DE69814055T2

DE69814055T2 - Stabilisierte Monomeren-Klebstoffzusammensetzung

Info

Publication number: DE69814055T2
Application number: DE69814055T
Authority: DE
Inventors: Bernard Bloomfield Malofsky; Andres Raleigh Rivera; Gabriela Raleigh Rueda
Original assignee: Closure Medical Corp
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 1998-06-18
Filing date: 1998-11-13
Publication date: 2004-03-18
Anticipated expiration: 2018-11-14
Also published as: US20020055573A1; JP2002285107A; JP5148038B2; US20030149128A1; EP0965623A1; BR9804972A; US6512023B1; DE69814055D1; JP2000007999A; JP3299513B2; EP0965623B1; ATE239064T1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Monomer- und Polymerklebstoff- und -dichtungszusammensetzungen und betrifft ferner deren Herstellung für industrielle und medizinische Anwendungen.
2. Stand der Technik
Monomer- und Polymerklebstoffe werden sowohl bei industriellen (einschließlich Haushalt) als auch bei medizinischen Anwendungen eingesetzt. Diese Klebstoffe schließen die 1,1-disubstituierten Ethylenmonomere und die 1,1-disubstituierten Ethylenpolymere wie die α-Cyanacrylate ein. Seit der Entdeckung der klebenden Eigenschaften von solchen Monomeren und solchen Polymeren haben diese auf Grund der Geschwindigkeit, mit der sie aushärten, der Festigkeit der resultierenden gebildeten Verbindung und deren relativ einfachen Anwendbarkeit eine breite Verwendung gefunden. Diese Eigenschaften haben die α-Cyanacrylatklebstoffe für eine Vielzahl von Anwendungen, wie dem Verbinden von Kunststoffen, Kautschuken, Glas, Metallen, Holz und neuerdings biologischen Geweben, zur ersten Wahl gemacht.
Die industrielle Herstellung von 1,1-disubstituierten Ethylenklebstoffzusammensetzungen ist optimiert worden, um Klebstoffe mit großen Aushärtungsgeschwindigkeiten und hohen Bindungsfestigkeiten zu schaffen. Der Wunsch, einen Klebstoff mit einer großen Aushärtungsgeschwindigkeit zu schaffen, hat jedoch zu Problemen mit der Haltbarkeit geführt. Die Haltbarkeit dieser Klebstoffe steht hauptsächlich mit Folgendem in Verbindung, nämlich sowohl mit der Stabilität (d. h. der Beständigkeit der Zusammensetzungsbeschaffenheit), den physikalischen Eigenschaften im unausgehärteten Zustand, der Geschwindigkeit des Aushärtens des Klebstoffs, als auch mit den Eigenschaften der Zusammensetzung im fertigen, ausgehärteten Zustand. So hängt z. B. die Haltbarkeit einer monomeren α-Cyanacrylatzusammensetzung von der Zeitspanne ab, die die Zusammensetzung gelagert werden kann, bevor unannehmbare Polymerisationslevel vorkommen. Unannehmbare Level werden durch ein Level des Polymerisationsprodukts angezeigt, der die Nutzbarkeit der Zusammensetzung in der Anwendung reduziert, für die sie hergestellt wurde.
Es ist bekannt, dass monomere Formen von α-Cyanacrylaten extrem reaktiv sind, und in der Gegenwart von selbst kleinsten Mengen eines Starters, einschließlich der in der Luft oder an feuchten Oberflächen, wie tierischem Gewebe, anwesenden Feuchtigkeit schnell polymerisieren. Monomere von α-Cyanacrylaten sind anionisch polymerisierbar oder durch freie Radikale, Zwitterionen oder Ionenpaare polymerisierbar, um Polymere zu bilden. Wenn die Polymerisation einmal gestartet worden ist, kann die Aushärtungsgeschwindigkeit sehr groß sein. Daher werden den Zusammensetzungen, um eine monomere α-Cyanacrylatzusammensetzung mit einer verlängerten Haltbarkeit zu erhalten, häufig Polymerisationshemmer wie Anionenstabilisatoren und Stabilisatoren für freie Radikale zugesetzt. Die Zugabe von solchen Stabilisatoren kann jedoch zu einer wesentlichen Verlangsamung der Aushärtungsgeschwindigkeit der Zusammensetzung führen. Daher wird bei der Herstellung von industriellen α-Cyanacrylatklebstoffen die Menge des zugegebenen Stabilisators minimiert, so dass die Aushärtungsgeschwindigkeit nicht negativ beeinflusst wird.
Ein Anionenstabilisator, der eingesetzt worden ist, ist Schwefeldioxid. Unglücklicherweise resultiert die Verwendung dieses Stabilisators, obwohl er eine Stabilisierung schafft, mit dem Altern der Zusammensetzung in einem Verlust von Aushärtungsgeschwindigkeit. Dies geschieht, da das Schwefeldioxid kontinuierlich zu Schwefelsäure oxidiert wird, die ebenfalls ein Anionenstabilisator ist. Mit dem Ansteigen der Schwefelsäurekonzentration in der Zusammensetzung nimmt die Aushärtungsgeschwindigkeit der Zusammensetzung ab. Dieser Effekt wird häufig als „Geschwindigkeitsverlust" bezeichnet und ist ein signifikantes Problem, auf das bei der Herstellung und Lagerung von industriellen α-Cyanacrylatklebstoffen gestoßen wird. In extremen Fällen werden die Schwefelsäurelevels so hoch, dass die Monomerzusammensetzung nicht polymerisieren kann. Zusätzlich dazu vermindert die Umwandlung von Schwefeldioxid zu Schwefelsäure die Menge von Schwefeldioxid in der Dampfphase, was schließlich zu der Bildung von Polymeren im Luftraum (Dampfphase) des Behälters führt. Diese Polymerisation innerhalb des Behälters trägt weiter zu dem Verlust von Haltbarkeit der Zusammensetzung bei.
Zusätzlich zu ihren Anwendungen im industriellem Umfeld, sind 1,1-disubstituierte Ethylenklebstoffe in medizinischen Anwendungen eingesetzt worden. Diese Anwendungen schließen Folgendes ein, nämlich sowohl eine Verwendung als eine Alternative zu oder zusätzlich zu chirurgischen Nähten und Klammern beim Schließen von Wunden als auch eine Verwendung zum Abdecken und Schützen von Oberflächenwunden, wie Risswunden, Schürfungen, Verbrennungen, Stomatitis, Entzündungen und anderen offen Oberflächenwunden. Cyanacrylatklebstoffe zur Verwendung in medizinischen Anwendungen haben vorzugsweise eine Haltbarkeit von zumindest zwölf Monaten. Anionenstabilisatoren und Stabilisatoren für freie Radikale werden diesen Monomerzusammensetzungen zugegeben, um eine brauchbare Haltbarkeit zu erreichen.
Geeignete Stabilisatoren für medizinisch einsetzbare α-Cyanacrylatzusammensetzungen schließen Folgendes ein, nämlich sowohl Lewis-Säuren wie Schwefeldioxid, Stickstoffmonoxid und Bortrifluorid als auch Stabilisatoren für freie Radikale, die Folgendes einschließen, nämlich Hydrochinon, Hydrochinonmonomethylether, Nitrohydrochinon, Catechol und Hydrochinonmonomethylether, wie dies z. B. in den US-Patenten Nr. 3,559,652 für Banitt et al. und 5,582,834 für Leung et al. offenbart ist. Die Kombination der beiden Anionenstabilisatoren Schwefeldioxid und Schwefelsäure ist ebenfalls bekannt und ist z. B. in der britischen Patentanmeldung GB 2 107 328 A offenbart. Die Verwendung von diesen beiden Anionenstabilisatoren in Kombination, über windet jedoch den in anderen 1,1-disubstituierten Ethylenklebstoffzusammensetzungen beobachteten „Geschwindigkeitsverlust" nicht.
Cyanacrylatzusammensetzungen zum Einsatz in medizinischen Anwendungen sollten zusätzlich dazu, dass sie eine verlängerte Haltbarkeit haben, steril sein. Da es wichtig ist, die Sterilität dieser Zusammensetzungen zu erreichen und zu erhalten, sollte, wenn ein Zusatzstoff wie ein Anionenstabilisator oder ein Stabilisator für freie Radikale zu einer α-Cyanacrylatzusammensetzung zugegeben wird, dieser vor der Sterilisation zugegeben wird. Die Sterilisation von α-Cyanacrylatklebstoffzusammensetzungen ist jedoch häufig schwierig zu erreichen, und zwar unabhängig vom Typ und der Anzahl der Zusatzstoffe. So sind z. B. weit verbreitete Verfahren zur Sterilisation wie Hitzesterilisation und ionisierende Strahlung oft nicht zur Verwendung mit monomeren Cyanacrylatzusammensetzungen geeignet. Selbst in Gegenwart von Stabilisatoren ergeben sich Probleme auf Grund der Polymerisation des Monomers während des Sterilisationsvorganges. In vielen Fällen ist die durch die Sterilisation ausgelöste Polymerisation so schwerwiegend, dass das resultierende Produkt unbrauchbar ist. Weiterhin kann die Haltbarkeit bei Raumtemperatur, selbst wenn das sterilisierte Produkt noch brauchbar ist, auf einen solchen Grad verkürzt sein, dass das Produkt nicht mehr für kommerzielle Zwecke geeignet ist.
Die zurzeit verwendeten Verfahren zum Verpacken und Sterilisieren von α-Cyanacrylatmonomerzusammensetzungen sind in der Erkenntnis entwickelt worden, dass, um die Effizienz und die Produktivität zu verbessern, die Schritte des Verpackens und Sterilisierens in schneller Folge durchgeführt werden sollten. Diese Verfahren schaffen jedoch nicht die gewünschte Haltbarkeit der Klebstoffzusammensetzungen in allen Verpackungsmaterialien.
Weiterhin kann während der Sterilisation ein großer Teil oder der gesamte Stabilisator aufgebraucht oder in eine andere Verbindung umgewandelt werden. So offenbart z. B. das US-Patent Nr. 5,530,037 für McDonnell et al., dass, wenn ein niedriger Schwefeldioxidlevel verwendet wird, um eine Cyanacrylatzusammensetzung zu stabilisieren, das gesamte Schwefeldioxid während des Sterilisationsvorganges in Schwefelsäure umgewandelt wird. Somit könnte, obwohl die Polymerisation während der Sterilisation durch die Verwendung von niedrigen Schwefeldioxidleveln minimiert werden kann und die Haltbarkeit der sterilisierten α-Cyanacrylatklebstoffzusammensetzung erhöht werden kann, die Haltbarkeit durch die Gegenwart von erhöhten Mengen von Schwefeldioxid in der anfänglichen Zusammensetzung erhöht werden. Unglücklicherweise kann die allgemeine Leistung des Klebstoffs bei anfänglich höheren Stabilisatorleveln beeinträchtigt sein und die bereitgestellte Haltbarkeit ist immer noch geringer als gewünscht.
Interessanterweise lehren McDonnell et al. auch, dass die Verwendung der Stabilisatoren für freie Radikale, nämlich butyliertes Hydroxyanisol (BHA) und butyliertes Hydroxytoluol (BHT) in Kombination mit 100 parts per million (endgültige Konzentration) Schwefeldioxid beim Stabilisieren von α-Cyanacrylatzusammensetzungen, während einer Gammabestrahlungssterilisation nicht effektiv sind, wenn sie nicht in Konzentrationen vorlie gen, die wesentlich über 1000 parts per million oder mehr liegen (siehe Beispiel 4 in McDonnell et al.).
Es besteht daher eine Notwendigkeit für verbesserte Cyanacrylatmonomerklebstoffzusammensetzungen für sowohl industrielle als auch medizinische Anwendungen, die eine längere Haltbarkeit aufweisen, ohne dabei die Leistung des Klebstoffs zu opfern.
ZUSAMMENFASSENDE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung schafft sowohl eine verbesserte Klebstoffzusammensetzung als auch ein Verfahren zum Herstellen und ein Verfahren zum Sterilisieren einer solchen Klebstoffzusammensetzung. Die verbesserte Zusammensetzung wird durch die Verwendung einer neuen Kombination von Stabilisatoren erreicht.
Die vorliegende Erfindung schafft eine monomerenthaltende Klebstoffzusammensetzung, die Folgendes aufweist, nämlich ein polymerisierbares α-Cyanacrylatmonomer, zumindest einen Stabilisator, der den dampfförmigen Zustand (hier auch als die Dampfphase oder die Gasphase bezeichnet) stabilisiert, und zumindest ein anderes Stabilisierungsmittel, das den flüssigen Zustand (hier auch als die flüssige Phase bezeichnet) stabilisiert. Der Begriff Stabilisierungsmittel (oder Stabilisator), wie er hier verwendet wird, bedeutet jede Substanz, die den Start der Polymerisation eines polymerisierbaren, 1,1-disubstituierten Ethylenmonomers blockiert oder hemmt oder die Polymerisation eines polymerisierbaren, 1,1-disubstituierten Ethylenmonomers beendet oder die Gesamtgeschwindigkeit der Polymerisation einer Zusammensetzung vermindert, die ein polymeri sierbares, 1,1-disubstituiertes Ethylenmonomer aufweist. Die Hemmung kann beim Start oder bei der Kettenverlängerung erfolgen. In Ausführungsformen ist der Stabilisator der flüssigen Phase eine starke Säure, vorzugsweise eine sehr starke Säure.
Die Kombination aus einem polymerisierbaren Monomers mit zumindest einem Stabilisator für die Gasphase und zumindest einem Stabilisator für die flüssige Phase gemäß der vorliegenden Erfindung, schafft eine Klebstoffmonomerzusammensetzung mit einer verbesserten und verlängerten Haltbarkeit im Vergleich zu ähnlichen α-Cyanacrylatmonomerzusammensetzungen, denen einer oder beide Typen der Stabilisatoren fehlen. Obwohl es bekannt ist, monomeren Klebstoffzusammensetzungen Polymerisationshemmer (Stabilisatoren) zuzugeben, ist die Überlegenheit der Verwendung einer Kombination aus zumindest einem Stabilisator für die Dampfphase und zumindest einem Stabilisator für die flüssige Phase gemäß der vorliegenden Erfindung zusammen in einer einzigen monomeren Klebstoffzusammensetzung bis jetzt noch nicht erkannt worden. Es wurde festgestellt, dass auf Grund des niedrigen Molekulargewichts von α-Cyanacrylatmonomeren ein Teil der Monomere in der Dampfphase existiert. Dies gilt besonders während Sterilisationsverfahren, in denen Hitze angewendet oder erzeugt wird, da die Hitze einen Anstieg der Menge von Monomer in der Dampfphase verursacht. Unstabilisierte Monomere in der Dampfphase können z. B. an den Wänden des Behälters polymerisieren. Somit ist sowohl die Stabilisierung der Dampfphase als auch der flüssigen Phase notwendig, um eine ungewollte Polymerisation der Monomere zu minimieren und die Haltbarkeit zu verbessern.
Die vorliegende Erfindung schließt auch ein Verfahren zum Herstellen solcher stabilisierten Zusammensetzungen ein. Die Herstellung dieser stabilisierten Zusammensetzungen schließt das Kombinieren des Monomers mit den Stabilisatoren ein und kann auch das Verpacken und Sterilisieren der monomerenthaltenden Klebstoffzusammensetzungen einschließen. Die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten und verpackten Zusammensetzungen haben im Vergleich zu α-Cyanacrylatklebstoffzusammensetzungen nach dem Stand der Technik längere Haltbarkeiten und damit eine erweiterte Nutzbarkeit.
Die vorliegende Erfindung schließt weiter ein Verfahren zum Sterilisieren einer monomerenthaltenden Krebstoffzusammensetzung, die zumindest einen Stabilisator für die Dampfphase und zumindest einen Stabilisator für die flüssige Phase aufweist, ein. Die monomere Zusammensetzung kann sterilisiert werden, ohne dass dabei unannehmbare Polymerisationslevel vorkommen. Die vorliegende Erfindung schafft somit auch eine sterile monomerenthaltende Klebstoffzusammensetzung, die eine verbesserte Haltbarkeit und ein höheres Verhältnis von Monomer zu Polymer aufweist als Zusammensetzungen, die nach früheren Verfahren hergestellt wurden.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG VON BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSBEISPIELEN
Gemäß der Erfindung wird durch Zugeben von sowohl zumindest einem Anionenstabilisator für die Dampfphase als auch von zumindest einem Anionenstabilisator für die flüssige Phase zu einer Zusammensetzung, die einen Monomerklebstoff aufweist, eine stabile monomere Klebstoffzusammensetzung erzeugt. Die Kombination aus zumindest einem Stabilisator für die Dampfphase und zumindest einem Stabilisator für die flüssige Phase gemäß der vorliegenden Erfindung hemmt die Polymerisation der Monomere der Zusammensetzung in einem größeren Maße als dieses mit Zusammensetzungen nach dem Stand der Technik erreicht werden kann.
Der Anionenstabilisator für die Dampfphase kann unter den bekannten Stabilisatoren, die Folgendes einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind, nämlich Schwefeldioxid, Bortrifluorid und Fluorwasserstoff, ausgewählt werden. Die Menge des Anionenstabilisators für die Dampfphase, die der Monomerzusammensetzung zugegeben wird, hängt sowohl von der Identität des (der) damit in Kombination ausgewählten Stabilisators(en) als auch dem zu stabilisierenden Monomer und dem Verpackungsmaterial, das für die Zusammensetzung verwendet werden soll, ab. Eine ausreichende Menge des Anionenstabilisators für die Dampfphase wird zugegeben, so dass zumindest eine gewisse Menge des Anionenstabilisators für die Dampfphase nach Beendigung des Sterilisationsverfahrens in der Dampfphase verbleibt, um die in der Dampfphase vorliegenden Monomere zu stabilisieren. Vorzugsweise wird jeglicher Anionenstabilisator für die Dampfphase so zugegeben, dass eine Konzentration von weniger als 200 parts per million (ppm) erreicht wird. In bevorzugten Ausführungsformen ist jeglicher Anionenstabilisator der Dampfphase in einer Konzentration von etwa 1 bis 200 ppm, bevorzugt etwa 10 bis 75 ppm, noch bevorzugter von etwa 10 bis 50 ppm und am bevorzugtesten von 10 bis 20 ppm vorhanden. Die zu verwendende Menge kann von einem Durchschnittsfachmann unter Verwendung von bekannten Techniken ohne übermäßiges Experimentieren bestimmt werden.
In Ausführungsformen weist die Dampfphase unter anderem einen Anionenstabilisator auf, der Schwefeldioxid ist. In Ausführungsformen weist die Dampfphase unter anderem einen Stabilisator auf, der Bortrifluorid oder Fluorwasserstoff ist. Eine Kombination aus Schwefeldioxid und Bortrifluorid oder Fluorwasserstoff ist in einigen Ausführungsformen bevorzugt.
In Ausführungsformen ist der Anionenstabilisator der flüssigen Phase eine sehr starke Säure. Der Begriff „eine sehr starke Säure", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Säure, die einen pK_a-Wert in Wasser von weniger als 1,0 aufweist. Geeignete sehr stark saure Stabilisierungsmittel schließen Folgendes ein, sind aber darauf nicht beschränkt, nämlich sehr starke Mineral- und/oder Persäuren. Beispiele für solche sehr starken Säuren schließen Folgendes ein, sind aber darauf nicht beschränkt, nämlich Schwefelsäure (pK_a –3,0), Perchlorsäure (pK_a –5), Chlorwasserstoffsäure (pK_a –7,0), Bromwasserstoffsäure (pK_a –9), Fluorsulfonsäure (pK_a < –10), Chlorsulfonsäure (pK_a –10). In Ausführungsformen wird so viel des sehr stark sauren Anionenstabilisators für die flüssige Phase zugegeben, dass eine endgültige Konzentration von 1 bis 200 ppm erreicht wird. Bevorzugt ist der sehr stark saure Anionenstabilisator für die flüssige Phase in einer Konzentration von etwa 5 bis 80 ppm, bevorzugter von 10 bis 40 ppm, vorhanden. Die Menge des zu verwendenden, sehr stark sauren Anionenstabilisators für die flüssige Phase kann von einem Durchschnittsfachmann ohne übermäßiges Experimentieren bestimmt werden.
Bevorzugt ist der sehr stark saure Anionenstabilisator für die flüssige Phase Schwefelsäure, Perchlorsäure oder Chlorsul fonsäure. Noch bevorzugter ist der sehr stark saure Anionenstabilisator für die flüssige Phase Schwefelsäure.
In Ausführungsformen wird Schwefeldioxid als Anionenstabilisator für die Dampfphase verwendet und Schwefelsäure wird als Anionenstabilisator für die flüssige Phase verwendet.
Bortrifluorid und/oder Fluorwasserstoff kann in einigen bevorzugten Ausführungsformen in Kombination mit einem sehr stark sauren Anionenstabilisator für die flüssige Phase verwendet werden. Diese Kombination ist besonders in Verbindung mit Kunststoffbehältern nützlich und sie ist, obwohl sie auf alle Monomerklebstoffzusammensetzungen der vorliegende Erfindung anwendbar ist, besonders für die geeignet, die für industrielle Verwendungen gedacht sind. Die Verwendung von Bortrifluorid und/oder Fluorwasserstoff als dem Anionenstabilisator für die Dampfphase vermeidet den „Geschwindigkeitsverlust" der Zusammensetzungen, da weder Bortrifluorid noch Fluorwasserstoff zu einem Anionenstabilisator für die flüssige Phase oxidiert werden. Die Verwendung von diesen Anionenstabilisatoren für die Dampfphase schafft somit eine Zusammensetzung mit einer besonders verlängerten Haltbarkeit.
Eine Kombination aus Bortrifluorid und/oder Fluorwasserstoff mit Schwefeldioxid und einem sehr stark sauren Anionenstabilisator wird in einigen bevorzugten Ausführungsformen verwendet. So kann z. B. eine Kombination aus Bortrifluorid, Schwefeldioxid und Schwefelsäure verwendet werden. Diese Kombination schließt eine kleine Menge Bortrifluorid oder Fluorwasserstoff in Verbindung mit dem Schwefeldioxid und dem sehr stark sauren Anionenstabilisator ein. Diese Kombination kann mit vielen Monomerklebstoffzusammensetzungen und Verpackungsmaterialien verwendet werden. Das Bortrifluorid und/oder der Fluorwasserstoff können dahingehend wirken, dass destabilisierende Materialien, die auf der Oberfläche des Verpackungsmaterials vorhanden sind, entfernt werden, wodurch Polymerisationsstarter entfernt werden, die die Haltbarkeit der verpackten Zusammensetzung vermindern können. Die verwendete Menge an Bortrifluorid und/oder Fluorwasserstoff sollte so ausgewählt sein, dass die Verbesserung der Haltbarkeit bewirkt wird, ohne dabei unannehmbaren Schaden an dem Behälter zu verursachen. Solche Mengen hängen von der Auswahl und dem Volumen der Zusammensetzung und des Behälters ab, können aber durch den Durchschnittsfachmann ohne übermäßiges Experimentieren bestimmt werden.
In Ausführungsformen ist der Anionenstabilisator für die flüssige Phase eine starke Säure. Der Begriff „eine starke Säure", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Säure, die einen pK_a-Wert in Wasser von weniger als 2 aufweist. Somit schließen die starken Säuren die zuvor diskutierten sehr starken Säuren ein.
Geeignete starke Säuren schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt, starke Mineralsäuren und starke organische Säuren. Beispiele für solche Säuren schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt, nämlich eine Sulfonsäure wie Methansulfonsäure. In Ausführungsformen wird so viel des stark sauren Stabilisators für die flüssige Phase zugegeben, dass eine endgültige Konzentration von weniger als 200 ppm, vorzugsweise zwischen 5 und 80 ppm und noch bevorzugter zwischen 10 und 40 ppm, erreicht wird. In Ausführungsformen ist der stark saure Anionenstabilisator für die flüssige Phase eine organische Sulfonsäure.
Die Zusammensetzungen können optional auch zumindest ein anderes Anionenstabilisierungsmittel einschließen, das die Polymerisation hemmt. Diese Mittel werden hier als sekundäre anionenaktive Mittel bezeichnet, um sie von den stark oder sehr stark sauren Anionenstabilisatoren der flüssigen Phase abzugrenzen, die hiernach als „primäre" Anionenstabilisatoren bezeichnet werden. Die sekundären anionenaktiven Mittel können z. B. auch in den Zusammensetzungen eingeschlossen sein, um die Aushärtungsgeschwindigkeit der Klebstoffzusammensetzungen zu regulieren.
Das sekundäre anionenaktive Mittel würde normalerweise eine Säure mit einem höheren pK_a-Wert als das primäre anionenstabilisierende Mittel sein und kann bereitgestellt werden, um sowohl die Aushärtungsgeschwindigkeit und die Stabilität des Klebstoffs als auch das Molekulargewicht des ausgehärteten Klebstoffs präziser zu regeln. Es ist hierbei jede Mischung aus primären Anionenstabilisatoren und sekundären aktiven Agenzien eingeschlossen, solange die Chemie der Zusammensetzungen nicht gefährdet ist und die Mischung die gewünschte Polymerisation der Zusammensetzung nicht signifikant hemmt. Weiterhin sollte die Mischung in medizinischen Klebstoffzusammensetzungen keine unannehmbaren Toxizitätslevel zeigen.
Geeignete sekundäre anionenaktive Mittel schließen diejenigen ein, die pK_a Ionisationskonstanten in Wasser haben, die von 2 bis 8, bevorzugt von 2 bis 6 und am bevorzugtesten von 2 bis 5 reichen. Beispiele für solche geeigneten sekundären Anio nenstabilisierungsmittel schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt, nämlich Phosphorsäure (pK_a 2,2), organische Säuren, wie Essigsäure (pK_a 4,8), Benzoesäure (pK_a 4,2), Chloressigsäure (pK_a 2,9), Cyanessigsäure und Mischungen daraus. Bevorzugt sind diese sekundären Anionenstabilisierungsmittel organische Säuren wie Essigsäure oder Benzoesäure. In Ausführungsformen ist die Menge an Essigsäure und/oder Benzoesäure etwa 25 bis 500 ppm. Die Konzentration an Essigsäure ist typischerweise 50 bis 400 ppm, bevorzugt 75 bis 300 ppm und noch bevorzugter 100 bis 200 ppm. Wenn eine stärkere Säure, wie Phosphorsäure, verwendet wird, kann eine Konzentration von 20 bis 100 ppm, bevorzugt 30 bis 80 ppm und noch bevorzugter 40 bis 60 ppm genommen werden.
In Ausführungsformen, in denen ein stark saurer Anionenstabilisator für die flüssige Phase der einzige verwendete Anionenstabilisator für die flüssige Phase ist, wird die Zusammensetzung bevorzugt entweder Bortrifluorid oder Fluorwasserstoff oder beides als Anionenstabilisator für die Dampfphase aufweisen. In diesen Ausführungsformen verbessert die Verwendung einer Kombination aus Bortrifluorid und/oder Fluorwasserstoff in Kombination mit dem stark sauren Anionenstabilisator für die flüssige Phase die Haltbarkeit der Zusammensetzung (im Vergleich zur Verwendung von Schwefeldioxid als Anionenstabilisator für die Dampfphase) dadurch, dass der „Geschwindigkeitsverlust" vermieden wird. Da weder Bortrifluorid noch Fluorwasserstoff mit der Zeit oxidiert werden, um einen Stabilisator für die flüssige Phase zu ergeben, wird während des Alterns der Zusammensetzung keine wesentliche Erhöhung in der Polymerisationszeit der Monomerklebstoffzusammensetzung beobachtet. In solchen Ausführungsformen, in denen Bortrifluorid und/oder Fluorwasserstoff als die einzigen Stabilisatoren der Dampfphase verwendet werden, besteht der Behälter bevorzugt nicht aus Glas, obwohl es Ausführungsformen geben kann, in denen die Anionenstabilisatoren der Dampfphase in sehr kleinen Mengen verwendet werden, so dass sie die Integrität des Glasbehälters nicht signifikant beeinflussen.
Kombinationen von zumindest einem Stabilisator für die Dampfphase und zumindest einem Anionenstabilisator für die flüssige Phase werden verwendet. So können z. B. folgende Kombinationen verwendet werden, nämlich Schwefeldioxid und Schwefelsäure, Schwefeldioxid und Perchlorsäure, Schwefeldioxid und Chlorsulfonsäure, Bortrifluorid und Schwefelsäure, Bortrifluorid und Perchlorsäure, Bortrifluorid und Chlorsulforsäure, Bortrifluorid und Methansulfonsäure, Fluorwasserstoff und Schwefelsäure, Fluorwasserstoff und Perchlorsäure, Fluorwasserstoff und Chlorsulfonsäure und Fluorwasserstoff und Methansulfonsäure. Unter anderen Kombinationen kann auch eine Kombination aus Bortrifluorid, Schwefeldioxid und Schwefelsäure verwendet werden. Die beiden Typen von Anionenstabilisatoren werden so in Verbindung miteinander ausgewählt, dass die Stabilisatoren sowohl mit der gewählten Klebstoffzusammensetzung und dem jeweils anderen Stabilisator als auch mit dem Verpackungsmaterial und der Ausrüstung kompatibel sind, die verwendet wird, um die Zusammensetzung herzustellen und diese zu verpacken. In anderen Worten sollte die Kombination aus Stabilisator(en) für die Dampfphase, Stabilisator en) für die flüssige Phase und Monomer so sein, dass nach dem Verpacken eine stabilisierte, im Wesentlichen unpolymerisierte Klebstoffzusammensetzung vorhanden ist.
Die vorliegende Erfindung schafft eine Klebstoffzusammensetzung, die Folgendes aufweist, nämlich zumindest einen Anionenstabilisator für die Dampfphase und zumindest einen Anionenstabilisator für die flüssigen Phase, die zu einer Klebstoffzusammensetzung zugegeben werden, die zumindest einen Stabilisator für freie Radikale (auch bekannt als Hemmer für freie Radikale oder Antioxidans) aufweist. Obwohl es bekannt ist, Stabilisatoren für freie Radikale zu α-Cyanacrylatzusammensetzungen zuzugeben, sind die Vorteile von einer Kombination aus zumindest einem Anionenstabilisator für die Dampfphase, zumindest einem Anionenstabilisator für die flüssigen Phase und einem Stabilisator für freie Radikale bis jetzt nicht erkannt worden. Diese erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zeigen in gleicher Weise eine verbesserte Haltbarkeit wie die zuvor beschriebenen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen. Darüber hinaus kann durch Zugeben von zumindest einem Anionenstabilisator für die Dampfphase und zumindest einem Anionenstabilisator für die flüssige Phase zu einer Zusammensetzung, die einen Stabilisator für freie Radikale aufweist, die daraus resultierende Zusammensetzung sterilisiert werden, um eine stabile, sterile Zusammensetzung mit einer verbesserten Haltbarkeit herzustellen.
Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können auch ein Arzneimittel aufweisen. Die Einarbeitung eines Arzneimittels ist für Zusammensetzungen, die für medizinische Anwendungen gedacht sind, häufig wünschenswert. Das Arzneimittel kann entweder der monomerenthaltenden Klebstoffzusammensetzung vor dem Verpacken zugegeben werden oder alternativ wird das Arzneimittel vor der Anwendung der monomerenthaltenden Klebstoffzusammensetzung auf ein Gewebe angewendet. Das Medikament kann zusätzlich dazu, dass es einer medizinischen Funktion dient, dahingehend wirken, die Polymerisation der Monomerzusammensetzung zu starten und/oder zu beschleunigen.
Beispiele für solche Arzneimittel schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt, nämlich Antibiotika, antimikrobielle Mittel, antiseptische Mittel, Bacteriocine, bacteriostatische Mittel, desinfizierende Mittel, Steroide, Anästhetika, fungizide Mittel, entzündungshemmende Mittel, antibakterielle Mittel, antivirale Mittel, Antitumormittel, Wachstumsförderer und Mischungen daraus.
Beispielhafte Arzneimittel schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt, nämlich quaternäre Ammoniumhalogenide, wie Benzalkoniumchlorid und Benzthioniumchlorid; Chlorhexidinsulfat; Gentamicinsulfat; Wasserstoffperoxid; Chinolonthioharnstoffe, Silbersalze, die Folgende einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind, nämlich Silberacetat, Silberbenzoat, Silbercarbonat, Silberchlorid, Silbernitrat, Silberiodid, Silbernitrat und Silbersulfat; Natriumhypochlorid; Salze von Sulfadiazin, die Folgende einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind, nämlich Silber-, Natrium- und Zinksalze; und Mischungen daraus.
Bevorzugte Arzneimittel sind solche, die Anionen sind oder bei der Radikalerzeugung helfen oder die Ionenpaare oder selbst Radikale sind.
In Ausführungsformen ist das Arzneimittel bevorzugt ein quaternäres Ammoniumhalogenid, wie Alkylbenzyldimethylammoniumchlorid (Benzalkoniumchlorid; BAC), mit einem Alkyl, das 6 bis 18 Kohlenstoffatome aufweist, dessen reine Bestandteile oder Mischungen daraus, oder Benzthioniumchlorid; oder ein Sulfadiazinsalz, wie ein Silber-, Natrium- oder Zinksalz.
Das Arzneimittel kann eine pharmazeutische Wirkung nur an der Stelle seiner Anwendung haben (d. h. es ist beschränkt auf das Gewebe auf oder in das es angewendet ist) oder es kann eine systemische Wirkung haben (unter systemisch wird nicht nur verstanden, dass das Arzneimittel eine Wirkung im gesamten Körper des Patienten hat, sondern auch an einer spezifischen Stelle, die sich von der Stelle der Anwendung unterscheidet). In Ausführungsformen, in denen das Medikament in einer Menge angewendet wird, die ausreicht, eine systemische pharmazeutische Wirkung zu zeigen, kann es absorbiert, transportiert oder anders an die Stelle oder Stellen im Patienten verteilt werden, an denen die pharmazeutische Wirkung gewünscht ist, z. B. durch die cardiovascularen oder die lymphatischen Systeme. Das Arzneimittel kann in Form eines Feststoffs, wie eines Pulvers oder einer festen Folie, oder in Form einer Flüssigkeit, wie einem wässrigen, viskosen oder pastenartigen Material, vorliegen. Das Arzneimittel kann auch mit verschiedenen Zusatzstoffen versetzt sein, wie grenzflächenaktiven Stoffen oder Emulgatoren und Vesikeln.
In einer weiteren Ausführungsform ist die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Behandlung eines oberflächlichen oder topischen Krankheitsbilds gerichtet, das Folgendes einschließt, aber nicht darauf beschränkt ist, nämlich eine Hautwunde, wie eine oberflächliche Risswunde, eine Verbrennung oder Schürfung oder eine Reizung einer Schleimhaut. Das Verfahren kann folgende Schritte aufweisen, nämlich das Herstellen einer Klebstoffzusammensetzung, die ein Arzneimittel aufweist, und das Anwenden dieser Zusammensetzung auf die zu behandelnde Stelle. Alternativ kann das Verfahren folgende Schritte aufweisen, nämlich (a) Anwenden des Arzneimittels (das ein Polymerisationsstarter oder Geschwindigkeitsbeschleuniger sein kann) auf das betroffene Gewebe, (b) Aufwenden einer polymerisierbaren monomerenthaltenden Klebstoffzusammensetzung über dem Medikament; (c) Ermöglichen der Zusammensetzung zu polymerisieren; und (d) optional Anwenden der Zusammensetzung zumindest ein zweites Mal auf die gleiche Stelle.
Die geeignete Foliendicke für solche topischen Anwendungen liegt vorzugsweise zwischen 1 und 10.000 μm, z. B. zwischen 1 und 1000 μm. In Ausführungsformen kann die so gebildete biokompatible Folie eine Folienfestigkeit von zumindest 5 mm Hg, wie 5 bis 400 mm Hg, vorzugsweise von 50 bis 400 mm Hg aufweisen.
In Ausführungsformen schafft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Abgeben eines Arzneimittels an ein Gewebe. Das Verfahren kann die folgenden Schritte aufweisen, nämlich Herstellen einer Zusammensetzung, die ein Arzneimittel aufweist, Anwenden der Zusammensetzung auf eine Stelle, Ermöglichen der Zusammensetzung zu polymerisieren und das In-Berührung-Halten der polymerisierten Zusammensetzung mit der Stelle für eine ausreichende Zeitspanne, die es dem Arzneimittel erlaubt, an die Zielstelle abgegeben zu werden. Alternativ kann das Verfahren folgende Schritte aufweisen, nämlich (a) Anwenden eines Medikaments (das ein Polymerisationsstarter und/oder ein Polymerisationsgeschwindigkeitsbeschleuniger sein kann) auf eine Stelle (z. B. direkt auf das Gewebe); (b) Anwenden einer polymerisierbaren, monomerenthaltenden Zusammensetzung über das Medikament; und (c) optional Anwenden der Zusammensetzung zumindest ein zweites Mal auf die gleiche Stelle. Eine geeignete Foliendicke und -festigkeit ist bevorzugt die, die zuvor für andere Verwendungen offenbart wurde.
In Ausführungsformen wird das Arzneimittel mit konstanter oder beinahe konstanter Geschwindigkeit über die Zeitspanne, während der es mit dem betroffenen Gewebe in Berührung steht, an das Gewebe, mit dem es in Berührung steht, abgegeben.
Die vorliegende Erfindung schafft auch ein Kit, um die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung einem Verbraucher bereitzustellen. In Ausführungsformen schafft die Erfindung ein Kit, um ein Arzneimittel an einen Patienten abzugeben. In dieser Ausführungsform weist das Kit einen Behälter mit einer polymerisierbaren Monomerzusammensetzung wie einem Cyanacrylatklebstoff auf. Das Kit weist auch einen weiteren Behälter mit einem Arzneimittel auf. Alternativ kann das Kit auch einen Behälter aufweisen, der eine Zusammensetzung enthält, die sowohl den Klebstoff als auch das Arzneimittel aufweist. In Ausführungsformen sind mehrere Behälter in dem Kit vorhanden, von denen jeder einen oder mehrere polymerisierbare Monomere und ein oder mehrere Arzneimittel enthält. Einige Behälter können Mischungen aus Klebstoffen und Arzneimitteln enthalten.
Das Arzneimittel ist so ausgewählt, dass es in Verbindung mit der mitverpackten polymerisierbaren Monomerzusammensetzung wirkt, um die Polymerisation des Monomers zu starten oder die Geschwindigkeit der Polymerisation des Monomers zu verändern (z. B. sie zu beschleunigen), wodurch ein polymerer Klebstoff gebildet wird. Die richtige Kombination aus Arzneimittel und polymerisierbarem Monomer kann leicht von einem Fachmann be stimmt werden. Das Arzneimittel wird in dem Kit in einer Menge geliefert, die pharmazeutisch wirksam ist, wenn sie topisch (d. h. direkt auf das Gewebe) angewendet wird.
Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können in sehr kleinen Mengen hergestellt und sterilisiert werden. Typischerweise müssen sterilisierte α-Cyanacrylatzusammensetzungen in großen Volumen (z. B. 1 bis 5 ml) sterilisiert werden. Wenn diese für medizinische Anwendung gedacht sind, ist dieses große Volumen unerwünscht, da ein großer Teil der Zusammensetzung nach der ersten Verwendung aus Furcht einer Kontamination der Zusammensetzung weggeworfen wird. Das Schaffen von sterilen α-Cyanacrylatzusammensetzungen in kleineren Volumen ist daher wünschenswert. Die Verwendung von zumindest einem Anionenstabilisator für die Dampfphase und zumindest einem Anionenstabilisator für die flüssige Phase in Verbindung mit einem Stabilisator für freie Radikale gemäß der vorliegenden Erfindung ermöglicht die Sterilisation von weniger als 1 Milliliter (ml) der Klebstoffzusammensetzung. Die sterilisierten Zusammensetzungen solcher Ausführungsformen schaffen somit eine Verbesserung gegenüber den zurzeit erhältlichen sterilen Zusammensetzungen.
Bevorzugt wird eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung so verpackt, dass ein Gesamtvolumen von nicht mehr als 1 ml der Klebstoffzusammensetzung pro Packung (d. h. Behälter) vorhanden ist. Bevorzugter ist nicht mehr als 0,6 ml der Klebstoffzusammensetzung vorhanden. Solche Zusammensetzungen der Erfindung können mit geeigneten Mitteln sterilisiert werden, die Folgendes einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind, nämlich Sterilisation durch trockene Erwärmung, Gammabestrahlung, Mikrowellenbestrahlung und Elektronenstrahlbestrahlung.
In Ausführungsformen sind die Klebstoffzusammensetzungen gemäß der Erfindung sterilisiert. In Ausführungsformen, in denen die Zusammensetzungen für medizinische Anwendungen verwendet werden sollen, muss die sterilisierte Zusammensetzung während ihrer nutzbaren Lebensdauer niedrige Toxizitätslevel für lebendes Gewebe zeigen. Gemäß der Erfindung schafft die Kombination von zumindest einem Anionenstabilisator für die Dampfphase und zumindest einem Anionenstabilisator für die flüssige Phase eine ausreichende Hemmung der Polymerisation des Monomers (d. h. Stabilisation der Zusammensetzung) derart, dass Sterilität erreicht werden kann, und zwar ohne unannehmbare Polymerisationslevel oder Erhöhung der Aushärtungsgeschwindigkeit auf Grund von Überstabilisation, die aus dem im Stand der Technik offenbarten Verfahren resultiert. So zeigen z. B. sterilisierte Zusammensetzungen gemäß den Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung einen Anstieg der Viskosität von nicht mehr als 300% als Resultat der Sterilisation. Viskositätslevel können mit bekannten Techniken bestimmt werden. So kann die Viskosität z. B. bei Raumtemperatur (etwa 21 bis 25°C) mit einem Brookfield Kegel-Platten-Viskometer mit der Spindelgröße CP-40 bestimmt werden. Das Instrument wird mit einer Standardviskositätreferenz im gleichen Bereich wie die zu untersuchende Probe normiert. Jede Probe wird dreimal vermessen und ein durchschnittlicher Wert bestimmt und aufgezeichnet.
Die monomerenthaltende Zusammensetzung kann in jedem Typ eines geeigneten Behälters verpackt sein, der aus Materialien hergestellt ist, die Folgendes einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind, nämlich Glas-, Kunststoff-, Metallverpackungen und Verpackungen, die aus Folien gebildet werden. Geeignete Behälter sind solche, in die die Zusammensetzungen ohne unan nehmbaren Schaden an oder Abbau des Behälters oder den Bestandteilen der Monomerzusammensetzung eingebracht und sterilisiert werden können. Glas ist bevorzugt, besonders wenn die Sterilisation durch trockenes Erwärmen erreicht wird, da vielen Kunststoffen bei den Temperaturen, die für eine Sterilisation durch trockenes Erwärmen (typischerweise zumindest 160°C) verwendet werden, die Stabilität fehlt. Beispiele für Behältertypen schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt, nämlich Ampullen, Violen, Spritzen, Pipetten und. dergleichen. In einer bevorzugten Ausführungsform weist der Behälter einen verschließbaren Behälter auf. Der Behälter kann von jeder Größe sein und nimmt in Ausführungsformen ein Gesamtvolumen von nicht mehr als 1 ml auf. So kann der Behälter z. B. ein Gesamtvolumen von 1 ml aufnehmen und 0,6 ml der Monemerzusammensetzung enthalten .
Um als steril angesehen zu werden, darf die Zusammensetzung nach Beimpfen auf Sojabohnen-Kasein-Verdauungsmedium und Inkubieren für 14 Tage bei 32°C bis 35°C kein Bakterienwachstum zeigen. Standardverfahren und -materialien, wie die in USP XXIII <1211>, „Sterilization and Sterility Assurance of Compendial Articles" offenbarten, sollten befolgt werden.
In bevorzugten Ausführungsformen wird eine stabile, sterile, im Wesentlichen unpolymerisierte α-Cyanacrylatzusammensetzung in einer Glasampulle bereitgestellt. Es wurde herausgefunden, dass, um eine α-Cyanacrylatklebstoffzusammensetzung in einer Glasampulle zu verpacken und zu sterilisieren, wobei Schwefeldioxid als Anionenstabilisator der Dampfphase und Schwefelsäure als der Anionenstabilisator der flüssigen Phase verwendet wird, es besonders wünschenswert ist, die Zusammen setzung in die Ampulle einzubringen, die Ampulle zu verschließen und dann vor dem Sterilisieren eine vorherbestimmte Zeitspanne wie einen oder zwei Tage oder länger zu warten. Dieses Verfahren resultiert in einer Abnahme der ungewollten Polymerisation der Zusammensetzung während, und/oder direkt nach dem Sterilisationsverfahren. Die so erhaltene stabile, sterilisierte Klebstoffzusammensetzung hat eine niedrigere Polydispersität und ein höheres Verhältnis von Monomer zu ungewolltem Polymerisationsprodukt als dieses mit den im Augenblick verwendeten Verpackungs- und Sterilisationsverfahren erreicht werden kann. Solche so behandelten Zusammensetzungen haben während der Sterilisation im Wesentlichen keine Umwandlung von Monomer in Polymer gezeigte. Die Sterilisation der monomerenthaltenden Glasampulle kann unter Verwendung verschiedener Sterilisationstechniken, einschließlich der Sterilisation durch trockenes Erwärmen erreicht werden.
Gemäß Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann die Stabilität und damit die Haltbarkeit von einigen Klebstoffzusammensetzungen durch vorsichtiges Regulieren des Verfahrens zum Verpacken (d. h. Einbringen in einen Behälter) und des Sterilisierens weiter erhöht und verlängert werden. Entgegen dem vorherrschenden Wunsch, die Zeit, die zum Verpacken und Sterilisieren einer Zusammensetzung diesen Typs benötigt wird, zu minimieren, kann das Abwarten einer vorherbestimmten Zeitspanne zwischen dem Verpacken einer Klebstoffzusammensetzung, insbesondere in Glas, und der Sterilisation der Zusammensetzung in einer Verringerung der ungewollten Polymerisationsprodukte während und sofort nach der Sterilisation resultieren. Das Verfahren optimiert die Zeit zwischen dem Verbringen einer Klebstoffzusammensetzung, die ein polymerisierbares Monomer aufweist, in einen Glasbehälter und dem Sterilisieren davon. Die Verfahren in Verbindung mit den hier offenbarten neuen Zusammensetzungen minimieren oder eliminieren effektiv die unerwünschten Polymerisationslevel des Monomers und schaffen somit stabile, sterile Klebstoffzusammensetzungen.
Die vorliegende Erfindung schließt somit ein Verfahren zum Verpacken und Sterilisieren von monomerenthaltenden Zusammensetzungen zur Verwendung entweder in industriellen oder medizinischen Anwendungen ein. In Ausführungsformen weist das Verfahren folgende Schritte auf, nämlich

A) Einbringen einer monomerenthaltenden Klebstoffzusammensetzung in einen geeigneten Behälter;
B) Abwarten einer vorbestimmten Zeitspanne, die von der Monomerklebstoffzusammensetzung und den zum Herstellen des Behälters verwendeten Materials abhängt und die so ausgewählt wird, um in einer verbesserten Stabilität der Zusammensetzung nach der Sterilisation zu resultieren; und
C) Sterilisieren der Zusammensetzung.

Der Schritt des Einbringens gemäß der vorliegenden Erfindung (Schritt A) kann durch Techniken erreicht werden, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind und die Folgendes einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind, Einbringen unter einem Vakuum oder unter einer Sauerstoff enthaltenden Atmosphäre wie Luft.
Das Verfahren der Erfindung kann weiterhin den Schritt des Verschließens des Behälters aufweisen. Vorzugsweise wird das Verschließen des Behälters zwischen den Schritten A und B (nach dem Einbringen, aber vor dem Warten) oder nach dem Schritt C (nach dem Sterilisieren) durchgeführt. Das Verschließen des Behälters nach Schritt B (nach dem Abwarten einer vorbestimmten Zeitspanne) wird jedoch ebenfalls von der Erfindung in Betracht gezogen. Wenn das Verschließen des Behälters nach Schritt C durchgeführt wird, sollte Vorsicht walten gelassen werden, um einen Verlust der Sterilität der Zusammensetzung zu vermeiden. Am bevorzugtesten wird das Verschließen des Behälters zwischen den Schritten A und B durchgeführt.
Die Vorbestimmte Zeitspanne zwischen dein Einbringen der monomeren Zusammensetzung und dem Sterilisieren der Zusammensetzung ist bevorzugt optimiert, um eine Zusammensetzung zu ergeben, die direkt nach der Sterilisation einen Viskositätslevel aufweist, der nicht mehr als 15 bis 20% höher ist als der Level vor der Sterilisation. Die annehmbare Viskosität kann jedoch bis zu 200% höher als der Level vor der Sterilisation sein. Bevorzugter hat die sterilisierte Zusammensetzung eine Viskosität, die nicht mehr als 50% höher ist als die Viskosität der Zusammensetzung vor der Sterilisation. Am bevorzugtesten hat die Zusammensetzung eine Viskosität die im Wesentlichen gegenüber dem Level vor der Sterilisation unverändert ist (d. h. weniger als 20% höher). Die annehmbare Viskosität nach der Sterilisation muss weniger als 200% höher als der anfängliche Wert sein, damit die monomere Klebstoffzusammensetzung einen hohen Nutzen in der Anwendung aufweist, für die sie gedacht war. Im Allgemeinen kann der Anstieg der Viskosität während der Sterilisation als „vorzeitiges" Altern der monomerenthaltenden Zusammensetzung gesehen werden, das ihre brauchbare Haltbarkeit verkürzt, insbesondere wenn sie nicht bei reduzierter Temperatur gelagert wird. Zusätzlich dazu ist die Änderung der Viskosität auch ein Anzeichen für eine Veränderung in der Reaktivität der monomeren Zusammensetzung, die normalerweise nicht erwünscht ist.
Die vorbestimmte Zeitspanne wird von dem Monomer, dem Verpackungsmaterial und der Kombination der Stabilisatoren abhängen. Wenn ein Glasbehälter verwendet wird, ist die Zeitspanne vorzugsweise zumindest ein Tag (24 Stunden) und ist typischerweise etwa zwei Tage. Das obere Limit des Abwartens wird nur durch die Praktikabilität und das Belieben des Benutzers bestimmt .
Ohne sich auf irgendeine einzelne Erläuterung einzuschränken, wird davon ausgegangen, dass das Abwarten einer vorbestimmten Zeitspanne (z. B. zumindest einen Tag) zwischen dem Einbringen und dem Sterilisieren der Zusammensetzung genügend Zeit für die Stabilisierungsmittel, insbesondere das Anionenstabilisierungsmittel für die flüssige Phase, bereitstellt, um mit destabilisierenden Materialien, die auf der inneren Oberfläche des Verpackungsmaterials vorhanden sind, zu reagieren und diese zu entfernen. So wird z. B., wenn ein Glasbehälter verschlossen wird, neues Glas hergestellt. Durch ein Abwarten nach dem Verschließen wird den Anionenstabilisatoren genügend Zeit gelassen, mit dem neuen Glas zu reagieren und alkalische Materialien, die der Zusammensetzung neu ausgesetzt wurden, zu entfernen.
Der Sterilisationsschritt der vorliegenden Erfindung (Schritt C) kann durch Techniken erfolgen, die dem Fachmann bekannt sind, und erfolgt bevorzugt mit Verfahren, die Folgendes einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind, physikalische und Bestrahlungsverfahren. Welches Verfahren auch immer ausgewählt wird, es muss mit der zu sterilisierenden Zusammensetzung kompatibel sein. Beispiele für physikalische Verfahren schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt, nämlich Sterilisation durch Erwärmen. Beispiele für Bestrahlungsverfahren schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt, nämlich Gammabestrahlung, Elektronenstrahlbestrahlung und Mikrowellenbestrahlung. Ein bevorzugtes Verfahren ist Sterilisation durch Erwärmen. Das bevorzugteste Verfahren ist Sterilisation durch trockenes Erwärmen.
In Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf Verfahren zum Verpacken und Sterilisieren von monomerenthaltenden Zusammensetzungen gerichtet, in denen die Zusammensetzung einen medizinisch annehmbaren Klebstoff aufweist. In bevorzugten Ausführungsformen gibt es im Wesentlichen keinen durch die Sterilisationsverfahren verursachten Start der Polymerisation der monomeren, flüssigen Klebstoffzusammensetzungen, der die Nützlichkeit des Monomers oder der Monomere beeinflusst. Die sterilisierten, flüssigen Klebstoffzusammensetzungen haben eine gute Haltbarkeit und eine hervorragende Stabilität.
In Ausführungsformen ist die Monomerzusammensetzung bevorzugt eine monomere (einschließlich präpolymere) Klebstoffzusammensetzung. In Ausführungsformen ist das Monomer ein 1,1-disubstituiertes Ethylenmonomer, z. B. ein α-Cyanacrylat. Die bevorzugten Monomerzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung und die daraus gebildeten Polymere sind als Folgendes einsetzbar, nämlich als Gewebeklebstoff, als Dichtungen, um Blutungen zu verhindern oder um offene Wunden abzudecken, und in anderen absorbierbaren und nicht absorbierbaren biomedizinischen Anwendungen. Sie finden z. B. Verwendung beim Schließen von operativ geschnittenen oder traumatisch gerissenen Geweben; beim Zurückhalten eines Blutflusses von Wunden; bei der Drug Delivery; beim Verbinden von Verbrennungen; beim Verbinden von Haut oder anderen oberflächlichen Oberflächenwunden (wie Schürfungen, gereizter oder wund geriebener Haut und/oder Stomatitis); bei der Reparatur eines Leistenbruchs; bei der Reparatur des Meniskus und beim Helfen bei der Reparatur und beim Zurückwachsen von lebendem Gewebe. Andere bevorzugte Monomerzusammensetzungen der vorliegender. Erfindung und daraus gebildete Polymere sind in industriellen und häuslichen Anwendungen nützlich, z. B. beim Verbinden von Kautschuken, Kunststoffen, Holz, Kompositen, Geweben und anderen natürlichen und synthetischen Materialien.
Monomere, die in dieser Erfindung verwendet werden können, sind leicht polymerisierbar, z. B. anionisch polymerisierbar oder durch freie Radikale, Zwitterionen oder Ionenpaare polymerisierbar, um Polymere zu bilden. Solche Monomere schließen diejenigen ein, die Polymere bilden, die biologisch abgebaut werden können aber nicht müssen. Solche Monomere sind z. B. im US-Patent Nr. 5,328,687 für Leung et al. offenbart.
Nützliche 1,1-disubstituierte Ethylenmonomere schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Monomere der Formel: (I) HRC = CXY in der X und Y je stark elektronenziehende Gruppen sind und R ist H, CH=CH₂ oder, vorausgesetzt dass X und Y beides Cyangruppen sind, eine C₁-C₄-Alkylgruppe.
Beispiele für Monomere im Rahmen der Formel (I) schließen Folgendes ein, nämlich α-Cyanacrylate, Vinylidencyanide, C₁-C₄-Alkylhomologe von Vinylidencyaniden, Dialkylmethylenmalonate, Acylacrylonitrile, Vinylsulfinate und Vinylsulfonate der Formel CH₂=CX'Y', wobei X' -SO₂R' oder -SO₃R' und Y' -CN, -COOR', -COCH₃, -SO₂R' oder -SO₃R' ist und R' ist H oder ein Kohlenwasserstoffrest.
Bevorzugte Monomere der Formel (I) zur Verwendung in dieser Erfindung sind α-Cyanacrylate. Diese Monomere sind dem Fachmann bekannt und haben die Formel
in der R² Wasserstoff ist und R³ wie folgt ist, nämlich eine Kohlenwasserstoff- oder eine substituierte Kohlenwasserstoffgruppe; eine Gruppe, die die Formel -R⁴-O-R⁵-O-R⁶ aufweist, wobei R⁴ eine 1,2-Alkylengruppe ist, die 2–4 Kohlenstoffatome aufweist, R⁵ eine Alkylengruppe ist, die 2–4 Kohlenstoffatome aufweist, und R⁶ eine Alkylgruppe ist, die 1–6 Kohlenstoffatome aufweist; oder eine Gruppe, die die folgende Formel aufweist
in der R⁷ Folgendes ist
wobei n 1–10, vorzugsweise 1–5 Kohlenstoffatome, und R⁸ ein organischer Rest ist.
Beispiele für geeignete Kohlenwasserstoff- und substituierte Kohlenwasserstoffgruppen schließen Folgendes ein, nämlich geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen, die 1–16 Kohlenstoffatome aufweisen; geradkettige oder verzweigtkettige C₁-C₁₆-Alkylgruppen, die mit einer Acyloxygruppe, einer Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe oder einer Haloalkylgruppe substituiert sind; geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylgruppen, die 2–16 Kohlenstoffatome aufweisen; geradkettige oder verzweigtkettige Alkinylgruppen, die 2–12 Kohlenstoffatome aufweisen; Cycloalkylgruppen; Aralkylgruppen; Alkylarylgruppen; und Arylgruppen.
Der organische Rest R⁸ kann substituiert oder unsubstituiert sein und kann geradkettig, verzweigt oder cyclisch, gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein. Beispiele für solche organischen Reste schließen Folgendes ein, nämlich C₁-C₈ Alkylreste, C₂-C₈ Alkenylreste, C₂-C₈ Alkinylreste, C₃-C₁₂ cycloaliphatische Reste, Arylreste, wie Phenyl und substituiertes Phenyl, und Aralkylreste, wie Benzyl, Methylbenzyl und Phenylethyl. Andere organische Reste schließen substituierte Kohlenwasser stoffe, wie halo- (z. B. chlor-, fluor- und bromsubstituierte Kohlenwasserstoffe) und oxy- (z. B. alkoxysubstituierte Kohlenwasserstoffe) substituierte Kohlenwasserstoffreste ein. Bevorzugte organische Reste sind Alkyl, Alkenyl und Alkinylreste, die 1–8 Kohlenstoffatome aufweisen und halogensubstituierte Derivate davon. Besonders bevorzugt sind Alkylreste mit 4–6 Kohlenstoffatomen.
In dem Cyanacrylatmonomer der Formel (II) ist R³ vorzugsweise eine Alkylgruppe, die 1–10 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Gruppe, die die Formel -AOR⁹ hat, in der A ein divalenter geradkettiger oder verzweigtkettiger Alkylen- oder Oxyalkylenrest ist, der 2–8 Kohlenstoffatome aufweist, und R⁹ ein gerader oder verzweigter Alkylrest ist, des 1–8 Kohlenstoffatome aufweist.
Beispiele für Gruppen, die durch die Formel -AOR⁹ dargestellt sind, schließen Folgendes ein, nämlich 1-Methoxy-2-Propyl, 2-Butoxyethyl, Isopropoxyethyl, 2-Methoxyethyl und 2-Ethoxyethyl.
Die α-Cyanacrylate der Formel (II) können gemäß Verfahren, die in dem Fachgebiet bekannt sind, hergestellt werden. Die US-Patente Nr. 2,721,858 und 3,254,111 offenbaren Verfahren zum Herstellen von α-Cyanacrylaten. So können die α-Cyanacrylate z. B. durch Reagieren eines Alkylcyanacetats mit Formaldehyd in einem nicht wässrigen organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines basischen Katalysators, gefolgt von der Pyrolyse des wasserfreien Polymerzwischenprodukts in Gegenwart eines Polymerisationshemmers hergestellt werden. Die α-Cyanacrylatmonomere, die mit niedrigem Feuchtigkeitsgehalt und im Wesentlichen frei von Verunreinigungen hergestellt wurden, sind für biomedizinische Verwendung bevorzugt.
Die α-Cyanacrylate der Formel (II), in denen R³ eine Gruppe ist, die die Formel R⁴-O-R⁵-O-R⁶ hat, können gemäß dem in dem US-Patent Nr. 4,364,876 für Kimura et al. offenbarten Verfahren hergestellt werden. In dem Kimura et al.-Verfahren werden die α-Cyanacrylate hergestellt durch Herstellen eines Cyanacetats durch Verestern von Cyanessigsäure mit einem Alkohol oder durch Transesterifizieren eines Alkylcyanacetats und eines Alkohols; Kondensieren des Cyanacetats mit Formaldehyd oder para-Formaldehyd in Gegenwart eines Katalysators mit einem molaren Verhältnis von 0,5–1,5 : 1, vorzugsweise 0,8–1,2 : 1, um ein Kondensat zu erhalten; Depolymerisieren der Kondensationsreaktionsmischung entweder direkt oder nach Entfernen des Kondensationskatalysators, um das rohe Cyanacrylat zu erhalten; und Destillieren des rohen Cyanacrylats, um ein hochreines Cyanacrylat zu bilden.
Die α-Cyanacrylate der Formel (II), in denen R³ eine Gruppe ist, die die folgende Formel hat
können gemäß dem Verfahren, das im US-Patent 3,995,641 für Kronenthal et al. beschrieben ist, hergestellt werden. In dem Kronenthal et al.-Verfahren werden solche α-Cyanacrylatmonomere hergestellt durch Reagieren eines Alkylesters einer α-Cyan acrylsäure mit einem cyklischen 1,3-Dien, um ein Diels-Alder-Addukt zu bilden, das dann alkalischer Hydrolyse unterworfen wird, gefolgt von Ansäuern, um das entsprechende α-Cyanacrylsäure-Addukt zu bilden. Das α-Cyanacrylsäure-Addukt wird vorzugsweise mit einem Alkylbromacetat verestert, um das entsprechende Carbalkoxymethyl-α-Cyanacrylat-Addukt zu ergeben. Alternativ kann das α-Cyanacrylsäure-Addukt auch durch Reagieren mit Thionylchlorid in das α-Cyanacrylylhalogenid-Addukt umgewandelt werden. Das α-Cyanacrylylhalogenid-Addukt wird dann mit einem Alkylhydroxyacetat oder einem methylsubstituierten Alkylhydroxyacetat reagieren gelassen, um das entsprechende Carbalkoxymethyl-α-cyanacrylat-Addukt bzw. das Carbalkoxyalkyl-α-cyanacrylat-Addukt zu ergeben. Die cyclische 1,3-Dien-Blockiergruppe wird letztendlich entfernt, und das Carbalkoxymethyl-α-cyanacrylat-Addukt oder das Carbalkoxyalkyl-α-cyanacrylat-Addukt wird durch Erhitzen des Addukts in Gegenwart eines leichten Unterschusses an Maleinsäureanhydrid in das entsprechende Carbalkoxyalkyl-α-cyanacrylat umgesetzt.
Beispiele von Monomeren der Formel (II) schließen Cyanpentadienoate und α-Cyanacrylate der Formel ein:
in der Z -CH=CH₂ ist und R³ wie zuvor definiert ist. Die Monomere der Formel (III), in denen R³ eine Alkylgruppe mit 1–10 Kohlenstoffatomen ist, d. h. die 2-Cyanpenta-2,4-dienonsäure ester, können durch Reagieren eines geeigneten 2-Cyanacetats mit Acrolein in Gegenwart eines Katalysators wie Zinkchlorid hergestellt werden. Dieses Verfahren zum Herstellen von 2-Cyanpenta-2,4-dienonsäureestern ist z. B. im US-Patent Nr. 3,554,990 offenbart.
Bevorzugte α-Cyanacrylatmonomere, die in dieser Erfindung verwendet werden, sind Alkyl-α-Cyanacrylate, die Folgendes einschließen, nämlich Octylcyanacrylat, wie 2-Outylcyanacrylat; Dodecylcyanacrylat; 2-Ethylhexylcyanacrylat; Methoxyethylcyanacrylat; 2-Ethoxyethylcyanacrylat; Butylcyanacrylat, wie n-Butylcyanacrylat; Ethylcyanacrylat; Methylcyanacrylat; 3-Methoxybutylcyanacrylat; 2-Butoxyethylcyanacrylat; 2-Isopropoxyethylcyanacrylat; und 1-Methoxy-2-propylcyanacrylat. Besonders bevorzugte Monomere sind Ethyl, n-Butyl und 2-Octyl-α-Cyanacrylat. Monomere, die in der vorliegenden Erfindung für medizinische Zwecke verwendet werden, sollten sehr rein sein und wenige Verunreinigungen enthalten (z. B. Surgical Grade). Monomere, die für industrielle Zwecke verwendet werden, müssen nicht so rein sein.
Die Zusammensetzung kann optional auch Zusatzstoffe einschließen, wie Plastifizierungsmittel, Thixotropiermittel, natürliche oder synthetische Kautschuke, usw. Solche Zusatzstoffe sind dem Fachmann gut bekannt. Im Allgemeinen wird die Zusammensetzung, wenn solche Zusatzstoffe in Klebstoffzusammensetzungen eingeschlossen sind, destabilisiert und zeigt z. B. ein Nachlassen der Haltbarkeit oder negative Auswirkungen auf die Aushärtungsgeschwindigkeit. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zeigen jedoch nicht die Level von solchen negativen Auswirkungen, die im Stand der Technik beobachtet werden, wenn diese bekannten Additive eingeschlossen werden. Somit schafft die vorliegende Erfindung eine Verbesserung über die zurzeit erhältlichen Zusammensetzungen.
Die Zusammensetzung kann auch optional zumindest ein Plastifizierungsmittel einschließen, das dem aus dem Monomer gebildeten Polymer Flexibilität verleiht. Das Plastifizierungsmittel enthält vorzugsweise keine oder wenig Feuchtigkeit und sollte die Stabilität oder die Polymerisation des Monomers nicht signifikant beeinflussen. Solche Plastifizierer sind in polymerisierten Zusammensetzungen nützlich, die zum Schließen oder Abdeckung von Wunden, Schnitten, Abschürfungen, Entzündungen oder anderen Anwendungen, in denen Flexibilität des Klebstoffes wünschenswert ist, verwendet werden sollen.
Beispiele für geeignete Plastifizierer schließen Folgendes ein, nämlich Acetyltributylcitrat, Dimethylsebacat, Triethylphosphat, Tri(2-ethylhexyl)phosphat, Tri(p-cresyl)phosphat, Glyceryltriacetat, Glyceryltributyrat, Diethylsebacat, Dioctyladipat, Isopropylmyristat, Butylstearat, Laurinsäure, Trioctyltrimellitat, Dioctylglutarat und Mischungen daraus. Bevorzugte Plastifizierer sind Tributylcitrat und Acetyltributylcitrat. In Ausführungsformen schließen die geeigneten Plastifizierer polymerische Plastifizierer, wie Polyethylenglycol(PEG)ester, und gecappte PEG-Ester oder Ether, Polyesterglutarate und Polyesteradipate ein.
Die Zugabe von Plastifizierungsmittel in Mengen bis zu 60 Gew.-%, bevorzugt bis zu 50 Gew.-%, bevorzugter bis zu 30 Gew.-% und am bevorzugtesten bis zu 10 Gew.-% schafft eine erhöhte Folienfestigkeit (z. B. Zähigkeit) des polimerisierten Monomers gegenüber polymerisierten Monomeren bereit, die keine Plastifizierungsmittel aufweisen.
Die Zusammensetzung kann auch optional zumindest ein Thixotropiermittel enthalten. Geeignete Thixotropiermittel sind dem Fachmann bekannt und schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Kieselgele, wie diejenigen, die mit Silylisocyanat behandelt wurden. Beispiele für geeignete Thixotropiermittel sind z. B. im US-Patent Nr. 4,720,513 offenbart.
Die Zusammensetzung kann auch optional zumindest einen natürlichen oder synthetischen Kautschuk enthalten, um Schlagfestigkeit zu verleihen, was besonders für industrielle Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt ist. Geeignete Kautschuke sind dem Fachmann bekannt. Solche Kautschuke schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Diene, Styrole, Acrylonitrile und Mischungen daraus. Beispiele für geeignete Kautschuke sind z. B. in den US-Patenten 4,313,865 und 4,560,723 offenbart.
Die Zusammensetzung der Erfindung weist zumindest ein Radikalstabilisierungsmittel auf. Beispiele für geeignete Radikalstabilisierungsmittel schließen Folgendes ein, nämlich Hydrochinon, Hydrochinonmonomethylether, Catechol, Pyrogallol, Benzochinon, 2-Hydroxybenzochinon, p-Methoxyphenol, t-Butylcatechol, butyliertes Hydroxyanisol (BHA), butyliertes Hydroxytoluol (BHT), t-Butylhydrochinon und Mischungen daraus. In Ausführungsformen liegt die Menge von Mitteln wie BHA bei etwa 1.000 bis 5.000 ppm.
Medizinische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch zumindest ein biokompatibles Mittel enthalten, das wirksam ist, die aktiven Formaldehydkonzentrationslevel, die während des biologischen Abbaus des Polymers in vivo produziert werden, zu reduzieren (hierin auch als "Mittel zum Reduzieren der Formaldehydkonzentration" bezeichnet). Vorzugsweise ist dieser Bestandteil eine Formaldehydfängerverbindung. Beispiele für Formaldehydfängerverbindungen, die in dieser Erfindung nützlich sind, schließen Folgendes ein, nämlich Sulfite; Bisulfite; Mischungen aus Sulfiten und Bisulfiten; Ammoniumsulfitsalze; Amine; Amide; Imide; Nitrile; Carbamate; Alkohole; Mercaptane; Proteine; Mischungen aus Aminen, Amiden und Proteinen, aktive Methylenverbindungen wie cyclische Ketone und Verbindungen, die eine β-Dicarbonylgruppe aufweisen; und heterocyclische Ringverbindungen, die frei von Carbonylgruppen sind und eine NH-Gruppe enthalten, wobei der Ring aus Stickstoff und Kohlenstoffatomen besteht, der Ring ungesättigt, oder – wenn er mit einer Phenylgruppe kondensiert ist – ungesättigt oder gesättigt ist, und die NH-Gruppe an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist, das direkt durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist.
Bisulfite und Sulfite, die als Formaldehydfängerverbindung in dieser Erfindung nützlich sind, schließen Folgendes ein, nämlich Alkalimetallsalze, wie Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze und Ammoniumsalze, z. B. Natriumbisulfit, Kaliumbisulfit, Lithiumbisulfit, Ammoniumbisulfit, Natriumsulfit, Kaliumsulfit, Lithiumsulfit, Ammoniumsulfit und dergleichen.
Beispiele für Amine, die in dieser Erfindung nützlich sind, schließen Folgendes ein, nämlich die aliphatischen und aromatischen Amine, wie z. B. Anilin, Benzidin, Aminopyrimidin, Toluoldiamin, Triethylendiamin, Diphenylamin, Diaminodiphenylamin, Hydrazine und Hydrazid.
Geeignete Proteine schließen Folgendes ein, nämlich Kollagen, Gelatine, Kasein, Sojabohnenprotein, Pflanzenprotein und Keratin. Das bevorzugte Protein zur Verwendung in dieser Erfindung ist Kasein.
Geeignete Amide zur Verwendung in dieser Erfindung schließen Harnstoff, Cyanamid, Acrylamid, Benzamid und Acetamid ein. Harnstoff ist ein bevorzugtes Amid.
Geeignete Alkohole schließen Phenole, 1,4-Butandiol, D-Sorbitol und Polyvinylalkohol ein.
Beispiele für geeignete Verbindungen, die eine β-Dicarbonylgruppe aufweisen, schließen Folgendes ein, nämlich Malonsäure, Acetylaceton, Ethylaceton, Acetat, Malonamid, Diethylmalonat oder andere Malonsäureester.
Bevorzugte cyclische Ketone zur Verwendung in dieser Erfindung schließen Cyclohexanon oder Cyclopentanon ein.
Beispiele für geeignete heterocyclische Verbindungen zur Verwendung als Formaldehydfänger in dieser Erfindung sind z. B. im US-Patent Nr. 4,127,382 für Perry offenbart. Solche heterocyclischen Verbindungen schließen Folgendes ein, nämlich z. B. Benzimidazol, 5-Methylbenzimidazol, 2-Methylbenzimidazol, Indol, Pyrrol, 1,2,4-Triazol, Benzotriazol, Indolin und dergleichen.
Ein bevorzugter Formaldehydfänger zur Verwendung in dieser Erfindung ist Natriumbisulfit.
Beim Ausführen der vorliegenden Erfindung wird das Mittel zum Reduzieren der Formaldehydkonzentration dem Cyanacrylat in einer effektiven Menge zugesetzt. Die „effektive Menge" ist die Menge, die ausreichend ist, um die Menge an Formaldehyd, die während des nachfolgenden biologischen Abbaus des polymerisierten Cyanacrylats in vivo gebildet wird, zu reduzieren. Die Menge hängt vom Typ des aktiven Mittels zum Reduzieren der Formaldehydkonzentration ab und kann von einem Fachmann leicht ohne übermäßiges Experimentieren bestimmt werden.
Das Mittel zum Reduzieren der Formaldehydkonzentration kann in dieser Erfindung entweder in freiem Zustand oder in mikroverkapseltem Zustand verwendet werden. Wenn es mikroverkapselt ist, wird das Mittel zum Reduzieren der Formaldehydkonzentration kontinuierlich über einen Zeitraum während des biologischen Abbaus des Cyanacrylatpolymers in vivo aus der Mikrokapsel freigesetzt.
Zum Zweck dieser Erfindung ist die mikroverkapselte Form des Mittels zum Reduzieren der Formaldehydkonzentration bevorzugt, da diese Ausführungsform die Polymerisation des Cyanacrylatmonomers durch das Mittel zum Reduzieren der Formaldehydkonzentration verhindert oder in großem Maße reduziert, was die Haltbarkeit erhöht und das Handhaben der Monomerzusammensetzung während des Gebrauchs erleichtert.
Die Mikroverkapselung des Formaldehydfängers kann durch viele bekannte Mikroverkapselungstechniken erreicht werden. So kann z. B. die Mikroverkapselung ausgeführt werden durch Auflösen eines Beschichtungspolymers bis zu einer Polymerkonzentration von etwa 6 Gew.-% in einem flüchtigen Lösemittel, z. B. Dichlormethan; Zugeben einer Formaldehydfängerverbindung in Partikelform zu der Lösung aus Beschichtungspolymer/Lösemittel unter Rühren, dass sich eine Fängerkonzentration von 18 Gew.-% ergibt; langsames Zugeben einer Mineralöllösung, die einen grenzflächenaktiven Stoff aufweist, zu der Polymerlösung unter schnellem Rühren; Verdampfenlassen des flüchtigen Lösemittels unter Rühren; Entfernen des Rührers; Abtrennen der Feststoffe von dem Mineralöl; und Waschen und Trocknen der Mikropartikel. Die Größe der Mikropartikel wird von etwa 0,001 bis etwa 1.000 Micron reichen.
Die Beschichtungspolymere zum Mikroverkapseln des Mittels zum Reduzieren der Formaldehydkonzentration sollten Polymere sein, die in vivo Bioerosion erfahren, vorzugsweise mit Geschwindigkeiten, die ähnlich oder größer sind als die des aus dem Monomer gebildeten Cyanacrylatpolymers, und sollten einen niedrigen inhärenten Feuchtigkeitsgehalt aufweisen. Eine solche Bioerosion kann als Resultat des physikalischen oder chemischen Abbaus des verkapselnden Materials erfolgen, z. B. dadurch, dass das verkapselnde Material in Gegenwart von Körperflüssigkeiten von einem Feststoff in einen gelösten Stoff übergeht, oder durch biologischen Abbau des verkapselnden Materials durch im Körper vorhandene Mittel.
Beispiele für Materialien zum Beschichten, die verwendet werden können, das Mittel zum Reduzieren der Formaldehydkonzentration zu mikroverkapseln, schließen Folgendes ein, nämlich Polyester, wie Polyglycolsäure, Polymilchsäure, Poly-1,4-dioxa- 2-on, Polyoxalate, Polycarbonate, Copolymere aus Polyglycolsäure und Polymilchsäure, Polycaprolacton, Poly-β-hydroxybutyrat, Copolymere aus ε-Caprolacton und δ-Valerolacton, Copolymere aus ε-Caprolacton und DL-Dilactid, und Polyesterhydrogele; Polyvinylpyrrolidon; Polyamide, Gelatine; Albumin; Proteine; Kollagen; Poly(orthoester); Poly(anhydride); Poly(alkyl-2-cyanacrylate); Poly(dihydropyrane); Poly(acetale); Poly(phosphazene); Poly(urethane); Poly(dioxinone); Cellulose und Stärken.
Beispiele für grenzflächenaktive Stoffe, die dem Mineralöl zugegeben werden können, schließen die unter den folgenden Bezeichnungen kommerziell erhältlichen Triton X-100^TM (Röhm und Haas), Tween 20^TM (ICI Americas) und Tween 80^TM (ICI Americas) ein.
Die Zusammensetzung kann optional auch zumindest ein Verdickungsmittel einschließen. Geeignete Verdicker schließen Folgendes ein, nämlich z. B. Polycyanacrylate, Polymilchsäure, Poly-1,4-dioxa-2-on, Polyoxalate, Polyglycolsäure, Milchsäure-Glycolsäure-Copolymere, Polycaprolactone, Milchsäure-Caprolacton-Copolymere, Poly-3-hydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyalkylacrylate, Copolymere aus Alkylacrylat und Vinylacetat, Polyalkylmethacrylate und Copolymere aus Alkylmethylacrylat und Butadien. Beispiele für Alkylmethacrylate und Acrylate sind Poly(2-ethylhexylmethacrylat) und Poly(2-ethylhexylacrylat), ebenfalls Poly(butylmethacrylat) und Poly(butylacrylat), ebenfalls Copolymere aus verschiedenen Acrylat- und Methacrylatmonomeren, wie Poly(butylmethacrylat-co-methylacrylat).
Difunktionelle monomere Vernetzungsmittel können den Monomerzusammensetzungen der Erfindung zugegeben werden, um die Kohäsionsfestigkeit von Klebstoffen, die aus den Zusammensetzungen dieser Erfindung gebildet werden, zu verbessern. Solche Vernetzungsmittel sind bekannt. Das US-Patent Nr. 3,940,362 für Overhults offenbart solche Vernetzungsmittel. Beispiele für geeignete Vernetzmittel schließen Folgendes ein, nämlich Alkyl-bis(2-cyanacrylate), Triallylisocyanurate, Alkylendiacrylate, Alkylendimethacrylate, Trimethylolpropantriacrylat und Alkyl-bis(2-cyanacrylate). Eine katalytische Menge eines aminaktivierten freien Radikalstarters oder eines Geschwindigkeitsmodifizierers kann zugegeben werden, um die Polymerisation zu starten oder um die Polymerisationsgeschwindigkeit der Cyanacrylatmonomer/Vernetzungsmittelmischung zu modifizieren.
Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können weiterhin fasrige Verstärkungen und Färbemittel wie Farbstoffe, Pigmente und Pigmentfarbstoffe enthalten. Beispiele für geeignete fasrige Verstärkungen schließen Folgendes ein, nämlich PGA Mikrofibrillen, Kollagenmikrofibrillen, Cellulosemikrofibrillen und olefinische Mikrofibrillen. Beispiele für geeignete Färbemittel schließen Folgendes ein, nämlich 1-Hydroxy-4-[4-methylphenylamino]-9,10-anthracendion (D+C Violett Nr. 2); Dinatriumsalz von 6-Hydroxy-5-[(4-sulfophenyl)oxo]-2-naphthalinsulfonsäure (FD+C Gelb Nr. 6); 9-(O-carboxyphenyl)-6-hydroxy-2,4,5,7-tetra-jod-3H-xanthen-3-on, Dinatriumsalz, Monohydrat (FD+C Rot Nr. 3); 2-(1,3-Dihydro-3-oxo-5-sulfo-2H-indol-2-yliden)-2,3-dihydro-3-oxo-1H-indol-5-Sulfonsäure-Dinatriumsalz (FD+C Blau Nr. 2); und [Phthalocyaninato(2-)]Kupfer.
Andere Zusammensetzungen und Zusatzstoffe, die durch die vorliegende Erfindung erwogen werden, sind durch die US-Patente Nr. 5,624,669; 5,582,834; 5,575,997; 5,514,371; 5,514,372; und 5,259,835; und die US-Patentanmeldung Seriennummer 08/714,288 beispielhaft dargestellt.
BEISPIELE
Beispiel 1
Verpacken und Sterilisieren einer 2-Octylcyanacrylatzusammensetzung nach dem Stand der Technik in einem Glasbehälter. Die Auswirkung des Abwartens einer vorbestimmten Zeitspanne vor dem Sterilisieren einer 2-Octylcyanacrylatklebstoffzusammensetzung, die Schwefeldioxid als das einzige Anionenstabilisierungsmittel aufweist, ist in Tabelle 1 gezeigt. Die in Tabelle 1 dargestellten Daten wurden wie folgt erhalten. Eine Zusammensetzung wird hergestellt, die Folgendes aufweist, nämlich 2-Octylcyanacrylat, zwischen 20 und 40 ppm Schwefeldioxid, 1.500 ppm Hydroxychinolin und 145 ppm Paramethoxyphenol, und 150 ppm Essigsäure. Ein halber Milliliter (0,5 ml) der Zusammensetzung wird in eine Glasphiole (Ampulle) eingebracht. Das offene Ende der Phiole wird bis auf den Punkt erhitzt, an dem das Glas fließt, und dann verschlossen. Die verschlossene Phiole wird bei Raumtemperatur (21°C bis 25°C) für eine vorbestimmte Zeitspanne (z. B. 2 oder 120 Stunden) liegen gelassen. Die Temperatur ist nicht kritisch, jedoch sollte in diesem Zeitraum der Phiole keine übermäßige Wärme zugeführt werden. Die verschlossene Phiole wird dann durch trockenes Erwärmen für eine Stunde bei 160°C sterilisiert. Die resultierende sterilisierte Zusammensetzung wird bei Raumtemperatur abkühlen gelassen.
Die sterilisierte 2-Octylcyanacrylatzusammensetzung wird aus der Phiole entfernt und gemäß der hier zuvor offenbarten Methode auf ihre Viskosität getestet.
Vierzehn verschiedene Zubereitungen der gleichen 2-Octylcyanacrylatzusammensetzung wurden auf diese Weise hergestellt und behandelt. Proben von jeder Zubereitung wurden für zwei Stunden oder 120 Stunden zwischen dem Einbringen und dem Sterilisieren liegen gelassen. Die Viskositätlevel, in Centipoise, der vierzehn Proben sowohl vor als auch nach dem Sterilisieren sind in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1 zeigt, dass 2-Octylcyanacrylatzusammensetzungen, die mit Schwefeldioxid als dem einzigen Anionenstabilisator stabilisiert wurden, selbst nach einem Warten von 120 Stunden zwischen dem Einbringen und dem Sterilisieren, Viskositätslevel zeigen, die zumindest 122% der Level der nicht sterilisierten Zusammensetzung sind, und die im Durchschnitt bei etwa 170% der Level der unsterilisierten Zusammensetzung liegen.
Beispiel 2
Auswirkung des Abwartens einer vorbestimmten Zeitspanne auf die Viskosität einer Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung. Eine 2-Octylcyanacrylatzusammensetzung, die Folgendes aufweist, nämlich 17,5 ppm Schwefelsäure (Anionenstabilisator für die flüssige Phase), 15 ppm Schwefeldioxid (Anionenstabilisator für die Dampfphase), 1.500 ppm Hydroxychinolin und 145 ppm Paramethoxyphenol (Stabilisatoren für freie Radikale) und 150 ppm Essigsäure wurden in eine Glasampulle eingebracht, die Ampulle wurde verschlossen und die verschlossene Klebstoff zusamensetzung wurde vor der Sterilisation durch trockenes Erwärmen bei Raumtemperatur die angegebene Zeitspanne liegen gelassen. Die Viskosität wurde gemäß der hier zuvor offenbarten Methode bestimmt.
Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse dieses Experiments. Tabelle 2 deutet an, dass das Abwarten einer vorbestimmten Zeitspanne vor dem Sterilisieren einer Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung im Vergleich zum Sterilisieren der Zusammensetzung gleich nach dem Einbringen und dem Verschließen der Glasphiole in einer Abnahme der Viskosität resultiert.
Des Weiteren zeigt die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung im Gegensatz zu den Ergebnissen, die in Tabelle 1 erhalten wurden, einen Level an Viskosität nach nur 46 Stunden des Abwartens vor der Sterilisation, der höchstens 113% des Levels der nicht sterilisierten Zusammensetzung beträgt. Im Durchschnitt zeigten diese Zusammensetzungen nach der Sterilisation ein Viskositätslevel von nur 107% des Levels vor der Sterilisation. Somit zeigen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung im Vergleich zu Zusammensetzungen des Standes der Technik eine größere Stabilität.
Beispiel 3
Stabilisierung von sterilisierten Cyanacrylatzusammensetzungen. 2-Octylcyanacrylatzusammensetzungen, die die angegebenen Mengen von Schwefeldioxid (Anionenstabilisator für die Dampfphase) und Schwefelsäure (stark saurer Anionenstabilisator für die flüssige Phase) aufwiesen, wurden hergestellt (diese enthielten 1.500 ppm Hydroxychinolin und 145 ppm Parameth oxyphenol als Stabilisatoren für freie Radikale und 150 ppm Essigsäure als sekundäres, anionenaktives Mittel), in Glasampullen eingebracht, die dann verschlossen wurden und für zwei Tage bei Raumtemperatur gehalten. Die verpackten Zusammensetzungen wurden dann bei 160°C für eine Stunde durch trockenes Erwärmen sterilisiert. Die Proben wurden abkühlen gelassen und die Viskosität der Zusammensetzung aus einer Phiole jeder Probe wurde wie in den Beispielen 1 und 2 bestimmt.
Eine weitere Phiole jeder Zusammensetzung wurde für zwölf Tage bei 80°C der Wärme ausgesetzt. Eine solche Behandlung simuliert in annehmbarer Weise die Auswirkungen des Lagerns für zwei Jahre bei Raumtemperatur auf die Zusammensetzung.
Die Ergebnisse dieses Experiments sind in Tabelle 3 gezeigt. Die Ergebnisse zeigen, dass 2-Octylcyanacrylatzusammensetzungen, die zumindest 5 ppm Schwefelsäure in Kombination mit Schwefeldioxid als Anionenstabilisator für die Dampfphase aufweisen, wenig oder keinen Anstieg der Viskosität während oder direkt nach der Sterilisation durch trockenes Erwärmen zeigen. Diese Zusammensetzungen zeigen auch eine bemerkenswerte Stabilität über längere Zeiträume
Obwohl die Erfindung in Bezug auf bevorzugte Ausführungsformen beschrieben wurde, ist die Erfindung nicht auf die spezifischen angegebenen Beispiele beschränkt und andere Ausführungsformen und Modifikationen können vom Fachmann durchgeführt werden, ohne dabei den Rahmen oder den Geist der Erfindung zu verlassen.
TABELLE 2 Viskosität in mPa∙s (cps) nach Sterilisation für 1 Stunde bei 160°C*
TABELLE 3 Viskosität nach Sterilisation für 1 Stunde bei 160°C

Claims

Unsterilisierte Klebstoffzusammensetzung, die in einer flüssigen Phase und in einer Dampfphase ein polymerisierbares 1,1-disubstituiertes Ethylenmonomer aufweist, und die ferner eine Stabilisierungskombination für zwei Phasen aufweist, bestehend aus (1) zumindest einem Anionenstabilisator für die flüssige Phase bestehend aus einer Mineralsäure mit einem pK_a-Wert in Wasser von kleiner 1,0 und zumindest einem Anionenstabilisator für die Dampfphase; oder (2) zumindest einen Anionenstabilisator für die flüssige Phase bestehend aus einer Säure mit einem pK_a-Wert in Wasser von weniger als 2,0 und zumindest einem Anionenstabilisator für die Dampfphase bestehend aus Bortrifluorid oder Fluorwasserstoff.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der die Stabilisierungskombination aus zumindest einem Anionenstabilisator für die flüssige Phase, der eine Mineralsäure mit einem pK_a-Wert in Wasser von weniger als 1,0 enthält und zumindest einem Anionenstabilisator für die Dampfphase besteht.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der die Stabilisierungskombination aus zumindest einem Anionenstabilisator für die flüssige Phase, der eine Säure mit einem pK_a-Wert in Wasser von weniger als 2,0 enthält und zumindest einem Anionenstabilisator für die Dampfphase enthaltend Bortrifluorid oder Fluorwasserstoff besteht.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die ferner zumindest einen Stabilisator für freie Radikale aufweist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der das Monomer zumindest ein Mitglied ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus n-Butylcyanoacrylat, 2-Octylcyanoacrylat, Ethylcyanoacrylat, Methylcyanoacrylat, Ethoxyethylcyanoacrylat und Methoxyethylcyanoacrylat.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, bei der der zumindest eine Anionenstabilisator für die Dampfphase zumindest ein Mitglied ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schwefeldioxid, Bortrifluorid und Fluorwasserstoff.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, bei der der zumindest eine Anionenstabilisator für die Dampfphase Schwefeldioxid ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, bei der der zumindest eine Anionenstabilisator für die Dampfphase Bortrifluorid ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, bei der der zumindest eine Anionenstabilisator für die flüssige Phase ein Mitglied ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schwefelsäure, Perchlorsäure, Fluorsulfonsäure und Chlorsulfonsäure.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, bei der der zumindest eine Anionenstabilisator für die flüssige Phase Schwefelsäure aufweist.
Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei die Zusammensetzung zumindest ein Mitglied aufweist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bortrifluorid und Fluorwasserstoff.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, bei der der zumindest eine Anionenstabilisator für die flüssige Phase eine organische Sulfonsäure aufweist.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, bei der der Stabilisator für freie Radikale ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus butyliertem Hydroxyanisol und butyliertem Hydroxytoluol.
Sterilisierte Klebstoffzusammensetzung, hergestellt durch Sterilisieren einer Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der der zumindest eine Stabilisator für die Dampfphase in der Dampfphase der sterilisierten Zusammensetzung vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 14, bei der der zumindest eine Anionenstabilisator für die Dampfphase in einer Konzentration von weniger als 200 parts per million (ppm), insbesondere etwa 1 bis 200 ppm vorhanden ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, bei der die Zusammensetzung ferner ein sekundäres Anionenagens aufweist.
Zusammensetzung nach Anspruch 16, bei der das sekundäre anionenaktive Mittel zumindest ein Mitglied ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phosphorsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Chloressigsäure und Cyanessigsäure.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, die ferner zumindest ein Arzneimittel aufweist.
Polymerisierte Zusammensetzung, erhältlich durch Polymerisieren des Monomers in der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, als Arzneimittel zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer Wunde, wobei das Verfahren folgende Schritte aufweist, nämlich – Anwenden der Zusammensetzung auf eine Wunde, und – Ermöglichen der Zusammensetzung zu polymerisieren.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 als Arzneimittel zur Verwendung in einem Verfahren zum Behandeln einer Wunde, wobei das Verfahren folgende Schritte aufweist, nämlich – Anwenden zumindest eines anderen Arzneimittels auf eine Wundoberfläche, und – Anwenden der Zusammensetzung über das zumindest eine andere Arzneimittel um eine Klebstoffzusammensetzung auszubilden, wodurch die Wunde behandelt wird.
Kit, mit zumindest einem Behälter, der eine Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 21 enthält und mit zumindest einem weiteren Behälter, der das andere Arzneimittel enthält.
Verfahren zum Sterilisieren der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, das folgende Schritte aufweist, nämlich – Einbringen der Zusammensetzung in einen Behälter, wobei der zumindest eine Anionenstabilisator für die flüssige Phase vorhanden ist, – Verschließen des Behälters, und – Sterilisieren der Zusammensetzung und des Behälters, wobei das Verfahren so gewählt ist, dass der zumindest eine Anionenstabilisator für die Dampfphase in der Dampfphase der sterilisierten Zusammensetzung verbleibt.
Verfahren nach Anspruch 23, bei dem das Sterilisieren durch trockene Erwärmung, Gammabestrahlung, Elektronenstrahlbestrahlung oder Mikrowellenbestrahlung durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 23, bei dem ein Gesamtvolumen der Zusammensetzung, das in den Behälter gegeben wird, weniger als ein Milliliter ist.
Verfahren nach Anspruch 23, das ferner folgenden Schritt aufweist, nämlich Abwarten einer vorbestimmten Zeitspanne, die ausreichend ist, um ein Polymerisieren des Monomers vor oder unmittelbar nach dem Sterilisieren zu inhibieren oder auszuschließen und zwar vor dem Sterilisieren der eingebrachten Zusammensetzung.
Verfahren nach Anspruch 26, bei dem der Behälter aus Glas hergestellt ist, und bei dem in der sterilisierten Zusammensetzung der zumindest eine Anionenstabilisator für die Dampfphase aus Schwefeldioxid besteht und der zumindest eine Anionenstabilisator für die flüssige Phase aus Schwefelsäure besteht.
Verfahren nach Anspruch 26, bei dem die vorbestimmte Zeitspanne zumindest 24 Stunden beträgt.
verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 28, bei der die sterilisierte Zusammensetzung eine Viskosität aufweist, die nicht mehr als 300% ihrer Viskosität vor dem Sterilisieren beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 28, bei dem die sterilisierte Zusammensetzung eine Viskosität aufweist, die nicht mehr als 150% ihrer Viskosität vor dem Sterilisieren beträgt.
Sterile Klebstoffzusammensetzung, erhältlich durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 28.
Verfahren zur Herstellung einer Klebstoffzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, das folgende Schritte aufweist, nämlich – Kombinieren eines polymerisierbaren Monomers mit zumindest einem Anionenstabilisator für die Dampfphase mit zumindest einem Anionenstabilisator für die flüssige Phase und mit zumindest einem Stabilisator für freie Radikale, um die Klebstoffzusammensetzung zu bilden.
Verfahren nach Anspruch 32, bei dem der zumindest eine Anionenstabilisator für die flüssige Phase getrennt zu der Klebstoffzusammensetzung hinzugefügt wird.
Verfahren nach Anspruch 23, bei dem der zumindest eine Anionenstabilisator für die flüssige Phase in der Zusammensetzung sowohl vor als auch unmittelbar nach dem Sterilisierungsschritt vorhanden ist.