DE69733831T2

DE69733831T2 - Medizinische geräte mit beschichtung aus durch hydrophilespacergruppen gebundenem bioaktiven material

Info

Publication number: DE69733831T2
Application number: DE69733831T
Authority: DE
Inventors: K. Birendra PATNAIK
Original assignee: Boston Scientific Ltd Barbados
Current assignee: Boston Scientific Ltd Barbados
Priority date: 1996-11-25
Filing date: 1997-11-18
Publication date: 2005-12-29
Anticipated expiration: 2017-11-19
Also published as: US5728751A; CA2272942C; CA2272942A1; US6096525A; AU5264298A; EP0946218B1; WO1998023308A1; EP0946218A1; AU724043B2; DE69733831D1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft im Allgemeinen medizinische Vorrichtungen mit bioaktiven Polymerbeschichtungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung medizinische Vorrichtungen mit polymeren Substratoberflächen, die mit verbesserten bioaktiven polymeren Beschichtungszusammensetzungen behandelt werden, die an dem Substrat über hydrophile, Isocyanat-endständige Abstandsgruppen befestigt sind, die kovalent an bioaktive Mittel gebunden sind. Es werden auch Verfahren zur Herstellung derselben zur Verfügung gestellt.
Hintergrund der Erfindung
Es ist wohl bekannt, bioaktive Materialien zur Beschichtung von Strukturen zu verwenden, die in ein lebendes System einzuführen sind. Über die letzten 30 Jahre wird die Forschung in diesem Gebiet immer wichtiger bei der Entwicklung verschiedener biokompatibler Substrate zur Verwendung bei Kontakt mit Blut, wie zum Beispiel bei vaskulären Implantaten, künstlichen Organen, Endoskopen, Kanülen und Ähnlichem.
Während verschiedene Materialien verwendet wurden, um solche Substrate herzustellen, werden synthetische Polymere als die bevorzugten Materialien bedingt durch deren antithrombogene und guten mechanischen Eigenschaften immer populärer. Zum Beispiel ist Polyurethan ein nützliches und wirksames Material mit einer Reihe von klinischen Anwendungen. Obwohl synthetische Polymere wie PTFE und Polyurethan weniger thrombogen als frühere Materialien sind, ist die Thrombusbildung immer noch ein Problem. Ein Thrombus ist die Bildung eines festen Körpers, der aus Elementen des Blutes zusammengesetzt ist, z. B. Blutplättchen, Fibrin, rote Blutzellen und Leukozyten. Thrombusbildung wird durch Blutkoagulation und Plättchenadhäsion an, und Plättchenaktivierung aufgrund von Fremdsubstanzen bewirkt. Somit ist die Thrombusbildung eine ernstzunehmende Komplikation in der Chirurgie und der klinischen Anwendung von künstlichen Organen.
Es wurden verschiedene antithrombogene Mittel wie Heparin entwickelt und in biokompatible Substrate eingebracht, um die Thrombusbildung zu bekämpfen. In einem lebenden System hemmt Heparin die Umwandlung eines Coenzyms (Prothrombin) in seine aktive Form (Thrombin). Thrombin katalysiert eine komplizierte biochemische Kaskade, die letztendlich zu der Bildung eines Thrombus führt.
WO 90/00343 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer multifunktionellen, thromboresistenten Beschichtung zur Verwendung auf Oberflächen mit Blutkontakt.
Eine Infektion ist ein ernstzunehmendes Problem für Substrate, die in einen Wirtsorganismus implantiert werden sollen. Bakterielle, virale und andere Formen einer Infektion können zu lebensbedrohlichen Komplikationen führen, wenn ein Substrat in einen Wirtsorganismus implantiert wird. Somit kann die Bindung eines Antiinfektionsmittels an eine Oberfläche eines implantierbaren Substrats das Risiko einer Infektion verringern, wenn ein Substrat in einen Wirtsorganismus eingeführt wird.
Das Fachgebiet ist voll von verschiedenen Prozeduren zur Implantierung von bioaktiven Molekülen auf Polymeroberflächen zur Verhinderung einer Thrombusbildung und/oder einer Infektion. Zum Beispiel wurden biokompatible Polymeroberflächen mit verschiedenen Vorteilen einschließlich einer verringerten Thrombogenizität, erhöhter Abnutzungswiderstandsfähigkeit und verbesserten hydrophilen Geiteigenschaften beschrieben. Alternativ dazu ist die Herstellung polymerer Oberflächen zur Aufnahme bioaktiver Mittel durch Plasmabehandlung auch auf dem Gebiet wohl bekannt.
Zudem werden Polymerbeschichtungen beschrieben, die entweder kovalent oder ionisch bindende bioaktive Mittel an Substratoberflächen beschreiben. Zum Beispiel werden, wie hiernach diskutiert wird, fotochemische Reaktionen beschrieben, die bioaktive Mittel an Substratoberflächen kovalent binden. Auch werden quartäre Ammoniumreagenzien beschrieben, die ein bioaktives Mittel ionisch an ein Substrat binden.
Alternativ dazu wurden zuvor verschiedene Substratoberflächen beschrieben, die zur Einführung in ein biologisches System ohne Vorbehandlung mit einem bioaktiven Mittel geeignet sind. Zum Beispiel offenbaren Yoda et al. in dem US Patent Nr. 5,061,777, dass Polyurethane und Polyurethanharnstoffe, die sowohl hydrophile wie auch hydrophobe Polyethersegmente enthalten, antithrombogener als Substrate sind, die ausschließlich aus einem hydrophilen oder einem hydrophoben Polyol hergestellt werden. In ähnlicher Weise offenbart Elton in dem US Patent Nr. 5,077,352 ein Verfahren zur Herstellung einer Mischung aus einem Isocyanat, einem Polyol und einem Poly(ethylenoxid) in einer Trägerflüssigkeit. Diese Mischung wird dann erwärmt und gehärtet, um eine Beschichtung aus einem Polyurethan zu bilden, die mit einem Poly(ethylenoxid) komplexiert ist, mit guter Haftung an ein Substrat und guten Antireibungseigenschaften.
Eine wesentliche Einschränkung dieser biokompatiblen Polymeroberflächen ist jedoch, dass sie nicht vollständig biokompatibel sind. Die Thrombusbildung und Infektion stellt weiterhin Probleme dar, wenn ein Substrat in einen Wirt unter Verwendung dieser biokompatiblen Polymeroberflächen implantiert wird. Daher wurden verschiedene alternative Verfahren zur Herstellung der Oberfläche eines Substrats zur Aufnahme bioaktiver Mittel zur Implantation in einen Wirtsorganismus beschrieben. Die Plasmabehandlung von Substratoberflächen ist ein solches Verfahren.
Zum Beispiel offenbaren Hu et al. in dem U.S. Patent Nr. 4,720,512 ein Verfahren zur Vermittlung einer verbesserten antithrombogenen Aktivität auf eine polymere Stützstruktur durch Beschichtung dieser mit einem mit Amin angereicherten Material, z. B. einem Polyurethanharnstoff, wodurch hydrophobe Gruppen in die mit Amin angereicherte Oberflächenbeschichtung durch Plasmabehandlung mit Fluorverbindungen und die kovalente Bindung eines antithrombogenen Mittels an die hydrophobe mit Amin angereicherte Oberfläche eingeführt werden.
Solch ein Verfahren zur Plasmabehandlung einer Substratoberfläche ist in seiner Tragweite eingeschränkt, da es nur mit bestimmten Substraten funktioniert. Somit stellt es keine Allzweckbeschichtungszusammensetzung zur Verfügung, die an eine Reihe von Substratoberflächen binden kann. In einem alternativen Ansatz wurden jedoch verschiedene Verfahren zur Bindung bioaktiver Mittel direkt an Substratoberflächen beschrieben.
Zum Beispiel offenbaren Solomon et al. in dem U.S. Patent Nr. 4,642,242 ein Verfahren zur Vermittlung einer antithrombogenen Aktivität auf ein Polyurethanpolymermaterial durch Beschichtung einer Stützstruktur mit einem protonierten mit Amin angereicherten Polyurethanharnstoff, wobei die Amingruppe mit einem alkalischen Puffer aktiviert wird, und kovalente Bindung eines antithrombogenen Mittels, z. B. Harnstoff, an einen Polyurethanharnstoff mit einem Reduktionsmittel.
Bioaktive Mittel, die direkt an Polymergrundgerüste gebunden werden, haben verschiedene Einschränkungen. Zuerst ist deren in vivo Mobilität verringert, da diese bioaktiven Mittel direkt an das Polymergerüst gebunden sind. Zweitens kann das Verfahren zur Bindung des bioaktiven Mittels an das polymere Grundgerüst die Anzahl der funktionellen Bindungsstellen auf dem bioaktiven Mittel verringern. Drittens schränkt die geringe Nähe des bioaktiven Mittels zu dem Polymergrundgerüst seine Fähigkeit zur Wechselwirkung mit seinen physiologischen Substraten ein. Dementsprechend sind aus all diesen Gründen Beschichtungen, die bioaktive Moleküle enthalten, die direkt an das Polymergrundgerüst gebunden sind, durch die verringerte Aktivität des bioaktiven Mittels eingeschränkt.
Dementsprechend wurden alternative Verfahren zur Bindung bioaktiver Moleküle an Substratoberflächen entwickelt. Insbesondere wurden Verfahren zur ionischen Bindung bioaktiver Mittel an ein Substrat über eine quartäre Ammoniumverbindung beschrieben. Siehe zum Beispiel Mano in dem U.S. Patent Nr. 4,229,838, Williams et al. in dem U.S. Patent Nr. 4,613,517, McGary et al. in dem U.S. Patent Nr. 4,678,660, Solomon et al. in dem U.S. Patent Nr. 4,713,402 und Solomon et al. in dem U.S. Patent Nr. 5,451,424.
Diese Verfahren sind jedoch sehr eingeschränkt, da das bioaktive Mittel über die Zeit aus der Oberfläche des Substrates ausblutet. Daher ist der Schutz, den dieses ionisch gebundene bioaktive Mittel der Substratoberfläche vermittelt, allerhöchstens transient. Dementsprechend wurden dauerhaftere Verfahren zur Bindung der bioaktiven Moleküle an Substratoberflächen entwickelt. Diese Verfahren umfassen die kovalente Bindung eines bioaktiven Moleküls entweder direkt oder über ein Abstandsmolekül an eine Substratoberfläche.
Zum Beispiel wurden fotochemische Reaktionen zur Herstellung von Substratoberflächen zur Aufnahmen antithrombogener Mittel beschrieben. Kudo et al. in dem U.S. Patent Nr. 4,331,697 offenbaren ein Verfahren zur Vermittlung einer antithrombogenen Aktivität auf ein biomedizinisches Material durch die direkte Bindung eines Heparinderivats an die Oberfläche des Materials über aktinische Strahlung. In ähnlicher Weise offenbaren Kudo et al. auch die Beschichtung einer Oberfläche eines biomedizinischen Materials mit einem Polymer mit einer Carbonsäurehalogenidgruppe und/oder einer Carbonsäureanhydrid-funktionellen Gruppe als eine Seitenkette, die mit einem Heparinderivat reagieren kann.
Alternativ dazu offenbaren Guire et al. in den U.S. Patenten Nr. 4,973,493 und 4,979,959 Verfahren zur Bindung bioaktiver Moleküle an Substrate unter Verwendung einer Verbindungsgruppe mit funktionalisierten Endgruppen, die vorzugsweise durch verschiedene Signale aktiviert werden. Die Verbindungsgruppe kann kovalent an ein bioaktives Molekül nach Einführung eines ersten Aktivierungssignals binden, das die erste funktionalisierte Endgruppe aktiviert. Die Bindungsgruppe ist zudem in der Lage, kovalent an das Substrat nach Einführung eines zweiten unterschiedlichen Signals (fotochemisch) zu binden, das die zweite funktionalisierte Endgruppe aktiviert.
Bichon et al. offenbaren in dem U.S. Patent Nr. 4,987,181 ein Substrat mit einem haftenden Film mit antithrombogenen Eigenschaften auf seiner Oberfläche. Dieser haftende Film ist ein olefinisches Copolymer mit Seitengruppen, die zufällig auf der Hauptkette verteilt sind, wobei diese Seitengruppen Carbonsäuregruppen und Gruppen der Formel -CONH-(CH₂)_n-NH-CH₂-R sind, worin R ein Heparinmolekül oder ein Depolymerisationsfragment eines Heparinmoleküls ist. Der haftende Film wird auf das Substrat über Foto-iniziierte Polymerisation eines geeigneten Monomers abgesetzt. Somit ist Heparin oder ein Fragment davon kovalent an das Substrat über einen Aminabstandshalter gebunden.
Somit wurden verschiedene Abstandshaltermoleküle, die bioaktive Mittel an Polymersubstrate binden, in den oben genannten Studien beschrieben. Diese Studien zeigen auf, dass bioaktive Mittel wie z. B. Heparin, das an Polymerbeschichtungen gebunden ist, mehr von deren Aktivität beibehalten, wenn sie von der Oberfläche eines Substrats durch eine Abstandsgruppe weggehalten werden. Obwohl Abstandsmoleküle ein Mittel zur Optimierung der Bioaktivität von bioaktiven Molekülen zur Verfügung stellen, die an Substratoberflächen gebunden sind, bleiben verschiedene Probleme mit den fotochemischen Reaktionen, die verwendet werden, um diese bioaktiven Moleküle über Abstandsgruppen an Substratoberflächen zu binden. Mit umfasst von diesen Problemen sind die Fähigkeit des bioaktiven Moleküls, dem fotochemischen Signal zu widerstehen, das verwendet wird, um es an die Substratoberfläche zu binden, sowie die Fähigkeit des Substrats, der Fotostrahlung zu widerstehen. Zum Beispiel zersetzen sich inerte polymere Substrate, z. B. Polytetrafluorethylen, wenn sie fotochemischen Reaktionen ausgesetzt werden, und können damit nicht verwendet werden. Daher wurden Versuche durchgeführt, Abstandsmoleküle zu verwenden, um bioaktive Mittel an Substratoberflächen ohne fotochemisch reaktive Gruppen zu binden.
Zum Beispiel wurde in einem Verfahren, das durch Park et al. zur Beschichtung von Glaskügelchen und Röhren entwickelt wurde, Heparin an einen segmentierten Polyetherurethanharnstoff (PUU) mit einem Reaktionsschema gekoppelt, das die Kopplung einer Diisocyanat-derivatisierten Poly(ethylenoxid) (PEO) Abstandsgruppe an ein segmentiertes PUU durch eine Allophanat-/Biuretreaktion involviert. In einer anschließenden Kondensationsreaktion wurde das freie Isocyanat, das an der Abstandsgruppe verbleibt, an eine funktionelle Gruppe (-OH, -NH₂) an einem Heparinmolekül gekoppelt.
In Kürze, dieses Verfahren umfasste die Derivatisierung von PEO-Polymeren mit Diisocyanat-funktionellen Gruppen durch das Reagieren von Toluoldiisocyanat (TDI) mit PEO. Diese Reaktion dauert 2–3 Tage bei 60°C bis zur Vollständigkeit. Nach der Aufreinigung werden die TDI-PEO-TDI-Abstandsgruppen auf das PUU-Grundgerüst durch eine Allophanat-/Biuretreaktion zwischen dem Urethan-/Harnstoff-Stickstoffproton und der terminalen Isocyanatgruppe des Isocyanat-derivatisierten PEOs gepfropft. Die TDI-PEO-TDI-Abstandshalter werden an die Oberfläche von z. B. polymerbeschichteten Glaskügelchen in der Gegenwart eines Katalysators (0,1% (V/V) Dibutylzinndilaurat in Benzol) gekoppelt.
Nach dem Waschen der mit Polymer beschichteten Kügelchen in Benzol wird Heparin kovalent an das Polymergrundgerüst über die freie Isocyanatgruppe auf dem PEO-Abstandshalter in der Gegenwart eines Katalysators (0,5% (V/V) Dibutylzinndilaurat in Benzol) für 3 Tage bei Raumtemperatur gebunden. Die Kügelchen werden dann in Azeton gewaschen und in destilliertem Wasser abgespült.
Das oben beschriebene Verfahren ist eindeutig zeitaufwendig sowie empfänglich für mehrere Nebenreaktionen. Zudem ist das Reaktionsprodukt bedingt durch seine geringe Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln schwierig zu manipulieren. Dem entsprechend entwickelten Park et al. ein neues lösliches segmentiertes PUU-PEO-Heparinpfropfcopolymer mit verbesserter Blutkompatibilität.
Insbesondere ist die neue lösliche Pfropfcopolymerzusammensetzung aus einem 4-Schritt-Verfahren abgeleitet, bei dem Heparin auf einer kommerziellen Zubereitung eines segmentierten PUUs unter Verwendung hydrophiler PEO-Abstandshalter mit verschiedenen Molekulargewichten abgeleitet. Dieses neue Verfahren umfasst (1) die Kopplung von Hexamethyldiisocyanat (HMDI) an ein segmentiertes Polyetherurethanharnstoffgrundgerüst durch eine Allophanat-/Biuretreaktion zwischen dem Urethan-/Harnstoff-Stickstoffproton und einer der Isocyanatgruppen auf dem HMDI. Als nächstes werden (2) die freien Isocyanatgruppen, die an dem Grundgerüst befestigt sind, an eine terminale Hydroxylgruppe auf einem PEO gekoppelt, um einen PUU-PEO-Komplex zu bilden. Als nächstes (3) werden die freien Hydroxylgruppen des PUU-PEOKomlexes mit HMDI behandelt, um eine terminale Isocyanatgruppe einzuführen. Schließlich (4) wird das NCO-funktionalisierte PUU-PEO dann kovalent an reaktive funktionelle Gruppen auf Heparin (-OH und -NH₂) unter Herstellung eines PUU-PEO-Hep-Produkts gebunden. K. D. Park und S. W. Kim, „PEO-Modified Surfaces – In Vitro, Ex vivo and in Vivo Blood Compatibility" in Poly(Ethylenglycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications 283, 293–295 (J. Milton Harris Ed. 1992). Dieses Verfahren wird hiernach als "Park-Verfahren" bezeichnet.
Das Park-Verfahren leidet jedoch wie seine Vorgänger an verschiedenen Rückschlägen. Insbesondere ist die Synthese der Beschichtungszusammensetzung wegen der Anzahl der in dem Park-Verfahren involvierten Reaktionsschritte langsam, ineffizient und anfällig für Nebenreaktionen, die zu einer geringen Ausbeute beitragen und einer Erhöhung in der Menge an vernetztem Polymer.
Im Allgemeinen adressieren alle diese Offenbarungen Substratoberflächen und/oder Beschichtungen dafür, die in biologischen Systemen existieren können, und insbesondere die Antithrombogenität der Oberfläche von z. B. medizinischen Substraten erhöhen können. Diese Reaktionen sind jedoch im Allgemeinen langsame Mehrschrittsynthesen und werden durch Nebenreaktionen gekennzeichnet, die geringe Ausbeuten und die Bildung vernetzter Polymere ergeben. Zusätzlich können diese Reaktionen nicht universell auf Substratoberflächen aufgetragen werden. Somit gibt es insbesondere einen Bedarf an einer bioaktiven Beschichtung und einem Verfahren, die (das) mit einem breiten Spektrum an Substratoberflächen verwendet werden kann. Zusätzlich gibt es insbesondere einen Bedarf an medizinischen Vorrichtungen, die hydrophile Isocyanat-endständige Abstandshalter zur Maximierung der Bioaktivität des bioaktiven Mittels verwenden. Somit gibt es einen Bedarf an einem vereinfachten Verfahren zur Herstellung von bioaktiven Beschichtungen, das höhere Ausbeuten mit vernachlässigbarer Vernetzung in einem kürzeren Zeitraum zur Verfügung stellt. Die vorliegende Erfindung ist auf die Bereitstellung von Lösungen dafür gerichtet.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine implantierbare medizinische Vorrichtung, die eine biokompatible polymere Substratoberfläche umfasst, die an eine angehängte Bioaktivität enthaltende Gruppe durch die Reaktion von verfügbaren funktionellen Gruppen auf dem Substrat mit der angehängten Bioaktivität enthaltenden Gruppe gebunden ist, wobei die Gruppe durch die folgende Formel dargestellt wird:
worin R¹ eine hydrophile Abstandsgruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus aliphatischen Kohlenwasserstoffen, Poly(oxyolefinen), hydrophilen Polyethern, hydrophilen Polyethylenen, modifizierten Polyolefinen, aliphatischen Polyestern, Polyaminen, Polysiloxanen, Polysilazanen, hydrophilen Acrylaten, hydrophilen Methacrylaten, Polyaminosäuren und linearen Polysacchariden besteht. R² ist ein bioaktives Mittel, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus antithrombogenen Mitteln, Antibiotika, antibakteriellen Mitteln, antiviralen Mitteln, deren pharmazeutischen Salzen und Mischungen davon besteht.
In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine implantierbare medizinische Vorrichtung mit einer bioaktiven Beschichtung, die durch die Bereitstellung eines biokompatiblen polymeren Substrats mit reaktiver Funktionalität auf seiner Oberfläche, wie z. B. einer Hydroxyl- und/oder Aminfunktionalität, und das Auftragen der bioaktiven Beschichtung auf eine Oberfläche davon hergestellt wird. Die bioaktive Beschichtung ist das Reaktionsprodukt von zwei unterschiedlichen Reaktionen. Die erste Reaktion umfasst das Reagieren des biokompatiblen polymeren Substrats mit einer hydrophilen Abstandsgruppe mit mindestens einer reaktiven funktionellen Gruppe an ihren ersten und zweiten Enden. In dieser Reaktion reagiert eine der reaktiven funktionellen Gruppen der Abstandsgruppe mit der reaktiven Funktionalität auf der Substratoberfläche, um die Abstandsgruppe an das biokompatible polymere Substrat zu binden. Die zweite Reaktion umfasst die Bindung einer verbleibenden nicht reagierten funktionellen Gruppe auf dem nicht reagierten Ende des Abstandshalters mit einem bioaktiven Mittel zur Bindung des bioaktiven Mittels an den Abstandshalter.
In einer anderen Ausführungsform wird eine medizinische Vorrichtung mit einer bioaktiven Beschichtung durch die Bereitstellung eines biokompatiblen polymeren Substrats mit einer reaktiven Funktionalität auf seiner Oberfläche, wie z. B. eine Hydroxyl- und/oder Aminfunktionalität, und das Auftragen der bioaktiven Beschichtung darauf hergestellt. Die bioaktive Beschichtung ist das Reaktionsprodukt von drei unterschiedlichen Reaktionen. Die erste Reaktion umfasst das Reagieren des biokompatiblen polymeren Substrats mit einer hydrophilen Abstandsgruppe mit mindestens einer reaktiven funktionellen Gruppe an seinen ersten und zweiten Enden. In dieser Reaktion reagiert eine der reaktiven funktionellen Gruppen auf dem Abstandshalter mit der reaktiven Funktionalität auf der biokompatiblen polymeren Substratoberfläche zur Bindung der Abstandsgruppe an das biokompatible polymere Substrat (Abstandshalter-Substratprodukt). Die zweite Reaktion umfasst das Reagieren einer kettenverlängernden Gruppe mit mindestens einer reaktiven funktionellen Gruppe an ihren ersten und zweiten Enden mit einem nicht reagierten Ende der Abstandsgruppe. Die dritte Reaktion umfasst das Reagieren eines nicht reagierten Endes der kettenverlängernden Gruppe mit einem bioaktiven Mittel zur kovalenten Bindung des bioaktiven Mittels an die Abstandsgruppe.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Während diese Erfindung durch Ausführungsformen in vielen verschiedenen Formen erfüllt wird, werden hierin im Detail bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung mit dem Verständnis beschrieben, dass die vorliegenden Offenbarung als beispielhaft für die Prinzipien der Erfindung zu berücksichtigen ist, und nicht dahingehend vorgesehen ist, die Erfindung auf die illustrierten und beschriebenen Ausführungsformen einzuschränken. Der Umfang der Erfindung wird an den beigefügten Ansprüchen und deren Äquivalente gemessen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden medizinische Vorrichtungen mit neuen bioaktiven Beschichtungen zur Verfügung gestellt. Genauer gesagt werden neue Zusammensetzungen und Verfahren für die Synthese von heparinisierten Polyurethanen zur Verfügung gestellt.
Die hierin beschriebenen bioaktiven Beschichtungen, medizinischen Vorrichtungen und Verfahren sind besonders vorteilhaft gegenüber den zuvor offenbarten Polymerbeschichtungen, insbesondere dem hierin zuvor beschriebenen Park-Verfahren, da die Zusammensetzung und Struktur der vorliegenden Beschichtungen steuerbarer und reproduzierbarer sind. Zusätzlich können die Eigenschaften der bioaktiven Beschichtungen der vorliegenden Erfindung leicht variiert werden, z. B. Biostabilität, Hydrophilie etc. Auch sind die Verfahren zur Synthese der vorliegenden bioaktiven Beschichtungen effizienter und dauern kürzer als die zuvor offenbarten Verfahren. Ein anderer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, dass die Reaktionen bei geringeren Temperaturen durchgeführt werden können. Wichtig ist, dass die Reaktionsschemata der vorliegenden Erfindung weniger Vernetzungen bilden und höhere Polymerausbeuten als die zuvor beschriebenen Verfahren bereitstellen.
In einer Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird eine implantierbare medizinische Vorrichtung zur Verfügung gestellt, die eine biokompatible polymere Substratoberfläche umfasst, die an eine angehängte Bioaktivität enthaltende Gruppe gebunden ist. Die Gruppe wird an das polymere Substrat durch die Reaktion von verfügbaren funktionellen Gruppen auf der Substratoberfläche mit der Gruppe gebunden. Ein Beispiel der Gruppe wird durch die folgende Struktur dargestellt:
worin R¹ eine hydrophile Abstandsgruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus aliphatischen Kohlenwasserstoffen, Poly(oxyolefinen), hydrophilen Polyethern, hydrophilen Polyethylenen, modfizierten Polyolefinen, aliphatischen Polyestern, Polyaminen, Polysiloxanen, Polysilazanen, hydrophilen Acrylaten, hydrophilen Methacrylaten, Polyaminosäuren und linearen Polysacchariden besteht; und R² ist ein bioaktives Mittel, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus antithrombogenen Mitteln, Antibiotika, antibakteriellen Mitteln, antiviralen Mitteln, deren pharmazeutischen Salzen und Mischungen davon besteht.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine medizinische Vorrichtung mit einer bioaktiven Beschichtung zur Verfügung gestellt. Diese medizinische Vorrichtung wird durch die Bereitstellung eines biokompatiblen polymeren Substrats mit reaktiver Funktionalität, wie z. B. Hydroxyl- und/oder Aminfunktionalität auf der Oberfläche davon, hergestellt. Die reaktive Funktionalität wird auf eine Oberfläche des biokompatiblen polymeren Substrats zur Reaktion mit einer Abstandsgruppe, wie z. B. einer Isocyanat-endständigen PEO-Abstandsgruppe eingeführt.
Die reaktive Funktionalität auf der Oberfläche des Substrats kann darauf durch konventionelle Verfahren eingeführt werden, einschließlich z. B. Plasmaglühentladung. Die reaktiven Funktionalitäten der vorliegenden Erfindung können auf die Oberfläche von z. B. einer implantierbaren medizinischen Vorrichtung in jeglicher Form eingeführt werden, die mit den vorliegenden biokompatiblen Beschichtungen kompatibel ist, wie z. B. als ein Film oder eine Emulsion. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung können die reaktiven Funktionalitäten chemisch oder physikalisch an die Oberfläche von z. B. einer medizinischen Vorrichtung gebunden sein.
Vorzugsweise sind die medizinischen Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung in z. B. den Körper eines Menschen implantierbar. In ihrem breitesten Sinne kann jedoch eine medizinische Vorrichtung der vorliegenden Erfindung jegliches biokompatibles Polymersubstrat sein, das mit der vorliegenden bioaktiven Beschichtung kompatibel ist, das in der Abwesenheit der Beschichtung zur Thrombusbildung und/oder Infektion führen könnte, wenn es mit einem Körpergewebe oder einer Flüssigkeit in Kontakt stände. Das biokompatible polymere Substrat besteht vorzugsweise aus einem hydrophoben, inerten, polymeren Material, einschließlich z. B. expandiertem Polytetrafluorethylen (ePTFE) und Polyethylenterephthalat (PET). Beispielhaft, aber nicht eingeschränkt auf, sind solche medizinischen Vorrichtungen vaskuläre (arterielle und venöse) Zugangskatheter, Einführungsvorrichtungen, vaskuläre Implantate, Endoprothesen, Stents, Stent-Implantatkombinationen, Harnkatheter und damit assoziierte Substrate wie Abflussbeutel und Verbindungstücke und alle Drainageröhren für die Bauchhöhe, Beutel und Verbindungsstücke. Bevorzugte medizinische Vorrichtungen sind zum Beispiel vaskuläre Implantate aus ePTFE. Für den Zweck dieser Erfindung ist „vaskuläre Implantate" dahingehend gemeint, Endoprothesen mit zu umfassen.
Eine implantierbare medizinische Vorrichtung der Erfindung wurde durch die Bereitstellung eines biokompatiblen, polymeren Substrats, wie es oben beschrieben wird, und den Auftrag einer bioaktiven Beschichtung auf die Oberfläche davon hergestellt. Die bioaktive Beschichtung ist das Reaktionsprodukt einer ersten Reaktion, die die Bindung verfügbarer reaktiver funktioneller Gruppe(n) auf der Oberfläche des biokompatiblen, polymeren Substrats (P) (I) mit zum Beispiel einer hydrophilen, Isocyanat-endständigen Abstandsgruppe (II) mit wenigstens einer Isocyanatgruppe an ihren ersten und zweiten Enden umfasst. Das resultierende Produkt ist ein biokompatibles, polymeres Substrat, das eine Isocyanatfunktionalität (III) enthält.
worin R' -OH oder -NH₂ ist. Ein optionaler Katalysator kann verwendet werden, um die oben beschriebene Reaktion zu erleichtern, wie z. B. Dibutylzinndilaurat (DBTDL). Das Produkt (III) der Reaktion, die oben gezeigt wird, ist ein biokompatibles, polymeres Substrat-Abstandshalterprodukt. Obwohl die vorliegende Erfindung den bevorzugten Isocyanat-endständigen Abstandshalter beschreibt, kann jeglicher Abstandshalter verwendet werden, der sowohl das biokompatible, polymere Substrat wie auch das bioaktive Mittel der vorliegenden Erfindung bindet. Ein bioaktives Mittel wie Heparin wird dann kovalent an das biokompatible, polymere Substrat-Abstandshalterprodukt in der Gegenwart eines optionalen Katalysators wie z. B. 1-(3-Dimethylaminpropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC), wie unten gezeigt wird, gebunden:
worin R'' eines aus NHCO, NHCOO und NHCONH ist.
Das Produkt (IV) der Reaktion, die oben gezeigt wird, ist durch die chemische Bindung, d. h. R'', zwischen der Abstandsgruppe und dem bioaktiven Molekül, z. B. Heparin, gekennzeichnet. Diese Zusammensetzung und ihr Verfahren der Synthese werden hiernach als „erfindungsgemäße Ausführungsform I" bezeichnet werden.
Somit wird in der erfindungsgemäßen Ausführungsform I ein optionaler Katalysator verwendet, um die Reaktion zu erleichtern, bei der das bioaktive Mittel kovalent an das biokompatible, polymere Substrat über hydrophile Isocyanat-endständige Abstandsgruppen gebunden wird. In dieser Reaktion ist die Bindung zwischen der Abstandsgruppe und dem bioaktiven Mittel durch eine NHCOO-Bindung gekennzeichnet. Vorzugsweise katalysiert EDC diese Reaktion in der Lösung der vorliegenden Erfindung. In wässrigen Umgebungen kann EDC als ein Dehydrierungsmittel wie auch als ein Katalysator fungieren. In nicht wässrigen organischen Lösungsmitteln können verschiedene Carbodiimide wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid verwendet werden.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wurde eine medizinische Vorrichtung durch die Bereitstellung eines biokompatiblen, polymeren Substrats (P), wie es oben beschrieben wird, hergestellt. Die erste Reaktion in dieser Ausführungsform ist mit der ersten Reaktion in der erfindungsgemäßen Ausführungsform I identisch. Insbesondere wird das biokompatible, polymere Substrat (V) mit reaktiver Funktionalität R' auf einer Oberfläche davon mit einer hydrophilen Abstandsgruppe (IV) mit wenigstens einer reaktiven funktionellen Gruppe an ihren ersten und zweiten Enden, wie z. B. ein Isocyanat-endständiger Abstandshalter, reagiert. Das resultierende Produkt ist ein kompatibles, polymeres Substrat, das z. B. Isocyanatfunktionalität (VII) enthält.
worin R' -OH oder -NH₂ ist.
Das Substrat-Abstandshalterprodukt (VII) der Reaktion, die oben gezeigt wird, ist mit dem Produkt (III) der erfindungsgemäßen Ausführungsform (I) identisch. Der Substrat-Abstandshalter-Komplex wird dann mit einem Amin-endständigen Polyolefin (VIII) mit mindestens einer Aminogruppe an seinen ersten und zweiten Enden reagiert. Obwohl das bevorzugte Amin-endständige Polyolefin beschrieben wird, kann jegliche reaktive funktionelle Gruppe für die Aminogruppe des Polyolefins substituiert werden, so lange diese funktionelle Gruppe in der Lage ist, den Substrat-Abstandshalter-Komplex, wie er unten gezeigt wird, zu binden.
Das Produkt (IX) der Reaktion, die oben gezeigt wird, ist ein Polymer-PEO-Abstandshalter-Komplex mit einer kettenverlängernden Gruppe wie z. B. ein Polyolefin mit ungefähr 1 bis ungefähr 1.000 Kohlenstoffatomen (R'''). Diese kettenverlängernde Polyolefingruppe hat eine reaktive funktionelle Gruppe wie z. B. eine Amingruppe an seinen ersten und zweiten Enden. Die verbleibende, reaktive, funktionelle Gruppe auf der kettenverlängernden Gruppe ist in der Lage, kovalent an ein bioaktives Mittel wie z. B. Heparin in der Gegenwart eines optionalen Katalysators (z. B. EDC), wie unten angezeigt wird, zu binden:
Das Produkt (X) der Reaktion, die oben gezeigt wird, ist jeweils durch die chemische Bindung zwischen PEO-R''' und R'''-Heparin gekennzeichnet. Insbesondere ist die chemische Bindung zwischen dem PEO-Abstandshalter und der R'''-Gruppe durch NHCONH gekennzeichnet; wohingegen die chemische Bindung zwischen der R'''-Gruppe und dem bioaktiven Mittel NHCO ist. Diese Zusammensetzung, d. h. Produkt (X), wird hiernach als „erfindungsgemäße Ausführungsform II" bezeichnet.
Optionale Katalysatoren C₁ und C₂ können verwendet werden, um die angezeigten Reaktionen zu erleichtern. C₁ und C₂ können jegliche Katalysatoren sein, die in der Lage sind, die angezeigten Reaktionen voran zu treiben. Vorzugsweise sind C₁ und C₂ der gleiche Katalysator. Mehr bevorzugt sind C₁ und C₂ Dibutylzinndilaurat.
Die erfindungsgemäßen Ausführungsformen I und II verbessern die zuvor beschriebenen bioaktiven Beschichtungszusammensetzungen und Verfahren zu deren Herstellung sowie das hierin beschriebene Park-Verfahren wesentlich. Insbesondere stellt das Verfahren der vorliegenden Erfindung eine ungefähr 100%ige Erhöhung der Polymerausbeute bereit, während gleichzeitig die Menge an Polymerquervernetzung, d. h. unerwünschte Nebenreaktionen und Vernetzungsreaktionen, verringert wird, und das ohne das Opfern der Heparinbioaktivität.
Das bioaktive Mittel der vorliegenden Erfindung ist entweder direkt (erfindungsgemäße Ausführungsform I) oder indirekt (erfindungsgemäße Ausführungsform II) an eine Oberfläche des biokompatiblen Polymersubstrats über eine Isocyanat-endständige Abstandsgruppe gebunden. Die Abstandsgruppe kann Poly(oxyolefine (z. B. Poly(ethylenoxid)), aliphatische Polyester, Polyaminosäuren, Polyamine, hydrophile Polysiloxane, hydrophile Polysilazane, hydrophile Acrylate, hydrophile Methacrylate und lineare oder leicht verzweigte Polysaccharide umfassen. Die Abstandsgruppe ist dahingehend vorgesehen, hydrophil zu sein, um den Vorteil der natürlichen abstoßenden Kräfte des hydrophoben, biokompatiblen, polymeren Substrats zu nutzen. Die Abstandsgruppe sollte reaktive funktionelle Gruppen an jedem Ende aufweisen, die in der Lage sind, jeweils mit dem biokompatiblen, polymeren Substrat und dem bioaktiven Mittel zu reagieren und diese zu verbinden. Vorzugsweise ist die reaktive funktionelle Gruppe an jedem Ende der Abstandsgruppe z. B. eine Isocyanatgruppe. Eine Isocyanatendblockiertes Poly(ethylenoxid) ist ein bevorzugtes Beispiel.
Zudem sind hydrophile Poly(ethylenoxid)-Abstandsgruppen bevorzugt, weil sie eine geringe freie Grenzflächenenergie aufweisen, keine Bindungsstellen haben und eine hohe dynamische Bewegung aufzeigen. Diese Eigenschaften sind wichtig, da sie die Aktivität eines PEO-gebundenen, bioaktiven Mittels, z. B. Heparin, erhöhen. Siehe K. D. Park et al. supra.
Die R'''-Gruppe in der erfindungsgemäßen Ausführungsform II dient zur weiteren Verlängerung des biokompatiblen Mittels aus dem biokompatiblen Polymersubstrat heraus und zur Bereitstellung eines unterschiedlichen Reaktionsweges zur Bindung des bioaktiven Mittels an das biokompatible Polymersubstrat.
Wie zuvor beschrieben wurde, kann die Länge der Abstandsgruppe verwendet werden, um die Aktivität des bioaktiven Mittels zu steuern. Es ist auf dem Gebiet bekannt, dass die antithrombogene Aktivität des Heparins erhöht wird, wenn es in einem bestimmten Abstand von dem Substrat, an das es gebunden ist, positioniert ist. Zum Beispiel hatte in einem Vergleich von polymeren Substrat-Abstandshalter-Heparin-Beschichtungen unter Verwendung einer C₆-Alkyl-Abstandsgruppe die Polymer-PEO 4000-Heparin-Oberfläche gegenüber PEO 200, PEO 1.000 und PEO 4.000 die höchste Bioaktivität. Siehe K. D. Park et al., supra. Somit sind Verfahren auf dem Gebiet zur Steuerung der Aktivität eines polymergebundenen, bioaktiven Mittels verfügbar. Durch Verwendung solcher Verfahren kann man die optimale Länge der Abstandsgruppe bestimmen. Dementsprechend bedeutet, wie es hierin verwendet wird, „effektive Distanz" die Distanz zwischen dem gebundenen, bioaktiven Mittel und der Oberfläche des biokompatiblen, polymeren Substrats, die mit einer gewünschten Aktivitätsmenge in dem bioaktiven Mittel korrespondiert.
Somit wird in der vorliegenden Erfindung die Steuerung der Aktivität des bioaktiven Mittels durch die Variation der Länge, d. h. des Molekulargewichts der Abstandsgruppe, in den erfindungsgemäßen Ausführungsformen I und II und der R'''-Gruppe in der erfindungsgemäßen Ausführungsform II gesteuert. Die Abstandsgruppe kann ein Molekulargewicht von ungefähr 100 bis ungefähr 200.000 Dalton aufweisen. Vorzugsweise hat die Abstandsgruppe ein Molekulargewicht von ungefähr 200 bis ungefähr 50.000 Dalton. Mehr bevorzugt hat die Abstandsgruppe ein Molekulargewicht von ungefähr 1.000 bis ungefähr 10.000 Dalton. Am meisten bevorzugt hat die Abstandsgruppe ein Molekulargewicht von 4.000 Dalton.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine wesentliche Verringerung der Thrombusbildung und/oder der Infektion, die mit der Verwendung von biokompatiblen, polymeren Substraten assoziiert ist, durch das Kombinieren eines antithrombogenen und/oder antiinfektiösen Mittels mit einer Beschichtung, die auf die Oberfläche(n) des biokompatiblen, polymeren Substrats in Wirtskontakt aufgetragen wird, erreicht. Es können eine Reihe von antiinfektiösen Mitteln, die auf dem Gebiet bekannt sind, verwendet werden, einschließlich Antibiotika wie Penicillin und antibakterielle Mittel wie Silbersulfatdiazin. In ähnlicher Weise können eine Reihe von antithrombogenen Mitteln, die auf dem Gebiet bekannt sind, verwendet werden, einschließlich Heparin, Aldehyd-endständiges Heparin, Hirudin, Prostaglandin, Urokinase, Streptokinase, sulfatiertes Polysaccharid und Albumin. In einigen Fällen kann es wünschenswert sein, entweder eine duale antiinfektive oder antithrombogene Wirkung mit zwei oder mehr Mitteln zur Verfügung zu stellen. Zusätzlich kann es wünschenswert sein, eine antiinfektive und eine antithrombogene Wirkung durch das Kombinieren von zwei oder mehr dieser unterschiedlichen Mitteln zu kombinieren. Die Erfindung wird in Bezug auf das bevorzugte Heparin beschrieben, ein bekanntes antithrombogenes Mittel von bekannter Sicherheit und hoher antikoagulatorischen Aktivität mit dem Verständnis, dass die Erfindung jegliches antithrombogenes und/oder antiinfektives Mittel vorschlägt, das auf ein biokompatibles, polymeres Substrat durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung aufgepfropft werden kann.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird eine Beschichtungszusammensetzung für ein biokompatibles, polymeres Substrat beschrieben, das Hydroxyl- und/oder Aminfunktionalität und mindestens eine angehängte Gruppe umfasst, die an das Substrat über die Hydroxyl- und/oder Aminfunktionalität gebunden ist. Andere reaktive Funktionalitäten können für das bevorzugte Hydroxyl und/oder Amin substituiert werden, so lange solch eine Funktionalität mit dem hydrophilen, Isocyanat-endständigen Abstandshalter reaktiv ist.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer bioaktiven Beschichtung beschrieben, bei dem eine bioaktive Gruppe kovalent durch eine hydrophile Abstandsgruppe an ein hydrophobes, biokompatibles, polymeres Substrat gebunden wird. Die hydrophile Abstandsgruppe hat mindestens eine reaktive funktionelle Gruppe an ihren ersten und zweiten Enden. Wie hierin oben beschrieben wurde, wird eine Amin- oder Hydroxylfunktionalität auf die Oberfläche des biokompatiblen, polymeren Substrats eingeführt. Obwohl die bevorzugte Amin- oder Hydroxylfunktionalität beschrieben wird, kann jegliche funktionelle Gruppe verwendet werden, die an der Bindung einer Abstandsgruppe an das biokompatible, polymere Substrat partizipiert.
Sobald das Amin- und/oder Hydroxyl-enthaltende, biokompatible, polymere Substrat zur Verfügung gestellt wird, wird es mit einer hydrophilen Abstandsgruppe reagiert, wie sie hierin oben beschrieben wird. Durch solch eine Reaktion wird die Abstandsgruppe an das biokompatible, polymere Substrat über eine der reaktiven funktionellen Gruppen auf dem Abstandshalter gebunden. Wie hierin oben beschrieben wird, wird durch weitere Bindung der verbleibenden reaktiven funktionellen Gruppe an die Abstandsgruppe mit einem bioaktiven Mittel in der Gegenwart eines Katalysators wie EDC das bioaktive Mittel kovalent an die Abstandsgruppe gebunden.
In einer noch weiteren Ausführungsform der Erfindung umfasst eine bioaktive Beschichtungszusammensetzung ein biokompatibles, polymeres Substrat mit Hydroxyl- und/oder Aminfunktionalität, eine hydrophile Abstandsgruppe mit mindestens einer reaktiven funktionellen Gruppe an ihren ersten und zweiten Enden, und ein bioaktives Mittel, das mit einer der reaktiven funktionellen Gruppen auf der Abstandsgruppe kovalent reaktiv ist. Wie es hierin verwendet wird, bedeutet „kovalent reaktiv mit", dass das bioaktive Mittel in der Lage ist, eine kovalente Bindung mit einem nicht reagierten Ende des Isocyanat-endständigen Abstandshalters zu bilden.
Mit der derart beschriebenen Erfindung wird es offensichtlich sein, dass dieselbe auf vielerlei Arten variiert werden kann.

Claims

Eine implantierbare medizinische Vorrichtung, umfassend: eine biokompatible polymere Substratoberfläche, die an eine angehängte Bioaktivität enthaltende Gruppe durch die Reaktion von verfügbaren funktionellen Gruppen auf dem Substrat mit der angehängten Bioaktivität enthaltenden Gruppe gebunden ist, wobei die Gruppe durch die folgende Formel dargestellt wird:
worin R¹ eine hydrophile Abstandsgruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus aliphatischen Kohlenwasserstoffen, Poly(oxyolefinen), hydrophilen Polyethern, hydrophilen Polyethylenen, Poly(olefinen), aliphatischen Polyestern, Polyaminen, Polysiloxanen, Polysilazanen, hydrophilen Acrylaten, hydrophilen Methacrylaten, Polyaminosäuren und linearen Polysacchariden besteht; und R² ein bioaktives Mittel ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus antithrombogenen Mitteln, Antibiotika, antibakteriellen Mitteln, antiviralen Mitteln, deren pharmazeutischen Salzen und Mischungen davon besteht, das an das Carbonyl durch O zur Ausbildung einer Urethanbindung gebunden ist, wobei R¹ weder Harnstoff noch Urethanbindungen in seinem Grundgerüst enthält.
Die implantierbare medizinische Vorrichtung von Anspruch 1, worin die reaktive funktionelle Gruppe auf der Abstandsgruppe aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Isocyanat, Amin, Hydroxyl, Carboxyl und Mischungen davon besteht.
Die implantierbare medizinische Vorrichtung von Anspruch 1, worin die verfügbaren funktionellen Gruppen der biokompatiblen polymeren Substratoberfläche aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Hydroxyl, Amin, Carboxyl und Mischungen davon besteht.
Die implantierbare medizinische Vorrichtung von Anspruch 1, worin die hydrophile Abstandsgruppe ein Isocyanat-end-blockiertes Poly(ethylenoxid) ist.
Die implantierbare medizinische Vorrichtung von Anspruch 4, worin das Isocyanat-end-blockierte Poly(ethylenoxid) ein Molekulargewicht von 100 Dalton bis 200.000 Dalton aufweist.
Die implantierbare medizinische Vorrichtung von Anspruch 4, worin das Isocyanat-end-blockierte Poly(ethylenoxid) ein Molekulargewicht von 200 bis 50.000 Dalton aufweist.
Die implantierbare medizinische Vorrichtung von Anspruch 4, worin das Isocyanat-end-blockierte Poly(ethylenoxid) ein Molekulargewicht von 1.000 bis 4.000 Dalton aufweist.
Die implantierbare medizinische Vorrichtung von Anspruch 1, worin das Molekulargewicht der Abstandsgruppe das bioaktive Mittel in einem wirksamen Abstand von dem biokompatiblen polymeren Substrat positioniert.
Die implantierbare medizinische Vorrichtung von Anspruch 1, worin das antithrombogene Mittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Heparin, Aldehyd-terminiertem Heparin und deren pharmazeutischen Salzen besteht.
Die implantierbare medizinische Vorrichtung von Anspruch 1, worin das biokompatible polymere Substrat expandiertes Polytetrafluorethylen oder Polyethylenterephthalat ist.
Eine implantierbare medizinische Vorrichtung mit einer bioaktiven Beschichtung, wobei die Vorrichtung durch die Schritte hergestellt wird, die a) das Bereitstellen eines biokompatiblen polymeren Substrats mit reaktiver Funktionalität auf einer Oberfläche davon und das Auftragen der bioaktiven Beschichtung auf die Oberfläche umfassen, wobei die Beschichtung das Reaktionsprodukt: i) einer ersten Reaktion ist, die die Reaktion des biokompatiblen polymeren Substrats mit einer hydrophilen Abstandsgruppe mit mindestens einer reaktiven funktionellen Gruppe an ihren ersten und zweiten Enden umfasst, worin eine der reaktiven funktionellen Gruppe der Abstandsgruppe mit der reaktiven Funktionalität auf der Oberfläche des biokompatiblen polymeren Substrats reagiert, um die Abstandsgruppe an das biokompatible polymere Substrat zu binden, und ii) einer zweiten Reaktion ist, die die Bindung eines verbleibenden nicht reagierten Endes der Abstandsgruppe mit einem bioaktiven Mittel umfasst, um das bioaktive Mittel an die Abstandsgruppe kovalent durch O zu binden, um eine Urethanbindung auszubilden, die an die Carbonylbindung einer Amidbindung gebunden ist, die zwischen der Abstandsgruppe und dem bioaktiven Mittel ausgebildet wird, und worin die Abstandsgruppe weder Harnstoff noch Urethanbindungen in ihrem Grundgerüst enthält.
Die implantierbare medizinische Vorrichtung von Anspruch 11, worin das biokompatible polymere Substrat expandiertes Polytetrafluorethylen oder Polyethyleneterephthalat ist.
Die implantierbare medizinische Vorrichtung von Anspruch 11, worin die hydrophile Abstandsgruppe aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus aliphatischen Kohlenwasserstoffen, Poly(oxyolefinen), hydrophilen Polyethern, hydrophilen Polyethylenen, Polyolefinen, aliphatischen Polyestern, Polyaminen, Polysiloxanen, Polysilazanen, hydrophilen Acrylaten, hydrophilen Methacrylaten, Polyaminosäuren und linearen Polysacchariden besteht.
Die implantierbare medizinische Vorrichtung von Anspruch 11, worin die reaktive Funktionalität auf dem biokompatiblen polymeren Substrat aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hydroxyl, Amin, Carboxyl und Mischungen davon besteht.
Die implantierbare medizinische Vorrichtung von Anspruch 11, worin die reaktive funktionelle Gruppe der Abstandsgruppe aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Isocyanat, Amin, Hydroxyl, Carboxyl und Mischungen davon besteht.
Die implantierbare medizinische Vorrichtung von Anspruch 11, worin die hydrophile Abstandsgruppe ein Isocyanat-end-blockiertes Poly(ethylenoxid) ist.
Die implantierbare medizinische Vorrichtung von Anspruch 16, worin das Isocyanat-end-blockierte Poly(ethylenoxid) ein Molekulargewicht von 100 Dalton bis 200.000 Dalton aufweist.
Die implantierbare medizinische Vorrichtung von Anspruch 16, worin das Isocyanat-end-blockierte Poly(ethylenoxid) ein Molekulargewicht von 200 bis 50.000 Dalton aufweist.
Die implantierbare medizinische Vorrichtung von Anspruch 16, worin das Isocyanat-end-blockierte Poly(ethylenoxid) ein Molekulargewicht von 1.000 bis 4.000 Dalton aufweist.
Die implantierbare medizinische Vorrichtung von Anspruch 11, worin das Molekulargewicht der hydrophilen Abstandsgruppe das bioaktive Mittel in einem wirksamen Abstand von dem biokompatiblen polymeren Substrat positioniert.
Die implantierbare medizinische Vorrichtung von Anspruch 11, worin das bioaktive Mittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus antithrombogenen Mitteln, antibiotischen Mitteln, antiviralen Mitteln, deren pharmazeutischen Salzen und Mischungen davon besteht.
Die implantierbare medizinische Vorrichtung von Anspruch 11, worin das bioaktive Mittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Heparin, Aldehyd-terminiertem Heparin und deren pharmazeutischen Salzen besteht.
Die implantierbare medizinische Vorrichtung von Anspruch 11, worin die zweite Reaktion in der Gegenwart eines Katalysators abläuft.
Die implantierbare medizinische Vorrichtung von Anspruch 23, worin der Katalysator 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid ist.
Eine implantierbare medizinische Vorrichtung mit einer bioaktiven Beschichtung, wobei die Vorrichtung durch die Schritte hergestellt wird, die: a) das Bereitstellen eines biokompatiblen polymeren Substrats mit reaktiver Funktionalität auf einer Oberfläche davon und das Auftragen der bioaktiven Beschichtung auf die Oberfläche umfassen, wobei die Beschichtung das Reaktionsprodukt: i) einer ersten Reaktion ist, die die Reaktion des biokompatiblen polymeren Substrats mit einer hydrophilen Abstandsgruppe mit wenigstens einer reaktiven funktionellen Gruppe an ihren ersten und zweiten Enden umfasst, wobei eine der reaktiven funktionellen Gruppen auf der Abstandsgruppe mit der reaktiven Funktionalität auf dem biokompatiblen polymeren Substrat reagiert, um die Abstandsgruppe an das biokompatible polymere Substrat zu binden; ii) einer zweiten Reaktion ist, die die Reaktion einer Ketten-verlängernden Gruppe mit wenigstens einer reaktiven funktionellen Gruppe an ihren ersten und zweiten Enden mit einem verbleibenden nicht reagierten Ende der Abstandsgruppe umfasst, wobei die Kettenverlängerung an die Abstandsgruppe durch O gebunden ist, um eine Urethanbindung auszubilden, und worin die Abstandsgruppe weder Harnstoff noch Urethanbindungen in ihrem Grundgerüst enthält; und iii) einer dritten Reaktion ist, die die Reaktion eines verbleibenden nicht reagierten Endes der Ketten-verlängernden Gruppe mit einem bioaktiven Mittel umfasst, um das bioaktive Mittel kovalent an die Ketten-verlängernde Gruppe zu binden.
Die implantierbare medizinische Vorrichtung von Anspruch 25, die zusätzlich einen Katalysator zur Verbesserung der ersten und zweiten Reaktionen umfasst.
Die implantierbare medizinische Vorrichtung von Anspruch 26, wobei der Katalysator Dibutylzinndilaurat ist.
Die implantierbare medizinische Vorrichtung von Anspruch 25, worin die Ketten-verlängernde Gruppe ein (Poly)olefin mit 1 bis 1.000 Kohlenstoffatomen ist.