DE69828413T2

DE69828413T2 - Kombinationstherapie, enthaltend atorvastatin und bluddrucksenkendes mittel

Info

Publication number: DE69828413T2
Application number: DE69828413T
Authority: DE
Inventors: Andrew Robert SCOTT
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1997-08-29
Filing date: 1998-08-11
Publication date: 2005-12-08
Anticipated expiration: 2018-08-12
Also published as: IL133962A; IL133962A0; BG104075A; GT199800126A; EG24678A; TR200000563T2; MA26536A1; AP9801332A0; US20030199492A1; ZA987839B; UY25155A1; OA11291A; JP2005041875A; EA200000012A1; AP1191A; EP1009400A1; US20020099046A1; CN1268053A; HRP980474A2; ES2234134T3

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Kombinationen von Atorvastatin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und von alfa-adrenergen Rezeptorblockern oder Diuretika, auf solche Kombinationen enthaltende Kits und auf Verfahren zur Verwendung solcher Kombinationen zur Behandlung von an Angina pectoris, Atherosklerose, kombinierter Hypertonie und Hyperlipidämie leidenden Subjekten, sowie zur Behandlung von Subjekten, einschliesslich Menschen, mit Symptomen von kardialem Risiko. Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf additive und synergistische Kombinationen von Atorvastatin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und von alfa-adrenergen Rezeptorblockern oder Diuretika, wodurch diese additiven und synergistischen Kombinationen zur Behandlung von an Angina pectoris, Atherosklerose, kombinierter Hypertonie und Hyperlipidämie leidenden Subjekten sowie zur Behandlung von Subjekten, einschliesslich Menschen, mit Symptomen von kardialem Risiko nützlich sind.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A (HMG-CoA) in Mevalonat ist ein früher und geschwindigkeitsbestimmender Schritt in der Biosynthese von Cholesterin. Dieser Schritt wird vom Enzym HMG-CoA-Reduktase katalysiert. Statine hindern die HMG-CoA-Reduktase an der Katalyse dieser Umwandlung. Als solche sind Statine allesamt potente lipidsenkende Mittel.
Das im US-Patent Nr. 5,273,995 beschriebene Atorvastatin-Kalzium wird zur Zeit als Lipitor^® verkauft und hat die Formel
Atorvastatin-Kalzium ist ein selektiver, kompetitiver Inhibitor von HMG-CoA. Als solches ist Atorvastatin-Kalzium eine potente lipidsenkende Verbindung. Die freie Carbonsäureform von Atorvastatin liegt vornehmlich als das Lakton der Formel:
vor und ist im US-Patent Nr. 4,681,893 beschrieben.
Die Atherosklerose ist ein Krankheitszustand, der durch unregelmässig verteilte Lipidablagerungen in der Intima von Arterien gekennzeichnet ist, wobei diese Koronar-, Karotis- und periphere Arterien einschliessen. Die atherosklerotische koronare Herzkrankheit (nachfolgend als KHK bezeichnet) ist für 53% aller Todesfälle infolge eines kardiovaskulären Ereignisses verantwortlich. Die KHK ist für nahezu die Hälfte (ungefähr 50–60 Milliarden Dollar) der gesamten US-Ausgaben für kardiovaskuläre Behandlungen und für ungefähr 6% der gesamten nationalen medizinischen Kosten pro Jahr verantwortlich.
Trotz Versuchen, die sekundären Risikofaktoren wie unter anderem Rauchen, Adipositas und Bewegungsmangel zu modifizieren, und trotz der Behandlung der Dyslipidämie mit Diätmodifikationen und medikamentöser Therapie bleibt die KHK die häufigste Todesursache in den Vereinigten Staaten.
Hohe Cholesterin- und Lipidspiegel im Blut sind Bedingungen, die am Beginnen der Atherosklerose beteiligt sind. Es ist wohlbekannt, dass Inhibitoren von 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) beim Menschen zur Senkung von Blutplasmacholesterin, insbesondere von an Lipoproteine niedriger Dichte gebundenem Cholesterin (LDL-C), wirksam sind (Brown and Goldstein, New England Journal of Medicine, 1981, 305, No. 9, 515–517). Es gilt inzwischen als erwiesen, dass die Senkung der LDL-C-Spiegel einen Schutz vor koronarer Herzkrankheit bietet (siehe z.B. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survivial Study (4S), Lancet, 1994, 344, 1383–89; und Shepherd, J. et al., Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia, New England Journal of Medicine, 1995, 333, 1301–07).
Angina pectoris ist ein schwerer, einengender Schmerz in der Brust, der oft vom Präkordium in die linke Schulter und in den linken Arm hinunter ausstrahlt. Angina pectoris ist die Folge einer Ischämie des Herzens und ist gewöhnlich von einer koronaren Erkrankung verursacht.
Zur Zeit variiert die Behandlung der symptomatischen Angina pectoris signifikant von Land zu Land. In den USA werden Patienten mit symptomatischer, stabiler Angina pectoris häufig mit chirurgischen Verfahren oder PTCA behandelt. Patienten, die sich einer PTCA oder anderen chirurgischen Eingriffen zur Behandlung der Angina pectoris unterziehen, erfahren häufig Komplikationen wie Restenosen. Die Restenose kann sich entweder als eine kurzzeitige, proliferative Antwort auf ein durch die Angioplastie verursachtes Trauma oder als Langzeitprogression des atherosklerotischen Prozesses sowohl in implantierten Gefässen als auch in angioplastierten Segmenten manifestieren.
Die symptomatische Behandlung der Angina pectoris beinhaltet die Verwendung einer Reihe von Medikamenten, häufig als eine Kombination von zwei oder mehreren aus den folgenden Klassen: Betablocker, Nitrate und Kalziumkanalblocker. Die meisten, wenn nicht alle, dieser Patienten benötigen zudem eine Therapie mit einem lipidsenkenden Mittel. Das National Cholesterol Education Program (NCEP) anerkennt Patienten mit bestehender Koronararterienerkrankung als eine besondere Klasse, die eine aggressive Behandlung von erhöhtem LDL-C benötigt.
Hypertonie kommt häufig zusammen mit Hyperlipidämie vor, und beide werden als wichtige Risikofaktoren für die Entwicklung von Herzerkrankungen betrachtet, die schliesslich zu schädlichen kardialen Ereignissen führen. Diese Anhäufung von Risikofaktoren ergibt sich möglicherweise aus einem gemeinsamen Mechanismus. Ausserdem ist die Therapietreue des Patienten bei der Behandlung der Hypertonie im Allgemeinen besser als die Therapietreue des Patienten bei der Behandlung der Hyperlipidämie. Es dürfte somit für Patienten vorteilhaft sein, eine einzelne Therapie zu haben, welche beide dieser Krankheitszustände behandelt.
Die koronare Herzkrankheit ist eine multifaktorielle Erkrankung, deren Inzidenz und Schweregrad vom Lipidprofil, dem Vorliegen eines Diabetes und dem Geschlecht des Subjektes beeinflusst wird. Die Inzidenz wird zudem von Rauchen und von linksventrikulärer Hypertrophie, welche sekundär zur Hypertonie ist, beeinflusst. Um das Risiko für die koronare Herzkrankheit bedeutsam zu reduzieren, ist es wichtig, das gesamte Risikospektrum zu behandeln. Beispielsweise konnte in Hypertonie-Interventionsstudien keine vollständige Normalisierung der kardiovaskulären Mortalität infolge der koronaren Herzkrankheit gezeigt werden. Die Behandlung mit Cholesterinsynthese-Inhibitoren reduziert bei Patienten mit und ohne koronare Herzkrankheit das Risiko für die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität.
Die Framingham Heart Study, eine noch laufende prospektive Studie mit erwachsenen Männern und Frauen, hat gezeigt, dass gewisse Risikofaktoren zur Vorhersage der Entwicklung der koronaren Herzkrankheit verwendet werden können (siehe, Wilson et al., Am. J. Cardiol. 1987, 59(14): 91G–94G). Diese Faktoren umfassen Alter, Geschlecht, Gesamtcholesterinspiegel, Spiegel der Lipoproteine hoher Dichte (HDL), systolischer Blutdruck, Rauchen, Glukoseintoleranz und Herzvergrösserung (linksventrikuläre Hypertrophie auf dem Elektrokardiogramm, Echokardiogramm oder ein vergrössertes Herz auf dem Thoraxröntgenbild). Rechner und Computer können ohne weiteres zur Verwendung einer multivariaten logistischen Funktion, welche die Berechnung der bedingten Wahrscheinlichkeit für ein kardiovaskuläres Ereignis erlaubt, programmiert werden. Diese Bestimmungen, die auf den Erfahrungen mit 5'209 an der Framingham-Studie teilnehmenden Männern und Frauen beruhen, schätzen das Risiko für eine koronare Herzkrankheit über variable Nachbeobachtungsperioden ab. Modellmässige Inzidenzraten liegen im Bereich von weniger als 1% bis grösser als 80% über ein willkürlich gewähltes Intervall von sechs Jahren. Allerdings sind diese Raten typischerweise kleiner als 10% und übersteigen selten 45% bei den Männern und 25% bei den Frauen.
Die US 4,681,893 beschreibt, dass gewisse Statine, einschliesslich Atorvastatin, hypolipidämische Mittel sind und als solche zur Behandlung der Atherosklerose nützlich sind.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend:

a. eine Menge von Atorvastatin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon;
b. eine Menge eines alfa-adrenergen Rezeptorblockers oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon; und
c. einen) pharmazeutisch annehmbaren(s) Träger oder Verdünnungsmittel.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, wobei besagter alfa-adrenerger Rezeptorblocker Doxazosin, Prazosin oder Trimazosin ist.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend das Hemikalziumsalz von Atorvastatin.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend:

a. eine Menge von Atorvastatin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon;
b. eine Menge eines Diuretikums oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon; und
c. einen) pharmazeutisch annehmbaren(s) Träger oder Verdünnungsmittel.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, wobei besagtes Diuretikum Amilorid oder Bendroflumethiazid ist.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend das Hemikalziumsalz von Atorvastatin.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf ein pharmazeutisches Produkt, enthaltend:

a. eine Menge eines alfa-adrenergen Rezeptorblockers oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen) pharmazeutisch annehmbaren(s) Träger oder Verdünnungsmittel;
b. eine Menge von Atorvastatin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, und einen) pharmazeutisch annehmbaren(s) Träger oder Verdünnungsmittel; als eine kombinierte Zubereitung zur simultanen oder sequenziellen Verwendung zur Behandlung von Angina pectoris, Atherosklerose, kombinierter Hypertonie und Hyperlipidämie und zur Verwendung für das kardiale Risikomanagement.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf ein pharmazeutisches Produkt, enthaltend:

a. eine Menge eines Diuretikums oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und ein(en) pharmazeutisch annehmbaren(s) Träger oder Verdünnungsmittel;
b. eine Menge von Atorvastatin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, und ein(en) pharmazeutisch annehmbaren(s) Träger oder Verdünnungsmittel; als eine kombinierte Zubereitung zur simultanen oder sequenziellen Verwendung zur Behandlung von Angina pectoris, Atherosklerose, kombinierter Hypertonie und Hyperlipidämie und zur Verwendung für das kardiale Risikomanagement.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin insbesondere auf ein pharmazeutisches Produkt, wobei der besagte alfa-adrenerge Rezeptorblocker Doxazosin, Prazosin oder Trimazosin ist.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin insbesondere auf ein pharmazeutisches Produkt, wobei besagtes Diuretikum Amilorid oder Bendroflumethiazid ist.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf ein Kit zum Bewirken eines therapeutischen Effektes in einem Säuger, enthaltend:

a. eine Menge von Atorvastatin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen) pharmazeutisch annehmbaren(s) Träger oder Verdünnungsmittel in einer ersten Einheitsdosierungsform;
b. eine Menge eines alfa-adrenergen Rezeptorblockers oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen) pharmazeutisch annehmbaren(s) Träger oder Verdünnungsmittel in einer zweiten Einheitsdosierungsform; und
c. Behältnismittel zur Aufnahme von besagten ersten und zweiten Einheitsdosierungsformen.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf ein Kit zum Bewirken eines therapeutischen Effektes in einem Säuger, enthaltend:

a. eine Menge von Atorvastatin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen) pharmazeutisch annehmbaren (s) Träger oder Verdünnungsmittel in einer ersten Einheitsdosierungsform;
b. eine Menge eines Diuretikums oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen) pharmazeutisch annehmbaren(s) Träger oder Verdünnungsmittel in einer zweiten Einheitsdosierungsform; und
c. Behältnismittel zur Aufnahme von besagten ersten und zweiten Einheitsdosierungsformen.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf ein Kit enthaltend das Hemikalziumsalz von Atorvastatin.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin insbesondere auf ein Kit, wobei besagter therapeutischer Effekt antianginal; antiatherosklerotisch; antihypertensiv und hypolipidämisch ist; oder der für das kardiale Risikomanagement wirksam ist.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf die Verwendung von

(a) einer Menge einer ersten Verbindung, wobei besagte erste Verbindung Atorvastatin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist; und
(b) einer Menge einer zweiten Verbindung, wobei besagte zweite Verbindung ein alfa-adrenerger Rezeptorblocker oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist; zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Angina pectoris, Atherosklerose, kombinierter Hypertonie und Hyperlipidämie und für das kardiale Risikomanagement.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf die Verwendung von

(a) einer Menge einer ersten Verbindung, wobei besagte erste Verbindung Atorvastatin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist; und
(b) einer Menge einer zweiten Verbindung, wobei besagte zweite Verbindung ein Diuretikum oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist; zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Angina pectoris, Atherosklerose, kombinierter Hypertonie und Hyperlipidämie und für das kardiale Risikomanagement.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf eine Verwendung umfassend das Hemikalziumsalz von Atorvastatin.
Der hier verwendete Begriff "kardiales Risiko" bedeutet die Wahrscheinlichkeit, dass ein Subjekt ein zukünftiges (schädliches) kardiales Ereignis wie beispielsweise Myokardinfarkt, Herzstillstand, Herzinsuffizienz, kardiale Ischämie erleiden wird. Das kardiale Risiko wird unter Verwendung der Framingham Risiko-Gleichung wie oben erwähnt berechnet. Der Begriff "kardiales Risikomanagement" bedeutet, dass das Risiko für zukünftige (schädliche) kardiale Ereignisse erheblich reduziert ist.
Es ist Fachpersonen wohlbekannt, dass gewisse alfa-adrenergen Rezeptorblocker oder Diuretika, welche in Kombination mit Atorvastatin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon verwendet werden, entweder eine saure Einheit oder eine basische Einheit enthalten, die mit einer Base unter Bildung eines kationischen Salzes beziehungsweise mit einer Säure unter Bildung eines Säureadditionsalzes reagieren kann. Alle hier beschriebenen pharmazeutisch annehmbaren Salze des alfa-adrenergen Rezeptorblockers oder des Diuretikums sind im Bereich der erfindungsgemässen Kombination.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung betreffen Atorvastatin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein antihypertensives Mittel, umfassend einen alfa-adrenergen Rezeptorblocker oder ein Diuretikum, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Atorvastatin kann ohne weiteres wie im US-Patent Nr. 4,681,893 beschrieben hergestellt werden. Das Hemikalziumsalz von Atorvastatin, das gegenwärtig als Lipitor^® verkauft wird, kann ohne weiteres wie im US-Patent Nr. 5,273,995 beschrieben hergestellt werden.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze" umfasst sowohl pharmazeutisch annehmbare Additionssalze wie auch pharmazeutisch annehmbare kationische Salze. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare kationische Salze" ist als Definition für Salze wie die Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kalium-), Erdalkalimetallsalze (z.B. Calzium- und Magnesium-), Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit organischen Aminen wie Benzathin (N,N'-Dibenzylethylendiamin), Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin), Benethamin (N-Benzylphenethylamin), Diethylamin, Piperazin, Tromethamin (2-Amino-2-hydroxymethyl- 1,3-propandiol) und Procain vorgesehen, ist jedoch nicht auf diese beschränkt. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Additionssalze" ist als Definition für Salze wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Hydrogensulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Dihydrogenphosphat-, Acetat-, Succinat-, Citrat-, Methansulfonat- (Mesylat-) und p-Toluolsulfonat- (Tosylat-)salze vorgesehen, ist jedoch nicht auf diese beschränkt.
Neben dem Hemikalziumsalz können andere pharmazeutisch annehmbare kationische Salze von Atorvastatin durch Umsetzen der freien Säureform von Atorvastatin mit einer geeigneten Base, in der Regel mit einem Äquivalent in einem Verschnittmittel, ohne weiteres hergestellt werden. Typische Basen sind Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid, Kaliummethoxid, Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid, Benzathin, Cholin, Diethanolamin, Piperazin und Tromethamin. Das Salz wird durch Auf konzentrieren zur Trockenheit oder durch Zugabe eines Nicht-Lösungsmittels isoliert. In vielen Fällen werden die Salze vorzugsweise durch Mischen einer Lösung der Säure mit einer Lösung eines anderen Salzes des Kations (Natrium- oder Kaliumetylhexanonat, Magnesiumoleat) und unter Verwendung eines Lösungsmittels (z.B. Ethylacetat), aus dem das gewünschte kationische Salz ausfällt, hergestellt, oder können sonstwie durch Auf konzentrieren und/oder Zugabe eines Nicht-Lösungsmittels isoliert werden. Die Säureadditionsalze von Atorvastatin können durch Umsetzen der freien Basenform von Atorvastatin mit der geeigneten Säure ohne weiteres hergestellt werden. Wenn das Salz von einer monobasischen Säure (z.B. das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das p-Toluolsulfonat, das Acetat), der monoprotonierten Form einer dibasischen Säure (z.B. das Hydrogensulfat, das Succinat) oder der diprotonierten Form einer tribasischen Säure (z.B. das Dihydrogenphosphat, das Zitrat) stammt, wird mindestens ein molares Äquivalent und üblicherweise ein molarer Überschuss der Säure verwendet. Wenn jedoch solche Salze wie das Sulfat, das Hemisuccinat, das Hydrogenphosphat oder das Phosphat gewünscht werden, werden im Allgemeinen die geeigneten und genauen chemischen Äquivalente der Säure verwendet. Die freie Base und die Säure werden in der Regel in einem Verschnittmittel, aus dem das gewünschte Salz ausfällt, zusammengegeben oder können sonstwie durch Auf konzentrieren und/oder Zugabe eines Nicht-Lösungsmittel isoliert werden.
Die in der erfindungsgemässen Kombination verwendeten pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und kationischen Salze des alfa-adrenergen Rezeptorblockers und der Diuretika können analog wie für die Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und kationischen Salze von Atorvastatin beschrieben hergestellt werden, wobei aber Atorvastatin durch die gewünschte antihypertensive Verbindung ersetzt wird.
Alfa-adrenerge Rezeptorblocker (alpha- oder α-Blocker), welche zum Umfang der vorliegenden Erfindung gehören, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Amosulalol, welches wie im US-Patent Nr. 4,217,307 beschrieben hergestellt werden kann; Arotinolol, welches wie im US-Patent Nr. 3,932,400 beschrieben hergestellt werden kann; Dapiprazol, welches wie im US-Patent Nr. 4,252,721 beschrieben hergestellt werden kann; Doxazosin, welches wie im US-Patent Nr. 4,188,390 beschrieben hergestellt werden kann; Fenspirid, welches wie im US-Patent Nr. 3,399,192 beschrieben hergestellt werden kann; Indoramin, welches wie im US-Patent Nr. 3,527,761 beschrieben hergestellt werden kann; Labetolol, welches wie oben beschrieben hergestellt werden kann; Naftopidil, welches wie im US-Patent Nr. 3,997,666 beschrieben hergestellt werden kann; Nicergolin, welches wie im US-Patent Nr. 3,228,943 beschrieben hergestellt werden kann; Prazosin, welches wie im US-Patent Nr. 3,511,836 beschrieben hergestellt werden kann; Tamsulosin, welches wie im US-Patent Nr. 4,703,063 beschrieben hergestellt werden kann; Tolazolin, welches wie im US-Patent Nr. 2,161,938 beschrieben hergestellt werden kann; Trimazosin, welches wie im US-Patent Nr. 3,669,968 beschrieben hergestellt werden kann; und Yohimbin, welches mittels Verfahren, die einer Fachperson wohlbekannt sind, aus natürlichen Quellen isoliert werden kann.
Der Begriff "Diuretika" ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung dahingehend zu verstehen, dass diuretische Benzothiadiazin-Derivate, diuretische Organoquecksilber, diuretische Purine, diuretische Steroide, diuretische Sulfonamid-Derivate, diuretische Uracile und andere Diuretika wie Amanozin, welches wie im österreichischen Patent Nr. 168,063 beschrieben hergestellt werden kann; Amilorid, welches wie im belgischen Patent Nr. 639,386 beschrieben hergestellt werden kann; Arbutin, welches wie in Tschitschibabin, Annalen, 1930, 479, 303 beschrieben hergestellt werden kann; Chlorazanil, welches wie im österreichischen Patent Nr. 168,063 beschrieben hergestellt werden kann; Ethacrinsäure, welche wie im US-Patent Nr. 3,255,241 beschrieben hergestellt werden kann; Etozolin, welches wie im US-Patent Nr. 3,072,653 beschrieben hergestellt werden kann; Hydracarbazin, welches wie im britischen Patent Nr. 856,409 beschrieben hergestellt werden kann; Isosorbid, welches wie im US-Patent Nr. 3,160,641 beschrieben hergestellt werden kann; Mannitol; Metochalcon, welches wie in Freudenberg et al., Ber., 1957, 90, 957 beschrieben hergestellt werden kann; Muzolimin, welches wie im US-Patent Nr. 4,018,890 beschrieben hergestellt werden kann; Perhexilin, welches wie oben beschrieben hergestellt werden kann; Ticrynafen, welches wie im US-Patent Nr. 3,758,506 beschrieben hergestellt werden kann; Triamteren, welches wie im US-Patent Nr. 3,081,230 beschrieben hergestellt werden kann; und Harnstoff eingeschlossen sind.
Diuretische Benzothiadiazin-Derivate umfassen im Rahmen der vorliegenden Erfindung Althiazid, welches wie im britischen Patent Nr. 902,658 beschrieben hergestellt werden kann; Bendroflumethiazid, welches wie im US-Patent Nr. 3,265,573 beschrieben hergestellt werden kann; Benzthiazid, McManus et al., 136th Am. Soc. Meeting (Atlantic City, September 1959), Abstracts of Papers, pp 13-0; Benzylhydrochlorothiazid, welches wie im US-Patent Nr. 3,108,097 beschrieben hergestellt werden kann; Buthiazid, welches wie in den britischen Patenten Nr. 861,367 und 885,087 beschrieben hergestellt werden kann; Chlorothiazid, welches wie in den US-Patenten Nr. 2,809,194 und 2,937,169 beschrieben hergestellt werden kann; Chlorthalidon, welches wie im US-Patent Nr. 3,055,904 beschrieben hergestellt werden kann; Cyclopenthiazid, welches wie im belgischen Patent Nr. 587,255 beschrieben hergestellt werden kann; Cyclothiazid, welches wie in Whitehead et al., Journal of Organic Chemistry, 1961, 26, 2814 beschrieben hergestellt werden kann; Epithiazid, welches wie im US-Patent Nr. 3,009,911 beschrieben hergestellt werden kann; Ethiazid, welches wie im britischen Patent Nr. 861,367 beschrieben hergestellt werden kann; Fenquizon, welches wie im US-Patent Nr. 3,870,720 beschrieben hergestellt werden kann; Indapamid, welches wie im US-Patent Nr. 3,565,911 beschrieben hergestellt werden kann; Hydrochlorothiazid, welches wie im US-Patent Nr. 3,164,588 beschrieben hergestellt werden kann; Hydroflumethiazid, welches wie im US-Patent Nr. 3,254,076 beschrieben hergestellt werden kann; Methyclothiazid, welches wie in Close et al., Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132 beschrieben hergestellt werden kann; Meticrane, welches wie in den französischen Patenten Nr. M2790 und 1,365,504 beschrieben hergestellt werden kann; Metolazon, welches wie im US-Patent Nr. 3,360,518 beschrieben hergestellt werden kann; Paraflutizid, welches wie im belgischen Patent Nr. 620,829 beschrieben hergestellt werden kann; Paraflutizid, welches wie im belgischen Patent Nr. 620,829 beschrieben hergestellt werden kann; Polythiazid, welches wie im US-Patent Nr. 3,009,911 beschrieben hergestellt werden kann; Quinethazon, welches wie im US-Patent Nr. 2,976,289 beschrieben hergestellt werden kann; Teclothiazid, welches wie in Close et al., Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132 beschrieben hergestellt werden kann; und Trichlormethazid, welches wie in deStevens et al., Experientia, 1960, 16, 113 beschrieben hergestellt werden kann.
Diuretische Sulfonamid-Derivate umfassen im Rahmen der vorliegenden Erfindung Acetazolamid, welches wie im US-Patent Nr. 2,980,679 beschrieben hergestellt werden kann; Ambusid, welches wie im US-Patent Nr. 3,188,329 beschrieben hergestellt werden kann; Azosemid, welches wie im US-Patent Nr. 3,665,002 beschrieben hergestellt werden kann; Bumetanid, welches wie im US-Patent Nr. 3,634,583 beschrieben hergestellt werden kann; Butazolamid, welches wie im britischen Patent Nr. 769,757 beschrieben hergestellt werden kann; Chloraminophenamid, welches wie in den US-Patenten Nr. 2,809,914, 2,965,655 und 2,965,656 beschrieben hergestellt werden kann; Clofenamid, welches wie in Olivier, Rec. Trav. Chim., 1918, 37, 307 beschrieben hergestellt werden kann; Clopamid, welches wie im US-Patent Nr. 3,459,756 beschrieben hergestellt werden kann; Clorexolon, welches wie im US-Patent Nr. 3,183,243 beschrieben hergestellt werden kann; Disulfamid, welches wie im britischen Patent Nr. 851,287 beschrieben hergestellt werden kann; Ethoxolamid, welches wie im britischen Patent Nr. 795,174 beschrieben hergestellt werden kann; Furosemid, welches wie im US-Patent Nr. 3,058,882 beschrieben hergestellt werden kann; Mefrusid, welches wie im US-Patent Nr. 3,356,692 beschrieben hergestellt werden kann; Methazolamid, welches wie im US-Patent Nr. 2,783,241 beschrieben hergestellt werden kann; Piretanid, welches wie im US-Patent Nr. 4,010,273 beschrieben hergestellt werden kann; Torasemid, welches wie im US-Patent Nr. 4,018,929 beschrieben hergestellt werden kann; Tripamid, welches wie im japanischen Patent Nr. 73 05,585 beschrieben hergestellt werden kann; und Xipamid, welches wie im US-Patent Nr. 3,567,777 beschrieben hergestellt werden kann.
Ausserdem können Atorvastatin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salzes davon als Hydrate oder Solvate vorliegen. Weiterhin können der alfa-adrenerge Rezeptorblocker und die Diuretika, welche erfindungsgemäss verwendbar sind, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon als Hydrate oder Solvate vorliegen. Besagte Hydrate und Solvate liegen ebenfalls im Bereich der vorliegenden Erfindung.
Die pharmazeutischen Kombinationen und Verfahren der vorliegenden Erfindung sind alle auf die therapeutische Verwendung als Mittel zur Behandlung von Atherosklerose, Angina pectoris, und von einer durch das Vorliegen sowohl von Hypertonie als auch von Hyperlipidämie charakterisierten Kombination bei Säugern, insbesondere Menschen, angepasst. Da diese Erkrankungen und Krankheitszustände eng mit der Entwicklung von kardialen Erkrankungen und schädlichen kardialen Zuständen zusammenhängen, sind diese Kombinationen und Verfahren wegen ihrer Wirkung als Antiatherosklerotika, Antianginika, Antihypertensiva und Antihyperlipidämika für das kardiale Risikomanagement nützlich.
Die Verwendbarkeit der erfindungsgemässen Verbindungen als medizinische Mittel zur Behandlung der Atherosklerose in Säugern (z.B. Menschen) wird durch die Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen in konventionellen Tests und dem nachfolgend beschriebenen klinischen Protokoll gezeigt.
Wirkung von Atorvastatin und einem alfa-adrenergen Rezeptorblocker oder einem Diuretikum, allein und in Kombination, auf die Behandlung der Atherosklerose
Die vorliegende Studie ist eine prospektive randomisierte Untersuchung der Wirkung einer Kombination von Atorvastatin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und eines alfa-adrenergen Rezeptorblockers oder eines Diuretikums auf die Progression/Regression der Koronar- und Karotisarterienerkrankung. Die Studie wird verwendet, um zu zeigen, dass eine Kombination von Atorvastatin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon mit einem alfa-adrenergen Rezeptorblocker oder einem Diuretikum zum Verlangsamen oder Aufhalten der Progression oder zum Herbeiführen einer Regression einer bestehenden Koronararterienerkrankung (KAE), gezeigt durch Veränderungen in der Koronarangiographie oder im Ultraschall der Karotis, bei Subjekten mit nachgewiesener Erkrankung wirksam ist.
Die vorliegende Studie ist eine angiographische Dokumentation der Koronararterienerkrankung, die als doppelblinde, plazebokontrollierte Studie bei einem Minimum von ungefähr 500 Subjekten und vorzugsweise bei ungefähr 780 bis ungefähr 1200 Subjekten ausgeführt wurde. Es ist besonders bevorzugt, dass ungefähr 1200 Subjekte in dieser Studie untersucht werden. Die Subjekte werden für die Studie zugelassen, nachdem sie die nachfolgend aufgeführten Einschlusskriterien, erfüllen.
Einschlusskriterien: Subjekte, die zur Aufnahme in diese Studie akzeptiert werden, müssen gewisse Kriterien erfüllen. So muss das Subjekt eine erwachsene Person, entweder männlich oder weiblich, im Alter von 18–80 Jahren sein, bei der eine Koronarangiographie klinisch indiziert ist. Die Subjekte sollten bei aufeinanderfolgenden Untersuchungen mittels quantitativer Koronarangiographie (QKA) eine angiographisch signifikante fokale Läsion von 3% bis 50% in mindestens einem Segment (nicht-PTCA, nicht-Bypass oder nicht-MI-Gefäss) aufweisen, für die in den nächsten 3 Jahren keine Intervention erforderlich scheint. Es ist erforderlich, dass die zu untersuchenden Segmente unangetastet sind. Da die perkutane transluminale kardiale Angioplastie (PTCA) durch die Einführung eines Ballonkatheters mit den jeweiligen Segmenten interferiert, werden für die Untersuchung nicht-PTCA-Segmente benötigt. Es ist zudem erforderlich, dass in den zu untersuchenden Segmenten kein thrombotisches Ereignis wie ein Myokardinfarkt (MI) aufgetreten ist. Daraus ergibt sich das Erfordernis von nicht-MI-Gefässen. Die zu untersuchenden Segmente umfassen: linke Haupt-, proximate, mittlere und distale links anterior absteigende, erster und zweiter diagonaler Zweig, proximaler und distaler linker Zirkumflex, erste oder grössträumige stumpfe marginale, proximate, mittlere und distale rechte Koronararterie. Die Subjekte sollten eine Auswurffraktion von über 40% haben, die zum Zeitpunkt des Qualifikations-Angiogramms oder innerhalb der drei Monate vor Zustimmung zum Qualifikations-Angiogramm durch Katheterisierung oder Radionuklid-Ventrikulographie oder ECHO-Kardiogramm bestimmt wurde, vorausgesetzt es hat kein störendes Ereignis wie ein thrombotisches Ereignis oder ein Eingriff wie eine PTCA stattgefunden.
Im Allgemeinen wird die Studie wegen der Anzahl der Patienten und den physischen Begrenzungen der einzelnen Einrichtungen an mehreren Zentren durchgeführt. Bei Studieneintritt unterziehen sich die Subjekte einer quantitativen Koronarangiographie wie auch einer B-Moden-Ultrasonographie der Karotisarterie und der Bestimmung der Dehnbarkeit der Karotisarterie in vorbestimmten Testzentren. Dies definiert die Anfangswerte für jedes Subjekt. Nach Zulassung zum Test werden die Subjekte randomisiert und erhalten: einen alfa-adrenergen Rezeptorblocker oder ein Diuretikum oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon (die Dosis hängt ab vom gewählten speziellen alfa-adrenergen Rezeptorblocker oder Diuretikum beziehungsweise dem Salz davon) und Plazebo; oder Atorvastatin-Kalzium (80 mg) und Plazebo; oder einen alfa-adrenergen Rezeptorblocker oder ein Diuretikum oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon (die Dosis hängt vom gewählten alfa-adrenergen Rezeptorblocker oder Diuretikum beziehungsweise dem Salz davon ab) und Atorvastatin-Kalzium (80 mg). Es ist für eine Fachperson erkennbar, dass in dieser Erfindung die freie Basenform oder andere Salzformen des alfa-adrenergen Rezeptorblockers oder Diuretikums oder die freie Basenform oder andere Salzformen des Statins verwendet werden können. Die Berechnung der Dosierung für diese anderen Formen des Statins und anderen Mittels ist leicht durch Bildung eines einfachen Verhältnisses relativ zum Molekulargewicht der beteiligten Spezies auszuführen. Die Menge des alfa-adrenergen Rezeptorblockers oder des Diuretikums kann wie erforderlich variiert werden. Die Menge des Statins kann von 80 mg hinuntertitriert werden, falls dies gemäss dem Arzt im besten Interesse des Subjektes ist. Die Subjekte werden während einer Periode von einem bis drei Jahren nachbeobachtet, wobei im Allgemeinen drei Jahre bevorzugt sind. Die Atherosklerose und die Dehnbarkeit der Karotisarterie wird während der gesamten Studie in regelmässigen Intervallen mittels B-Moden-Ultrasonographie beurteilt.
Im Allgemeinen sind Intervalle von sechs Monaten geeignet. Typischerweise wird diese Beurteilung unter Verwendung eins B-Moden-Ultrasonographie-Gerätes durchgeführt. Allerdings kann eine Fachperson zur Durchführung dieser Beurteilungen auch andere Verfahren verwenden. Die Koronarangiographie wird zum Abschluss der ein- bis dreijährigen Behandlungsperiode durchgeführt. Die am Anfang und nach der Behandlung durchgeführten Angiogramme und die dazwischen liegenden B-Moden-Ultrasonogramme werden bezüglich neuer Läsionen oder der Progression von bestehenden atherosklerotischen Läsionen untersucht. Messungen der arteriellen Dehnbarkeit werden bezüglich Veränderungen gegenüber dem Anfangswert und über die 6-monatige Untersuchungsperioden beurteilt.
Das primäre Ziel der vorliegenden Studie besteht darin, zu zeigen, dass die Kombination eines alfa-adrenergen Rezeptorblockers oder eines Diuretikums mit Atorvastatin die mittels quantitativer Koronarangiographie (QKA) gemessene Progression von atherosklerotischen Läsionen bei Subjekten mit klinischer Koronararterienerkrankung reduziert. Die QKA misst die Öffnung des Lumens in den gemessenen Arterien.
Der primäre Endpunkt der vorliegenden Studie ist die Veränderung im durchschnittlichen mittleren Segmentdurchmesser des Koronararterienbaumes. Demnach wird der Durchmesser eines Arteriensegmentes an verschiedenen Stellen entlang der Länge des Segmentes gemessen. Danach wird der durchschnittliche Durchmesser dieses Segmentes bestimmt. Nachdem der durchschnittliche Segmentdurchmesser von zahlreichen Segmenten bestimmt worden ist, wird der Durchschnitt von allen Segmentdurchschnitten bestimmt, um den durchschnittlichen mittleren Segmentdurchmesser zu erhalten. Der mittlere Segmentdurchmesser von Subjekten, die Atorvastatin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen alfa-adrenergen Rezeptorblocker oder ein Diuretikum oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon einnehmen, wird langsamer abnehmen, vollständig angehalten werden, oder es wird eine Zunahme im mittleren Segmentdurchmesser stattfinden. Diese Resultate entsprechen einer verlangsamten Progression der Atherosklerose, einer aufgehaltenen Progression der Atherosklerose beziehungsweise einer Regression der Atherosklerose.
Das sekundäre Ziel der vorliegenden Studie besteht darin, dass die Kombination eines alfa-adrenergen Rezeptorblockers oder eines Diuretikums und Atorvastatin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon die Geschwindigkeit der anhand der Steigung der maximalen Intima-Media-Dicke gemessenen, über 12 getrennte Segmente (Mittel, Maximum) gemittelten Progression der Atherosklerose in den Karotisarterien als Funktion der Zeit mehr als Amlodipin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder Atorvastatin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon reduziert. Die Intima-Media-Dicke von Subjekten, welche Atorvastatin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen alfa-adrenergen Rezeptorblocker oder ein Diuretikum oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon einnehmen, wird langsamer zunehmen, wird nicht weiter zunehmen oder wird abnehmen. Diese Resultate stellen eine langsamere Progression der Atherosklerose, eine angehaltene Progression der Atherosklerose beziehungsweise eine Regression der Atherosklerose dar. Diese Resultate können zudem verwendet werden, um die Bestimmung der Dosierung zu erleichtern.
Die Verwendbarkeit der erfindungsgemässen Verbindungen als medizinische Mittel zur Behandlung der Angina pectoris in Säugern (z.B. Menschen) wird durch die Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen in konventionellen Tests und dem unten beschriebenen klinischen Protokoll gezeigt:
Wirkung von Atorvastatin und einem alfa-adrenergen Rezeptorblocker oder einem Diuretikum, allein und in Kombination, auf die Behandlung der Angina
Die vorliegende Studie ist eine doppelblinde, parallelarmige, randomisierte Studie zum Nachweis der Wirksamkeit der Kombination von Atorvastatin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und eines alfa-adrenergen Rezeptorblockers oder eines Diuretikums bei der Behandlung der symptomatischen Angina.
Einschlusskriterien: Die Subjekte sind männliche oder weibliche Personen im Alter von 18–80 Jahren und haben eine Geschichte von typischen, mit einem der nachfolgenden objektiven Hinweise auf eine kardiale Ischämie zusammenhängenden Brustschmerzen: (1) Segmenterhöhung von ungefähr einem Millimeter oder mehr im EKG im Belastungstest; (2) positiver Belastungstest auf dem Laufband; (3) neue Abnormitäten der Wandbewegung im Ultraschall; oder (4) Koronarangiogramm mit einer signifikanten qualifizierenden Stenose. Im Allgemeinen wird eine Stenose von ungefähr 30–50% als signifikant betrachtet.
Jedes Subjekt wird während ungefähr zehn bis zweiunddreissig Wochen evaluiert. Mindestens zehn Wochen werden im Allgemeinen benötigt, um die Studie zu beenden. In dieser Untersuchung werden genügend Subjekte verwendet, um sicherzustellen, dass ungefähr 200 bis 800 Subjekte und vorzugsweise ungefähr 400 Subjekte bis zur Beendigung der Studie evaluiert werden. Die Subjekte werden während einer vierwöchigen Anfangsphase auf die Erfüllung der unten angeführten Einschlusskriterien geprüft. Nachdem die Einschlusskriterien erfüllt sind, werden die Subjekte von ihrer gegenwärtigen antianginalen Medikation ausgewaschen und auf einem langwirksamen Nitrat wie Nitroglyzerin, Isosorbid-5-Mononitrat oder Isosorbid-Dinitrat stabilisiert. Der im Zusammenhang mit dieser Untersuchung verwendete Begriff "auswaschen" bedeutet das Absetzen der gegenwärtigen antianginalen Medikation, so dass von der besagten Medikation im Wesentlichen alles aus dem Körper des Subjektes ausgeschieden ist. Für die Auswaschphase und das Einstellen der Subjekte auf eine stabile Dosierung von besagtem Nitrat wird vorzugsweise eine Periode von acht Wochen angesetzt. Den Subjekten, die unter der stabilen Dosierung des langwirksamen Nitrates einen oder zwei Anginaanfälle pro Woche erleiden, wird im Allgemeinen erlaubt, die Auswaschphase auszulassen. Nachdem die Subjekte auf Nitraten stabilisiert sind, treten die Subjekte in die Randomisierungsphase ein, sofern die Subjekte weiterhin einen oder zwei Anginaanfälle pro Woche erleiden. In der Randomisierungsphase werden die Subjekte zufällig in einen der vier unten aufgeführten Arme der Studie zugeteilt. Nach der Beendigung der Auswaschphase unterziehen sich die Subjekte, welche die Einschlusskriterien erfüllen, einem ambulanten vierundzwanzig-Stunden-Elektrokardiogramm (EKG) wie beispielsweise einer Holter-Überwachung, einem Belastungstest wie beispielsweise auf einem Laufband sowie einer Untersuchung der Myokardperfusion unter Verwendung von PET (Photonenemissionstomographie) zum Erstellen eines Anfangswertes für jedes Subjekt. Bei der Durchführung des Belastungstests kann die Geschwindigkeit und die Steigung des Laufbandes durch einen Techniker kontrolliert werden. Die Geschwindigkeit des Laufbandes und der Winkel der Steigung werden im Allgemeinen während des Tests erhöht. Die Zeitintervalle zwischen jeder Geschwindigkeits- und Steigungserhöhung werden im Allgemeinen unter Verwendung eines modifizierten Bruce-Protokolls bestimmt.
Nachdem die Anfangsuntersuchungen abgeschlossen sind, werden die Subjekte einem der vier nachfolgenden Studienarme zugeteilt: (1) Plazebo; (2) Atorvastatin (ungefähr 10 mg bis ungefähr 80 mg); (3) ein alfa-adrenerger Rezeptorblocker oder ein Diuretikum (die Dosis ist vom gewählten Mittel abhängig); oder (4) eine Kombination der obigen Dosierungen von Atorvastatin und Mittel zusammen. Es ist für eine Fachperson erkennbar, dass in der vorliegenden Erfindung die freie Basenform oder andere Salzformen des alfa-adrenergen Rezeptorblockers oder Diuretikums oder die freie Basenform oder andere Salzformen des Statins verwendet werden können. Die Berechnung der Dosierung für diese anderen Formen des Statins und des alfa-adrenergen Rezeptorblockers oder Diuretikums ist leicht durch Bildung eines einfachen Verhältnisses relativ zum Molekulargewicht der beteiligten Spezies auszuführen. Die Subjekte werden danach während einer Periode von zwei bis vierundzwanzig Wochen beobachtet.
Nachdem die Beobachtungsperiode abgeschlossen ist, werden sich die Subjekte den nachfolgenden Untersuchungen unterziehen: (1) ambulantes vierundzwanzig-Stunden-EKG, beispielsweise eine Holter-Überwachung; (2) Belastungstest (z.B. Laufband unter Verwendung von besagtem modifiziertem Bruce-Protokoll); und (3) Untersuchung der Myokardperfusion unter Verwendung von PET. Die Patienten führen ein Tagebuch über schmerzhafte ischämische Anfälle und Nitroglyzerin-Verbrauch. Es ist im Allgemeinen wünschenswert, eine genaue Aufzeichnung über die Anzahl der anginösen Anfälle zu haben, die der Patient während des Tests erlitten hat. Weil ein Patient im Allgemeinen zur Linderung der Schmerzen eines anginösen Anfalls Nitroglyzerin einnimmt, stellt die Anzahl der Einnahmen von Nitroglyzerin durch den Patienten eine vernünftig genaue Aufzeichnung der Anzahl von Anginaanfällen dar.
Um die Wirksamkeit und Dosierung der erfindungsgemässen Medikamenten-Kombination zu zeigen, wird die den Test leitende Person das Subjekt unter Verwendung der beschriebenen Tests evaluieren. Eine erfolgreiche Behandlung wird weniger Fälle von im EKG nachgewiesenen ischämischen Ereignissen herbeiführen, wird dem Subjekt eine längere Belastung oder eine höhere Intensitätsstufe auf dem Laufband oder eine schmerzfreie Belastung auf dem Laufband erlauben oder wird eine bessere Perfusion oder weniger Perfusionsdefekte im Ultraschall herbeiführen.
Die Verwendbarkeit der erfindungsgemässen Verbindungen als medizinische Mittel zur Behandlung der Hypertonie und Hyperlipidämie bei Säugern (z.B. Menschen), die an einer Kombination von Hypertonie und Hyperlipidämie leiden, wird durch die Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen in konventionellen Tests und im nachfolgend beschriebenen klinischen Protokoll gezeigt:
Wirkung von Atorvastatin und einem alfa-adrenergen Rezeptorblocker oder einem Diuretikum, allein und in Kombination, auf die Behandlung von Subjekten, die sowohl Hypertonie als auch Hyperlipidämie aufweisen
Die vorliegende Studie ist eine doppelblinde, parallelarmige, randomisierte Studie zum Nachweis der Wirksamkeit der Kombination von Atorvastatin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und eines alfa-adrenergen Rezeptorblockers oder Diuretikums zur Kontrolle sowohl der Hypertonie als auch der Hyperlipidämie bei Subjekten, die eine leichte, mittelschwere oder schwere Hypertonie und Hyperlipidämie aufweisen.
Jedes Subjekt wird während 10 bis 20 Wochen, vorzugsweise während 19 Wochen evaluiert. In dieser Untersuchung werden genügend Subjekte verwendet, um sicher zu stellen, dass ungefähr 400 bis 800 Subjekte bis zur Beendigung der Studie evaluiert werden.
Einschlusskriterien: Die Subjekte sind männliche oder weibliche Erwachsene zwischen 18 und 80 Jahren und haben sowohl Hypertonie wie auch Hyperlipidämie. Das Vorliegen der Hyperlipidämie wird durch Evaluation der Spiegel der Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) des Subjekts in Bezug auf gewisse Risikofaktoren nachgewiesen. Falls das Subjekt keine koronare Herzkrankheit (KHK) und weniger als zwei positive Risikofaktoren hat, wird davon ausgegangen, dass das Subjekt eine Hyperlipidämie mit Erfordernis für eine medikamentöse Behandlung aufweist, falls der LDL des Subjektes grösser oder gleich 190 ist. Falls das Subjekt keine KHK hat, aber mehr als zwei positive Risikofaktoren hat, wird davon ausgegangen, dass das Subjekt eine Hyperlipidämie mit Erfordernis für eine medikamentöse Behandlung aufweist, falls der LDL des Subjekts grösser oder gleich 160 ist. Falls das Subjekt eine KHK hat, wird davon ausgegangen, dass das Subjekt eine Hyperlipidämie mit Erfordernis für eine medikamentöse Behandlung aufweist, falls der LDL des Subjekts grösser oder gleich 130 ist.
Positive Risikofaktoren umfassen (1) männlich über 45, (2) weiblich über 55, wobei besagte weibliche Person keine Hormonersatztherapie erhält, (3) familiäre Geschichte von frühzeitiger kardiovaskulärer Erkrankung, (4) das Subjekt ist gegenwärtig Raucher, (5) das Subjekt hat Diabetes, (6) ein HDL von weniger als 95, und (7) das Subjekt hat Hypertonie. Ein HDL von mehr als 60 wird als negativer Risikofaktor betrachtet und kompensiert einen der oben erwähnten positiven Risikofaktoren.
Das Vorliegen von Hypertonie wird durch einen in sitzender Stellung gemessenen diastolischen Blutdruck (PD) von mehr als 90 oder einen in sitzender Stellung gemessenen systolischen BD von mehr als 140 nachgewiesen. Alle Blutdrucke werden im Allgemeinen als Durchschnitt von drei in Abständen von fünf Minuten ausgeführten Messungen bestimmt.
Die Subjekte werden auf das Erfüllen der oben aufgeführten Einschlusskriterien geprüft. Nachdem alle Prüfkriterien erfüllt sind, werden die Subjekte von ihrer gegenwärtigen antihypertensiven und lipidsenkenden Medikation ausgewaschen und auf eine NCEP ATP II Diät der Stufe 1 gesetzt. Die NCEP ATP II (Adult Treatment Panel, 2nd Revision) Diät der Stufe 1 gibt die Menge der gesättigten und ungesättigten Fette, welche konsumiert werden können, als Anteil der gesamten Kalorienaufnahme an. Der im Zusammenhang mit dieser Untersuchung verwendete Begriff "auswaschen" bedeutet das Absetzen der gegenwärtigen antihypertensiven und lipidsenkenden Medikation, so dass von der besagten Medikation im Wesentlichen alles aus dem Körper des Subjektes ausgeschieden ist. Neu diagnostizierte Subjekte bleiben im Allgemeinen bis zu Beginn des Tests unbehandelt. Diese Subjekte werden ebenfalls auf eine NCEP Diät der Stufe 1 gesetzt. Nach der vierwöchigen Auswasch- und Diätstabilisierungsperiode unterziehen sich die Subjekte den nachfolgenden Anfangsuntersuchungen: (1) Blutdruck und (2) Nüchtern-Lipidbestimmung. Die Nüchtern-Lipidbestimmung bestimmt die Anfangslipidspiegel des Subjektes im nüchternen Zustand. Im Allgemeinen nimmt das Subjekt vor der Messung der Lipidspiegel während zwölf Stunden keine Nahrung zu sich.
Nach Durchführung der Anfangsuntersuchungen beginnen die Subjekte eines der Folgenden: (1) eine festgelegte Dosis eines alfa-adrenergen Rezeptorblockers oder Diuretikums, wobei die Dosis vom jeweils gewählten Mittel abhängt; (2) eine fixe Dosis von Atorvastatin, im Allgemeinen ungefähr 10 bis 80 mg; oder (3) eine Kombination der obigen Dosierungen von Atorvastatin und eines alfa-adrenergen Rezeptorblockers oder Diuretikums zusammen. Es ist für eine Fachperson erkennbar, dass in der vorliegenden Erfindung die freie Basenform oder andere Salzformen des alfa-adrenergen Rezeptorblocker oder Diuretikums oder die freie Basenform oder andere Salzformen des Statins verwendet werden können. Die Berechnung der Dosierung für diese anderen Formen des Statins und des alfa-adrenergen Rezeptorblockers oder Diuretikums ist leicht durch Bildung eines einfachen Verhältnisses relativ zum Molekulargewicht der beteiligten Spezies auszuführen. Die Subjekte bleiben auf diesen Dosierungen während einem Minimum von sechs Wochen, und im Allgemeinen nicht länger als während acht Wochen. Nach Abschluss der sechs oder acht Wochen kehren die Subjekte in das Untersuchungszentrum zurück, so dass die Anfangsevaluationen wiederholt werden können. Der Blutdruck des Subjekts nach Abschluss der Studie wird mit dem Blutdruck des Subjekts beim Eintritt verglichen. Die Lipidbestimmung misst das gesamte Cholesterin, das LDL-Cholesterin, das HDL-Cholesterin, die Triglyzeride, das ApoB, das VLDL (Lipoproteine mit sehr niedriger Dichte) und andere Komponenten des Lipidprofils des Subjekts. Die nach der Behandlung erzielten Verbesserungen der Werte im Vergleich zu den Werten vor der Behandlung zeigen den Nutzen der Medikamentenkombination.
Der Nutzen der erfindungsgemässen Verbindungen als medizinische Mittel für das kardiale Risikomanagement bei Säugern (z.B. Menschen) mit einem Risiko für eine schädliches kardiales Ereignis wird durch die Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen in konventionellen Tests und im unten beschriebenen Protokoll gezeigt:
Wirkung von Atorvastatin und einem alfa-adrenergen Rezeptorblocker oder einem Diuretikum, allein und in Kombination, auf die Behandlung von Subjekten mit einem Risiko für ein zukünftiges kardiovaskuläres Ereignis
Die vorliegende Studie ist eine doppelblinde, parallelarmige, randomisierte Studie zum Nachweis der Wirksamkeit der Kombination von Atorvastatin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und eines alfa-adrenergen Rezeptorblockers oder Diuretikums zur Reduktion des gesamten berechneten Risikos für ein zukünftiges Ereignis bei Subjekten, die ein Risiko für ein zukünftiges kardiovaskuläres Ereignis haben. Dieses Risiko wird unter Verwendung der Framingham-Risiko-Gleichung berechnet. Von einem Subjekt wird angenommen, dass es ein Risiko für ein zukünftiges kardiovaskuläres Ereignis hat, falls das Subjekt um mehr als eine Standardabweichung über dem mit der Framingham-Risiko-Gleichung berechneten Mittelwert liegt. Die Studie wird verwendet, um die Wirksamkeit einer festgelegten Kombination von Atorvastatin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und eines antihypertensiven Mittels zur Kontrolle des kardiovaskulären Risikos durch Kontrollieren sowohl der Hypertonie als auch der Hyperlipidämie bei Patienten, welche eine leichte bis mittelschwere Hypertonie wie auch eine Hyperlipidämie aufweisen.
Jedes Subjekt wird während 10 bis 20 Wochen und vorzugsweise während 14 Wochen evaluiert. Es werden genügend Subjekte rekrutiert, um sicher zu stellen, dass ungefähr 400 bis 800 Subjekte bis zur Beendigung der Studie untersucht werden.
Einschlusskriterien: Die in die Studie eingeschlossenen Subjekte sind männlich oder weiblich erwachsene Subjekte in einem Alter zwischen 18 und 80 Jahren mit einem anfänglichen Fünfjahres-Risiko, das über dem in der Framingham Heart Studie – eine noch laufende prospektive Studie von erwachsenen Männern und Frauen in der gezeigt wird, dass gewisse Risikofaktoren zur Vorhersage der Entwicklung der koronaren Herzkrankheit verwendet werden können – definierten medianen Risiko für das besagte Alter und Geschlecht des Subjektes ist. Alter, Geschlecht, systolischer und diastolischer Blutdruck, Raucherstatuts, Vorliegen oder Abwesenheit einer Kohlenhydrat-Intoleranz, Vorliegen oder Abwesenheit einer 1inksventrikulären Hypertrophie, Serumcholesterin und Lipoproteine hoher Dichte (HDL) von mehr als einer Standardabweichung über der Norm der Framingham Population wurden alle untersucht um zu bestimmen, ob ein Patient ein Risiko für ein schädliches kardiales Ereignis trägt. Die Werte für die Risikofaktoren werden in die Framingham-Risiko-Gleichung eingesetzt und es wird bestimmt, ob ein Subjekt ein Risiko für ein zukünftiges kardiovaskuläres Ereignis trägt.
Die Subjekte werden auf das Erfüllen der oben aufgeführten Einschlusskriterien geprüft. Nachdem alle Prüfkriterien erfüllt sind, werden die Subjekte von ihrer gegenwärtigen antihypertensiven und lipidsenkenden Medikation und jedweder anderen Medikation, welche das Resultat der Prüfung beeinflussen könnte, ausgewaschen. Die Patienten werden danach auf eine wie oben beschriebene NCEP ATP II Diät der Stufe 1 gesetzt. Neu diagnostizierte Subjekte bleiben im Allgemeinen bis zu Beginn des Tests unbehandelt. Diese Subjekte werden ebenfalls auf eine NCEP ATP II Diät der Stufe 1 gesetzt. Nach der vierwöchigen Auswasch- und Diätstabilisierungsperiode unterziehen sich die Subjekte den nachfolgenden Anfangsuntersuchungen: (1) Blutdruck; (2) Fasten; (3) Lipidbestimmung; (4) Glukosetoleranztest; (5) EKG; und (6) kardialer Ultraschall. Diese Tests werden unter Verwendung von für Fachpersonen wohlbekannten Standardverfahren ausgeführt. Zur Bestimmung des Vorliegens oder der Abwesenheit einer 1inksventrikulären Hypertrophie werden im Allgemeinen das EKG und der kardialer Ultraschall verwendet.
Nach Durchführung der Anfangsuntersuchungen beginnen die Patienten eines der Folgenden: (1) eine fixe Dosis eines alfa-adrenergen Rezeptorblockers oder Diuretikums, wobei die Dosis vom jeweils gewählten Mittel abhängt; (2) eine fixe Dosis von Atorvastatin (ungefähr 10 bis 80 mg); oder (3) die Kombination der obigen Dosierungen von Atorvastatin und einem alfa-adrenergen Rezeptorblocker oder Diuretikum. Es ist für eine Fachperson erkennbar, dass in dieser Erfindung die freie Basenform oder andere Salzformen des alfa-adrenergen Rezeptorblockers oder Diuretikums oder die freie Basenform oder andere Salzformen des Statins verwendet werden können. Die Berechnung der Dosierung für diese anderen Formen des Statins und des alfa-adrenergen Rezeptorblockers oder Diuretikums ist leicht durch Bildung eines einfachen Verhältnisses relativ zum Molekulargewicht der beteiligten Spezies auszuführen. Die Patienten bleiben auf diesen Dosierungen und werden aufgefordert, nach sechs bis acht Wochen zurückzukehren, so dass die Anfangsevaluationen wiederholt werden können. Zu diesem Zeitpunkt werden die neuen Werte in die Framingham-Risiko-Gleichung eingesetzt und es wird bestimmt, ob das Subjekt ein niedrigeres, grösseres oder unverändertes Risiko für zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse hat.
Die obigen Tests, welche die Wirksamkeit eines alfa-adrenergen Rezeptorblockers oder Diuretikums oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon und Atorvastatin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon zur Behandlung von Angina pectoris, Atherosklerose, kombinierter Hypertonie und Hyperlipidämie und für das kardiale Risikomanagement zeigen, liefern zudem ein Mittel, womit die Aktivitäten der erfindungsgemässen Verbindungen untereinander und mit den Aktivitäten von anderen bekannten Verbindungen verglichen werden können. Die Resultate dieser Vergleiche sind zur Bestimmung von Dosierungsspiegeln in Säugern, einschliesslich Menschen, zur Behandlung von solchen Erkrankungen nützlich.
Die nachfolgenden Dosierungsmengen und weitere anderswo in dieser Beschreibung sowie in den angefügten Ansprüchen angegebene Dosierungsmengen gelten für ein durchschnittliches menschliches Subjekt, das ein Gewicht von ungefähr 65 kg bis ungefähr 70 kg aufweist. Die Fachperson wird ohne weiteres fähig sein, die für ein Subjekt mit einem ausserhalb des Bereichs von 65 kg bis 70 kg liegenden Gewichts benötigte Dosierung auf der Basis der medizinischen Geschichte des Subjektes und dem Vorliegen von Erkrankungen, z.B. Diabetes, zu bestimmen. Alle hier und in den angefügten Ansprüchen aufgeführten Dosierungen sind Tagesdosen.
Im Allgemeinen sind die unten aufgeführten alfa-adrenergen Rezeptorblocker oder Diuretika gemäss der vorliegenden Erfindung in den folgenden Dosierungen zu verabreichen:
Doxazosin, im Allgemeinen ungefähr 0.5 mg bis ungefähr 16 mg;
Arazosin, im Allgemeinen ungefähr 1 mg bis ungefähr 40 mg;
Trimazosin, im Allgemeinen ungefähr 1 mg bis ungefähr 20 mg;
Amilorid, im Allgemeinen ungefähr 5 mg bis ungefähr 20 mg.
Es ist für eine Fachperson erkennbar, dass die Dosierungen der obigen Verbindungen bei jedem Subjekt individualisiert werden müssen. Diese Individualisierung wird von der medizinischen Geschichte des Subjektes sowie davon abhängen, ob das Subjekt gegenwärtig andere Medikamenten einnimmt, welche in Kombination mit den obigen Verbindungen interferieren oder eine schädliche Wirkung haben könnten oder nicht. Die Individualisierung wird dadurch erreicht, dass mit einer niedrigen Dosis der Verbindung begonnen und die Menge auftitriert wird, bis die gewünschte therapeutische Wirkung erreicht ist.
Im Allgemeinen ist Atorvastatin gemäss der vorliegenden Erfindung generell in einer Dosierung von ungefähr 2.5 mg bis ungefähr 160 mg, vorzugsweise 10 mg bis ungefähr 80 mg zu verabreichen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind im Allgemeinen in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche mindestes eine der erfindungsgemässen Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält, zu verabreichen. Demnach können die erfindungsgemässen Verbindungen entweder individuell oder zusammen in irgend einer konventionellen oralen, parenteralen oder transdermalen Dosierungsform verabreicht werden.
Für die orale Verabreichung kann eine pharmazeutische Zusammensetzung die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Puder und dergleichen haben. Bei den Tabletten werden verschiedene Hilfsstoffe wie Natriumzitrat, Calziumcarbonat und Calziumphosphat zusammen mit verschiedenen Abbaumitteln wie Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiokastärke und gewisse Komplexsilikate zusammen mit Bindungsmitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Sucrose, Gelatine und Akazie verwendet. Ausserdem sind Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk für das Tablettierungsverfahren oftmals sehr nützlich. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs werden in Weich- und Hartgelatine-Kapseln als Füllmittel ebenfalls verwendet; bevorzugte Materialien umfassen in diesem Zusammenhang zudem Laktose- oder Milchzucker wie auch Polyethylenglykole hohen Molekulargewichtes. Wenn für die orale Verabreichung wässrige Suspensionen und/oder Elixiere gewünscht werden, können die erfindungsgemässen Verbindungen mit verschiedenen Süssmitteln, Geschmacksmitteln, Färbemitteln, Emulgierungsmitteln und/oder Suspendierungsmittel wie auch mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Ethanol, Propylen, Glykol, Glyzerin und verschiedene derartige Kombinationen davon kombiniert werden.
Die erfindungsgemässe Kombination kann auch in einer Dosierungsform mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung beispielsweise wie eine langsam freisetzende oder schnell freisetzende Formulierung verabreicht werden. Solche Dosierungsformen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung der erfindungsgemässen Kombination können nach Verfahren hergestellt werden, die einer Fachperson wohlbekannt sind. Das Verabreichungsverfahren wird vom behandelnden Arzt nach einer Untersuchung des Zustandes und den Erfordernissen des Subjektes bestimmt.
Zum Zweck der parenteralen Verabreichung können Lösungen in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol ebenso wie sterile wässrige Lösungen der entsprechenden wasserlöslichen Salze verwendet werden. Solche wässrige Lösungen können falls nötig in geeigneter Weise gepuffert werden und das flüssige Verdünnungsmittel mit genügend Kochsalzlösung oder Glukose zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind besonders geeignet für intravenöse, intramuskuläre, subkutane und intraperitonale Injektionszwecke. Die in diesem Zusammenhang verwendeten sterilen wässrigen Medien sind alle ohne weiteres unter Verwendung von einer Fachperson wohlbekannten Standardverfahren erhältlich.
Verfahren zur Herstellung von verschiedenen pharmazeutischen Zusammensetzungen mit einer gewissen Menge des aktiven Ingrediens sind bekannt oder werden einer Fachperson im Lichte der vorliegenden Offenbarung ersichtlich. Für Beispiele, siehe Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).
Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäss der vorliegenden Erfindung können 0.1%–95% der erfindungsgemässen Verbindung(en), vorzugsweise 1%–70% enthalten. Jedenfalls wird die zu verabreichende Zusammensetzung oder Formulierung eine Menge an erfindungsgemässer(n) Verbindungen) in einer zur Behandlung des Krankheitszustandes oder der Erkrankung des zu behandelnden Subjektes wirksamen Menge enthalten.
Da sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen und Krankheitszuständen mit einer Kombination von aktiven Ingredienzien bezieht, die separat verabreicht werden können, bezieht sich die Erfindung weiterhin auf das Kombinieren von separaten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Kitform. Das Kit umfasst zwei separate pharmazeutische Zusammensetzungen: einen alfa-adrenergen Rezeptorblocker oder ein Diuretikum oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und Atorvastatin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Das Kit umfasst Behältnismittel zur Aufnahme der separaten Zusammensetzungen wie eine geteilte Flasche oder eine geteilte Folienpackung. Allerdings können die separaten Zusammensetzungen auch in einem einzelnen, nicht geteilten Behälter enthalten sein. Typischerweise umfasst das Kit Anweisungen für die Verabreichung der separaten Komponenten. Die Kitform ist besonders vorteilhaft, wenn die separaten Komponenten bevorzugt in unterschiedlichen Dosierungsformen (z.B. oral und parenteral) verabreicht werden, in unterschiedlichen Dosierungsintervallen verabreicht werden oder wenn vom verschreibenden Arzt eine Titration der individuellen Komponenten der Kombination gewünscht wird.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend: a. eine Menge von Atorvastatin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon; b. eine Menge eines alfa-adrenergen Rezeptorblockers oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon; und c. einen) pharmazeutisch annehmbaren(s) Träger oder Verdünnungsmittel.
Pharmazeutisches Produkt, enthaltend: a. eine Menge eines alfa-adrenergen Rezeptorblockers oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen) pharmazeutisch annehmbaren(s) Träger oder Verdünnungsmittel; b. eine Menge von Atorvastatin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, und einen) pharmazeutisch annehmbaren(s) Träger oder Verdünnungsmittel; als eine kombinierte Zubereitung zur simultanen oder sequenziellen Verwendung zur Behandlung von Angina pectoris, Atherosklerose, kombinierter Hypertonie und Hyperlipidämie und zur Verwendung für das kardiale Risikomanagement.
Zusammensetzung oder Produkt nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend das Hemikalziumsalz von Atorvastatin.
Zusammensetzung oder Produkt nach irgend einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der alfa-adrenerge Rezeptorblocker Amosulalol, Arotinolol, Dapiprazol, Doxazosin, Fenspirid, Indoramin, Labetolol, Naftopidil, Nicergolin, Prazosin, Tamsulosin, Tolazolin, Trimazosin, Yohimbin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Zusammensetzung oder Produkt nach Anspruch 4, wobei der alfa-adrenerge Rezeptorblocker Doxazosin, Prazosin, Trimazosin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Verwendung von (a) einer ersten Verbindung, wobei besagte erste Verbindung Atorvastatin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist; und (b) einer zweiten Verbindung, wobei besagte zweite Verbindung ein alfa-adrenerger Rezeptorblocker oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist; zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Angina pectoris, Atherosklerose, kombinierter Hypertonie und Hyperlipidämie und für das kardiale Risikomanagement.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei besagte erste und zweite Verbindungen wie in einem der Ansprüche 3 bis 5 definiert sind.
Kit zum Bewirken eines therapeutischen Effektes in einem Säuger, enthaltend: a. eine Menge von Atorvastatin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen) pharmazeutisch annehmbaren(s) Träger oder Verdünnungsmittel in einer ersten Einheitsdosierungsform; b. eine Menge eines alfa-adrenergen Rezeptorblockers oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen) pharmazeutisch annehmbaren (s) Träger oder Verdünnungsmittel in einer zweiten Einheitsdosierungsform; und c. Behältnismittel zur Aufnahme von besagten ersten und zweiten Einheitsdosierungsformen.
Kit nach Anspruch 8, wobei das Atorvastatin und der alfa-adrenerge Rezeptorblocker wie in den Ansprüchen 3 bis 5 definiert sind.
Verwendung eines Kits nach den Ansprüchen 8 und 9 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Angina pectoris, Atherosklerose, kombinierter Hypertonie und Hyperlipidämie und für das kardiale Risikomanagement.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei besagte erste und zweite Verbindungen in getrennten Dosierungsformen vorliegen und zur simultanen oder sequenziellen Verabreichung angepasst sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend: a. eine Menge von Atorvastatin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon; b. eine Menge eines Diuretikums oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon; und c. einen) pharmazeutisch annehmbaren (s) Träger oder Verdünnungsmittel.
Pharmazeutisches Produkt, enthaltend: a. eine Menge eines Diuretikums oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen) pharmazeutisch annehmbaren(s) Träger oder Verdünnungsmittel; b. eine Menge von Atorvastatin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, und einen) pharmazeutisch annehmbaren(s) Träger oder Verdünnungsmittel; als eine kombinierte Zubereitung zur simultanen oder sequenziellen Verwendung zur Behandlung von Angina pectoris, Atherosklerose, kombinierter Hypertonie und Hyperlipidämie und zur Verwendung für das kardiale Risikomanagement.
Zusammensetzung oder Produkt nach den Ansprüchen 12 und 13, enthaltend das Hemikalziumsalz von Atorvastatin.
Zusammensetzung oder Produkt nach irgend einem der Ansprüche 12 bis 14, wobei das Diuretikum ein Benzothiadiazin-Derivat, ein Organoquecksilber, ein Purin, ein Steroid, ein Sulfonamid-Derivat, Uracil oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Zusammensetzung oder Produkt nach Anspruch 15, wobei das Diuretikum Amanozin, Amilorid, Arbutin, Chlorazanil, Ethacrynsäure, Etozolin, Hydracarbazin, Isosorbid, Mannitol, Metochalcon, Muzolimin, Perhexilin, Ticrynafen, Triamteren, Harnstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Zusammensetzung oder Produkt nach Anspruch 15, wobei das Diuretikum Amilorid oder Bendroflumethiazid ist.
Verwendung von (a) einer ersten Verbindung, wobei besagte erste Verbindung Atorvastatin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist; und (b) einer zweiten Verbindung, wobei besagte zweite Verbindung ein Diuretikum oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist; zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Angina pectoris, Atherosklerose, kombinierter Hypertonie und Hyperlipidämie und für das kardiale Risikomanagement.
Verwendung nach Anspruch 18, wobei besagte erste und zweite Verbindungen wie in einem der Ansprüche 14 bis 17 definiert sind.
Kit zum Bewirken eines therapeutischen Effektes in einem Säuger, enthaltend: a. eine Menge von Atorvastatin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und ein(en) pharmazeutisch annehmbaren(s) Träger oder Verdünnungsmittel in einer ersten Einheitsdosierungsform; b. eine Menge eines Diuretikums oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und ein(en) pharmazeutisch annehmbaren(s) Träger oder Verdünnungsmittel in einer zweiten Einheitsdosierungsform; und c. Behältnismittel zur Aufnahme von besagten ersten und zweiten Einheitsdosierungsformen.
Kit nach Anspruch 20, wobei das Atorvastatin, die therapeutische Wirkung und das Diuretikum wie in den Ansprüchen 14 bis 17 definiert sind.
Verwendung eines Kits nach den Ansprüchen 20 und 21 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Angina pectoris, Atherosklerose, kombinierter Hypertonie und Hyperlipidämie und für das kardiale Risikomanagement.
Verwendung nach Anspruch 22, wobei besagte erste und zweite Verbindungen in getrennten Dosierungsformen vorliegen und zur simultanen oder sequenziellen Verabreichung angepasst sind.