DE69817820T2

DE69817820T2 - Zwei-phasen polymerisationsverfahren

Info

Publication number: DE69817820T2
Application number: DE69817820T
Authority: DE
Inventors: E. John KEMNITZER; L. George BRODE; B. Joachim KOHN
Original assignee: Integra Lifesciences Corp
Current assignee: Integra Lifesciences Corp
Priority date: 1997-06-27
Filing date: 1998-06-29
Publication date: 2004-07-15
Anticipated expiration: 2018-06-30
Also published as: CA2295053C; ES2207840T3; KR20010020536A; AU8178698A; DE69817820D1; AU746203B2; EP0991693A1; ATE248877T1; EP0991693B1; US6359102B1; JP4205174B2; WO1999000442A1; JP2002510348A; CA2295053A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf Zweiphasenverfahren für die Polymerisation von Polymeren und bezieht sich insbesondere auf solche Polymerisationsverfahren, bei denen pH-empfindliche Monomeren eingesetzt werden.
STAND DER TECHNIK
Die Zweiphasenpolymerisation von Bisphenolen mit Phosgen ist eine übliche Methode zur Herstellung von Polycarbonaten. Im allgemeinen beinhaltet die Polycarbonatherstellung die Phosgenierung einer wässrigen alkalischen Lösung des Bisphenols in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und normalerweise eines Aminkatalysators. Der pH-Wert kann recht hoch sein (über 12), wenn eine Überschussmenge an einer Alkalimetallbase verwendet wird, oder er kann auf einen pH-Wert zwischen 8 und 10 eingestellt werden. In allen diesen Fällen wird der pH-Wert dazu benutzt, die endgültigen optischen Eigenschaften (z. B. die Farbe) des Materials zu steuern. In allen Fällen ist das Bisphenol über den gesamten pH-Bereich hydrolytisch extrem stabil. Die Einstellung des Molekulargewichts wird üblicherweise durch den Einsatz von monofunktionellen Endverkappungsmitteln erreicht.
Das US-Patent Nr. 5416185 von Becraft und Ramsey betrifft ein übliches Verfahren zum Herstellen von Polycarbonaten. Insbesondere beschreibt das Patent ein Verfahren zum Herstellen von Polycarbonaten durch eine Grenzflächenreaktion von Phosgen und Bisphenol in einem Zweiphasen-Reaktionsmedium, das ein wässriges Hydroxid und ein organisches Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, enthält. Gemäß dem Patent wurde ein Phosgeneinsatz mit einem Überschuss von etwa 15 Mol-% über den stöchiometrisch vorausgesagten Mengen durch Einstellen des pH-Werts des Mediums im Bereich zwischen 8 und 10 sowie durch Einstellen der Wassermenge in den Reaktionsmedium beseitigt, so daß am Ende der Phosgenierung hohe Salzkonzentrationen erreicht wurde. Ein Bisphenol, das in dem Patent als spezielles Beispiel genannt wird, nämlich Bisphenol A, ist bei einem hohen pH-Wert hydrolytisch stabil.
Das US-Patent Nr. 5198507 beschreibt bioerodierbare Polycarbonate, die aus von Aminosäuren abgeleiteten Diphenolen hergestellt werden, welche in dem US-Patent Nr. 5099060 angegeben sind. Die Beschreibungen sowohl des Patents '507 als auch des Patents '060 werden hiermit durch Inbezugnahme eingeschlossen. Ein besonders nützliches Diphenolmonomer, das in dem US-Patent Nr. 5099060 beschrieben wird, ist Desaminotyrosyltyrosinethylester (DTE).
DTE ist ein extrem pH-empfindliches Bisphenolmonomer. Versuche, dieses Bisphenolmonomer mit Phosgen über ein klassisches Zweiphasenpolymerisationsverfahren zu polymerisieren, führte zu starker Monomerhydrolyse und folglich zu einem Fehlschlag, das gewünschte Poly-(DTE-carbonat) zu synthetisieren. Dieses Problem existiert im Allgemeinen bei den Diphenolmonomeren, die in dem US-Patent Nr. 5099060 beschrieben sind. Es besteht ein Bedürfnis nach einem Zweiphasenverfahren, das für die Anwendung bei pH-empfindlichen Monomeren geeignet ist, um Polycarbonate, Polyester, Polyamide und andere Polymere, die durch Zweiphasenverfahren hergestellt werden können, zu synthetisieren.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es wurde nun gefunden, daß eine strikte Einhaltung des pH-Werts bei Zweiphasenverfahren angewandt werden kann, so daß pH-empfindliche Monomere polymerisiert werden können, um eine Vielzahl von nützlichen polymeren Produkten herzustellen.
Deshalb beinhaltet gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Zweiphasenpolymerisationsverfahren mit den Stufen
des Zusammenmischens einer wässrigen Lösung eines ersten Monomers, das unterhalb eines pH-Werts von etwa sechs oder oberhalb eines pH-Werts von etwa acht hydrolytisch instabil ist, mit einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel,
des Versetzens des Gemisches mit einem Katalysator, ausgewählt aus Katalysatoren in Form eines tertiären Amins, eines quartären Amins und einer Phosphoniumverbindung, sowie mit einem säurebildenden Comonomer für das erste Monomer und mit einem Säurefänger sowie
des Gewinners des erhaltenen Polymers
die Verbesserung, wonach der wässrigen Lösung ein pH-Wert zwischen etwa sechs und etwa acht verliehen wird sowie dem Gemisch das säurebildende Comonomer und der Säurefanger mit relativen Geschwindigkeiten zugegeben werden, die den pH-Wert des Gemisches in einem Bereich von etwa sechs bis weniger als acht aufrechterhalten.
Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung beinhaltet ein Zweiphasenpolymerisationsverfahren mit den Stufen
des Zusammenmischens einer wässrigen Lösung eines ersten Monomers, das unterhalb eines pH-Werts von etwa sechs oder oberhalb eines pH-Werts von etwa acht hydrolytisch instabil ist, mit einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel,
des Versetzens des Gemisches mit einem Katalysator, ausgewählt aus Katalysatoren in Form eines tertiären Amins, eines quartären Amins und einer Phosphoniumverbindung, sowie mit einem säurebildenden Comonomer für das erste Monomer und mit einem Säurefänger, sowie
des Gewinners des erhaltenen Polymers
die Verbesserung, wonach der wässrigen Lösung ein pH-Wert zwischen etwa sechs und etwa acht verliehen wird sowie dem Gemisch das säurebildende Comonomer und der Säurefänger mit relativen Geschwindigkeiten zugegeben werden, die den pH-Wert des Gemisches zwischen etwa sechs und etwa neun sowie das Molverhältnis des säurebildenden Comonomers zu dem ersten Monomer bei 1,4 : 1 oder größer halten.
Das Zweiphasenpolymerisationsverfahren der vorliegenden Erfindung ist für die Polymerisation von hydrolytisch instabilen Diolen, insbesondere von Diphenolen, be sonders nützlich. Für Bisphenole ist das Comonomer normalerweise ein Dihalogenid, ausgewählt aus
worin X ein Halogen, R Kohlestoff oder Schwefel und Z einen Aryl-, Alkyl-, Alkylaryl-, Alkylether-, Arylether- oder Alkylaryletherrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeuten. Wenn das pH-empfindliche Monomer ein Diphenol und das Dihalogenid Phosgen ist, ist das erhaltene Polymer ein Polycarbonat.
Die vorliegende Erfindung beinhaltet die unerwartete Feststellung, daß der bevorzugte niedrige pH-Bereich von 6 bis 8 auch eine Einstellung des endgültigen gewichtsmittleren Molekulargewichts durch den Katalysator erlaubt. Insbesondere wurde gefunden, daß zwischen dem gewichtsmittleren und dem zahlenmittleren Polymermolekulargewicht sowie dem Molverhältnis der Aminkatalysatoren zu den ersten Monomeren eine grob lineare Beziehung besteht. Da die Beziehung grob linear ist, ist es möglich, die Konzentrationen des Katalysators und des ersten Monomers dazu zu verwenden, das Polymermolekulargewicht ohne übermäßiges Experimentieren einzustellen.
Ohne an eine spezielle Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, daß der bevorzugte pH-Bereich zwischen etwa 6 und etwa 8 eine Katalysatorsteuerung des Polymermolekulargewichts erlaubt, weil bei speziellen Molverhältnissen von Katalysator zu erstem Monomer innerhalb dieses pH-Bereichs der Katalysator im Laufe der Reaktion deaktiviert wird. Das Ausmaß der Polymerisation und folglich das Polymermolekulargewicht wird durch die relative Menge des Katalysators bezüglich des ersten Monomers gesteuert oberhalb eines pH-Werts von etwa acht wird der Katalysator regeneriert, und die Katalysatormenge kann nicht als praktische Maßnahme benutzt werden, um das endgültige Polymermolekulargewicht einzustellen.
Die vorliegende Erfindung stellt somit allgemein ein Verfahren zum Steuern des endgültigen gewichtsmittleren oder zahlenmittleren Molekulargewichts von zweiphasig hergestellten Polymeren ohne den Einsatz von Endverkappungsmitteln und ohne steuernde Stöchiometrie des Reaktionspartners zur Verfügung. Somit besteht gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung bei einem Zweiphasenpolymerisationsverfahren mit den Stufen
des Zusammenmischens einer wässrigen Lösung eines ersten Monomers mit einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel,
des Versetzens des Gemisches mit einem Katalysator, ausgewählt aus Katalysatoren in Form eines tertiären Amins, eines quartären Amins und einer Phosphoniumverbindung, sowie mit einem säurebildenden Comonomer für das erste Monomer und mit einem Säurefänger, sowie
des Gewinners des erhaltenen Polymers
die Verbesserung in der Einstellung der wässrigen Lösung auf einen pH-Wert zwischen etwa sechs und etwa acht, in der Zugabe des Aminkatalysators zu dem Gemisch in einem solchen Molverhältnis bezüglich des ersten Monomers, daß ein vorgegebenes gewichtsmittleres oder zahlenmittleres Molekulargewicht für das erhaltene Polymer bewirkt wird, und im Versetzen des Gemisches mit dem säurebildenden Comonomer und dem Säurefänger mit relativen geschwindigkeiten, die ein Aufrechterhalten des pH-Werts des Gemisches in einem Bereich von etwa sechs bis weniger als acht bewirken.
Die Möglichkeit der Anwendung einer Aminkatalysatorkonzentration und einer strengen pH-Einstellung zur Festlegung des endgültigen Polymermolekulargewichts gilt für Monomere zur Zweiphasenpolymerisation im allgemeinen und für sowohl Monomere, die hydrolytisch instabil sind, als auch für Monomere, die hydrolytisch stabil sind. Es wird ein Zweiphasenverfahren angegeben, das die Polymerisation von mit funktionellen Endgruppen versehenen Polymeren ermöglicht, die in weitere Derivate überführt werden können.
Andere Merkmale der vorliegenden Erfindung werden in der nachfolgenden Beschreibung und in den Ansprüchen aufgezeigt, welche die Grundsätze der Erfindung und die besten Ausführungsweisen, die gegenwärtig für die Durchführung dieser Grundsätze in Betracht kommen, beschreiben.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Eine vollständigere Erläuterung der Erfindung und viele andere beabsichtigte Vorteile können leicht unter Bezugnahme auf die detaillierte Beschreibung der Erfindung erhalten werden, wenn sie in Verbindung mit der einzelnen Figur betrachtet wird, welche die Beziehung zwischen dem gewichtsmittleren Polymermolekulargewicht und dem Molverhältnis von Katalysator zu Monomer gemäß dem Polymerisationsverfahren entsprechend der vorliegenden Erfindung darstellt. Diese Figur erläutert auch, daß das Molver hältnis von Phosgen zu Monomer oberhalb von 3 : 1 keine Wirkung auf das Polymermolekulargewicht hat.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM
Bei der Zweiphasenpolymerisation gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine wässrige Lösung eines ersten Monomers, das unter einem pH-Wert von etwa sechs oder über einem pH-Wert von etwa acht hydrolytisch instabil ist, mit einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel gemischt. Normalerweise werden das Monomer, das Wasser und das organische Lösungsmittel unter kräftigem Rühren langsam zusammen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, vorzugsweise auf etwa 0°C, und dann wird der Katalysator hinzugefügt. Die wässrige Monomerlösung soll einen pH-Wert zwischen etwa sechs und etwa acht aufweisen, bevor es mit dem Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird. Dies ist die normale Situation, und der pH-Wert fällt üblicherweise nicht unter diesen Bereich nach der Zugabe des säurebildenden Comonomers zu dem Reaktionsgemisch.
Die Temperatur wird zwischen etwa 0 und etwa 15°C, vorzugsweise zwischen etwa 0 und etwa 5°C, gehalten, während ein säurebildendes Comonomer für das erste Monomer dem Reaktionsgemisch zugegeben wird. Da das säurebildende Comonomer mit dem ersten Monomer reagiert, fällt der pH-Wert des Reaktionsgemisches ab. Ein Säurefänger, der normalerweise ein alkalischer Stoff ist, wird zugegeben, um den pH-Wert zwischen etwa sechs und etwa neun, vorzugsweise zwischen etwa sechs und etwa acht, insbesondere bei etwa sieben, zu halten. Die Zugabegeschwindigkeiten des säurebildenden Comonomers und des Säurefängers werden sorgfältig gesteuert, um das pH-Gleichgewicht aufrechtzuerhalten.
Das Zweiphasengemisch wird kraftig geruhrt und die beiden Phasen werden auf diese Weise eng miteinander vermischt, um das erste Monomer, das Comonomer und den Katalysator in Reaktionskontakt zu bringen. Das kräftige Rühren erfolgt durch mechanische Mittel oder übliche Techniken für den Flüssig-flüssig-Kontakt.
Das Verhältnis des ersten Monomers zur wässrigen Phase ist nicht kritisch, obwohl ein leichter Gewichtsüberschuss, normalerweise etwa 120 Gew.-%, bevorzugt ist. Das Verhältnis des säurebildenden Comonomers, im Fall von Phosgen, zu dem ersten Monomer beträgt vorzugsweise etwa 1 : 1 und etwa 3 : 1, insbesondere zwischen etwa 1,4 : 1 und etwa 3.1.
Die organischen Lösungsmittel für die mit Wasser unmischbare organische Phase sind beispielsweise chlorierte Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan und dergleichen. Das bevorzugte mit Wasser unmischbare organische Lösungsmittel ist Methylenchlorid. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel in der Lage, das erhaltene Polymer zu lösen. Solche Lösungsmittel werden durch Fachleute auf dem vorliegenden Gebiet ohne übermäßiges Experimentieren leicht aufgefunden und beinhalten das vorgenannte Methylenchlorid. Die Menge des mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittels wird so gewählt, daß die Menge des ersten Monomers bezüglich des organischen Lösungsmittels im Bereich von etwa 10 bis etwa 20% (Gewicht/Volumen), vorzugsweise bei etwa 15% (Gewicht/Volumen) liegt.
Der Säurefänger ist normalerweise eine übliche organische oder anorganische Base. Anorganische Basen, wie ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder ein Alkali- oder Erdalkalimetallbicarbonat sind geeignet, wobei Alkalimetallhydroxide und -carbonate bevorzugt sind. Kaliumcarbonat und Natriumhydroxid sind mehr bevorzugt, wobei Natriumhydroxid am meisten bevorzugt ist. Lewis-Basen können auch eingesetzt werden. Normalerweise wird der Säurefänger dem Reaktionsgemisch mit einer Konzentration zwischen etwa 0,5 n und etwa 10,0 n zugegeben, um den pH-Wert zwischen etwa sechs und etwa acht zu halten. Eine Säurefängerkonzentration von etwa 1,0 n ist bevorzugt.
Katalysatoren für Zweiphasenpolymerisationsverfahren sind gut bekannt und im Wesentlichen üblich. Es sind zum Beispiel Phasentransfer-Katalysatoren. Der Katalysator liegt bezüglich des ersten Monomers in einem Molverhältnis zwischen etwa 0,01 : 1 und etwa 2,13 : 1 vor.
Es werden gut bekannte Katalysatoren in Form eines tertiären Amins, eines quartären Amins und einer Phosphoniumverbindung eingesetzt, weil gefunden wurde, daß diese Stoffe eine Steuerung des endgültigen Polymermolekulargewichts ergeben, wenn die Zweiphasenpolymerisationsreaktion innerhalb eines bevorzugten pH-Bereichs zwischen etwa sechs und etwa acht durchgeführt wird. Ein tertiäres Amin und ein quartäres Amin sind als Katalysatoren bevorzugt. Die bevorzugten Katalysatoren sind solche, die normalerweise bei Zweiphasenpolymerisationen eingesetzt werden, wie Triethylamin, ADOGEN^® 464 (ein Methyl-C₈-C₁₀-trialkylammoniumchlorid), Tetrabutylammoniumiodid, Benzyltriethylammoniumchlorid und Pyridin. Triethylamin, ADOGEN^® 464 und Tetrabutylammoniumiodid sind insbesondere bevorzugt, und Triethylamin ist ganz besonders bevorzugt.
Andere geeignete Phasentransfer katalysatoren sind beispielsweise Tetraethylammoniumchloridmonohydrat, Tetraethylammoniumbromid, Tetraethylammoniumiodid, Tetraethylammoniumtetrafluoroborat, Tetraethylammonium-p-toluolsulfonat, Tetraethylammoniumhydroxid, Allyltriethylammoniumbromid, n-Hexyltrimethylammoniumbromid, Phenyltrimethylammoniumchlorid, Phenyltrimethylammoniumiodid, Benzyltrimethylammoniumbromid, Benzyltrimethylammoniumbromid, Benzyltrimethylammoniumiodid, n-Octyltrimethylammoniumbromid, Tetra-n-propylammoniumbromid, Tetra-n-propylammoniumhydrogensulfat, Tetra-n-propylammoniumtrifluormethansulfonat, Benzyltriethylammoniumbromid, Benzyltriammoniumtetrafluoroborat, n-Dodecyltrimethylammoniumbromid, Tetra-n-butylammoniumchlorid, Tetra-n-butylammoniumbromid, Tetra-nbutylammoniumhydrogensulfat, Tetra-n-butylammoniumhydroxid, Tetra-n-butylammoniumtrifluoromethansulfonat, n-Hexadecyltrimethylammoniumbromid, Benzyltri-n-propylammoniumchlorid, Benzyltri-n-butylammoniumchlorid, Benzyltri-n-butylammoniumbromid, Tetra-n-butylphosphoniumbromid, Tetraphenylphosphoniumchlorid, Tetraphenylphosphoniumbromid, Tetraphenylphosphoniumiodid, Tetraphenylphosphoniumhexafluoroantimonat, Tetraphenylphosphoniumtetrafluoroborat, n-Hexadexylpyridiniumchloridmonohydrat, n-Hexadecylpyridiniumbromid, Tetra-n-hexylammoniumbromid, Tetra-n-hexylammoniumhydrogensulfat, n-Hexadecyltri-n-butylphosphoniumbromid, Triphenylmethyltriphenylphosphoniumchlorid, Tetra-n-octylammoniumbromid und Tetra-n-dodecylammoniumiodid.
Innerhalb des pH-Bereichs von etwa sechs bis etwa acht besteht eine grob lineare Beziehung zwischen der Katalysatorkonzentration und dem endgültigen gewichtsmittleren oder zahlenmittleren Molekulargewicht des Polymers. Die beigefügte Figur zeigt die Zweiphasenpolymerisation von Poly-(DTE-carbonat) aus DTE und Phosgen. Es ist möglich, aus der beigefügten Zeichnung für irgend ein gewünschtes Molekulargewicht von Poly-(DTE-carbonat) dasjenige Molverhältnis von Triethylamin zu DTE auszuwählen, welches Poly-(DTE-carbonat) mit dem vorgewählten Molekulargewicht ergibt.
Wegen der hier geltenden Polymerisationsprinzipien würde ein Fachmann erwarten, daß sich diese lineare Beziehung im Wesentlichen auf jedes Monomer erstreckt, das einer Zweiphasenpolymerisation unterliegt. Da die Beziehung linear ist, kann. ein Fachmann eine graphische Darstellung im Wesentlichen für irgend einen Katalysator in Form eines tertiären Amins, eines quartären Amins oder einer Phosphoniumverbindung und ein Monomer für eine Zweiphasenpolymerisation erstellen, wobei er die Beziehung zwischen der Katalysatorkonzentration und dem Polymermolekulargewicht aus der Durchführung von nur wenigen repräsentativen Polymerisationsreaktionen entnimmt. Somit kann ein Fachmann auf dem Gebiet ohne übermäßiges Experimentieren die ganze Beziehung zwischen der Katalysatorkonzentration und dem endgültigen Polymermolekulargewicht für einen gegebenen Katalysator und ein gegebenes Monomer leicht bestimmen.
Wenn somit in der beigefügten Zeichnungsfigur das Molverhältnis von Triethylamin zu DTE etwa 2,1 : 1,0 beträgt, liegt das endgültige gewichtsmittlere Molekulargewicht für das Poly-(DTE-carbonat) bei etwa 180 K Dalton. Wenn das Molverhältnis etwa 0,9 : 1,0 beträgt, liegt das Molekulargewicht bei etwa 105 K Dalton. Wenn das Molverhältnis etwa 0,3 zu 1,0 beträgt, liegt das Molekulargewicht bei etwa 50 K Dalton.
Dementsprechend verhindert eine strenge steuerung des pH-Werts des Reaktionsgemisches nicht nur einen hydrolytischen Abbau von pH-empfindlichen Monomeren, sondern sie kann auch benutzt werden, um das endgültige Molekulargewicht solcher Monomeren zu bestimmen, wenn der Zweiphasenpolymerisationskatalysator ein tertiäres oder ein quartäres Amin oder eine Phosphoniumverbindung ist. Der Einsatz eines tertiären oder eines quartären Amins oder einer Phosphoniumverbindung als Katalysator und die strenge Steuerung des pH-Werts können auch benutzt werden, um das endgültige Molekulargewicht der Polymeren zu bestimmen, die aus hydrolytisch stabilen Monomeren, welche auch nicht pH-empfindlich sind, hergestellt werden.
Hydrolytisch stabile Monomere sind beispielsweise Diphenole, welche bei der Herstellung von Polycarbonaten eingesetzt werden. Es sind dies beispielsweise, ohne es darauf zu beschränkten, Bisphenol A, Hydrochinon, Dihydroxybenzophenon, Dihydroxyphenylsulfid, Dihydroxyphenylsulfon, Bisphenol F und dergleichen.
Hydrolytisch instabile Monomere sind beispielsweise, ohne sie darauf zu beschränken, die von Aminosäuren abgeleiteten Diphenole, welche in dem vorgenannten US-Patent Nr. 5099060 beschrieben sind. Solche hydrolytisch instabilen Diphenole haben die Strukturformel
worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander aus -CH=CH- und (-CH₂-)_n ausgewählt sind, wobei n eine Zahl zwischen null und sechs einschließlich bedeutet, sowie R₃ aus Alkyl- und Alkylarylresten mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen sowie biologisch und pharmazeutisch aktiven Mitteln ausgewählt ist. R₁ und R₂ sind vorzugsweise (-CH2-)n, worin n unabhängig die Zahl 1 oder 2 bedeutet. Wenn R₃ einen Alkyl- oder Alkylarylrest darstellt, wird er vorzugsweise aus der Ethyl- und der Benzylgruppe ausgewählt. Am meisten bevorzugt ist es, wenn R₁ die Gruppe -CH₂-CH₂ und R₂ die Gruppe -CH₂- bedeutet. Diese am meisten bevorzugten Verbindungen sind Tyrosindipeptidanaloge, die als Desaminotyrosyltyrosin-alkyl- oder -alkylarylester bekannt sind. Desaminotyrosin kommt in der Natur in Pflanzen vor. Desaminotyrosin ist auch ein Stoffwechselendprodukt von Tyrosin, das von Clostridium sporogenes, einem normalen Mitglied der menschlichen Darmflora, gebildet wird. In dieser bevorzugten Gruppe können die Diphenole als Derivate von Tyrosyltyrosindipeptiden betrachtet werden, aus denen die N-terminale Aminogruppe entfernt worden ist. Das Ethylesterdiphenol ist am meisten bevorzugt. Es können auch Gemische von Diphenolen verwendet werden, beispielsweise ein Gemisch aus dem Ethyl- und dem Benzylester von Desaminotyrosyltyrosin. Verfahren zum Herstellen der bevorzugten hydrolytisch instabilen Diphenolmonomeren sind in dem US-Patent Nr. 5587507 und in der gleichzeitig anhängigen US-Patentanmeldung Nr. 08/625763, eingereicht am 29. März 1996, beschrieben. Die Offenbarungen beider Druckschriften werden hiermit durch Inbezugnahme auf genommen.
Die säurebildenden Comonomeren, welche mit den ersten Monomeren in den Reaktionen der vorliegenden Erfindung umgesetzt worden sind, sind auch ohne aufwendiges Experimentieren von einem Fachmann auf dem vorliegenden Gebiet leicht auffindbar. Wenn das erste Monomer ein Diphenol darstellt, ist das säurebildende Comonomer normalerweise ein Dihalogenid, das aus den Verbindungen
ausgewählt wird, worin X Halogen, R Kohlenstoff oder Schwefel und Z einen Alkyl-, Aryl-, Alkylaryl-, Alkylether-, Arylether- oder Alkaryletherrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeuten. Bevorzugte Dialogenide sind beispielsweise Phosgen (auch bekannt als Carbonyldichlorid), Diphosgen, Triphosgen, Adipoylchlorid, Sebacoylchlorid und dergleichen. Wie oben angegeben, ist dann, wenn das erste Monomer ein Diphenol und das Dihalogenid Phosgen ist, das erhaltene Polymer ein Polycarbonat.
Auch wenn auf die Polymerisation von Polycarbonaten aus Diphenolen und Phosgen Bezug genommen wird, ist die vorliegende Erfindung im Wesentlichen auf jedes Zweiphasenpolymerisationsverfahren anwendbar, unabhängig davon, ob die eingesetzten Monomeren hydrolytisch instabil oder stabil sind. Dementsprechend können die Verfahren der vorliegenden Erfindung nicht nur für die Herstellung von Polycarbonaten, sondern auch zur Herstellung von Polythiocarbonaten, Polyiminocarbonaten, Poly-(carbonsäureestern), Poly-(thiolestern), Poly-(arylaten), Poly-(estersulfonaten), Poly-(esteranhydriden), Copoly-(estercarbonaten), Poly-(ethercarbonaten) und dergleichen benutzt werden.
Bezüglich der Polycarbonate ist das Polymerisationsverfahren der vorliegenden Erfindung sonst im Wesentlichen üblich und wendet die Lehren von Schnell, Chemistry and Physics of Polycarbonates (Interscience, New York 1964) sowie von Millich und Carraher, Interfacial Synthesis (Marcel Dekker, New York, 1977) an. Die Offenbarung dieser Texte wird hiermit durch Inbezugnahme aufgenommen.
Wie oben angegeben, können dann, wenn ein tertiäres oder ein quartäres Amin oder eine Phosphoniumverbindung als Katalysator innerhalb eines pH-Bereichs zwischen etwa sechs und etwa acht eingesetzt wird, Polycarbonate und andere Polymeren mit vorgegebenen Molekulargewichten ohne die Verwendung von Endverkappungsmitteln polymerisiert werden. Nichtsdestoweniger können solche Endverkappungsmittel benutzt werden, wenn solche Endgruppen für das Einstellen der Polymereigenschaft, z. B. für die Wärmestabilität usw., als kritisch angesehen werden. Ferner können Endverkappungsmittel für die Herstellung von an den Enden mit funktionellen Gruppen versehenen Polymeren für die Bildung weiterer Derivate benutzt werden. Somit können Endverkappungsmittel eingesetzt werden, welche die Struktur E-OH aufweisen.
Wenn die Endverkappung für das Steuern der Polymereigenschaft benutzt wird, bedeutet E notwendigerweise eine nicht reaktionsfähige Gruppe, die üblicherweise in Zweiphasenpolymerisationen für die Endverkappung von Polymeren verwendet wird, und ist normalerweise ein Alkyl-, Alkylaryl- oder Arylrest mit einem Gehalt von bis zu 18 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Endverkappungsmittel sind beispielsweise die Parabene (Hydroxybenzoesäureester) und insbesondere Ethyl-4-hydroxybenzoat.
Wenn die Endverkappung durchgeführt wird, um Polymere für eine Bildung von weiteren Derivaten an den Enden mit funktionellen Gruppen zu versehen, bedeutet E einen im Zweiphasensystem nicht reaktionsfähigen Rest, der nach der Polymerisation umgesetzt werden kann, um ein Derivat des Polymers herzustellen, und ist normalerweise ein substituierter Alkyl-, Alkylaryl- und Arylrest, z. B. ein Hydroxybenzoesäureester, Acryloylchlorid und Methacryloylchlorid.
Alternative Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung nutzen den Vorteil der Basizität typischer Katalysatoren, z. B. von Katalysatoren in Form von tertiären und quartären Aminen, und benutzen diese Stoffe beim erfindungsgemäßen Verfahren als Säurefänger in Kombination mit den vorgenannten Alkalimetallalkoxiden und üblichen organischen oder anorganischen Basen. Bei den alternativen Verfahren wird der Katalysator mit dem vorgenannten Säurefänger vorgemischt. Das Vorgemisch wird dann dem Reaktionsgemisch mit einer solchen Zugabegeschwindigkeit, bezogen auf die Zugabegeschwindigkeit des säurebildenden Comonomers, zugefügt, daß der pH-Wert des Reaktionsgemisches zwischen etwa sechs und etwa acht aufrechterhalten wird.
Endverkappungsmittel können eingesetzt werden, um das endgültige Polymermolekulargewicht entsprechend der vorliegenden Erfindung festzulegen, wenn ein tertiäres oder quartäres Amin oder eine Phosphoniumverbindung als Katalysator benutzt wird. Jedoch stellt die Möglichkeit, das endgültige Polymermolekulargewicht zu steuern und gleichzeitig mit funktionellen Endgruppen versehene Polymere herzustellen, die in ein Derivat überführbar sind, einen deutlichen Fortschritt auf dem Gebiet der Polymermischtechnologie dar. Dies macht die Herstellung von Verträglichkeitsvermittlern zur Erhöhung der Adhäsion zwischen beispielsweise zwei unverträglichen oder teilweise unverträglichen Syste men möglich. Beispielsweise können Zwei oder Dreiblockverträglichkeitsmacher des Typs A-B oder A-B-A leicht hergestellt werden, die gegenwärtig durch übliche Zweiphasen- oder Sequenzpolymerisationsverfahren nicht synthetisiert werden können.
Die Steuerung des Molekulargewichts ist bei der Bestimmung der endgültigen Anwendung eines Polymersystems wichtig. Viele Polymereigenschaften zeigen eine deutliche Abhängigkeit vom Molekulargewicht, und ausgewählte optimale Eigenschaften werden bei speziellen Molekulargewichten erreicht. Beispielsweise werden mechanische Eigenschaften und das Verhalten vom Molekulargewicht stark beeinflusst und helfen bei der Bestimmung der Nützlichkeit für eine spezielle Anwendung. Die Möglichkeit, das Molekulargewicht zu erhöhen, ist ein gewaltiges Werkzeug, und es wird ständig nach neuen Techniken und Verfahren gesucht. Dies trifft insbesondere für Monomersysteme zu, die hydrolytisch labil sind, und zwar derart, daß Reaktionsbedingungen gefunden werden müssen, die sicherstellen, daß die Grundstruktur oder sich wiederholende Einheiten intakt bleiben, während die Polymerisation abläuft.
Es ist im Allgemeinen bevorzugt, daß das Molverhältnis des säurebildenden Comonomers zu dem ersten Monomer etwa 1,4 : 1 oder größer ist, um Polymere mit einem Molekulargewicht zu erhalten, das ausreichend groß ist, um zu mechanischen Eigenschaften zu gelangen, die sich für viele Anwendungen eignen.
Die erforderliche Mindestmenge an Phosgen (COCl₂) ist diejenige, bei deren entweder 1) ein ausgeglichenes Spitzenmolekulargewicht (für eine Molekulargewichtssteuerung unter Benutzung einer anfänglichen TEA-Konzentration) oder 2) ein maximales Molekulargewicht; wie es durch die Zugabe eines Kettenverkappungsmittels, z. B. von Ethyl-4-hydroxybenzoat ("EP"), vorgegeben wird, mit einem experimentellen Ausmaß der Reaktion (p) erreicht wird.
Im letzteren Fall muß für die Bestimmung der für ein gegebenes Molekulargewicht nötigen Menge an EP das stöchiometrische Ungleichgewicht (r) berechnet, eine typische Polydispersität (M_w/M_n) angenommen und das Ausmaß der Reaktion (p) geschätzt werden. Experimentell sind die Polydispersität und das Ausmaß der Reaktion für einen gegebenen Satz von Bedingungen relativ gleichbleibend.
Empirisch wurde bestimmt, daß Mn/FWRU = Xn = (1 + r)/(1 + r – 2rp) (1)und gekürzt zu Xn = (1 + r)/(1 – r), wenn p = 1, 000 (2)worin
M_n = zahlenmittleres Molekulargewicht
FW_RU = Formelgewicht der polymeren Wiederholungseinheit
X_n = zahlenmittlerer Polymerisationsgrad
r = stöchiometrisches Ungleichgewicht = N_a/(N_a + 2N_b)
N_a = Mole des bifunktionellen Reagens
N_b = Mole des monofunktionellen Reagens
p = Ausmaß der Reaktion
Im Allgemeinen ist unter dem Gesichtspunkt der Zeit ein Wert von p = 1,000 wirtschaftlich nicht realisierbar. Jedoch ist es klar, daß zum Erreichen eines gegebenen Mole kulargewichts ein Mindestmaß an Reaktion erhalten werden muß.
Ohne Rücksicht darauf, ob ein Verkappen der Enden durchgeführt wird oder nicht, erfolgt die Polymerisolierung und -reinigung gemäß dem Verfahren der Erfindung auf einem von mehreren Wegen. Normalerweise wird das Zweiphasenreaktionsgemisch einem verminderten Druck unterworfen, um ein Entfernen des organischen Lösungsmittels zu bewirken. Dies führt zu einem in Wasser ausgefällten Polymer, das als weißes, extrem stark kohärentes Material erhalten wird, wobei die isolierten Ausbeuten üblicherweise über 95% betragen. Alternativ kann das Zweiphasenreaktionsgemisch behandelt werden, um die wässrige Schicht zu entfernen, und die organische Schicht kann mit mehreren Portionen Wasser mit einer nachfolgenden Phasenbehandlung gewaschen werden, um eine Salzentfernung zu bewirken. Eine Koagulierung in 2-Propanol, vorzugsweise in vier zu zwölf, und vorzugsweise acht Teilen Alkohol pro einem Teil an organischem Lösungsmittel, gefolgt von Luft, Wärme und/oder Vakuumtrocknen, führt zum Isolieren eines weißen freifließenden Produkts in üblichen Isolierungsausbeuten von 80–95 Prozent.
Die erhaltenen Polymere bilden Harze, die mittels bekannter Methoden aufgearbeitet werden können, welche allgemein auf dem Gebiet der synthetischen Harze angewandt werden, um eine große Vielzahl verschiedener Gegenstände mit wertvollen physikalischen und chemischen Eigenschaften herzustellen. Die Diphenole des US-Patents Nr. 5099060 und verwandter Patente stellen Polymeren zur Verfügung, die zu nicht toxischen Abbauprodukten hydrolysiert werden, welche für medizinische Anwendungen verwendet werden können. Aus solchen Polymeren hergestellte Gegenstände sind unter anderem als biomedizinische Prothesen und Implantate wert voll. Nach den erfindungsgemäßen Vertahren nergestellte abbaubare Polymere können auch als Matrixpolymere in Systemen einer kontrollierten Wirkstoffabgabe verwendet werden, worin ein biologisch oder pharmakologisch aktives Mittel in der Polymermatrix physikalisch eingebettet oder dispergiert oder in anderer Weise physikalisch mit dem Polymer gemischt ist. Geeignete biologisch oder pharmakologisch aktive Stoffe sind grundsätzlich alle aktiven Stoffe, die über längere Zeiträume wiederholt verabreicht werden müssen. Der biologisch oder pharmakologisch aktive Stoff kann vor der Polymerisation an das erste Monomer kovalent gebunden sein und kann die Notwendigkeit mit sich bringen, die Zweiphasenpolymerisation bei einem pH-Wert zwischen etwa sechs und etwa acht durchzuführen. Somit kann R₃ in der Formel I auch ein biologisch oder pharmakologisch aktiver Stoff sein.
Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele, die unten angegeben sind, erläutern gewisse Aspekte der Erfindung. Alle Teile- und Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, soweit nicht anderes angegeben ist. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius.
Der Desaminotyrosyltyrosinethylester (DTE) und der Desaminotyrosylltyrosinbenzylester (DT-benzyl) wurden unter Anwendung des in dem US Patent Nr. 5587507 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Der Inhalt dieser Druckschrift wird hiermit durch Inbezugnahme aufgenommen. Methylenchlorid und Natriumhydroxid wurden von Fischer Scientific erhalten. Triethylamin wurde von Aldrich Chemical Co., Inc. erhalten. Phosgen wurde von Matheson Gas Products erhalten. Alle Lösungsmittel waren in der HPLC-Qualität. Alle anderen Reagenzien waren von analytischer Qualität und wurden verwendet wie erhalten.
Die Molekulargewichte wurden durch Gelpermeationchromatographie (GPC) mit einem chromatographischen System bestimmt, das aus einer Pumpe des Typs Perkin-Elmer Model 410, einem Brechungsindex-Detektor des Typs Waters Model 410 und einer mit einem Computer ausgerüstet Datenstation des Typs Perkin-Elmer Model 2600 bestand. Es wurden zwei Säulen des Typs STYRAGEL GPC (Porengröße 10⁵ und 10³ Angström) in Reihe mit einer Durchflussgeschwindigkeit von 1 ml/min mit Tetrahydrofuran (THF) als Eluiermittel benutzt. Es wurden Polymerlösungen (7 mg/ml) hergestellt, filtriert (Membranfilter 0,45 Mikron) und vor dem Einspritzen 30 Minuten einer Gleichgewichteinstellung überlassen. Das Einspritzvolumen betrug 20 Mikroliter. Die Molekulargewichte wurden in bezog auf Polystyrol-Standards (Polymer Laboratories, Inc.) ohne weitere Korrekturen berechnet.
BEISPIELE
BEISPIEL 1
Ein 11-3-Hals-Mortonkolben wurde mit einem Überkopfrührer mit einem gasdichten Lager, einer pH-Sonde und zwei "Y"-Adaptern, an die ein Zugabetrichter für einen alkalischen Stoff angesetzt war, einem Innenthermometer, einem Teflonrohr für eine Gaszufuhr unterhalb der Oberfläche und einem Gasauslaß, der mit einem Alkali/Triethylamin-Wäscher verbunden war, ausgerüstet. Drei Gramm DTE-Monomer, 30 ml Methylenchlorid und 10 ml Wasser wurden in den Reaktor gegeben. Dann wurde auf 0°C abgekühlt, und es wurden 1,80 Gramm Triethylamin hinzugefügt. Die Temperatur wurde zwischen 0 und 5°C gehalten. Die Zufuhrgeschwindigkeiten von Phosgengas und 1 n Natriumhydroxid wurden so eingestellt, daß der pH-Wert zwischen 6 und 8 lag. Das erhaltene Polymer wurde durch Aüsfällen und Filtrieren sowie Waschen mit Wasser gewonnen. Die Molekulargewichte wurden, wie oben beschrieben, als M_w = 173.700 Dalton und M_n = 114.712 Dalton bestimmt.
BEISPIEL 2
Im Wesentlichen wie im Beispiel 1 wurde der Reaktor mit drei Gramm DTE-Monomer, 30 ml Methylenchlorid und 10 ml Wasser beschickt und auf 0°C abgekühlt, mit der Ausnahme, daß ein 250ml-Kolben benutzt wurde. Es wurde Triethylamin mit einer Menge von 0,73 Gramm zugegeben. Die Temperatur wurde zwischen 0 und 5°C gehalten. Die Zugabegeschwindigkeiten für Phosgengas und 1 n Natriumhydroxid wurden derart eingestellt, daß ein pH-Wert zwischen 6 und 8 gehalten wurde. Das gebildete Polymer wurde wie im Beispiel 1 gewonnen, und das Molekulargewicht wurde als M_w = 107.302 Dalton und M_n = 59.460 Dalton bestimmt.
BEISPIEL 3
Im Wesentlichen wie im Beispiel 1 wurde der Reaktor mit drei Gramm DTE-Monomer, 30 ml Methylenchlorid und 10 ml Wasser beschickt und auf 0°C abgekühlt, mit der Ausnahme, daß ein 250ml-Kolben benutzt wurde. Triethylamin wurde mit einer Menge von 0,22 Gramm zugegeben. Die Temperatur wurde zwischen 0 und 5°C gehalten. Die Zugabegeschwindigkeiten für Phosgengas und 1 n Natriumhydroxid wurden derart eingestellt, daß ein pH-Wert zwischen 6 und 8 aufrechterhalten wurde. Das gebildete Polymer wurde wie im Beispiel 1 gewonnen, und das Molekulargewicht wurde als M_w = 46.311 Dalton und M_n = 28.715 Dalton bestimmt.
BEISPIEL 4
Im Wesentlichen wie im Beispiel 1 wurde der Reaktor mit zehn Gramm DTE-Monomer, 100 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser beschickt und auf 0°C abgekühlt. Es wurde 0,04 Gramm Triethylamin hinzugefügt. Die Temperatur wurde zwischen 0 und 5°C gehalten. Die Zugabegeschwindigkeiten von Phosgengas und 1 n Natriumhydroxid wurden derart eingestellt, daß ein pH-Wert zwischen 6 und 8 gehalten wurde. Das gebildete Polymer wurde wie im Beispiel 1 gewonnen, und das Molekulargewicht wurde als M_w= 4.503 Dalton und M_n = 1.666 Dalton bestimmt.
BEISPIEL 5
Im Wesentlichen wie im Beispiel 1 wurde der Reaktor mit zehn Gramm DTE-Monomer, 80 ml Methylenchlorid und 15 ml Wasser beschickt und auf 0°C abgekühlt. Es wurden 2,8 Gramm Triethylamin hinzugefügt, und die Temperatur wurde zwischen 0 und 5°C gehalten. Die Zugabegeschwindigkeiten von Phosgengas sowie eines Gemisches aus 1 n Natriumhydroxid und 0,1 n Triethylamin wurden derart eingestellt, daß ein pH-Wert zwischen 6 und 8 gehalten wurde. Das gebildete Polymer wurde wie im Beispiel 1 gewonnen, und das Molekulargewicht wurde als M_w = 353.922 Dalton und M_n = 188.731 Dalton bestimmt.
BEISPIEL 6
Im Wesentlichen wie im Beispiel 1 wurde der Reaktor mit 35 Gramm DTE-Monomer, 0,1025 Gramm Ethyl-4-hydroxybenzoat, 300 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser beschickt und auf 0°C abgekühlt. Es wurden 9,9 Gramm Triethylamin hinzugefügt, und die Temperatur wurde zwischen 0 und 5°C gehalten. Die Zugabegeschwindigkeiten von Phosgengas sowie eines Gemisches aus 1,0 n Natriumhydroxid und 0,1 n Trimethylamin wurden derart eingestellt, daß ein pH-Wert zwischen 6 und 8 gehalten wurde. Das gebildete Polymer wurde wie im Beispiel 1 gewonnen, und das Molekulargewicht wurde als M_w = 55.217 Dalton und M_n = 34.237 Dalton bestimmt.
BEISPIEL 7
Im Wesentlichen wie im Beispiel 1 wurde der Reaktor mit 70,5 Gramm DT-benzylmonomer, 60,0 Gramm DTE-Monomer, 0,123 Gramm Ethyl-4-hydroxybenzoat, 1.300 ml Methylenchlorid und 200 ml Wasser beschickt und auf 0°C abgekühlt. Dann wurden 34,0 Gramm Triethylamin zugefügt. Die Temperatur wurde zwischen 0 und 5°C gehalten. Die Zugabegeschwindigkeiten von Phosgengas sowie eines Gemisches aus 1,0 n Natriumhydroxid und 0,1 n Triethylamin wurde derart eingestellt, daß ein pH-Wert zwischen 6 und 8 beibehalten wurde. Das gebildete Polymer wurde wie im Beispiel 1 gewonnen. Die Molekulargewichte, bestimmt durch Gelpermeationschromatographie, wurden als M_w = 88.622 Dalton und M_n = 49.788 Dalton erhalten.
BEISPIEL 8
Im Wesentlichen wie im Beispiel 1, jedoch mit der Ausnahme der Verwendung eines 51-Kolbens, wurde der Reaktor mit 30,0 Gramm DT-benzylmonomer, 0,016 Gramm Ethyl-4-hydroxybenzoat, 300 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser beschickt und auf 0°C abgekühlt. Dann wurden 7,3 Gramm Triethylamin zugefügt. Die Temperatur wurde zwischen 0 und 5°C gehalten. Die Zugabegeschwindigkeiten von Phosgengas sowie eines Gemisches aus 1,0 n Natriumhydroxid und 0,1 n Triethylamin wurde derart eingestellt, daß ein pH-Wert zwischen 6 und 8 beibehalten wurde. Das gebildete Polymer wurde gemäß Beispiel 1 gewonnen. Die Molekulargewichte, bestimmt durch Gelpermeationschromatographie, wurden als M_w = 127.266 Dalton und M_n = 75.596 Dalton erhalten.
BEISPIEL 9
Im Wesentlichen wie im Beispiel 1, jedoch mit der Ausnahme der Verwendung eines 250ml-Kolbens, wurde ein 50 ml-Reaktor mit 3,0 Gramm DTE-Monomer, 15 ml Methylenchlorid und 10 ml Wasser beschickt und abgekühlt. Es wurde Triethylamin in einer Menge von 0,9 Gramm zugefügt, und die Temperatur wurde zwischen 0 und 5 °C gehalten. Es wurde ein Gramm Sebacoylchlorid (d. h. eine äquimolare Menge bezüglich DTE) hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt. Das erhaltene Polymer wurde wie im Beispiel 1 als M_w = 182.636 Dalton und M_n = 110.717 Dalton, bestimmt durch Gelpermeationschromatographie, gewonnen.
VERGLEICHSBEISPIEL
Im Wesentlichen wie im Beispiel 1, jedoch mit der Ausnahme der Verwendung eines 250ml-Kolbens, wurde der Reaktor mit 5 Gramm DTE-Monomer, 50 ml Methylenchlorid und 15 ml Wasser beschickt und auf 0°C abgekühlt. Es wurde kein Katalysator eingesetzt. Die Temperatur wurde zwischen 0 und 5°C gehalten. Die Zugabegeschwindigkeiten von Phosgengas und 1 n Natriumhydroxid wurden derart eingestellt, daß ein pH-Wert zwischen 6 und 8 beibehalten wurde. Das gebildete Polymer wurde wie im Beispiel 1 gewonnen, und das Molekulargewicht wurde als M_w = 3.688 Dalton und M_n = 2.405 Dalton bestimmt. Aus den vorstehenden Beispielen ist die Beziehung zwischen dem gewichtsmittleren und dem zahlenmittleren Molekulargewicht und der Menge des eingesetzten Phasentransfer-Katalysators bei einem pH-Wert von 6–8 leicht ersichtlich, wobei das Molekulargewicht steigt, wenn die Menge des Phasentransferkatalysators zunimmt. Aus den vorstehenden Ergebnissen kann das Molekulargewicht des Endprodukts für eine gegebene Menge des Phasentransfer-Katalysators bei einem pH-Wert von 6–8 leicht vorhergesagt werden.
Die dynamische Differenz-Kalorimetrie (DDK) von zweiphasig hergestellten Polymeren zeigte Glassübergangstemperaturen (T_g) im Bereich von 80 bis 91°C. Dieser Bereich ist mit den Poly-(DTE-carbonaten) vergleichbar, die in dem US-Patent Nr. 5099060 beschrieben sind. Es wurde eine Thermoanalyse mit einem dynamischen Differenz-Kalorimeter des Typs TA Instruments 910 durchgeführt, das mit Indium geeicht war. Eine Probe von 8,7 mg wurde einem doppelten Durchlauf bei einer Erhitzungsgeschwindigkeit von 10°C/min über einen Bereich von 175°C unterworfen.
Die Reaktion der Polymeren der Beispiele 1–7 mit Diazomethan zeigte, daß eine Hydrolyse des Ethylestersubstituenten während der Zweiphasenpolymerisation bei einem pH-Wert von 6 bis 8 nicht stattfand. Die Hydrolyse hätte freie Carbonsäure ergeben, eine Gruppe, der gegenüber Diazomethan ein hoch spezifisches Reagenz zur Bildung der Methylester ist. Durch Umsetzen des Polymers mit Diazomethan kann das Ausmaß der Hydrolyse mittels der protonenmagnetischen Kernresonanzspektroskopie (¹H NMR) der erhaltenen Methylgruppen quantitativ bestimmt werden. Die Anwesenheit von Methylester wird durch das Auftreten eines Singuletts bei 3,7 Teilen pro Million (ppm) verdeutlicht, was gegenüber anderen bekannten Resonanzen innerhalb des Systems integriert werden kann. Die Polymeren der Beispiele 1 bis 7 zeigten beim Umsetzen mit Diazomethan und Analysieren mittels ¹H NMR absolut keinen Methylester bei 3,7 ppm. Somit wurde eine Hydrolyse des Ethylestersubstituenten unter den Polymerisationsbedingungen bei einem pH-Wert von 6 bis 8 ausgeschlossen.
Somit zeigte Triethylamin (TEA), daß es ein äußerst wirksamer Katalysator für die Zweiphasenpolymerisation von DTE ist. Es wurde auch gefunden, daß das endgültige Polymermolekulargewicht im Labormaßstab durch Einstellen der Katalysatorkonzentration leicht steuerbar ist. Es wurde gezeigt, daß das TEA/DTE-Molverhältnis eine dramatische Wirkung auf das endgültige Molekulargewicht hat, wobei eine lineare Korrelation zwischen dem ansteigenden Molekulargewicht und höheren TEA/DTE-Verhältnissen besteht. Ferner liegen die Polydispersitäten von Poly-(DTEcarbonaten), welche unter Einsatz von TEA als Katalysator hergestellt worden sind, im Bereich von etwa 1,5 bis etwa 1,8.
Das TEA/DTE-Verhältnis korreliert auch mit den erreichbaren maximalen Molekulargewichten. Wie in der einzigen Zeichnungsfigur dargestellt ist, wurden Polymerisationen bei vier ausgewählten Verhältnissen von TEA zu DTE durchgeführt, wobei für jedes TEA/DTE-Verhältnis das Verhältnis von Phosgen zu DTE zunehmend gesteigert wurde. Das maximale Molekulargewicht wurde etwa bei einem 3-molaren Überschuß an Phosgen erreicht, wobei mit zusätzlichen Phosgen keine wesentliche Zunahme des Molekulargewichts erhalten wurde. Die Zunahme des Molekulargewichts mit steigenden Katalysatormengen ist auch aus dieser Figur ersichtlich.
Die vorliegende Erfindung stellt somit ein verfahren zum Herstellen von Polymeren mit jedem gewünschten Molekulargewicht ohne das Erfordernis einer Endverkappung zur Verfügung. Deshalb kann, wenn bestimmt wird, daß das Endverkappen für eine geeignete Stabilität (d. h. für die Wärmestabilität) als kritisch angesehen wird, das Verkappen noch in Verbindung mit den höheren TEA/DTE-Verhältnissen angewandt werden. Es wird angenommen, daß die Notwendigkeit eines Phosgenüberschusses auf der Konkurrenz zwischen der Phosgenhydrolyse und der Monomer/Polymer-Reaktionsfähigkeit beruht, was eine Funktion der Wirksamkeit und der Geschwindigkeit des Mischens sein kann.
Die folgenden Beispiele 10 bis 18 erläutern die Steuerung des Molekulargewichts unter Einsatz eines Kettenverkappungsmittels für die Polymerisation von Desaminotyrosyltyrosin-(ethylester) (DTE), Desaminotyrosyltyrosin-(benzylester) (DTBzl) und Gemischen hiervon.
BEISPIEL 10
Ein 11-Reaktionsgefäß, das mit einem Überkopfrührer, einem Rohr für eine Gaszufuhr unter der Oberfläche, einer Vorrichtung zur dosierten Lösungszugabe, einer pH-Sonde, einer Temperatursonde und einem Alkaliwäscher ausgerüstet war, wurde mit 35,0 g DTE, 0,05 g Ethyl-4-hydroxybenzoat (EP), 0,25 l Methylenchlorid und 0,05 1 Wasser beschickt. Es wurde auf 5°C abgekühlt, und es wurden 10,0 g Triethylamin (TEA) hinzugefügt. Es erfolgte ein gleichzeitiges Steuern der Zugabe von Phosgen und einer Lösung von 1 m NaOH/0,1 m TEA, wobei die Zugabe bei einer Reaktionstemperatur zwischen 5 und 10°C und bei einem aufrechterhaltenen pH-Wert zwischen 7 und 8 stattfand, bis ein 2,0-molarer Überschuss an Phosgen gegenüber DTE erreicht war. Das erhaltene Polymer wurde durch Ausfallung in 2-Propanol und Filtration gewonnen. Das isolierte Polymer hatte ein Molekulargewichtsprofil von M_w = 103.089 und M_n = 62.500 bei einer Ausbeute von 30,5 g.
BEISPIEL 11
Ein 51-Reaktionsgefäß, das mit einem Überkopfrührer, einem Rohr für eine Gaszufuhr unter der Oberfläche, einer Vorrichtung zur dosierten Lösungszugabe, einer pH-Sonde, einer Temperatursonde und einem Alkaliwäscher ausgerüstet war, wurde mit 200,0 g DTE, 0,088 g EP, 1,75 l Methylenchlorid und 0,30 l Wasser beschickt. Es wurde auf 5°C abgekühlt, und es wurden 56,7 g Triethylamin (TEA) hinzugefügt. Es erfolgte eine gleichzeitige gesteuerte Zugabe von Phosgen und einer Lösung von 1 m NaOH/0,1 m TEA, die bei einer Reaktionstemperatur zwischen 5 und 10°C bei einem aufrechterhaltenen pH-Wert zwischen 8 und 9 zugegeben wurden, bis ein 1,4-molarer Überschuss an Phosgen gegenüber DTE erreicht war. Zu vorgegebenen Zeiten wurden vier × 4,0 g und fünf × 7,6 g TEA vor dem Ende der Phosgenzugabe zugefügt. Das erhaltene Polymer wurde durch Ausfällung in 2-Propanol und Filtration gewonnen. Das isolierte Polymer hatte ein Molekulargewichtsprofil von M_w = 160.376 und M_n = 88.438 bei einer Ausbeute von 182,0 g.
BEISPIEL 12
Ein 51-Reaktionsgefäß, das mit einem Überkopfrührer, einem Rohr für eine Gaszufuhr unter der Oberfläche, einer Vorrichtung zur dosierten Lösungszugabe, einer pH-Sonde, einer Temperatursonde und einem Alkaliwäscher ausgerüstet war, wurde mit 250,0 g DTE, 0,136 g EP, 2,0 l Methylenchlorid und 0,25 l Wasser beschickt. Es wurde auf 5°C abgekühlt, und es wurden 70,8 g Triethylamin (TEA) zugefügt. Es folgte eine gleichzeitige gesteuerte Zugabe von Phosgen und einer Lösung von 1 m NaOH/0,1 m TEA, die bei einer Reaktionstemperatur zwischen 5 und 10°C bei einem aufrechterhaltenen pH-Wert von 8 zugegeben wurden, bis ein 1,6-molarer Überschuss an Phosgen gegenüber DTE erreicht war. Das erhaltene Polymer wurde durch Ausfällung in 2-Propanol und Filtration gewonnen. Das isolierte Polymer hatte ein Molekulargewichtsprofil von M_w = 198.396 und M_n = 104.877 bei einer Ausbeute von 227,0 g.
BEISPIEL 13
Ein 51-Reaktionsbehälter, der mit einem Überkopfrührer, einem Rohr für eine Gaszufuhr unter der Oberfläche, einer Vorrichtung zur dosierten Lösungszugabe, einer pH-Sonde, einer Temperatursonde und einem Alkaliwäscher ausgerüstet war, wurde mit 250,0 g DTE, 0,547 g EP, 2,0 l Methylenchlorid und 0,25 l Wasser beschickt. Es wurde auf 5°C abgekühlt, und es wurden 70,8 g Triethylamin (TEA) zugefügt. Es folgte eine gleichzeitige gesteuerte Zugabe von Phosgen und einer Lösung von 1 m NaOH/0,1 m TEA, die bei einer Reaktionstemperatur zwischen 5 und 10°C und einem aufrechterhaltenen pH-Wert von 8 zugegeben wurden, bis ein 1,6-molarer Überschuss an Phosgen gegenüber DTE erreicht war. Das erhaltene Polymer wurde durch Ausfällung in 2-Propanol und Filtration gewonnen. Das isolierte Polymer hatte ein Molekulargewichtsprofil von M_w = 101.088 und M_n = 58.187 bei einer Ausbeute von 216 g.
BEISPIEL 14
Ein 51-Reaktionsbehälter, der mit einem Überkopfrührer, einem Rohr für eine Gaszufuhr unter der Ober fläche, einer Vorrichtung zur dosierten Lösungszugabe, einer pH-Sonde, einer Temperatursonde und einem Alkaliwäscher ausgerüstet war, wurde mit 588,0 g DTE, 0,994 g EP, 2,2 l Methylenchlorid und 0,25 l Wasser beschickt. Es wurde auf 5°C abgekühlt, und es wurden 170,1 g Triethylamin (TEA) zugefügt. Es folgte eine gleichzeitige gesteuerte Zugabe von Phosgen und einer Lösung von 3 m NaOH/0,04 m TEA, die bei einer Reaktionstemperatur zwischen 5 und 10°C und einem aufrechterhaltenen pH-Wert von 8 zugegeben wurden, bis ein 1,4-molarer Überschuss an Phosgen gegenüber DTE erreicht war. Das erhaltene Polymer wurde durch Ausfällung in 2-Propanol und Filtration gewonnen. Das isolierte Polymer hatte ein Molekulargewichtsprofil von M_w = 91.185 und M_n = 45.034 bei einer Ausbeute von 562.8 g.
BEISPIEL 15
Ein 51-Reaktionsbehälter, der mit einem Überkopfrührer, einem Rohr für eine Gaszufuhr unter der Oberfläche, einer Vorrichtung zur dosierten Lösungszugabe, einer pH-Sonde, einer Temperatursonde und einem Alkaliwäscher ausgerüstet war, wurde mit 590,0 g DTE, 0,126 g EP, 2,2 l Methylenchlorid und 0,25 l Wasser beschickt. Es wurde auf 5°C abgekühlt, und es wurden 167,1 g Triethylamin (TEA) zugefügt. Es folgte eine gleichzeitige gesteuerte Zugabe von Phosgen und einer Lösung von 3 m NaOH/0,04 m TEA, die bei einer Reaktionstemperatur zwischen 5 und 10°C und einem aufrechterhaltenen pH-Wert von 8 zugegeben wurden, bis ein 1,4-molarer Überschuss an Phosgen gegenüber DTE erreicht war. Das erhaltene Polymer wurde durch Ausfällung in 2-Propanol und Filtration gewonnen. Das isolierte Polymer hatte ein Molekulargewichtsprofil von M_w = 181.529 und M_n = 72.768 bei einer Ausbeute von 595.6 g.
BEISPIEL 16
Ein 11-Reaktionsgefäß, das mit einem Überkopfrührer, einem Rohr für eine Gaszufuhr unter der Oberfläche, einer Vorrichtung zur dosierten Lösungszugabe, einer pH-Sonde, einer Temperatursonde und einem Alkaliwäscher ausgerüstet war, wurde mit 35,0 g DTE, 0,1025 g EP, 0,30 l Methylenchlorid und 0,05 l Wasser beschickt. Es wurde auf 5°C abgekühlt, und es wurden 10,0 g Triethylamin (TEA) zugefügt. Es folgte eine gleichzeitige gesteuerte Zugabe von Phosgen und einer Lösung von 1 m NaOH/0,1 m TEA, die bei einer Reaktionstemperatur zwischen 5 und 10°C und einem aufrechterhaltenen pH-Wert von 7 zugegeben wurden, bis ein 2,2-molarer Überschuss an Phosgen gegenüber DTE erreicht war. Das erhaltene Polymer wurde durch Ausfällung in 2-Propanol und Filtration gewonnen. Das isolierte Polymer hatte ein Molekulargewichtsprofil von M_w = 55.217 und M_n = 34.237 bei einer Ausbeute von 30,5 g.
BEISPIEL 17
Ein 11-Reaktionsbehälter, der mit einem Überkopfrührer, einem Rohr für eine Gaszufuhr unter der Oberfläche, einer Vorrichtung zur dosierten Lösungszugabe, einer pH-Sonde, einer Temperatursonde und einem Alkaliwäscher ausgerüstet war, wurde mit 35,0 g DTE, 0,062 g EP, 0,25 l Methylenchlorid und 0,05 l Wasser beschickt. Es wurde auf 5°C abgekühlt, und es wurden 10,0 g Triethylamin (TEA) zugefügt. Es folgte eine gleichzeitige gesteuerte Zugabe von Phosgen und einer Lösung von 1 m NaOH/0,1 m TEA, die bei einer Reaktionstemperatur zwischen 5 und 10°C und einem aufrechterhaltenen pH-Wert von 7 zugegeben wurden, bis ein 4,9-molarer Überschuss an Phösgen gegenüber DTE erreicht war. Das erhaltene Polymer wurde durch Ausfällung in 2-Propanol und Filtration gewonnen. Das isolierte Polymer hatte ein Molekulargewichtsprofil von M_w = 59.013 und M_n = 33.356 bei einer Ausbeute von 29,6 g.
BEISPIEL 18
Ein 51-Reaktionsgefäß, das mit einem Überkopfrührer, einem Rohr für eine Gaszufuhr unter der Oberfläche, einer Vorrichtung zur dosierten Lösungszugabe, einer pH-Sonde, einer Temperatursonde und einem Alkaliwäscher ausgerüstet war, wurde mit 100,0 g DTE, 0,1423 g EP, 0,75 1 Methylenchlorid und 0,15 l Wasser beschickt. Es wurde auf 5°C abgekühlt, und es wurden 28,7 g Triethylamin (TEA) zugefügt. Es folgte eine gleichzeitige gesteuerte Zugabe von Phosgen und einer Lösung von 1 m NaOH/0,1 m TEA, die bei einer Reaktionstemperatur zwischen 5 und 10°C und einem aufrechterhaltenen pH-Wert von 7 zugegeben wurden, bis ein 3,0-molarer Überschuss an Phosgen gegenüber DTE erreicht war. Zu einer vorgegebenen Zeit wurden vor dem Ende der Phosgenzugabe 10,0 g TEA zugeführt. Das erhaltene Polymer wurde durch Ausfällung in 2-Propanol und Filtration gewonnen. Das isolierte Polymer hatte ein Molekulargewichtsprofil von M_w = 88.373 und M_n = 48.401 bei einer Ausbeute von 85.2 g.
In der Tabelle 1 sind Beispiele für die Molekulargewichteinstellung unter Anwendung eines pH-Werts von 6 bis 8 und einer anfänglichen TEA-Konzentration bei speziellen Zweiphasenlösungskonzentrationen zusammengefasst.
Tabelle 1
In der Tabelle 2 sind Beispiele der Molekulargewichtseinstellung mit einem Verkappungsmittel bei einem speziellen pH-Wert zusammengefasst.
Tabelle 2
In der Tabelle 3 ist das gewichtsmittlere Molekulargewicht gegen den molaren Phosgenüberschuss gegenüber dem Monomer im Wesentlichen unter den Bedingungen des Beispiels 11 aufgelistet.
Tabelle 3
In der Tabelle 4 ist das gewichtsmittlere Molekulargewicht gegen den molaren Phosgenüberschuss gegenüber dem Monomer im Wesentlichen unter den Bedingungen des Beispiels 10 aufgelistet.
Tabelle 4
In der Tabelle 5 ist das gewichtsmittlere Molekulargewicht gegen den molaren Phosgenüberschuss gegenüber dem Monomer im Wesentlichen unter den Bedingungen des Beispiels 14 aufgelistet.
Tabelle 5
Die vorstehenden Beispiele und die Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform sind als Erläuterung und nicht als Einschränkung der vorliegenden Erfindung, wie sie durch die Ansprüche definiert ist, zu verstehen. Es ist selbstverständlich, daß zahlreiche Abwandlungen und Kombinationen der in der vorstehenden Beschreibung und in den Beispielen angegebenen Merkmale benutzt werden können; ohne von der vorliegenden Erfindung abzuweichen.

Claims

Zweiphasenpolymerisationsverfahren zum Herstellen eines Polymers aus einem ersten Monomer und einem säurebildenden Comonomer für das erste Monomer, mit den Stufen – des Zusammenmischens einer wässrigen Lösung, die ein erstes Monomer enthält, mit einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel, – des Versetzens des Gemisches mit einem Katalysator, ausgewählt aus Katalysatoren in Form eines tertiären Amins, eines quartären Amins und einer Phosphoniumverbindung, sowie mit dem säurebildenden Comonomer für das genannte erste Monomer und mit einem Säurefänger, wobei das erhaltene Zweiphasengemisch gemischt wird, um das erste Monomer, das Comonomer und den Katalysator in Reaktionskontakt zu bringen und das Polymer herzustellen, und – des Gewinnens des entstandenen Polymers, dadurch gekennzeichnet, daß das erste Monomer bei einem pH-Wert von unter etwa 6 oder von 8 hydrolytisch instabil ist und die genannte wässrige Lösung einen pH-Wert zwischen 6 und 8 aufweist sowie das säurebildende Comonomer und der Säurefänger dem Gemisch mit relativen Geschwindigkeiten zugegeben werden, die ein Aufrechterhalten des pH-Werts des Gemisches zwischen 6 und 9 bewirken, bis die Bildung des Polymers im wesentlichen vollständig ist.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das mit Wasser unmischbare organische Lösungsmittel aus Methylenchlorid, Chloroform und 1,2-Dichlorethan ausgewählt wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin der Katalysator ein Phasentransfer-Katalysator ist und vorzugsweise ein tertiäres oder quartäres Amis darstellt, das aus Triethylamin, Benzyltriethylammoniumchlorid, Methyl-C₈-C₁₀-trialkylammoniumchloriden und Tetrabutylammoniumiodid ausgewählt ist.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin der Säurefänger aus Alkalimetallhydroxiden, Erdalkalimetallhydroxiden, Alkalimetallcarbonaten, Erdalkalimetallcarbonaten, Alkalimetallbicarbonaten und Erdalkalimetallbicarbonaten ausgewählt ist, sowie vorzugsweise Natriumhydroxid ist.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die Zugabegeschwindigkeit des Comonomers und die Zugabegeschwindigkeit des Säurefängers ausreichend sind, um den pH-Wert des Gemisches bei 7 zu halten.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin der Katalysator und der Säurefänger zusammengemischt und dem Gemisch mit einer solchen Geschwindigkeit, bezogen auf die Zugabegeschwindigkeit des Comonomers, zugefügt werden, daß der pH-Wert des Gemisches zwischen 6 und 9 gehalten wird.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin das erste Monomer ein Diphenol und das Comonomer ein Dihalogenid ist, das aus den Verbindungen
ausgewählt ist, worin X ein Halogen, R Kohlenstoff oder Schwefel und Z einen Aryl-, Alkyl-, Alkylaryl-, Alkylether-, Arylether- oder Alkylaryletherrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeuten und das Dihalogenid vorzugsweise Phosgen, Diphosgen, Triphosgen, Adipoylchlorid oder Sebacoylchlorid ist.
Verfahren nach Anspruch 7, worin das Diphenol die Struktur
aufweist, worin R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, jeweils den Rest -CH=CH- oder -(CH₂)_n- bedeuten, worin n eine Zahl zwischen 0 und 6 einschließlich darstellt und R₃ einen Alkyl- oder einen Alkylarylrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie biologisch und pharmacologisch aktive Stoffe.
Verfahren nach Anspruch 8, worin R₁ und R₂ den Rest -(CH₂)_n- bedeuten, worin n unabhängig die Zahl 1 oder 2 sowie R3 eine Ethyl- oder Benzylgruppe bedeuten.
Verfahren nach Anspruch 9, worin R1 die Gruppe -CH₂-CH₂-, R2 die Gruppe -CH₂- und R₃ die Ethylgruppe bedeuten.
Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, worin das Diphenol ein erstes Diphenol ist und die wässrige Lösung ferner ein zweites Diphenol mit der Struktur
enthält, in der R₁ und R₂ den Rest -(CH₂)n- bedeuten, worin n unabhängig die Zahl 1 oder 2 darstellt, und R₃ eine Ethyl- oder Benzylgruppe bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 11, worin R1 für das erste und das zweite Diphenol den Rest -CH₂-CH₂-, R₂ für das erste und das zweite Diphenol den Rest -CH₂- sowie R₃ für das erste Diphenol die Ethylgruppe und für das zweite Diphenol die Benzylgruppe bedeuten.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin das Diphenol Bisphenol A, Hydrochinon, Dihydroxybenzophenon, Dihydroxyphenylsulfid, Dihydroxyphenylsulfon oder Bisphenol F ist.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin das Molverhältnis des säurebildenden Comonomers zu dem ersten Monomer kleiner als 3 : 1 ist.
Verfahren nach Anspruch 14, worin das Molverhältnis des säurebildenden Comonomers zu dem ersten Monomer 1,4 : 1 oder größer ist.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin bei Anwesenheit eines Katalysators, der ein tertiäres Amin, ein quartäres Amin oder eine Phosphoniumverbindung ist, die relativen Zugabegeschwindigkeiten des säurebildenden Comonomers und des Säurefängers in Abhängigkeit von einer bekannten Beziehung zwischen den relativen Zugabegeschwindigkeiten und dem zahlenmäßigen oder gewichtsmäßigen Durchschnittsmolekulargewicht des resultierenden Polymers gesteuert werden, um ein Polymer mit einem bekannten zahlenmäßigen oder gewichtsmäßigen Durchschnittsmolekulargewicht herzustellen.