Verbindung aus etwa acht bis zehn Ring-Atomen, besonders ein Benz-Derivat oder ein durch Kondensation eines bivalenten Restes daran, wie Propylen, Trimethylen oder Tetramethylen, abgeleitetes Derivat.
  • Der Ausdruck "hemmen" oder "Hemmung" bedeutet eine Verminderung der Tumorzell-Wachstumsrate gegenüber der Rate, die ohne Behandlung auftreten würde, und/oder das Auslösen eines Rückgangs der Tumormasse. Die Hemmung schließt auch das Auslösen einer vollständigen Regression des Tumors ein. Die vorliegenden Analoga können daher entweder cytostatisch oder cytotoxisch gegenüber Tumorzellen sein.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann bei jedem Säugetier mit einer zugänglichen Krebserkrankung, d. h. einer malignen Zellpopulation oder einem Tumor, angewendet werden. Erfindungsgemäße Verbindungen sind gegenüber humanen Tumoren in vivo wirksam sowie gegenüber humanen Tumorzell-Linien in vitro. Die vorliegenden Verbindungen können insbesondere zur Behandlung solider Tumore brauchbar sein, für die relativ wenige Behandlungsformen verfügbar sind. Solche Tumore schließen epidermoide und myeloische Tumore, akut (AML) oder chronisch (CML), ein. Solche Tumore schließen auch Nicht-Kleinzell-, sqamöse, Leber-, Zervix-, Nieren-, Nebennieren-, Magen-, ösophageale, orale und Schleimhaut-Tumore ein, sowie Lungen-, Eierstock-, Brust- und Colon-Karzinome und -Melanome (einschließlich amelanotischer Unterarten). Die vorliegenden Verbindungen können auch gegen endometrane Tumore, Blasenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Lymphome, Hodgkin-Krankheit, Prostatakrebs, Sarkome und Hodenkrebs sowie gegen Tumore des zentralen Nervensystems, wie etwa Hirntumore, Neuroblastome und Krebserkrankungen hämatopoetischer Zellen, wie etwa B-Zell-Leukämie/-Lymphome, Myelome, T-Zell-Leukämie/-Lymphome, Kleinzell-Leukämie/-Lymphome, sowie Null-Lymphozyten-, "Sezary-", Monozyten-, Myelomonozyten- und Trichoieukozyten-Leukämie, verwendet werden. Diese Leukämien/Lymphome können entweder akut (ALL) oder chronisch (CLL) sein.
  • Der Ausdruck "Saccharid" schließt Monosaccharide, Disaccharide, Trisaccharide und Polysaccharide ein. Der Ausdruck schließt Glukose, Saccharose, Fructose und Ribose, sowie Desoxy-Zucker, wie etwa Desoxyribose, ein. Saccharid-Derivate können in geeigneter Weise hergestellt werden, wie in den internationalen Patent-Anmeldungen mit den Veröffentlichungsnummern WO 96/34005 und 97/03995 beschrieben. Ein Saccharid kann in geeigneter Weise mit dem Rest einer Verbindung der Formel I oder II durch eine Ether-Bindung verbunden werden.
  • Der Ausdruck "Aminosäure" umfasst die Reste der natürlichen Aminosäuren (z. B. Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, und Val) in D- oder L-Form, sowie nicht-natürliche Aminosäuen (z. B. Phosphorserin, Phosphorthreonin, Phosphortyrosin, Hydroxyprolin, Gamma-Carboxyglutamat; Hippursäure, Octahydroindol-2-carbonsäure, Statin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, Penicillamin, Ornithin, Citrullin, α-Methyl-alanin, Para-benzoylphenylalanin, Phenylglycin, Propargylglycin, Sarkosin und tert.-Butylglycin). Der Ausdruck umfasst auch natürliche und nicht-natürliche Aminosäuren, die eine herkömmliche Aminoschutzgruppe (z. B. Acetyl oder Benzyloxycarbonyl) tragen, sowie natürliche und nicht-natürliche Aminosäuren, die am Carboxy-Ende geschützt sind (z. B. als ein C1-C6-Alkyl-, Phenyl- oder Benzylester oder -amid; oder als ein α-Methylbenzylamid). Andere geeignete Amino- und Carboxy-Schutzgruppen sind dem Fachmann bekannt (siehe zum Beispiel T.W. Greene. Protecting Groups In Organic Synthesis; Wiley, New York, 1981, sowie die darin zitierte Literatur). Eine Aminosäure kann mit dem Rest einer Verbindung der Formel I durch das Carboxy-Ende, das Amino-Ende oder durch jeden anderen geeigneten Verknüpfungspunkt, wie etwa z. B. durch den Schwefel von Cystein, verbunden werden.
  • Der Ausdruck "Peptid" beschreibt eine Sequenz von 2 bis 25 Aminosäuren (z. B. wie oben definiert) oder Peptidyl-Resten. Die Sequenz kann linear oder cyclisch sein. Ein cyclisches Peptid kann z. B. durch die Bildung von Disulfid-Brücken zwischen zwei Cystein-Resten in einer Sequenz hergestellt werden oder daraus resultieren. Ein Peptid kann mit dem Rest einer Verbindung der Formel I durch das Carboxy-Ende, das Amino-Ende oder durch jeden anderen geeigneten Verknüpfungspunkt, wie etwa zum Beispiel durch den Schwefel eines Cysteins, verbunden werden. Ein Peptid umfasst bevorzugt 3 bis 25 oder 5 bis 21 Aminosäuren. Peptid-Derivate können hergestellt werden, wie in den US-Patenten Nr. 4,612,302; 4,853,371 und 4,684,620 offenbart, oder wie in den unten stehenden Beispielen beschrieben. Hier speziell zitierte Peptidsequenzen sind mit dem Amino-Ende auf der linken Seite und dem Carboxy-Ende auf der rechten Seite dargestellt.
  • Es wurde gezeigt, dass bestimmte Peptide spezifisch an spezielle Tumor-assoziierte Antigene binden, und zwar in einer Weise, die der Bindung von Antikörpern an solche Antigene analog ist. Siehe Arap et al., Science, 1998, 279, 5349, 377–380. Daher können pharmazeutische Mittel, die ein zur Bindung an spezielle Rezeptoren auf Tumorzellen befähigtes Peptid umfassen, bevorzugt solchen Tumorzellen verabreicht werden. Dementsprechend stellt eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung eine Verbindung der Formel I oder II bereit, umfassend ein zur spezifischen Bindung an ein Tumorassoz ertes Antigen befähigtes Peptid. Bevorzugte Peptide schließen -Cys-Asp-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys (SEQ ID NO: 1), -Cys-Asp-Gly-Arg-Cys (SEQ ID NO: 2), und -Cys-Asp-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys (SEQ ID NO: 3) ein.
  • Dem Fachmann ist bewusst, dass erfindungsgemäße Verbindungen mit einem chiralen Zentrum in optisch aktiven und racemischen Formen existieren und isoliert werden können. Einige Verbindungen können Polymorphismus aufweisen. Es versteht sich, dass die vorliegende Erfindung jede racemische, optisch aktive, polymorphe oder stereoisomere Form oder Mischungen davon einer erfindungsgemäßen Verbindung, die die hierin beschriebenen nützlichen Eigenschaften besitzt, umfasst, wobei in der Fachwelt bekannt ist, wie optisch aktive Formen hergestellt werden (zum Beispiel durch Trennung der racemischen Form durch Umkristallisations-Verfahren, durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien, durch chirale Synthese oder durch chromatographische Trennung unter Verwendung einer chiralen stationären Phase) und wie Anti-Tumor-Aktivität unter Verwendung des unten stehend beschriebenen Tests A oder Tests B oder unter Verwendung anderer in der Fachwelt bekannter Tests bestimmt wird. Bei bevorzugten Verbindungen der Formel I weist der Kohlenstoff, der R4 und R5 trägt, die absolute Stereochemie (R) auf.
  • Spezielle unten aufgelistete Beispiele für Reste, Substituenten und Bereiche dienen lediglich zur Veranschaulichung; sie schließen andere definierte Werte oder andere Beispiele innerhalb definierter Bereiche für die Reste und Substituenten nicht aus.
  • Im Speziellen kann C1-C4-Alkyl für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, oder sec-Butyl stehen; C1-C6-Alkyl kann für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, Pentyl, 3-Pentyl, oder Hexyl stehen; C1-C8-Alkyl kann für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, Pentyl, 3-Pentyl, Hexyl, Septyl, oder Octyl stehen; C3-C6-Cycloalkyl kann für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, oder Cyclohexyl stehen; C1-C4-Alkoxy kann für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, oder sec-Butoxy stehen; C1-C6-Alkoxy kann für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, Pentoxy, 3-Pentoxy, oder Hexyloxy stehen; C2-C6-Alkenyl kann für Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, oder 4-Methyl-3-pentenyl stehen; C1-C6-Alkanoyl kann für Acetyl, Propanoyl oder Butanoyl; Halogen-C1-C6-alkyl kann für lodmethyl, Brommethyl, Chlormethyl, Fluormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, 2-Chlorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, oder Pentafluorethyl stehen; Hydroxy-C1-C6-alkyl kann für Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 1-Hydroxybutyl, 4-Hydroxybutyl, 1-Hydroxypentyl, 5-Hydroxypentyl, 1-Hydroxyhexyl, oder 6-Hydroxyhexyl stehen; C1-C6-Alkoxycarbonyl kann für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Pentoxycarbonyl, oder Hexyloxycarbonyl stehen; C1-C6-Alkylthio kann für Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, Pentylthio, oder Hexylthio stehen; C1-C6-Alkanoyloxy kann für Formyloxy, Acetoxy, Propanoyloxy, Butanoyloxy, Isobutanoyloxy, Pentanoyloxy, oder Hexanoyloxy stehen; Aryl kann für Phenyl, Indenyl, oder Naphthyl stehen; und Heteroaryl kann für Furyl, Imidazolyl, Triazolyl, Triazinyl, Oxazoyl, Isoxazoyl, Thiazolyl, Isothiazoyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl, Tetrazolyl, Pyridyl, (oder dessen N-Oxid), Thienyl, Pyrimidinyl (oder dessen N-Oxid), Indolyl, Isochinolyl (oder dessen N-Oxid) oder Chinolyl (oder dessen N-Oxid) stehen.
  • Ein spezielles Beispiel für R1 ist Hydroxy, Halogen, Carboxy, Aryl, Heteroaryl, ein Saccharid, eine Aminosäure oder ein Peptid.
  • Ein weiteres spezielles Beispiel für R1, ist -(CH2) (X)-(Y); worin n für 0 bis 4 steht; X für Oxy, Thio, -N(Ra)- steht oder nicht vorhanden ist; und Y für ein Peptid oder für mit einem Peptid substituiertes C1-C6-Alkyl steht.
  • Ein weiteres spezielles Beispiel für R1 ist Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls mit 1 oder 2 Hydroxy, Halogen, Methoxy oder Ethoxy substituiert.
  • Ein weiteres spezielles Beispiel für R1, ist -(CH2)n (X)-(Y); X steht für Oxy, Thio, oder -N(Ra)-; und Y steht für CH2OC(O)C1-C4-Alkyl, CH2C(O)-O-(CH2)2-O-C(O)CH2SH, (CH2)2-O-(CH2)2-Halogen, C1-C4-Alkyl-O-C1-C4-Alkyl, CH2CO2-C1-C4-Alkyl, CH2CO2H, Aryl-C1-C4-Alkyl, ein Saccharid, eine Aminosäure oder C1-C8-Alkyl, gegebenenfalls mit 1 oder 2 Hydroxy oder Halogen substituiert; worin jedes Aryl oder Heteroaryll von Y gegebenenfalls mit 1 oder 2 Hydroxy, Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiert sein kann.
  • Ein weiteres spezielles Beispiel für R1 ist -CH2-(X)-(Y), worin X für Oxy, Thio oder -N(Ra)steht; und Y für C1-C8-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Hydroxy, Halogen, Carboxy, Oxo, Mercapto, -N(Rb)(R), C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Sacchariden, Aminosäuren oder Peptiden steht; wobei jedes Aryl oder Heteroaryl von Y gegebenenfalls durch 1, 2, oder 3 C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkanoyloxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-C1-C6-Alkyl, Halogen-C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Halogen, Carboxy, Mercapto, Nitro oder -N(Rh)(Rj) substituiert sein kann; worin jedes Rh und Rj unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl steht; oder Rh und Rj bilden zusammen mit dem Stickstoff, mit dem sie verknüpft sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholin-Rest.
  • Ein weiteres spezielles Beispiel für R1 ist -(CH2)n-(X)-(Y); n steht für 1 oder 2; X steht für Oxy, Thio, oder -N(Ra)-; und Y steht für C1-C6-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Oxo, Hydroxy, Carboxy, Halogen, Mercapto, Nitro, -N(Rb)(R), C3-C6- Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Sacchariden, Aminosäuren, oder Peptiden; wobei jedes Aryl oder Heteroaryl von Y gegebenenfalls durch 1, 2, oder 3 C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkanoyloxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-C1-C6-Alkyl, Halogen-C1-C6-Alkyl, Hydroxy, Halogen, Carboxy, Mercapto, Nitro, und -N(Rh)(Rj) substituiert sein kann; wobei jedes Rh und R; jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl und Benzyl steht; oder Rh und Rj zusammen mit dem Stickstoff, mit dem sie verknüpft sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholin-Rest bilden.
  • Ein weiteres spezielles Beispiel für R1 ist -CH2-[Schwefel-gebundenes-Cystein]-Rx, worin Rx für eine Aminosäure oder ein Peptid mit 2 bis 24 Aminosäuren steht.
  • Ein weiteres spezielles Beispiel für R1 ist -CH2-[Schwefel-gebundenes-N-Acylcystein]-Rx, worin Rx für eine Aminosäure oder ein Peptid mit 2 bis 24 Aminosäuren steht.
  • Ein weiteres spezielles Beispiel für R1 ist -CH2-[Schwefel-gebundes-Glutathion].
  • Ein weiteres spezielles Beispiel für R1 ist 2-[(R)-α-Methylbenzylaminocarbonyl]-2-(acylamino)-ethylthiomethyl. Die 2-Position der Ethylgruppe weist bevorzugt die (S)-Konfiguration von Cystein auf.
  • Ein besonders bevorzugtes Beispiel für R1 ist Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl, Mettoxymethyl oder Acetoxymethyl.
  • Ein spezielles Beispiel für R2 ist Hydroxymethyl, Methoxymethyl oder Acetoxymethyl.
  • Ein weiteres spezielles Beispiel für R2 ist Carboxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl oder -C(=O)NRdRe.
  • Ein weiteres spezielles Beispiel für R2 ist C1-C6-Alkyl, substituiert durch 1 oder 2 Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyloxy, Carboxy, Aminosäuren, Peptide, Saccharide oder -C(=O)NRdRe.
  • Ein weiteres spezielles Beispiel für R2 ist -CH2-[Schwefel-gebundenes-Cystein]-Rx, worin Rx für eine Aminosäure oder ein Peptid mit 2 bis 24 Aminosäuren steht.
  • Ein weiteres spezielles Beispiel für R2 ist -CH2-[Schwefel-gebundenes-N-AcylcysteinJ-Rx, worin Rx für eine Aminosäure oder ein Peptid mit 2 bis 24 Aminosäuren steht. Ein weiteres spezielles Beispiel für R2 ist CH2-[Schwefel-gebundenes-Glutathion].
    Ein spezielles Beispiel für R3 ist Wasserstoff.
    Ein spezielles Beispiel für R4 ist Methyl.
    Ein spezielles Beispiel für R5 ist Hydroxy.
    Ein spezielles Beispiel für R6 ist Wasserstoff.
    Ein spezielles Beispiel für R6 ist Carboxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl oder -C(=O)NRfRg.
  • Ein spezielles Beispiel für R6 ist C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyloxy, Carboxy, Aminosäuren, Peptide, Saccharide oder -C(=O)NRfRg.
  • Ein weiteres spezielles Beispiel für R6 ist -CH2-[Schwefel-gebundenes-Cystein]-Rx, worin Rx für eine Aminosäure oder ein Peptid mit 2 bis 24 Aminosäuren steht.
  • Ein weiteres spezielles Beispiel für R6 ist -CH2-[Schwefel-gebundenes-N-Acylcystein]-Rx, worin Rx für eine Aminosäure oder ein Peptid mit 2 bis 24 Aminosäuren steht.
  • Ein besonders bevorzugtes Beispiel für R6 ist Methyl oder Hydroxymethyl.
  • Ein spezielles Beispiel für R7 ist C1-C6-Alkyl, substituiert durch 1 oder 2 Hydroxy, C1-C6 Alkoxy, C1-C6-Alkanoyloxy, Carboxy, Aminosäuren, Peptide, Saccharide oder -C(=O)NRdRe.
  • Ein spezielles Beispiel für R7 ist Hydroxymethyl.
  • Rx kann insbesondere ein Peptid mit 4 bis 20 Aminosäuren sein.
  • Ein weiteres spezielles Beispiel für Rx ist -Leu-Gly-Phc, -Phe-Leu-Gly, -Leu-Leu-Phe, -Gly-Phe oder -Leu.
  • Ein weiteres spezielles Beispiel für Rx ist -Asp-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys (SEQ ID NO:4), -Asp-Gly-Arg-Cys (SEQ ID NO: 5), oder -Asp-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys (SEQ ID NO: 6).
  • Eine spezielle erfindungsgemäße Verbindung ist eine Verbindung der Formel I, worin R2 für C1-C6-Alkyl steht, substituiert mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyloxy oder Carboxy; R3 für H, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Aryl, Heteroaryl, Aryloxy, oder Heteroaryloxy steht; R4 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; R5 für Hydroxy und R6 für C1-C6-Alkyl steht, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyloxy oder Carboxy; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Eine weitere spezielle erfindungsgemäße Verbindung ist eine Verbindung der Formel I, worin R1 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, Halogen, Methoxy, Ethoxy oder Acetoxy; R2 für Hydroxymethyl, Methoxymethyl oder Acetoxymethyl steht; R3 für Wasserstoff steht; R4 für Methyl steht; R5 für Hydroxy steht; und R6 für Methyl oder Hydroxymethyl steht; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Eine weitere spezielle erfindungsgemäße Verbindung ist eine Verbindung der Formel I, worin R für -(CH2 (X)-(Y) steht; n für 0 bis 4 steht; X für Oxy, Thio, -N(Ra)- steht oder nicht vorhanden ist; Y für eine einfach geschützte Aminosäure oder eine zweifach geschützte Aminosäure steht; und R2 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Eine weitere spezielle erfindungsgemäße Verbindung ist eine Verbindung der Formel 1, worin R1 für -CH2-[Schwefel-gebundenes-N-Acylcystein], (S)-2-[(R)-α-Methylbenzylaminocarbonyl]-2-acylamino)ethylthiomethyl, oder (R)-2-[(R)-α-Methylbenzylaminocarbonyl]-2-(acylamino)ethylthiomethyl steht; und R2 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Eine spezielle Verbindung der Formel I ist eine Verbindung, die
    Figure 00160001
    entspricht, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Eine spezielle Verbindung der Formel II ist eine Verbindung, die
    Figure 00170001
    entspricht, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Eine bevorzugte Verbindung ist eine Verbindung der Formel I, worin R4 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; und R5 für Hydroxy oder Acetoxy steht; wobei der Kohlenstoff, der R4 und R5 trägt, die absolute Stereochemie (R) aufweist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Verfahren zur Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen werden als weitere Ausführungsformen der Erfindung bereitgestellt und durch die folgenden Verfahrensweisen veranschaulicht, bei denen die allgemeinen Reste die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sofern nicht anderweitig angeführt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung (Verbindungen der Formel I und II und Salze davon) sind aus Illudin S, Hydroxymethylacylfulven (HMAF, d. h. eine Verbindung der Formel (1), worin R1 für CH2OH steht, R2 für CH3 steht, R3 für Wasserstoff steht, R4 für CH3 steht, R5 für OH steht und R6 für CH3 steht) und Fulven (d. h. eine Verbindung der Formel (1), worin R1 für N steht, R2 für CH3 steht, R3 für H steht, R5 für CH3 steht, R5 für OH steht und R6 für CH3 steht) zugänglich, deren Synthesen in der Fachwelt bekannt sind (siehe z. B. WO91/04754; WO94/18151).
  • Eine Verbindung der Formel I, worin R2 für Hydroxymethyl steht, kann durch Oxidation einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R2 für Methyl steht, hergestellt werden. Die Oxidation kann in geeigneter Weise unter Verwendung von Selendioxid und tert.-Butylhydroperoxid und unter Bedingungen ähnlich denjenigen, die in Beispiel 1 beschrieben sind, ausgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel I, worin R1, für Hydroxymethyl steht, kann aus einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R1 für Wasserstoff steht, durch Behandlung mit Paraformaldehyd und Schwefelsäure hergestellt werden. Die Reaktion kann in geeigneter Weise unter Bedingungen ähnlich denjenigen, wie in Beispiel 2 beschrieben, ausgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel I, worin R2 für Acetoxymethyl steht, kann durch Acylierung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R2 für Hydroxymethyl steht, hergestellt werden. Die Acylierung kann in geeigneter Weise unter Verwendung von Acetanhydrid und unter Bedingungen ähnlich denjenigen, wie in Beispiel 3 beschrieben, ausgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel I, worin R2 für Methoxymethyl steht, kann durch Umsetzen einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R2 für Hydroxymethyl steht, mit Methyliodid und Silberoxid hergestellt werden. Die Reaktion kann in geeigneter Weise unter Bedingungen ähnlich denjenigen, wie in Beispiel 7 beschrieben, ausgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel I, worin R1 für Methoxymethyl steht, kann durch Umsetzen einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R1 für Hydroxymethyl steht, mit Methanol und Schwefelsäure hergestellt werden. Die Reaktion kann in geeigneter Weise unter Bedingungen ähnlich denjenigen, wie in Beispiel 8, Teil a, beschrieben, ausgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel I, worin R1 für -CH2-[Schwefel-gebundenes-Cystein] steht, kann durch Umsetzen einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R1 für Hydroxymethyl steht, durch Kopplung mit Cystein hergestellt werden. Die Reaktion kann in geeigneter Weise unter Bedingungen ähnlich denjenigen, wie in Beispiel 10 beschrieben, ausgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel I, worin R1 für -CH2-[Schwefel-gebundenes-N-Acylcystein] steht, kann durch Umsetzen einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R1 für Hydroxymethyl steht, durch Kopplung mit N-Acylcystein hergestellt werden. Die Reaktion kann in geeigneter Weise unter Bedingungen ähnlich denjenigen, wie in Beispiel 11 beschrieben, ausgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel I, worin R1 für 2-[(R)-α-Methylbenzylaminocarbonyl]-2-(acylamino)ethylthiomethyl steht, kann durch Umsetzen einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R1 für -CH2-[Schwefel-gebundenes-N-Acylcystein] steht, mit α-Methylbenzylamin hergestellt werden. Die Reaktion kann in geeigneter Weise unter Bedingungen ähnlich denjenigen, wie in Beispiel 12 beschrieben, ausgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel I, worin R1 für -CH2-[Schwefel-gebundenes-Glutathion] steht, kann durch Umsetzen einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R1 für Hydroxymethyl steht, mit Glutathion hergestellt werden. Die Reaktion kann in geeigneter Weise unter Bedingungen ähnlich denjenigen, wie in Beispiel 14 beschrieben, ausgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel I, worin R1 für -CH2-[Schwefel-gebundenes-Cystein]-Rx oder CH2-[Schwefel-gebundenes-N-Acylcystein]-RX steht, kann durch Umsetzen einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R1 für -CH2-[Schwefel-gebundenes-Cystein] oder CH2-[Schwefel-gebundenes-N-Acylcystein] steht, mit der erforderlichen Aminosäure oder dem Peptid (Rx) hergestellt werden. Die Reaktion kann in geeigneter Weise unter Bedingungen ähnlich denjenigen, wie in Beispiel 15 beschrieben, ausgeführt werden.
  • Verindungen der Formel II können in geeigneter Weise aus Illudin S unter Vennrendung von Verfahrensweisen ähnlich denjenigen, wie in Beispiel 17 beschrieben, hergestellt werden.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können auch unter Verwendung von Verfahren und Zwischenprodukten ähnlich denjenigen, wie von T. McMorris et al., Tetrahedron, 1997, 53, 44, 14579–14590; T. McMorris et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 3015–3018; T. McMorris et al., Chem. Comm. 1997, 315–316; und T. McMorris et al., Experentia 1996, 52, 75–80 beschrieben; und denjenigen, die in U.S. Patent 5,439,942; U.S. Patent 5,439,936; U.S. Patent 5,523,490; U.S. Patent 5,536,176; WO91/04754; WO94/18151 und WO98/03458 offenbart wurden, hergestellt werden. Einige Verbindungen der Formel I oder II können verwendet werden, um andere Verbindungen der Formel I oder II herzustellen.
  • Wenn Verbindungen vorliegen, die ausreichend basisch oder sauer sind, um stabile nichttoxische Säuren- oder Basensalze zu bilden, kann die Verabreichung der Verbindungen als Salze geeignet sein. Beispiele pharmazeutisch verträglicher Salze sind Salz-Additionsverbindungen organischer Säuren, die mit Säuren gebildet sind, die ein physiologisch verträgliches Anion bilden, z. B. Tosylat, Methansulfonat, Acetat, Citrat, Malonat, Tartrat, Succinat, Benzoat, Ascorbat, α-Ketoglutarat und α-Glycerophosphat. Geeignete anorganische Salze können auch gebildet werden, einschließlich Hydrochlorid-, Sulfat-, Nitrat-, Hydrogencarbonat- und Carbonat-Salzen.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze können unter Verwendung von in der Fachwelt bekannten Standard-Verfahrensweisen erhalten werden, z. B. durch Umsetzen einer ausreichend basischen Verbindung, wie etwa einem Amin, mit einer geeigneten Säure, die ein physiologisch verträgliches Anion bietet. Alkalimetall- (z. B. Natrium, Kalium oder Lithium) oder Erdalkalimetall- (z. B. Kalzium) Salze von Carbonsäuren können ebenfalls hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert werden und einem Wirtsäugetier, wie etwa einem menschlichen Patienten, in mehreren, an den gewählten Verabreichungsweg angepassten Dosierungsformen, d. h. oral oder parenteral, auf intravenösem, intramuskulärem, topischem oder subkutanem Weg, verabreicht werden.
  • Die vorliegenden Verbindungen können somit systemisch, z. B. oral, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel, wie etwa einem inerten Verdünnungsmittel oder einem assimilierbaren essbaren Träger, verabreicht werden. Sie können in Gelatinekapseln mit harter oder weicher Hülle eingeschlossen werden, können in Tabletten gepresst werden oder können direkt mit der Nahrung, die auf dem Speiseplan des Patienten vorgesehen ist, aufgenommen werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung kann die aktive Verbindung mit einem oder mehreren Exzipienten kombiniert werden und in Form aufnehmbarer Tabletten, Backentabletten, Pastillen, Kapsein, Elixire, Suspensionen, Sirupe und Oblaten verwendet werden. Solche Zusammensetzungen und Zubereitungen sollten mindestens 0,1% der aktiven Verbindung aufweisen. Die prozentuale Zusammensetzung der Zusammensetzungen und Zubereitungen kann natürlich variiert werden und geeigneterweise zwischen 2 bis 60% des Gewichtes einer gegebenen Darreichungsform von Dosierformen betragen. Die Menge an aktiver Verbindung in solchen therapeutisch brauchbaren Zusammensetzungen ist so bemessen, dass ein wirksamer Darreichungsgrad erhalten wird.
  • Die Tabletten, Pastillen, Pillen und Kapseln können auch folgendes enthalten: Bindemittel, wie etwa Gummi-Tragant, Gummi Arabicum, Maisstärke oder Gelatine; Exzipienten, wie etwa Dikalziumphosphat; ein Disintegrans, wie etwa Maisstärke, Kartoffelstärke und Alginsäure; ein Gleitmittel, wie etwa Magnesiumstearat; und ein Süßungsmittel, wie etwa Saccharose, Fructose, Lactose oder Aspartam oder ein Geschmacksmittel, wie etwa Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirscharoma können zugesetzt werden. Wenn die Darreichungsform der Dosierform eine Kapsel ist, kann sie, zusätzlich zu den Materialien der obigen Art, einen flüssigen Träger, wie etwa ein pflanzliches Öl oder ein Polyethylenglykol, enthalten. Verschiedene andere Materialien können als Beschichtungsmittel vorhanden sein oder, um die physikalische Form der festen Dosierform-Einheit anderweitig zu modifizieren. Tabletten, Pillen oder Kapseln können z. B. mit Gelatine, Wachs, Schellack oder Zucker beschichtet werden. Ein Sirup oder Elixier kann die aktive Verbindung, Saccharose oder Fructose als ein Süßungsmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsstoffe, einen Farbstoff und Aromastoff, wie etwa Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten. Jedes bei der Herstellung einer jeglichen Dosierform-Einheit verwendete Material sollte natürlich pharmazeutisch verträglich und in den aufgewendeten Mengen substantiell nicht-toxisch sein. Zusätzlich kann die aktive Verbindung in Zubereitungen und Vorrichtungen für verzögerte Freisetzung eingearbeitet werden.
  • Die aktive Verbindung kann auch intravenös oder intraperitoneal durch Infusion oder Injektion verabreicht werden. Lösungen der aktiven Verbindung oder ihrer Salze können in Wasser, gegebenenfalls mit einem nicht-toxischen Tensidgemisch, hergestellt werden. Dispersionen können auch in Glycerol, flüssigen Polyethylenglykolen, Triacetin und Mischungen davon und Ölen hergestellt werden. Unter normalen Lager- und Verwendungsbedingungen enthalten diese Zubereitungen ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die zur Injektion oder Infusion geeigneten pharmazeutischen Darreichungsforrnen können sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen oder sterile Pulver mit dem aktiven Inhaltsstoff einschließen, die für die unvorbereitete Präparation steriler injizierbarer oder infundierbarer Lösungen oder Dispersionen, gegebenenfalls in Liposomen verkapselt, angepasst sind. In allen Fällen muss die endgültige Darreichungsform steril, flüssig und stabil unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen sein. Der/das flüssige Träger oder Vehikel kann ein Lösungsmittel oder flüssiges Dispersionsmedium sein, das z. B. Wasser, Ethanol, ein Poliol (z. B. Glycerol, Propylenglykol und flüssige Polyethylenglykole), pflanzliche Öle, nichttoxische Glycerylester und geeignete Mischungen davon umfasst. Die geeignete Fluidität kann z. B. durch die Bildung von Liposomen erhalten werden, durch das Einhalten der erforderlichen Teilchengröße im Fall von Dispersionen oder durch die Verwendung von Tensiden. Die Wirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und antimykotische Mittel verhindert werden, z. B. Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und Thiomersal. In vielen Fällen schließt man vorzugsweise isotonische Mittel, z. B. Zucker, Puffer oder Natriumchlorid, ein. Fortdauernde Absorption der injizierbaren Zusammensetzungen kann durch die Verwendung von Absorptions-verzögernden Mitteln in den Zusammensetzungen, z. B. Aluminiummonostearat und Gelatine, erreicht werden.
  • Sterile injizierbare Lösungen werden durch Aufnahme der benötigten Menge der aktiven Verbindung zusammen mit, soweit benötigt, verschiedenen der anderen oben aufgezählten Inhaltsstoffe in einem passenden Lösungsmittel und anschließender Filtersterilisation hergestellt. Im Falle steriler Pulver für die Herstellung steriler injizierbarer Lösungen sind die bevorzugten Herstellungsverfahren Vakuumtrocknung und Gefriertrocknung, die ein Pulver mit dem aktiven Inhaltsstoff sowie mit jedem zusätzlichen gewünschten Inhaltsstoff, der in der zuvor steril gefilterten Lösung vorhanden war, ergeben.
  • Zur topischen Verabreichung können die vorliegenden Verbindungen in reiner Form, d. h. als Flüssigkeiten vorliegend, angewendet werden. Im allgemeinen ist es jedoch wünschenswert, sie als Zusammensetzungen oder Formulierungen in Kombination mit einem dermatologisch verträglichen Träger, der ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein kann, auf der Haut zu verabreichen.
  • Brauchbare feste Träger schließen fein verteilte Feststoffe, wie etwa Talkum, Ton, mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid und Aluminiumoxid, ein. Brauchbare flüssige Träger schließen Wasser, Alkohole oder Glykole oder Wasser-Alkohol/Glykol-Verschnitte ein, in denen die vorliegenden Verbindungen in wirksamen Dosen gelöst oder dispergiert werden können, gegebenenfalls mit Hilfe nicht-toxischer Tenside. Adjuvantien, wie etwa Duftstoffe und zusätzliche antimikrobielle Mittel, können hinzugefügt werden, um die Eigenschaften für eine gegebene Verwendung zu optimieren. Die resultierenden flüssigen Zusammensetzungen können aus absorbierenden Auflagen angewendet werden, zum Imprägnieren von Bandagen und anderen Verbandsmaterialien verwendet werden oder unter Verwendung von Pump- oder Aerosol-Zerstäubern auf den betroffenen Bereich gesprüht werden.
  • Verdickungsmittel, wie etwa synthetische Polymere, Fettsäuren, Fettsäuresalze und -ester, Fettalkohole, modifizierte Cellulose oder modifizierte Mineralmaterialien können ebenfalls mit flüssigen Trägern unter Bildung verstreichbarer Pasten, Gele, Salben, Seifen und dergleichen, zur direkten Anwendung auf der Haut des Anwenders eingesetzt werden.
  • Beispiele brauchbarer dermatologischer Zusammensetzungen, die zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf der Haut verwendet werden können, sind in der Fachwelt bekannt; siehe zum Beispiel Jacuet et al. (U.S. Pat. Nr, 4,608,392), Geria (U.S. Pat. Nr. 4,992,478), Smith et al. (U.S. Pat. Nr. 4,559,157) und Wortzman (U.S. Pat. Nr. 4,820,508).
  • Brauchbare Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Korrelation ihrer in vitro-Aktivität und in vivo-Aktivität bei Tiermodellen, wie etwa murinen oder Hunde-Modellen, wie für Illudin-Analoga, wie etwa diejenigen der US-Patente Nrn. 5,439,936 und 5,523,490, gelehrt, mit der Aktivität bei höheren Säugetieren, wie etwa Kinder und erwachsene Menschen, wie z. B. in Borch et al. (U.S. Patent Nr. 4,938,949) gelehrt, bestimmt werden.
  • Die therapeutisch wirksame Menge des Anaiogons variiert notwendigerweise mit dem Lebewesen und dem zu behandelnden Tumor. Es wurde gefunden, dass aufgrund der verminderten Toxizität im Vergleich zu Illudin S und M relativ hohe Dosen repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen verabreicht werden können. Die maximal tolerierte Dosis Illudin S beträgt z. B. etwa 250 μg/kg, wohingegen Verbindung 2 fortgesetzt mit 35 mg/kg ohne Toxizität verabreicht werden kann. Eine therapeutische Menge zwischen 30 bis 112000 μg/kg Körpergewicht ist besonders für die intravenöse Verabreichung wirksam, während 300 bis 112000 μg/kg Körpergewicht wirksam sind, wenn sie intraperetoneal verabreicht werden. Für den Fachmann versteht es sich, dass die Menge in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung variiert werden kann. Die zur Venniendung bei der Behandlung benötigte Menge der Verbindung oder eines aktiven Salzes oder Derivates davon variiert nicht nur mit dem jeweils gewählten Salz, sondern auch mit dem Verabreichungsweg, der Art des behandelten Zustands und dem Alter und Zustand des Patienten und liegt letztendlich im Ermessen des behandelnden Arztes oder Klinikers.
  • Die Verbindung kann in geeigneter Weise in Dosierform-Einheiten verabreicht werden; wobei z. B. 5 bis 1000 mg, in geeigneter Weise 10 bis 750 mg, in ganz besonders geeigneter Weise 50 bis 500 mg des aktiven Inhaltsstoffes pro Dosierform-Einheit enthalten sind.
  • Idealerweise sollte der aktive Inhaltsstoff so verabreicht werden, dass Maximalkonzentrationen der aktiven Verbindung im Plasma von 0,5 bis etwa 75 μM, bevorzugt etwa 1 bis 50 μM, ganz besonders bevorzugt etwa 2 bis etwa 30 μM erzielt werden. Dies kann zum Beispiel durch die intravenöse Injektion einer 0,05 bis 5%igen Lösung des aktiven Inhaltsstoffes, gegebenenfalls in Salzlösung, oder durch orale Verabreichung als ein Bolus mit etwa 1 bis 100 mg des aktiven Inhaltsstoffes erreicht werden. Wünschenswerte Blutspiegel können durch kontinuierliche Infusion erhalten werden, so dass 0,01 bis 5,0 mg/kg pro Stunde zur Verfügung gestellt werden, oder durch periodische Infusionen mit etwa 0,4 bis 15 mg/kg des/der aktiven Inhaltsstoffe(s).
  • Die gewünschte Dosis kann in geeigneter Weise als eine einzige Dosis oder als geteilte Dosen, die in passenden Abständen, zum Beispiel als zwei, drei, vier oder mehr Teildosen pro Tag, verabreicht werden, bereitgestellt werden.
  • Die cytotoxischen und Anti-Tumor-Eigenschaften einer erfindungsgemäßen Verbindung können unter Verwendung in der Fachwelt bekannter pharmakologischer Modelle oder unter Verwendung des unten beschriebenen Tests A und Tests B bestimmt werden.
  • Test A In Vitro-Studien
  • Zur Abschätzung cytotoxischer Wirkungen wurden verschiedene Konzentrationen erfindungsgemäßer Verbindungen 48 Stunden zu Kulturen von MV522-(humane Lungenkarzinom-Zell-Linie), HL60-(myeloische Leukämiezellen) und 8392-(B-Zell-Leukämie/-Lymphom) Zellen zugegeben, dann wurden Zellwachstum/Lebensfähigkeit durch "Trypan Blue Exclusion" bestimmt. Als eine Alternative zu den Studien mit einer kontinuierlichen Einwirkungsdauer von 48 Stunden wurden Zellen in 96er-Mikrotiterplatten in Flüssigkultur ausplattiert, man ließ verschiedene Konzentrationen erfindungsgemäßer Verbindungen 2 Stunden einwirken, die Zellen wurden ein bis zwei Stunden mit [3H]-Thymidin gepulst und auf Filterpapier geerntet. Die Filterpapiere wurden in Fläschchen mit Szintillations-Flüssigkeit gegeben und die restliche Radioaktivität wurde in einem β(Szintillations-)Zähler bestimmt.
  • Daten aus Test A sind für repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen in Tabelle 1 gezeigt. Werte sind als Mittelwerte +/– 1 Standardabweichung angegeben; die Einheiten sind Nanomol pro Liter; und NT bedeutet nicht getestet.
  • Tabelle 1
    Figure 00250001
  • Test B In Vivo-Studien
  • Mehrere repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen wurden für in vivo-Studien ausgewählt. Das Anti-Krebsmittel Mitomycin C wurde als eine pharmazeutische Kontrolle verwendet. 10 Tage nach Inokulation wurde die Arzneimittel-Therapie auf einer täglichen Basis über den IP-Weg an 5 aufeinanderfolgenden Tagen begonnen. Die Tiere wurden nach dem Beginn der Therapie 3 Wochen lang überwacht. Die MTD wurde für das Kontrollmittel Mitomycin C, nicht jedoch für die Verbindungen 1 oder 2, erreicht.
  • 4-Wochen alte weibliche BALB/c-nu/nu-Mäuse mit einem Gewicht von 18–22 g wurden von Simonsen, Inc. (Gilroy, CA) erhalten und in der Kolonie von Mäusen ohne Thymusdrüse der Universität von Kalifornien (San Diego, CA) unter Verwendung von HEPA-Filterhauben unter keimfreien Bedingungen gehalten. In Gruppen zu je 5 wurden die Tiere in Plastikkäfigen, die über Filterabdeckungen aus Polyesterfasern belüftet wurden, ad libitum mit sterilisierter Nahrung und Wasser versorgt. Das gesamte Personal, das Umgang mit den Tieren hatte, trug säubere, sterilisierte Anzüge, Handschuhe, Gesichtsmasken und Schuh- und Haubenabdeckungen. Alle Studien wurden in Übereinstimmung mit den Richtlinien der NIH "Guide for Care and Use of Animals" durchgeführt und vom "University Institutional Animal Care and Use Committee" (Protokol 3-006-2) anerkannt.
  • Die für die Xenotransplantat-Studien verwendete MV522-Lungenkarzinom-Zelllinie war, wie von Kelner et al. (Anticancer Res., 15: 867-872; 873–878 (1995)) beschrieben, zugänglich und wurde in Antibiotika-freiem RPMI 1640 (Mediatech, Herndon, VA), versetzt mit 10% fötalem Kälberserum und 2 mM Glutamin, bei 37°C in einem Inkubator mit befeuchteter Kohlendioxid-Atmosphäre erhalten.
  • Die Mäuse wurden in zufälliger Weise in Behandlungsgruppen von jeweils fünf Tieren für die Ausgangsstudien und in Gruppen von 16 bis 20 Tieren zur Gewährleistung der Wirksamkeit der Analoga eingeteilt. Jedes Tier wurde während der Experimente einzeln zugeordnet und verfolgt. Die Mäuse erhielten s. c.-Injektionen der Eltern-Zelllinie MV522 unter Verwendung von 10 Millionen Zellen/Inokulation über die Schulter. Zehn Tage nach der s. c.-Implantation der MV522-Zellen, als die s. c.-Tumore eine Größe von etwa 3 × 3 mm aufwiesen, erhielten die Tiere das gewünschte Arzneimittel und die Dosierung. Die Wirkung der Verbindung auf die Lebensdauer wurde aus der mittleren Überlebenszeit berechnet.
  • Obwohl MV522-Zellen Mäuse durch Metastasenbildung töten, wurde das Wachstum der primären s. c.-Tumore über der Schulter mit Beginn des ersten Behandlungstages und danach in wöchentlichen Abständen überwacht. Die Tumorgröße wurde in zwei zueinander rechtwinkligen Durchmessern gemessen. Die Tumorgewichte wurden entsprechend der Formel w = (Breite)2 × Länge/2) abgeschätzt. Relative Gewichte (RW) wurden auf eine standardisierte Variabilität der Tumorgröße zwischen den Testgruppen bei Behandlungsbeginn unter Verwendung der Formel RW = Wt/wi umgerechnet, worin Wi für das Tumorgewicht eines gegebenen Tieres zu Beginn der Arzneimittel-Behandlung steht und Wt für das Tumorgewicht zu einer späteren Zeit steht. Die Tiere wurden geopfert, und die Organe wurden auf Anzeichen von Metastasen hin untersucht.
  • Der Vergleich der Überlebenskurven zwischen den Tiergruppen erfolgte nach dem Verfahren von Kaplan und Meier. Zum Vergleich der relativen Tumorgewichte zwischen einer Vielzahl von Tiergruppen wurde eine gewöhnliche ANOVA-Analyse und anschließend eine "Tukey-Kramer Multiple Comparison post ANOVA"-Analyse durchgeführt (Kelner et al. (Anticancer Res., 15: 867–872; 873–878 (1995)). Wahrscheinlichkeitswerte (p) von kleiner als 0,05 wurden als statistisch signifikant betrachtet.
  • Die Daten aus Test B sind für repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen in Tabelle 2 gezeigt. Die Daten wurden unter Verwendung von acht Tieren bei den Kontrollstudien und vier Tieren bei jeder Studie einer Verbindung ermittelt. Die Werte stellen das relative Tumorgewicht oder Wt/Wi dar (Tag zehn beträgt per Definition 1,0). Das Arzneimittel wurde an Tag 10, 11, 12, 13 und 14 (QD × 5 Tage) i.p. verabreicht.
  • Tabelle 2
    Figure 00270001
  • Die Daten in den Tabellen 1 und 2 zeigen, dass die repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen wirksame cytotoxische und Antitumor-Mittel darstellen.
  • Die Erfindung soll nun durch die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele, veranschaulicht werden, bei denen, sofern nicht anders angegeben, die Schmelzpunkte unkorrigiert angegeben sind;1H- und13C-NMR-Spektren bei 300 und 75 MHz gemessen wurden; hochauflösende Massenspektren im "Mass Spectrometry Service Laboratory" der Universität von Minnesota bestimmt wurden; Chromatographie über Silicagel (Davisil 230–425 Maschen, Fisher Scientific) mit Ethylacetat:Hexan als Elutionsmittel durchgeführt wurde; analytische DC auf Whatman 4420 222 Silicagel-Platten ausgeführt wurde und die Reaktionen routinemäßig durch DC überwacht wurden. Illduin S, Hydroxymethylacylfulven (HMAF) und Fulven wurden, wie zuvor beschrieben, hergestellt (siehe z. B. WO91/04754; WO94/18151).
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • Verbindung 1 (Formel I, worin R1 für Wasserstoff steht; R2 für Hydroxymethyl steht; R3 für Wasserstoff steht; R4 für Methyl steht; R5 für Hydroxy steht und R6 für Methyl steht) Zu einer gerührten Lösung von Acylfulven (6,9 g, 32 mmol) in 7,0 ml EtOAc wurden 99% Selendioxid (1,75 g, 15,8 mmol) und 90% tert.-Butylhydroperoxid (6 ml, D 0,901, 60 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in EtOAc und gesättigtes Natriumsulfit (3 × 3 ml), und anschließend gesättigte Salzlösung getrennt.
  • Der organische Extrakt wurde dann über MgSO4 getrocknet. Nach Aufkonzentrierung wurde das Rohprodukt chromatographiert, so dass 922,5 mg der Titelverbindung (12%) als gelboranges Gummi und 5,8 g Acylfulven (84%) erhalten wurden;1H-NMR (CDCL3) 6 0,76 (ddd, 1H), 1,14 (ddd, 1H), 1,27 (ddd, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,54 (ddd, 1H), 2,03 (s, 3H), 4,02 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,29 (s, 1H);13C-NMR (CDCL3) δ 197,9, 161,5, 146,0, 140,2, 132,9, 127,0, 119,8, 76,6, 59,9, 37,5, 27,7, 17,0, 14,7, 9,9; MS m/e 232 (M+); UV λ max (EtOH) 327,2 nm (ε 7631).
  • Beispiel 2
  • Verbindung 2 (Formel I, worin R1 für Hydroxymethyl steht; R2 für Hydroxymethyl steht; R3 für Wasserstoff steht; Ra für Methyl steht; R5 für Hydroxy steht und R6 für Methyl steht) Paraformaldehyd (36,3 g) wurde zu einer Lösung von verdünntem H2SO4 (1,5 M, 275 ml) und Me2CO (300 ml) gegeben. Die Mischung wurde gerührt und erhitzt, um den gesamten Feststoff zu lösen. Zu der gekühlten (0°C) Lösung wurde Verbindung 1 (922,50 mg, 3,98 mmol) hinzugegeben, man rührte die resultierende Lösung und ließ sie sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 24 Stunden wurde die orange-gelbe Lösung mit EtOAc (2 × 300 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigtem NaHCO3 (30 ml) gewaschen, danach mit gesättigter Salzlösung. Der organische Extrakt wurde dann über MgSO4 getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels und Chromatographie des Rückstands über Si-Gel mit EtOAc-Hexan ergab 357,3 mg (34%) der Titelverbindung als ein dunkelgelboranges Gummi; 1H-NMR (CDCL3) δ 0,79 (ddd, 1H), 1,16 (ddd, 1H), 1,26 (ddd, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,41 (ddd, 1H), 2,20 (s, 3H), 3,90 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 7,25 (s, 1 H), MS m/e 262 (M+); UV λ max (EtOH) 330,0 nm (ε 5011).
  • Beispiel 3
  • Verbindung 3 (Formel I, worin R1 für Wasserstoff steht; R2 für Acetoxymethyl steht; R3 für Wasserstoff steht; R4 für Methyl steht; R5 für Hydroxy steht und R6 für Methyl steht) Zu einer gerührten Lösung von Verbindung 1 (76,0 mg, 0,328 mmol) in 2ml Acetanhydrid wurde bei Raumtemperatur wasserfreies Natriumacetat (126,2 mg, 1,54 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt und filtriert, um das NaOAc zu entfernen. Die Lösung wurde 4 Stunden einem verminderten Druck ausgesetzt. Das Rohprodukt wurde dann in EtOAc und gesättigtes NaHCO3 und anschließend in gesättigte Salzlösung getrennt und über MgSO4 getrocknet. Nach Aufkonzentration wurde der Rückstand über Si-Gel mit EtOAc-Hexan chromatographiert, so dass die Titelverbindung (50 mg, 56%) als ein gelbes Gummi erhalten wurde; 1H-NMR (CDCL3) δ 0,77 (ddd, 1H), 1,16 (ddd, 1H), 1,34 (ddd, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,58 (ddd, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 4,99 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,27 (s, 1H); 13C-NMR (CDCL3) δ 197,9, 170,8, 163,6, 140,5, 140,0, 132,8, 126,7, 121,9, 76,7, 61,3, 37,9, 27,8, 20,9, 17,3, 15,3, 10,3.
  • Beispiel 4
  • Verbindung 4 (Formel I, worin R1 für Acetoxymethyl steht; R2 für Hydroxymethyl steht; R3 für Wasserstoff steht; R4 für Methyl steht; R5 für Hydroxy steht und R6 für Methyl steht) Zu einer gerührten Lösung von Verbindung 10 (430 mg, 1,49 mmol) in 3 ml EtOAc wurden 99% Selendioxid (186 mg, 1,67 mmol) und anschließend 90% tert.-Butylhydroperoxid (0,40 ml, D 0,901, 4,0 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 4 Tage bei Raumtemmperatur gerührt und dann in EtOAc und gesättigtes Natriumsulfit (3 × 3 ml) und anschließend gesättigte Salzlösung getrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Aufkonzentrierung wurde das Rohprodukt chromatographiert, so dass die Titelverbindung (8,5 mg, 2%) als gelbes Gummi erhalten wurde;1H-NMR (CDCL3) δ 0,79 (ddd, 1H), 1,17 (ddd, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,43 (ddd, 1H), 1,52 (ddd, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,93 (s, 1H), 4,65 (q, 2H), 5,21 (q, 2H), 7,32 (s, 1H); MS m/e 304 (M+); UV λ max (EtOH) 330,6 nm (ε 5950).
  • Das Zwischenprodukt 10 wurde wie folgt hergestellt.
  • Verbindung 10. Wasserfreies Natriumacetat wurde zu einer gerührten Lösung von HMAF (1,4 g, 5,7 mmol) in Acetanhydrid (6 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 18 Stunden wurde die Mischung filtriert und die resultierende Lösung wurde 4 Stunden einem verminderten Druck ausgesetzt. Das resultierende Material wurde in Ethylacetat und gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat und anschließend in Salzlösung getrennt, und die resultierende Ethylacetat-Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde konzentriert und durch Chromatographie über Silicagel mit Ethylacetat:Hexan als Elutionsmittel gereinigt, so dass Verbindung 10 (1,4 g, 85%) als gelb-oranges Gummi erhalten wurde; 1H-NMR (CDCL3) δ 0,74 (ddd, 1H), 1,11 (ddd, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,51 (ddd, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,90 (s, 1H), 5,10 (s, 2h), 7,11 (s, 1H).
  • Beispiel 5
  • Verbindung 5 (Formel I, worin R1 für Acetoxymethyl steht; R2 für Acetoxymethyl steht; R3 für Wasserstoff steht; R4 für Methyl steht; R5 für Hydroxy und R6 für Methyl steht) Zu einer gerührten Lösung von Verbindung 4 (2 mg, 0,0066 mmol) in 15 μl CH2Cl2 und 135 μl Acetanhydrid wurde wasserfreies NaOAc (3,1 mg, 0,038 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und filtriert, um das NaOAc zu entfernen. Die Mischung wurde einem verminderten Druck ausgesetzt, um das Acetanhydrid zu entfernen. Das Rohprodukt wurde dann in EtOAc und gesättigtes NaHCO3 und anschließend in gesättigte Salzlösung getrennt und über MgSO4 getrocknet. Nach Aufkonzentration wurde der Rückstand über Si-Gel mit EtOAc-Hexan chromatographiert, so dass die Titelverbindung (0,9 mg, 40%) as ein gelbes Gummi erhalten wurde.1H-NMR (CDCl3) δ 0,79 (ddd, 1H), 1,15 (ddd, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,40 (ddd, 1H), 1,58 (ddd, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,093 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,89 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 7,25 (s, 1H); MS m/e 346 (M+); UV λ max (EtOH) 332,1 nm (ε 8378).
  • Beispiel 6
  • Verbindung 6 (Formel I, worin R1 für Hydroxymethyl steht; R2 für Acetoxymethyl steht; R3 für Wasserstoff steht; R4 für Methyl steht; R5 für Hydroxy und R6 für Methyl steht) Zu einer gerührten Lösung von Verbindung 2 (76,0 mg, 0290 mmol) in 1,5 ml Acetanhydrid wurde wasserfreies NaOAc (45,3 mg, 0,552 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 75 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert, um das NaOAc zu entfernen. Die Mischung wurde in EtOAc und gesättigtes NaHCO3 und anschließend in gesättigte Salzlösung getrennt und über MgSO4 getrocknet. Der Extrakt wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert, und der Rückstand wurde über Si-Gel mit EtOAc-Hexan chromatographiert, so dass Verbindung 4 (6,9 mg) als ein gelbes Gummi, Verbindung 2 (10,0 mg) als ein gelboranges Gummi, 3 Nebenprodukte einschließlich Verbindung 5 und die Titelverbindung (10,0 mg, 11,3%) als ein gelbes Gummi erhalten wurden; 1H-NMR (CDCL3) δ 0,81 (ddd, 1H), 1,17 (ddd, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,60 (ddd, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,89 (s, 1H), 4,74 (m, 2H), 5,03 (m, 2H), 7,23 (1H); MS m/e 304 (M+); UV λ max (EtOH) 331,3 nm (ε 5921).
  • Beispiel 7
  • Verbindung 7 (Formel I, worin R1 für Wasserstoff steht; R2 für Methoxymethyl steht; R3 für Wasserstoff steht; R4 für Methyl steht; R5 für Hydroxy und R6 für Methyl steht) Zu einer gerührten Lösung von Verbindung 1 (300 mg, 1,29 mmol) in 10 ml CH3CN wurden 1 ml CH3l und Ag2O (110 mg, 0,475 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Si-Gel mit EtOAc-Hexan chromatographiert, so dass Verbindung 1 (133 mg) und die Titelverbindung (53 mg, 17%) als ein dunkel-oranges Gummi erhalten wurden; 1H-NMR (CDCl3) δ 0,76 (ddd, 1H), 1,13 (ddd, 1H), 1,34 (ddd, 1H), 1,38 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,96 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 6,66 (s, 1 H), 7,28 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3) δ 197,8, 161,8, 143,3, 140,2, 133,1, 126,7, 120,9, 76,6, 69,6, 58,3, 37,6, 27,8, 17,1, 14,9, 10,0.
  • Beispiel 8
  • Verbindung 8 (Formel I, worin R1 für Methoxymethyl steht; R2 für Hydroxymethyl steht; R3 für Wasserstoff steht; R4 für Methyl steht; R5 für Hydroxy und R6 für Methyl steht) Zu einer gerührten Lösung von Verbindung 11 (830 mg, 3,19 mmol) in 10 ml EtOAc wurden 99% Selendioxid (150 mg, 1,35 mmol) und anschließend 90% tert.-Butylhydroperoxid (1 ml, D 0,901, 10,0 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann in Diethylether und gesättigtes Natriumsulfit, und anschließend gesättigte Salzlösung getrennt. Der organische Extrakt wurde dann über MgSO4 getrocknet. Nach Aufkonzentrierung wurde das Rohprodukt chromatographiert, so dass 47,2 mg der Titelverbindung (5%) als dunkel-oranges Gummi erhalten wurden;1H-NMR (CDCl3) δ 0,74 (ddd, 1H), 1,08 (ddd, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,33 (ddd, 1H), 1,47 (ddd, 1H), 2,08 (s, 3H), 3,14 (br s, 1H), 3,35 (s, 3H), 4,41 (q, 2H), 4,51 (br s, 2H), 7,28 (s, 1H).
  • Verbindung 11. Das Zwischenprodukt 11 (Formel I, worin R1 für Methoxymethyl steht; R2 für Methyl steht; R3 für Wasserstoff steht; R4 für Methyl steht; R5 für Hydroxy und R6 für Methyl steht) wurde wie folgt hergestellt.
  • Zu einer gerührten Lösung von HMAF (320 mg, 1,3 mmol) in 3 ml Me2CO, wurden McOH (3 ml) und verdünntes H2SO4 (1M, 3ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden gewaschen (gesättigtes NaHCO3 und anschließend Salzlösung) und über MgSO4 getrocknet. Nach Aufkonzentration wurde der Rückstand über Si-Gel mit EtOAc-Hexan chromatographiert, wobei Verbindung 50 (290 mg, 86%) als ein dunkel-oranges Gummi erhalten wurde; 1H-NMR (CDCL3) δ 0,62 (ddd, 1H), 0,98 (ddd, 1H), 1,24 (ddd, 1H), 1,27 (s, 3H), 1,37 (ddd, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,91 (br s, 1H), 4,29 (q, 2H), 7,0 (s, 1H); 13C-NMR (CDCL3) δ 197,6, 159,7, 142,6, 138,8, 134,3, 129,7, 126,6, 75,9, 65,3, 57,3, 37,3, 27,3, 15,7, 13,9, 12,9, 9,1.
  • Beispiel 9
  • Verbindung 9 (Formel I, worin R1 für Methoxymethyl steht; R2 für Methoxymethyl steht; R3 für Wasserstoff steht; R4 für Methyl steht; R5 für Hydroxy und R6 für Methyl steht) Zu einer gerührten Lösung von Verbindung 8 (240 mg, 0,87 mmol) in 15 ml CH3CN, wurden 1,5 ml CH3l und Ag2O (150 mg, 0,647 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde über Si-Gel mit EtOAc-Hexan chromatographiert, so dass die Titelverbindung (25 mg, 10%) als ein gelb-oranges Gummi erhalten wurde; 1H-NMR (CDCL3) δ0,76 (ddd, 1H), 1,11 (ddd, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,40 (ddd, 1H), 1,53 (ddd, 1H), 2,13 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,91 (s, 1H), 4,37 (q, 2H), 4,43 (q, 2H), 7,27 (s, 1H),13C-NMR (CDCL3) δ 198,0, 163,4, 142,8, 139,1, 132,6, 132,0, 127,2, 76,6, 67,2, 65,5, 58,3, 57,8, 38,1, 27,5, 16,3, 14,8, 9,8.
  • Beispiel 10
  • Verbindung 12 (Formel I, worin R1 für -CH2-[Schwefel-gebundenes-Cystein] steht; R2 für Methyl steht; R3 für Wasserstoff steht; R4 für Methyl steht; R5 für Hydroxy steht; und R6 für Methyl steht) Zu einer Lösung von HMAF in Aceton und 1M H2SO4 (1 : 1) wurde ein Äquivalent Cystein gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine große Menge EtOAc wurde hinzugegeben, und das Wasser wurde durch Zugabe von MgSO4 entfernt. Festes NaHCO3 wurde auch hinzugegeben, um die Schwefelsäure zu neutralisieren. Die Lösung wurde filtriert, aufkonzentriert und chromatographiert, so dass Verbindung 102 als ein gelbes Gummi erhalten wurde: 1H-NMR (CDCL3) δ 0,78 (m, 1H), 0,89 (m, 1H), 1,06 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,43 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,91–4,02 (m, 8H), 7,04 (s, 1H).
  • Beispiel 11
  • Verbindung 13 (Formel I, worin R1 für -CH2-[Schwefel-gebundenes-N-Acylcystein) steht; R2 für Methyl steht; R3 für Wasserstoff steht; R4 für Methyl steht; R5 für Hydroxy steht und R6 für Methyl steht) Zu einer Lösung von HMAF (36 mg, 0,146 mmol) in 1 : 1 1M H2SO4/Aceton (3 ml) wurde N-Acetylcystein (22,4 mg, 0,137 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde 22 Stunden gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigtem NaHCO3 bzw. Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO4 getrocknet. Nach Aufkonzentration wurde das Rohprodukt chromatographiert (wobei 2–5% Essigsäure zu der normalen Lösungsmittel-Mischung, Ethylacetat und Hexan, hinzugegeben wurden), so dass 45,5 mg der Verbindung 103 (85% Ausbeute) als ein gelbes Gummi erhalten wurden;1H-NMR (CDCL3) δ 0,72 (m, 1H), 1,09 (m, 1H), 1,23 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,47 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,97 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,82 (dd, 3.82), 4,80 (m, 2H), 6,56 (d, J=7.2 Hz), 7,10 (s, 1H); MS mle 391 (M+), 373, 229, 185; NRMS für C20H25NO5S berechnet 391,1455, gefunden 391,1452.
  • Beispiel 12
  • Verbindung 14 (Formel I, worin R1 für (S)-2-[(R)-α-Methylbenzylaminocarbonyl]-2-(acylamino)ethylthiomethyl steht; R2 für Methyl steht; R3 für Wasserstoff steht; R4 für Methyl steht; R5 für Hydroxy steht und R6 für Methyl steht) Zu einer Lösung von Verbindung 13 (40 mg, 0,102 mmol) in Dichlormethan (1 ml) wurden N-Hydroxybenzotriazol (20 mg, 0,132 mmol), N,N-DÜsopropylcarbodiimid (20 μl, 0,12 mmol) und (d)-(+)-α-Methylbenzylamin (12 μl, 0,093 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in EtOAc und Wasser getrennt. Der organische Extrakt wurde über MgSO4 getrocknet. Nach Aufkonzentration wurde das Rohprodukt chromatographiert, so dass 33,6 mg von Verbindung 14 (73%) als ein gelbes Gummi erhalten wurden; 1H-NMR (CDCL3) δ 0,70 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 1,29 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,48 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1,51 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 3,84 (dd, 2H), 4,61 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 6,64 (d, J=7.8 Nz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,26 (m, 5H); 13C-NMR (CDCL3) δ 197,5, 170,4, 169,2, 159,7, 142,6, 142,0, 138,3, 134,9, 129,8, 128,7, 127,4, 126,4, 125,9, 77,4, 52,5, 49,3, 37,7, 34,4, 29,8, 27,6, 23,1, 22,1, 16,3, 14,3, 13,1, 9,5; NRMS für C28N34N2O4S berechnet 494,2241, gefunden 494,2225.
  • Beispiel 13
  • Verbindung 15 (Formel I, worin R1 für (R)-2-[(R)-α-Methylbenzylaminocarbonyl]-2-(acylamino)ethylthiomethyl steht; R2 für Methyl steht; R3 für Wasserstoff steht; R4 für Methyl steht; R5 für Hydroxy steht und R6 für Methyl steht) Die Chromatographie aus Beispiel 12 ergab auch 5,3 mg Verbindung 15 (13%) als ein gelbes Gumml;1H-NMR (CDCl3) δ 0,70 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,48 (d, J=6,9 Hz, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 2,76 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 3,73 (dd, 2H), 4,50 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 6,46 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6,77 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1H), 7,31 (m, 5H); HRMS für C28H34N2O4S berechnet 494,2241, gefunden 494,2238.
  • Beispiel 14
  • Verbindung 16 (Formel I, worin R1 für -CH2-[Schwefel-gebundenes-Glutathion] steht; R2 für Methyl steht; R3 für Wasserstoff steht; R4 für Methyl steht; R5 für Hydroxy steht und R6 für Methyl steht) Verbindung 16 wurde unter Verwendung einer Verfahrensweise ähnlich derjenigen, die in Beispiel 10 beschrieben wurde, mit der Abweichung, dass das dort verwendete Cystein durch Glutathion ersetzt wurde, hergestellt.
  • Beispiel 15
  • Allgemeine Verfahrensweise für die Synthese von Verbindungen, bei denen R1 für -CH2[Schwefel-gebundenes-Cystein]-Peptid, -CH2-[Schwefel-gebundenes-Cystein]-(Aminosäure), -CH2-[Schwefel-gebundenes-N-Acylcystein]-Peptid oder -CH2-[Schwefel-gebundenes-N-Acylcystein]-(Aminosäure) steht.
  • Unter Verwendung von in der Fachwelt bekannten Festphasen-Verfahren zur Peptidsynthese wurden die Aminosäuren Leu, Phe und Gly kombiniert, so dass die folgenden Harz-gebundenen Tripeptide und Dipeptide erhalten wurden.
  • Figure 00340001
  • Ein "Rink"-Säure-Harz mit der folgenden Struktur, worin "P" ein Polystyroldivinylbenzol-Harz darstellt, wurde für die Festphasen-Reaktionen verwendet.
  • Figure 00350001
  • Die erste N-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-geschützte Aminosäure wurde durch die Bildung einer Bindung zwischen ihrem C-Terminus und der Hydroxygruppe des Harzes unter Verwendung von DIPC (Diisopropylcarbodümid)/DMAP (4-Dimethylaminopyridin) an das Harz gekoppelt. Die Ausbeute in Prozent wurde nach der Kopplung berechnet, und wenn sie unter 90% lag, wurde die Kopplung wiederholt, bis die Ausbeute in Prozent 90% überstieg. Die N-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-Gruppe (Fmoc-Gruppe) der ersten Aminosäure wurde durch Behandlung mit 20% Piperidin in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP) enffernt. Ein Kaiser-Test wurde durchgeführt, um das Ergebnis der Entschützung zu kontrollieren. Die drei Kaiser-Reagenzien (Ninhydrin, Phenol und Kaliumcyanid) wurden zu einem Aliguot der Harzprobe hinzugegeben, so dass eine leicht gelbliche Lösung erhalten wurde. Die Mischung wurde 3 Minuten bei 100°C erhitzt, und wenn sich die Lösung dunkel-violett färbte (positives Ergebnis), wurde die Fmoc-Gruppe als entfernt angesehen. Die nächste Aminosäure wurde durch Bildung einer Peptid-Bindung unter Verwendung von DIPC/HOBT (1-Hydroxybenzotriazol) gekoppelt. NMP wurde als Lösungsmittel für die Entschützung, die Kopplung, und das Waschen verwendet, und Dichlormethan wurde als Trocknungsmittel verwendet. Ein weiterer Kaiser-Test wurde dann ausgeführt, ohne dass ein Farbwechsel auftrat (negatives Ergebnis), wodurch eine erfolgreiche Kopplung aufgezeigt wird. Die Kopplungsreaktion wurde wiederholt, um zusätzliche Aminosäuren hinzuzufügen. Die Verbindung 13 wurde an die/das letzte Harz-gebundene Aminosäure/n oder Peptid/e unter Verwendung von Dichlormethan als Lösungsmittel gekoppelt. NMP wurde nicht als Lösungsmittel für die Kopplungsreaktion mit Verbindung 13 verwendet, da sich zeigte, dass NMP eine Inversion des chiralen Zentrums in Cystein verursacht, wobei eine racemische Mischung erhalten wird. Auch HOBT wurde nicht in der Kopplungsreaktion mit Verbindung 13 verwendet, da es ebenfalls zur Bildung einer Mischung von Produkten beitragen kann. Die Spaltung des Harzes vom Peptid wurde durch Behandlung mit 10%iger Essigsäure in Dichlormethan bewirkt. Die Produkte wurden mittels UV- und Massen-Spektroskopie getestet. HMAF ergibt zwei maximale UV-Absorptionen bei etwa 210 nm und 330 nm, die Anwesenheit der Produkte wurde daher durch das Vorhandensein dieser zwei Absorptionen bestätigt. Die Massenspektroskopie wurde ebenfalls verwendet, um das Vorhandensein der gewünschten Produkte zu bestätigen.
  • Unter Verwendung dieser allgemeinen Verfahrensweise wurde die Verbindung 13 mit den oben gezeigten 36 Tri- und Dipeptiden sowie mit den einzelnen Aminosäuren Leu, Phe und Gly gekoppelt, so dass insgesamt 39 erfindungsgemäße Verbindungen erhalten wurden. Die N-Acetylgruppe dieser 39 Verbindungen kann unter Bedingungen ähnlich denjenigen, die in Beispiel 11 beschrieben wurden, auch entfernt werden, so dass zusätzliche 39 erfindungsgemäße Verbindungen erhalten werden. Dementsprechend kann Rx in einer Verbindung der Formel I bevorzugt für Leu, Phe, Gly, oder jedes der oben gezeigten 36 Triund Dipeptide stehen.
  • Beispiel 16 Verbindung 17 (Formel I, worin R1 für (S)-2-(2-Carboxypyrrolidin-1-ylcarbonyl)propylthiomethyl steht; R2 für Methyl steht; R3 für Wasserstoff steht; R4 für Methyl steht; R5 für Hydroxy und R6 für Methy( steht.
  • Unter Verwendung einer Verfahrensweise ähnlich derjenigen, wie in Beispiel 10 beschrieben, mit der Abweichung, dass das dort verwendete Cystein durch 1-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-L-piolin (Captopril) ersetzt wurde, wurde Verbindung 17 hergestellt.
  • Beispiel 17
  • Verbindung 18 (Formel II, worin R2 für Methyl steht; R3 für Wasserstoff steht; R4 für Methyl steht; R5 für Hydroxy steht; R6 für Methyl steht und R7 für Hydroxymethyl steht) Illudin S (178,5 mg) wurde in Acetanhydrid (2,0 ml) gelöst, und Natriumacetat (96 mg) wurde hinzugefügt. Nach 24 Stunden wurde eine Mischung von Mono- und Diacetat erhalten. Das Monoacetat (171 mg) wurde in Dichlormethan gelöst, und Pyridiniumdichromat (695 mg) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung ergab Dehydroilludin-S-Monoacetat (118 mg), das 12 Stunden in Aceton (5 ml) und 1 M Schwefelsäure (3 ml) gelöst wurde, so dass Verbindung 18 (66 mg) erhalten wurde; 1H-NMR (CDCL3) δ 0,63 (1H), 1,13 (1H), 1,23 (4H), 2,05 (3H), 3,62 (1H), 3,76 (1H), 6,82 (1H).
  • Beispiel 18
  • Die folgende Darstellung veranschaulicht repräsentative pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend eine Verbindung der Formel I oder II ("Verbindung X") zur therapeutischen oder prophylaktischen Verwendung beim Menschen.
    (1) Tablette 1 mg/Tablette
    Verbindung X" 100,0
    Lactose 77,5
    Povidon 15,0
    Croscarmellose Natrium 12,0
    Mikrokristalline Zellulose 92,5
    Magnesiumstearat 3.0
    300,0
    (ii) Tablette 2 mg/Tablette
    Verbindung X" 20,0
    Mikrokristalline Zellulose 410,0
    Stärke 50,0
    Natrium-Stärke-Glykolat 15,0
    Magnesiumstearat 5 0
    500,0
    (iii) Kapsel mg/Kapsel
    Verbindung X" 10,0
    Kolloidales Siliziumdioxid 1,5
    Lactose 465,5
    Vorverkleisterte Stärke 120,0
    Magnesiumstearat 3,0
    600,0
    (IV) Injektion 1 (1 mq/ml) mg/ml
    Verbindung X" (in Form der freien Säure) 1,0
    Zweibasiges Natriumphosphat 12,0
    Einbasiges Natriumphosphat 0,7
    Natriumchlorid 4,5
    1,0 N Natriumhydroxid-Lösung (pH-Einstellung auf 7,0–7,5) q.s.
    Wasser zur Injektion q.s. ad 1 ml
    (V) Injektion 2 (10 mg/ml mg/ml
    Verbindung X" (in Form der freien Säure) 10,0
    Einbasiges Natriumphosphat 0,3
    Zweibasiges Natriumphosphat 1,1
    Polyethylenglykol 400 200,0
    1,0 N Natriumhydroxid-Lösung (pH-Einstellung auf 7,0–7,5) q.s.
    Wasser zur Injektion q.s. ad 1 ml
    (VI) Aerosol mg/Dose
    Verbindung X" 20,0
    Ölsäure 10,0
    Trichlormonofluormethan 5000,0
    Dichlordifluormethan 10000,0
    Dichlortetrafluorethan 5000,0
  • Die obigen Formulierungen sind durch herkömmliche in der pharmazeutischen Fachwelt bekannte Verfahrensweisen erhältlich.
  • Alle Veröffentlichungen, Patente und Patentdokumente sind hierin durch Bezugnahme eingeschlossen, als ob sie einzeln durch Bezugnahme eingeschlossen seien. Die Erfindung wurde unter Bezugnahme auf verschiedene spezielle und bevorzugte Ausführungsformen und Verfahren beschrieben. Es versteht sich jedoch, dass viele Variationen und Modifikationen vorgenommen werden können, wobei man sich innerhalb des erfindungsgemäßen Bereiches bewegt.
  • 3110/sk

Claims (47)

  1. Verbindung der Formel I:
    Figure 00390001
    worin R1 für Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Amino, Halogen, Carboxy, Nitro oder – (CH2)n-(X)-(Y) steht; n für 0 bis 4 steht; X für Oxy, Thio, -N(Ra)- steht oder fehlt; Y für C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, ein Saccharid, eine Aminosäure, ein Peptid oder eine 1- bis 15-gliedrige gegebenenfalls verzweigte Kohlenstoffkette steht, die gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Gruppen in Form von nicht-peroxidischem Oxy, Thio, oder -N(Ra)- umfasst; wobei die Kette gegebenenfalls an Kohlenstoff mit 1, 2 oder 3 Substituenten in Form von Oxo, Hydroxy, Carboxy, Halogen, Mercapto, Nitro, -N(Rb)(Rc), C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Sacchariden, Aminosäuren oder Peptiden substituiert ist und die Kette gegebenenfalls ungesättigt ist; R2 für Carboxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Halogen-C1-C6-alkyl, -C(=O)NRdRe, ein Saccharid, eine Aminosäure, ein Peptid oder C1-C6-Alkyl steht, das durch 1 oder 2 Substituenten in Form von Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyloxy, Carboxy, Aminosäuren, Peptiden, Sacchariden oder -C(=O)NRdRe substituiert ist; R3 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Aryl, Heteroaryl, Aryloxy, oder Heteroaryloxy steht; R4 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; und R5 für Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Alkanoyloxy steht; oder R4 und R5 gemeinsam für Ethylendioxy stehen; R6 für Wasserstoff, Carboxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Halogen-C1-C6-alkyl, -C(=O)NRfRg, ein Saccharid, eine Aminosäure, ein Peptid oder C1-C6- Alkyl steht, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten in Form von Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyloxy, Carboxy, Amirtosäuren, Peptiden, Sacchariden oder -C(=O)NRfRg substituiert ist; Ra für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl steht; und Rb, Rc, Rd, Re, Rf und Rg unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rb und Rc, Rd und Re oder Rf und Rg, zusammen mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen; worin jedes Aryl, Heteroaryl, Aryloxy oder Heteroaryloxy von Y oder R3 gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten in Form von C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkanoyloxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Ha-logen-C1-C6-alkyl, Hydroxy, Halogen, Carboxy, Mercapto, Nitro oder -N(Rh)(Rj) substituiert ist; worin Rh und Rj unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rh, und Rj gemeinsam mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  2. Verbindung der Formel I:
    Figure 00400001
    worin R1 für -(CH2)n-(X)-(Y) steht; n für 0 bis 4 steht; X für Oxy, Thio, -N(Ra)- steht oder fehlt; Y für eine einfach geschützte Aminosäure, eine zweifach geschützte Ami nosäure, ein Peptid oder eine 1- bis 15-gliedrige gegebenenfalls verzweigte Kohlenstoffkette steht, die gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Gruppen in Form von nichtperoxidischem Oxy, Thio oder -N(Ra)- umfasst; wobei die Kohlenstoffkette mit 1, 2 oder 3 Peptiden substituiert ist und die Kette gegebenenfalls ungesättigt ist; R2 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; R3 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Aryl, Heteroaryl, Aryloxy oder Heteroaryloxy steht; R4 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; und R5 für Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Alkanoyloxy steht; oder R4 und R5 gemeinsam für Ethylenedioxy stehen; R6 für Wasserstoff, Carboxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Halogen-C1-C6-alkyl, -C(=O)NRfRg, ein Saccharid, eine Aminosäure, ein Peptid oder C1-C6-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten in Form von Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyloxy, Carboxy, Aminosäuren, Peptiden, Sacchariden oder -C(=O)NRfRg substituiert ist; Ra für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl steht; und Rb, Rc, Rd, Re, Rf und Rg unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rb und Rc, Rd und Re oder Rf und Rg, zusammen mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen; worin jedes Aryl, Heteroanryl Aryloxy, oder Heteroaryloxy von Y oder R3 gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten in Form von C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkanoyloxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Halogen-C1-C6-alkyl, Hydroxy, Halogen, Carboxy, Mercapto, Nitro oder -N(Rh)(Rj) substituiert ist; worin Rh und Rj unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rh und Rj gemeinsam mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  3. Verbindung der Formel I:
    Figure 00420001
    worin R1 für Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Amino, Halogen, Carboxy, Nitro oder -(CH2)n-(X)-(Y) steht; n für 0 bis 4 steht; X für Oxy, Thio, -N(Ra)- steht oder fehlt; Y für C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, ein Saccharid, eine Aminosäure, ein Peptid oder eine 1- bis 15-gliedrige gegebenenfalls verzweigte Kohlenstoffkette steht, die gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Gruppen in Form von nicht-peroxidischem Oxy, Thio oder -N(Ra)- umfasst; wobei die Kette gegebenenfalls an Kohlenstoff mit 1, 2 oder 3 Substituenten in Form von Oxo, Hydroxy, Carboxy, Halogen, Mercapto, Nitro, -N(Rb)(Rc), C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Sacchariden, Aminosäuren oder Peptiden substituiert ist und die Kette gegebenenfalls ungesättigt ist; R2 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; R3 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Aryl, Heteroaryl, Aryloxy oder Heteroaryloxy steht; R4 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; und R5 für Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Alkanoyloxy steht; oder Ra und R5 gemeinsam für Ethylenedioxy stehen; R6 für Carboxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, -C(=O)NRfRg, ein Saccharid, eine Aminosäure, ein Peptid oder C1-C6-Alkyl steht, das durch 1 oder 2 Substituenten in Form von C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyloxy, Carboxy, Aminosäuren, Peptiden, Sacchariden oder -C(=O)NRfRg substituiert ist; Ra für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl steht; und Rb, Rc, Rd, Re, Rf und Rg unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rb und Rc, Rd und Re oder Rf und Rg, zusammen mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen; worin jedes Aryl, Heteroaryl, Aryloxy, oder Heteroaryloxy von Y oder R3 gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten in Form von C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkanoyloxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Halogen-C-Cs-alkyl, Hydroxy, Halogen, Carboxy, Mercapto, Nitro oder -N(Rh)(Rj) substituiert ist; worin Rh und Rj unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rh und Rj gemeinsam mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R1 für-(CH2)n-(X)-(Y) steht; n für 0 bis 4 steht; X für Oxy, Thio, -N(Ra)-, steht oder fehlt; und Y für ein Peptid oder mit einem Peptid substituiertes C1-C6-Alkyl steht.
  5. Verbindung nach Anspruch 1 oder 3, worin R für Hydroxy, Halogen, Carboxy, Aryl, Heteroaryl, ein Saccharid, eine Aminosäure oder ein Peptid steht.
  6. Verbindung nach Anspruch 1 oder 3, worin R für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, das gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten in Form von Hydroxy, Halogen, Methoxy oder Ethoxy substituiert ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1 oder 3, worin R für -(CH2)n-(X)-(Y) steht; n für 1 oder 2 steht; X für Oxy, Thio oder -N(Ra)- steht; und Y für C1-C6-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl steht, das gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten in Form von Oxo, Hydroxy, Carboxy, Halogen, Mercapto, Nitro, -N(Rb)(Rc), C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Sacchariden, Aminosäuren oder Peptiden substituiert ist; worin jedes Aryl oder Heteroaryl von Y gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten in Form von C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkanoyloxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Halogen-C-Cs-alkyl, Hydroxy, Halogen, Carboxy, Mercapto, Nitro oder -N(Rh)(Rj) substituiert ist; worin Rh und Rj unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rh und Rj gemeinsam mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R1 für -CH2-[Schwefelgebundenes Cystein]-Rx oder -CH2-[Schwefel-gebundenes N-Acylcystein]-Rx steht, worin Rx für eine Aminosäure oder ein 2 bis 24 Aminosäuren umfassendes Peptid steht.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, worin Rx für -Asp-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys (SEQ ID NO: 4), -Asp-Gly-Arg-Cys (SEQ ID NO: 5), oder-Asp-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys (SEQ ID NO: 6) steht.
  10. Verbindung nach Anspruch 8, worin Rx für ein aus 4 bis 20 Aminosäuren bestehendes Peptid steht.
  11. Verbindung nach Anspruch 1 oder 3, worin R1 für -CH2-[Schwefelgebundenes Cystein] oder -CH2-[Schwefel-gebundenes N-Acylcystein] steht.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R1 für 2-[(R)-α-Methylbenrylaminocarbonyl]-2-(acylamino)ethylthiomethyl steht.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R1 für -CH2-[Schwefelgebundenes Glutathion] steht.
  14. Verbindung nach Anspruch 1 oder 3, worin R1 für Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl, Methoxymethyl oder Acetoxymethyl steht.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 für Hydroxymethyl, Methoxymethyl oder Acetoxymethyl steht.
  16. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 für Carboxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl oder -C(=O)NRdRe steht.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 für C1-C6-Alkyl steht, das durch 1 oder 2 Substituenten in Form von Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyloxy, Carboxy, Aminosäuren, Peptiden, Sacchariden oder -C(=O)NRdRe substituiert ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R4 für Methyl steht.
  19. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R5 für Hydroxy steht.
  20. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R6 für Wasserstoff steht.
  21. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R6 für Carboxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl oder -C(=O)NRfRg steht.
  22. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R6 für C1-C6-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten in Form von Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyloxy, Carboxy, Aminosäuren, Peptiden, Sacchariden oder -C(=O)NRfRg substituiert ist.
  23. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R6 für Methyl oder Hydroxymethyl steht.
  24. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 für C1-C6-Alkyl steht, das mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyloxy oder Carboxy substituiert ist; R3 für N, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Aryl, Heteroaryl, Aryloxy oder Heteroaryloxy steht; Ra für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; R5 für Hydroxy steht; und R6 für C1-C6-Alkyl steht, das gegebenenfalls mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyloxy oder Carboxy substituiert ist; oder ein pharmazeutischy akzeptables Salz davon.
  25. Verbindung of Anspruch 1, worin R für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, das gegebenenfalls mit Hydroxy, Halogen, Methoxy, Ethoxy oder Acetoxy substituiert ist; R2 für Hydroxymethyl, Methoxymethyl oder Acetoxymethyl steht; R3 für Wasserstoff steht; Ra für Methyl steht; R5 für Hydroxy steht; und R6 für Methyl oder Hy droxymethyl steht; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  26. Verbindung nach Anspruch 2, worin R1 für -(CH2)n-(X)-(Y) steht; n für 0 bis 4 steht; X für Oxy, Thio, -N(Ra)- steht oder fehlt; und Y für eine einfach geschützte Aminosäure oder eine zweifach geschützte Aminosäure steht.
  27. Verbindung nach Anspruch 2, worin R1 für -CH2-[Schwefel-gebundenes N-Acylcystein], (S)-2-[(R)-α-Methylbenzylaminocarbonylj-2-(acylamino)ethylthiomethyl, oder (R)-2-[(R)-α-Methylbenzylaminocarbonyl]-2-(acylamino)ethylthiomethyl steht.
  28. Dimere Verbindung, umfassend zwei über einen Linker verbundene Verbindungen nach Anspruch 1.
  29. Verbindung der Formel I:
    Figure 00460001
    worin R1 für -(CH2)n-(X)-(Y) steht; n für 1 steht; X für Thio steht; Y für eine 2- bis 6-gliedrtge gegebenenfalls verzweigte Kohlenstoffkette steht, die an Kohlenstoff mit 1, 2 oder 3 Substituenten in Form von Oxo, Heteroaryl, Aminosäuren oder Peptiden substituiert ist; R2 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; R3 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Aryl, Heteroaryl, Aryloxy oder Heteroaryloxy steht; R4 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; und R5 für Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Alkanoyloxy steht; oder R4 und R5 gemeinsam für Ethylendioxy stehen; R6 für Wasserstoff, Carboxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Halogen-C1-C6-alkyl, -C(=O)NRfRg, ein Saccharid, eine Aminosäure, ein Peptid oder C1-C6-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch i oder 2 Substituenten in Form von Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyloxy, Carboxy, Aminosäuren, Peptiden, Sacchariden oder -C(=0)NRfRg substituiert ist; Ra für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl steht; und Rb, Rc, Rf und Rg unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1 C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rb und Rc oder Rf und Rg, zusammen mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen; worin jedes Aryl, Heteroaryl, Aryloxy oder Heteroaryloxy von Y oder R3 gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten in Form, von C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkanoyloxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Halogen-C1-C6-alkyl, Hydroxy, Halogen, Carboxy, Mercapto, Nitro oder -N(Rh)(Rj) substituiert ist; worin Rh und Rj unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rh und Rj gemeinsam mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  30. Verbindung in Form von
    Figure 00470001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  31. Verbindung der Formel II:
    Figure 00480001
    worin R2 für C1-C6-Alkyl steht; R3 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Aryl, Heteroaryl, Aryloxy, oder Heteroaryloxy steht; R4 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; und R5 für Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Alkanoyloxy steht; oder R4 und R5 gemeinsam für Ethylendioxy stehen; R6 für Wasserstoff, Carboxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Halogen-C1-C6-alkyl, -C(=O)NRfRg, ein Saccharid, eine Aminosäure, ein Peptid oder C1-C6-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten in Form von Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyloxy, Carboxy, Aminosäuren, Peptiden, Sacchariden oder -C(=O)NRfRg substituiert ist; R7 für Carboxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Halogen-C-Cs-alkyl, -C(=O)NRfRg, ein Saccharid, eine Aminosäure, ein Peptid oder C1-C6-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten in Form von Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyloxy, Carboxy, Aminosäuren, Peptiden, Sacchariden oder -C(=O)NRfRg substituiert ist; und Rd, Re, Rf und Rg unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1 C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rd und Re oder Rf und Rg, zusammen mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen; worin jedes Aryl, Heteroaryl, Aryloxy, oder Heteroaryloxy von R3 gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten in Form von C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkanoyloxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Halogen-C1-C6-alkyl, Hydroxy, Halogen, Carboxy, Mercapto, Nitro oder -N(Rh)(Rj) substituiert ist; worin Rh und Rj unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rh und Rj gemeinsam mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  32. Verbindung nach Anspruch 31, worin R für C1-C6-Alkyl steht, das durch 1 oder 2 Substituenten in Form von Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyloxy, Carboxy, Aminosäuren, Peptiden, Sacchariden oder -C(=O)NRfRg substituiert ist.
  33. Verbindung nach Anspruch 31, worin R für Hydroxymethyl steht.
  34. Verbindung nach Anspruch 31 in Form von
    Figure 00490001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  35. Verbindung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 29 oder 31 und ein zur Bindung an ein Tumor-assoziiertes Antigen fähiges Reagenz.
  36. Verbindung der Formel I:
    Figure 00490002
    worin R1 für -(CH2)n-(X)-(Y) steht; n für 1 bis 4 steht; X für Oxy, Thio, -N(Ra)- Steht; Y für ein Peptid oder mit einem Peptid substituiertes C1-C6-Alkyl steht; R2 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; R3 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Aryl, Heteroaryl,Aryloxy, oder Heteroaryloxy steht; R4 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; und R5 für Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Alkanoyloxy steht; oder R4 und R5 gemeinsam für Ethylendioxy stehen; R6 für Wasserstoff, Carboxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Halogen-C1-C6-alkyl, -C(=O)NRfRg, ein Saccharid, eine Aminosäure, ein Peptid oder C1-C6-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten in Form von Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyloxy, Carboxy, Aminosäuren, Peptiden, Sacchariden oder -C(=O)NRfRg substituiert ist; Rf und Rg unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rf und Rg, zusammen mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pynolidino, Piperidino oder Morpholino stehen; worin jedes Aryl, Heteroaryl, Aryloxy oder Neteroaryloxy von Y oder R3 gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten in Form von C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkanoyloxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Halogen-C1-C6-alkyl, Hydroxy, Halogen, Carboxy, Mercapto, Nitro oder -N(Rh)(Rj) substituiert ist; worin Rh und Rj unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rh und Rj gemeinsam mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pynolidino, Piperidino oder Morpholino stehen; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  37. Verbindung der Formel I:
    Figure 00500001
    worin R1 für -(CH2)n-(X)-(Y) steht; n für 1 bis 4 steht; X für Oxy, Thio, -N(Ra)- steht; Y für C2-C6-Alkenyl steht, das gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten in Form von Oxo, Hydroxy, Carboxy, Halogen, Mercapto, Nitro, -N(Rb)(Rc), C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Sacchariden, Aminosäuren oder Peptiden substituiert ist; R2 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; R3 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Aryl, Heteroaryloxy, Aryloxy, oder Heteroaryloxy steht; R4 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; und R5 für Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Alkanoyloxy steht; oder Ra und R5 gemeinsam für Ethylendioxy stehen; R6 für Wasserstoff, Carboxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Halogen-C1-C6-alkyl, -C(=O)NRfRg, ein Saccharid, eine Aminosäure, ein Peptid oder C1-C1-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten in Form von Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyloxy, Carboxy, Aminosäuren, Peptiden, Sacchariden oder -C(=O)NRfRg substituiert ist; Rb, Rc, Rf und Rg unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rb und Rc oder Rf und Rg, zusammen mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen; worin jedes Aryl, Heteroaryl, Aryloxy oder Heteroaryloxy von Y oder R3 gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten in Form von C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkanoyloxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Halogen-C1-C6-alkyl, Hydroxy, Halogen, Carboxy, Mercapto, Nitro oder -N(RH)(Rj) substituiert ist; worin Rh und Rj unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rh und Rj gemeinsam mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  38. Verbindung der Formel I:
    Figure 00520001
    worin R1 für -CH2-[Schwefel-gebundenes Cystein]-RX steht, worin Rx für eine Aminosäure oder ein 2 bis 24 Aminosäuren umfassendes Peptid steht; R2 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; R3 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Aryl, Heteroaryl, Aryloxy, oder Heteroaryloxy steht; R4 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; und R5 für Hydroxy, C-Cs-Alkoxy oder C1-C6-Alkanoyloxy steht; oder R4 und R5 gemeinsam für Ethylendioxy stehen; R6 für Wasserstoff, Carboxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Halogen-C1-C6-alkyl, -C(=O)NRfRg, ein Saccharid, eine Aminosäure, ein Peptid oder C1-C6-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten in Form von Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyloxy, Carboxy, Aminosäuren, Peptiden, Sacchariden oder -C(=O)NRfRg substituiert ist; Rf und Rg unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rf und Rg, zusammen mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen; worin jedes Aryl, Heteroaryl, Aryloxy oder Heteroaryloxy von R3 gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten in Form von C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkanoyloxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Halogen-C1-C6-alkyl, Hydroxy, Halogen, Carboxy, Mercapto, Nitro oder -N(Rh)(Rj) substituiert ist; worin Rh und Rj unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rh und Rj gemeinsam mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  39. Verbindung der Formel I:
    Figure 00530001
    worin R1 für -CH2-[Schwefel-gebundenes N-Acylcystein]-RX steht, worin RX für eine Aminosäure oder ein 2 bis 24 Aminosäuren umfassendes Peptid steht; R2 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; R3 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Aryl, Heteroaryl, Aryloxy oder Heteroaryloxy steht; R4 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; und R5 für Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Alkanoyloxy steht; oder R4 und R5 gemeinsam für Ethylendioxy stehen; R6 für Wasserstoff, Carboxy, C1-C6-Alkanoyi, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Halogen-C1-C6-alky(, -C(=O)NRfRg, ein Saccharid, eine Aminosäure, ein Peptid oder C1-C6-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten in Form von Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyloxy, Carboxy, Aminosäuren, Peptiden, Sacchartden oder -C(=O)NRfRg substituiert ist; Rf und Rg unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rf und Rg, zusammen mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Pipertdino oder Morpholino stehen; worin jedes Aryl, Neteroaryl, Aryloxy, oder Heteroaryloxy von Ra gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten in Form von C1-C6-Alkyl, C1C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkanoyloxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Halogen-C1-C6-alkyl, Hydroxy, Halogen, Carboxy, Mercapto, Nitro oder -N(Rh)(Rj) substituiert ist; worin Rh und Rj unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rh und Rj gemeinsam mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  40. Verbindung der Formel I:
    Figure 00540001
    worin R1 für -CH2-[Schwefel-gebundenes Glutathion] steht; R2 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; R3 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, ARYL, HeteroaRYL, ARYLoxy, oder Heteroaryloxy steht; R4 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; und R5 für Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Alkanoyloxy steht; oder R4 und R5 gemeinsam für Ethylendioxy stehen; R6 für Wasserstoff, Carboxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Halogen-C1-C6-alkyl, -C(=O)NRfRg, ein Saccharid, eine Aminosäure, ein Peptid oder C1-C6 Alkyl steht, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten in Form von Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyloxy, Carboxy, Aminosäuren, Peptiden, Sacchariden oder -C(=O)NRfRg substituiert ist; Rf und Rg unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rf und Rg zusammen mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen; worin Jedes Aryl, Heteroaryl, Aryloxy oder Heteroaryloxy von R3 gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten in Form von C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkanoyloxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Halogen-Cr-Cs-alkyl, Hydroxy, Halogen, Carboxy, Mercapto, Nitro oder -N(Rh)(Rj) substituiert ist; worin Rh und R junabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rh und Rj gemeinsam mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  41. Verbindung der Formel I:
    Figure 00550001
    worin R1 für 2-[(R)-α-Methylbenzyl-aminocarbonyl]-2-(acylamino)ethylthiomethyl steht; R2 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; R3 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Aryl, Heteroaryl, Aryloxy, oder Heteroaryloxy steht; R4 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; und R5 für Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Alkanoyloxy steht; oder R4 und R5 gemeinsam für Ethylendioxy stehen; R6 für Wasserstoff, Carboxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Halogen-C1-C6-alkyl, -C(=O)NRfRg, ein Saccharid, eine Aminosäure, ein Peptid oder C1-C6- Alkyl steht, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten in Form von Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyloxy, Carboxy, Aminosäuren, Peptiden, Sacchariden oder -C(=O)NRfRg substituiert ist; Rf und Rg unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rf und Rg, zusammen mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen; worin jedes Aryl, Neteroaryl, Aryloxy, oder Heteroaryloxy von R3 gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten in Form von C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6 -Alkanoyl, C1-C6-Alkanoyloxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Halogen-C1-C6-alkyl, Hydroxy, Halogen, Carboxy, Mercapto, Nitro oder -N(Rh)(Rj) substituiert ist; worin Rh und Rj unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rh und Rj gemeinsam mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  42. Verbindung der Formel I:
    Figure 00560001
    worin R1 für -(CH2n)-(X)-(Y) steht; n für 1 bis 4 steht; X für Oxy, Thio, -N(Ra)- steht; Y für eine 2- bis 15-gliedrige gegebenenfalls verzweigte Kohlenstoffkette steht, die an Kohlenstoff mit 1 oder 2 Substituenten in Form von Carboxy, C1-C6-Cycloalkyl, Heteroaryl, Sacchariden, Aminosäuren oder Peptiden substituiert ist und die Kette gegebenenfalls ungesättigt ist; R2 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; R3 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C-Cs-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Aryl, Heteroaryl, Aryloxy oder Heteroaryloxy steht; R4 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; und R5 für Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Alkanoyloxy steht; oder R4 und R5 gemeinsam für Ethylendioxy stehen; R6 für Wasserstoff, Carboxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Halogen-C1-C6-alkyl, -C(=O)NRfRg, ein Saccharid, eine Aminosäure, ein Peptid oder C1-C6-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten in Form von Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyloxy, Carboxy, Aminosäuren, Peptiden, Sacchariden oder -C(=O)NRfRg substituiert ist; Rf und Rg unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rf und Rg, zusammen mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen; worin jedes Aryl, Heteroaryl, Aryloxy oder Heteroaryloxy von Y oder R3 gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten in Form von C1-C6-Alkyl, C-Cs-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkanoyloxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Ha logen-C1-C6-alkyl, Hydroxy, Halogen, Carboxy, Mercapto, Nitro oder -N(Rh)(Rj) substituiert ist; worin Rh und Rjunabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rh und Rj gemeinsam mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  43. Verbindung der Formel I:
    Figure 00570001
    worin R1 für -(CH2)n-(X)-(Y) steht; n für 1 steht; X für Thio steht; Y für eine 2- bis 6-gliedrige gegebenenfalls verzweigte Kohlenstoffkette steht, die an Kohlenstoff mit 1, 2 oder 3 Substituenten in Form von Oxo, Heteroaryl oder Peptiden substituiert ist; R2 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; R3 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Aryl, -Heteroaryl, Aryloxy, oder Heteroaryloxy steht; R4 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; und R5 für Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Alkanoyloxy steht; oder R4 und R5 gemeinsam für Ethylendioxy stehen; R6 für Wasserstoff, Carboxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Halogen-C1-C6-alkyl, -C(=O)NRfRg, ein Saccharid, eine Aminosäure, ein Peptid oder C1-C6-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten in Form von Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyloxy, Garboxy, Aminosäuren, Peptiden, Sacchariden oder -C(=O)NRfRg substituiert ist; Rf und Rg unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyi, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rf und Rg, zusammen mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen; worin jedes Aryl, Heteroaryl, Aryloxy oder Heteroaryloxy von Y oder R3 gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten in Form von C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkanoyloxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Halogen-C1-C6-alkyl, Hydroxy, Halogen, Carboxy, Mercapto, Nitro -oder -N(Rh)(Rj) substituiert ist; worin Rh und Rj unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rh und Rj gemeinsam mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  44. Verbindung der Formel I:
    Figure 00580001
    worin R1 für Hydroxy, Carboxy, Aryl, Heteroaryl, ein Saccharid, eine Aminosäure oder ein Peptid steht; R2 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; R3 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Aryl, Heteroaryl, Aryloxy oder Heteroaryloxy steht; R4 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; und R5 für Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Alkanoyloxy steht; oder R4 und R5 gemeinsam für Ethylendioxy stehen; R6 für Wasserstoff, Carboxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Halogen-C1-C6-alkyl, -C(=O)NRfRg, ein Saccharid, eine Aminosäure, ein Peptid oder C1-C6-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten in Form von Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyloxy, Carboxy, Aminosäuren, Peptiden, Sacchariden oder -C(=O)NRfRg substituiert ist; Rf und Rg unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rf und Rg zusammen mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen; worin jedes Aryl, Neteroaryl, Aryloxy, oder Heteroaryloxy von R3 gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten in Form von C1-C6Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C1-C6-Alkanoyloxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Halogen-C1-C6-alkyl, Hydroxy, Halogen, Carboxy, Mercapto, Nitro oder -N(Rh)(Rj) substituiert ist; worin Rh und Rj unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Phenyl oder Benzyl stehen; oder Rh und Rj gemeinsam mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino stehen; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  45. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1, 2, 3, 29, 30, 31, 34, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 oder 44 in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger. 46, Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 29, 30, 31, 34, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 oder 44 zur Verwendung in der medizinischen Therapie. 47, Verbindung nach Anspruch 46, wobei es sich bei der medzinischen Therapie um die Behandlung von Krebs handelt.
  46. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 29, 30, 31, 34, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 oder 44 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs.
  47. Verwendung nach Anspruch 48, wobei es sich bei dem Krebs um einen soliden Tumor handelt.
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