DE69727928T2

DE69727928T2 - Lagerstabile hydrogele

Info

Publication number: DE69727928T2
Application number: DE69727928T
Authority: DE
Inventors: Achim Müller; Beat Müller; Bernhard Seiferling; Iris Jlona Leder-Brück
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1996-05-23
Filing date: 1997-05-15
Publication date: 2004-08-12
Anticipated expiration: 2017-05-16
Also published as: CN1219242A; DE69727928D1; CA2252605A1; NO985382D0; KR20000015869A; BR9709111A; AU716639B2; AU2955197A; PL329742A1; WO1997044687A1; AR007212A1; IL126650A0; JP4080537B2; ZA974455B; CN1096615C; EP0900394B1; CZ378098A3; NZ332384A; JP2000513665A; NO985382L

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Hydrogelen, die hydrolysierbare Seitengruppen enthalten und deren Lagerungsstabilität durch gesteuerte Hydrolyse hergestellt werden kann. Gleichzeitig, wenn die Lagerungsstabilität hergestellt ist, wird das Hydrogel in seiner Endverpackung sterilisiert, wobei die Salzkonzentration der wässrigen Phase vorzugsweise auf einen physiologischen Bereich eingestellt ist.
Bei der kommerziellen Herstellung von Hydrogelen, beispielsweise durch Vernetzen von Polymeren in Lösung, sind, damit für das Verfahren wirtschaftlich ist, bestimmte physikochemische Eigenschaften der Ausgangspolymere, beispielsweise bezüglich Viskosität, Kristallisationstendenz, Löslichkeit und chemischer Reaktivität, erforderlich. Jene Eigenschaften können durch Verwenden spezieller Seitengruppen in einem Polymer positiv beeinflusst werden. Es ist für ein wirtschaftliches Verfahren von Vorteil, Seitengruppen anzuwenden, die in großem kommerziellem Maßstab verwendet werden und die kostengünstig sind, jedoch besteht ein Nachteil darin, dass solche Seitengruppen für den Zweck, für den das Hydrogel vorgesehen ist, nicht immer ausreichend stabil sind.
Es ist beispielsweise bekannt, dass die Viskosität einer Mowiollösung (wässrige Lösung eines teilweise hydrolysierten Polyvinylalkohols, Hoechst AG) einerseits von dem Polymerisationsgrad und dem Hydrolysegrad des Polymers und andererseits von der Konzentration und Temperatur abhängt (siehe beispielsweise die Hoechst AG Schrift „Profil eines Polymeren, Polyvinylalkohol Mowiol" (Profile of a Polymer, Mowiol Polyvinylalkohol), 1991). Wenn der Polymerisationsgrad konstant gehalten wird, dann wird eine Lösung eines vollständig hydrolysierten Polyvinylalkohols (PVA) eine höhere Viskosität als eine Lösung eines teilweise hydrolysierten Polyvinylalkohols aufweisen. Weiterhin verursacht die Polarität der PVA-aufbauenden Blöcke sogenannte Assoziationsphänomene, die insbesondere in einem höheren Konzentrationsbereich von vollständig hydrolysierten hoch- und nieder-molekulargewichtigen Mowiol-Arten vorkommen. Das Ergebnis sind sogenannte Gelierungseffekte, die wirksames Verarbeiten erschweren und auch kommerzielle Verfahren, für die eine hohe Viskosität nicht zulässig ist, unmöglich machen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Hydrogele, insbesondere Hydrogele, die auf vernetzbaren Polyvinylalkoholen, modifiziert durch hydrolysierbare Seitengruppen, basieren, wobei die Lagerungsstabilität der Hydrogele durch ein einfaches Verfahren hergestellt werden kann. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren, durch das, gleichzeitig, wenn die Lagerungsstabilität des Hydrogels hergestellt wird, das Hydrogel in seiner Endverpackung sterilisiert wird und die Salzkonzentration der wässrigen Phase in dem physiologischen Bereich eingestellt werden kann.
Hierin vorstehend und nachstehend bedeutet Lagerungsstabilität auch Dimensionsstabilität bzw. Maßhaltigkeit und/oder mechanische Stabilität, beispielsweise eines Formlings oder insbesondere einer Kontaktlinse.
Im Ergebnis der vorliegenden Erfindung ist es möglich, bei der Herstellung von lagerungsstabilen Hydrogelen insbesondere PVA-Prepolymere einzusetzen, die Vorteile bezüglich der Verarbeitungstechnologie, wie niedrige Viskosität und gute Verarbeitungsstabilität der Prepolymerlösung, ergeben (siehe in diesem Zusammenhang die vorstehend erwähnten Assoziationsphänomene von PVA), deren Verwendung bislang jedoch nicht möglich war, aufgrund fehlender Stabilität bezüglich Hydrolyse und der sich daraus ergebenden fehlenden Lagerungsstabilität. Weiterhin können die mechanischen Eigenschaften eines vernetzten Prepolymers und folglich des Hydrogels nicht nur mit Hilfe der Netzwerkdichte reguliert werden, sondern auch mit Hilfe der Seitengruppen des verwendeten Prepolymers.
Folglich wird der erfindungsgemäße Hydrogelformling vorzugsweise aus einem PvA-Prepolymer hergestellt, dessen physikochemische Eigenschaften durch hydrolytisch entfernbare Seitengruppen positiv modifiziert werden. In einem Verfahrensschritt, der dem Vernetzen folgt, werden die Seitengruppen hydrolytisch entfernt, ohne dass es eine wesentliche Veränderung der mechanischen Eigenschaften des Hydrogels mit sich bringt. Der Formling nimmt seine Endgeometrie in dem Verfahrensschritt an. Der Verfahrensschritt kann vorzugsweise in einer derartigen Weise verlaufen, dass der Formling gleichzeitig hydrolysiert und in seiner fertigen Verpackung sterilisiert wird, was einen Formling ergibt, der in einer lagerungsstabilen und sterilen Weise in einer physiologischen Salzlösung verpackt ist.
In dem Zusammenhang der vorliegenden Erfindung bedeutet „Formling" einen Formling, der im Wesentlichen und vorzugsweise aus einem Hydrogel besteht. Das Hydrogel ist bevorzugter jenes, das insbesondere zur Verwendung als ein Kontaktlinsenmaterial geeignet ist. Ein stark bevorzugtes Hydrogelmaterial ist von Polyvinylalkohol (PVA) abgeleitet.
Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb ein Verfahren zur Herstellung eines lagerungsstabilen Formlings aus Hydrogel, das von einem Polyvinylalkohol abgeleitet ist, umfassend die Schritte:

a) Überführen eines Hydrogelformlings, der hydrolytisch entfernbare Seitengruppen enthält, in einen Behälter,
b) Auffüllen des Behälters, der den Hydrogelformling enthält, mit einer basischen Pufferlösung,
c) Verschließen des Behälters und
e) Autoklavenbehandlung des Behälters, der den Hydrogelformling und die basische Pufferlösung enthält, bei einer Temperatur von mindestens 100°C,

Wie vorstehend erwähnt, ist ein Hydrogelformling vorzugsweise ein Material, das insbesondere von Polyvinylalkohol (PVA) abgeleitet ist. Vorzug wird vor allem der Verwendung der Hydrogele gegeben, die von einem vernetzbaren und wasserlöslichen (noch nicht vernetzten) PVA-Prepolymer abgeleitet sind.
PVA wird gewöhnlich durch Hydrolyse eines entsprechenden homopolymeren Polyvinylacetats, Polyvinylpropionats oder Polyvinylbutyrats, im Allgemeinen von einem Polyvinylalkanoat, vorzugsweise einem Polyvinylniederalkanoat oder einem Gemisch davon, oder einem Gemisch, umfassend ein Copolymer eines Polyvinylalkanoats mit einem geeigneten Comonomer, erhalten. Bevorzugte Polyvinylalkanoate sind Polyvinylacetat, Polyvinylpropionat und Gemische davon. Ein stark bevorzugtes Polyvinylalkanoat ist Polyvinylacetat. Die Hydrolyse von solchen Polyvinylalkanoaten ergibt typischerweise PVA-Arten mit einem restlichen Gehalt an Polyvinylalkanoat von etwa 0,8 bis 15 Mol%, vorzugsweise 2 bis 10 Mol% und insbesondere 5 bis 10 Mol%. Der Restgehalt an Alkanoat besteht im Allgemeinen in einer vorstehend erwähnten entfernbaren Seitengruppe, die einerseits die physikochemischen Eigenschaften positiv modifizieren kann, beispielsweise ein nicht-vernetztes Prepolymer, und die andererseits hydrolytisch entfernt werden kann.
Geeignete, vorstehend erwähnte Comonomere sind zum Beispiel Ethylen, Propylen, Acrylamid, Methacrylamid, Dimethylacrylamid, Hydroxyethylmethacrylamid, Methylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat, N-Vinylpyrrolidon, Hydroxyethylacrylat, Allylalkohol und Styrol. Ein geeignetes Comonomer kann typischerweise in einer Menge von bis zu etwa 20 Gewichtsprozent und vorzugsweise bis zu etwa 5 Gewichtsprozent vorliegen.
Ein Hydrolyseschritt, in dem eine Seitengruppe entfernt wird, zeichnet sich insbesondere durch die Tatsache aus, dass sich die mechanischen Eigenschaften des Hydrogels im Wesentlichen nicht ändern. Jedoch nimmt der Formling im Allgemeinen seine Endgeometrie in dem Verfahrensschritt an. Der Verfahrensschritt kann vorzugsweise in einer solchen Weise verlaufen, dass der Formling gleichzeitig hydrolysiert und in seiner Endverpackung sterilisiert wird, was einen Formling ergibt, der typischerweise in einer lagerungsstabilen und sterilen Weise in physiologischer Salzlösung verpackt ist. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Formling eine Kontaktlinse.
Der Verfahrensschritt umfasst typischerweise, nach dem Herstellen eines Hydrogels, beispielsweise durch photochemisches Vernetzen, Verpacken des Hydrogels zum Autoklavenbehandeln in einer wässrigen basischen Lösung einer Konzentration und eines Volumens, die für die Menge an Hydrogel geeignet sind. Dann erfolgt typischerweise Autoklavenbehandlung, die beispielsweise vorzugsweise bei 121°C für einen Zeitraum von etwa der Hydrolysegeschwindigkeit ausgeführt wird. Während der Autoklavenbehandlung wird das Hydrogel im Allgemeinen sterilisiert und die Seitengruppen werden im Allgemeinen vollständig hydrolysiert. Die während der Hydrolyse freigesetzte Säure, die typischerweise durch Entfernen einer Seitengruppe erzeugt wird, bildet mit der vorzugsweise basischen Hydrolyselösung ein Puffergemisch, von dem der pH-Wert, die Osmolarität und Zusammensetzung vorzugsweise innerhalb eines physiologisch verträglichen Bereichs liegen.
Die PVA-Prepolymere, die vorzugsweise verwendet werden, können typischerweise in einer gezielten und extrem wirksamen Weise, insbesondere durch Photovernetzen, vernetzt werden.
Geeigneterweise wird in dem Photovernetzungsverfahren ein Photostarter zugesetzt, der in der Lage ist, radikalisches Vernetzen zu starten. Beispiele für Photostarter sind dem Fachmann bekannt, jedoch sind insbesondere Photostarter, die erwähnt werden können, insbesondere Benzoinmethylether, 1-Hydroxycyclohexylphenylketon oder Irgacure-Arten, beispielsweise Irgacure^®1173. Das Vernetzen kann dann durch energiereiche Bestrahlung, beispielsweise UV-Licht einer geeigneten Wellenlänge, oder ionisierende Strahlung, beispielsweise Gammastrahlung oder Röntgenstrahlung, ausgelöst werden.
Das Photovernetzen wird geeigneterweise in einem Lösungsmittel ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind im Prinzip beliebige Lösungsmittel, die Polyvinylalkohol oder ein verwendetes Prepolymer lösen, beispielsweise Wasser, Alkohole, wie Niederalkanole, beispielsweise Methanol, Polyole, zum Beispiel Glycerin, Glycol oder Polyethylenglycol, Amine, beispielsweise Ethanolamin oder Diethylentriamin, auch Carbonsäureamide, wie Dimethylformamid (DMF), dipolare aprotische Lösungsmittel, zum Beispiel Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon (NMP), und auch Gemische von geeigneten Lösungsmitteln, beispielsweise Gemische von Wasser mit einem Carbonsäureamid oder mit einem Alkohol, beispielsweise einem Wasser/Methanol-Gemisch.
Das Photovernetzen, insbesondere von PVA-Prepolymeren, wird vorzugsweise direkt aus einer wässrigen Lösung eines erwähnten Prepolymers bewirkt, welches beispielsweise, wie bereits in EP 641 806 beschrieben, im Ergebnis eines bevorzugten Reinigungsschritts, nämlich beispielsweise Ultrafiltration, erhalten werden kann. Beispielsweise ist es möglich, dass eine etwa 15- bis 40%ige wässrige Lösung photovernetzt wird.
„Vernetzen" – im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung – ist phänomenologisch als jede Art von Reaktion zu verstehen, in der ein Material umgewandelt wird, typischerweise durch Polymerisation eines in Wasser löslichen Prepolymers, zu einem in Wasser unlöslichen Zustand, in dem es seine Gestalt, wie durch den Formenhohlraum definiert, beibehält (beispielsweise als ein Formling).
Auch die Dauer einer Vernetzungsreaktion, insbesondere einer Photovernetzungsreaktion, eines PVA-Prepolymers, dessen Verwendung bevorzugt ist, liegt typischerweise im Bereich von etwa 1 Sekunde bis etwa 2 Minuten, vorzugsweise im Bereich von etwa 1 bis 60 Sekunden und insbesondere im Bereich von etwa 1 bis 30 Sekunden. Nach jenem Zeitraum nimmt ein Formling oder eine Kontaktlinse typischerweise eine endgültige und stabile Form, wie vorstehend erläutert, an. Dieses Kriterium bestimmt typischerweise folglich die Aufenthaltszeit eines Formlings in der Form. Nachdem sich jedoch Vernetzen spontan erhöhen kann oder bis der Endvernetzungsgrad erreicht ist intensiviert, wird dies im Allgemeinen nicht weiter die Aufenthaltszeit eines Formlings in einer Form in sich tragen.
Bevorzugt sind insbesondere in Wasser lösliche PVA-Prepolymere, die sich durch Seitengruppen auszeichnen, die während der Hydrolyse keine toxischen Produkte bilden und die Polymerketten von hinreichender hydrolytischer Stabilität aufweisen, ein Prepolymer, insbesondere ein PVA-Prepolymer oder ein davon abgeleitetes PVA-Prepolymer genügen.
Nicht-toxische Seitengruppen in diesem Sinne, die ausgezeichnete Verträglichkeit mit dem menschlichen Auge und dem menschlichen Organismus aufweisen, sind beispielsweise Acetat- oder Propionatgruppen. Es ist jedoch ebenfalls möglich, Gemische von Seitengruppenvertretern zu verwenden. Die Seitengruppen können weiterhin durch Umesterung modifiziert sein, sodass weitere Ester von Säuren, insbesondere physiologisch verträglichen Säuren, verwendet werden können. Solche Säuren sind vorzugsweise einbasige Säuren. Einige typische Beispiele können erwähnt werden, nämlich: Salicylsäure, Benzoesäure, Nicotinsäure und Milchsäure.
Bevorzugt ist die Verwendung von beispielsweise einem Prepolymer eines modifizierten Polyvinylalkohols mit einem mittleren Molekulargewicht von mindestens etwa 2000, welches, bezogen auf die Anzahl an Hydroxylgruppen in dem Polyvinylalkohol, etwa 0,5 bis etwa 80% Einheiten der Formel (I)
enthält, worin R Niederalkylen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen darstellt, R₁ Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt und R₂ einen olefinisch ungesättigten, Elektronen-anziehenden, copolymerisierbaren Rest, vorzugsweise mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen, darstellt.
R₂ stellt typischerweise einen olefinisch ungesättigten Acylrest der Formel R₃-CO- dar, worin R₃ einen olefinisch ungesättigten, copolymerisierbaren Rest mit 2 bis 24 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt. In einer weiteren Ausführungsform ist der Rest R₂ ein Rest der Formel (II) CO-NH-(R₄-NH-COO)_q-R₅-OCO-R₃ (II)worin q null oder eins ist und R₄ und R₅ jeweils unabhängig von dem anderen Niederalkylen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Arylen mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine gesättigte zweiwertige, cycloaliphatische Gruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Arylenalkylen oder Alkylenarylen mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen oder Arylenalkylenarylen mit 13 bis 16 Kohlenstoffatomen darstellen und worin R₃ wie vorstehend definiert ist.
Die Prepolymere gemäß Formel (I), die vernetzten Prepolymere oder Hydrogele, und auch die Verfahren für deren Herstellung und deren Verwendung sind bekannt und werden im Einzelnen in EP 641 806 (Ciba-Geigy) beschrieben.
Die PVA-Grundstruktur eines verwendeten Prepolymers enthält noch Mengen an Seitengruppen, die vorzugsweise von 0,8 bis 15 Mol% und insbesondere 2 bis 10 Mol% Polyvinylace tat, Polyvinylpropionat und/oder Gemischen davon abgeleitet sind. Mengen im Bereich von 5 bis 10 Mol% Polyvinylacetat sind stark bevorzugt.
Eine wesentliche Komponente der basischen und vorzugsweise wässrigen Hydrolyselösung wird durch die Base gebildet. Geeignete Basen sind im Prinzip alle anorganischen und organischen Basen von Säuren, vorzugsweise schwachen Säuren, die nach hydrolytischer Spaltung ein Puffergemisch mit einem pH-Wert ergeben, der in einem Bereich, der für das Auge physiologisch verträglich ist, liegt. Typische Beispiele für anorganische Basen sind Phosphat (beispielsweise Natriumphosphat), Monohydrogenphosphat, Borat und Carbonat. Ein typisches Beispiel einer organischen Base ist Tris(hydroxymethyl)methylamin (TRIS). Stark bevorzugt als wesentliche Komponente ist Monohydrogenphosphat und/oder Phosphat.
Durch die gesamte vorliegende Erfindung ist eine basische Hydrolyselösung vorzugsweise wässrig und kann typischerweise zusätzlich zu einer Base einen Tonizitätsverstärker umfassen. Ein Tonizitätsverstärker wird im Allgemeinen verwendet, um etwa die Osmolarität einer basischen Pufferlösung vor der Autoklavenbehandlung einzustellen. Ein Tonizitätsverstärker ist beispielsweise eine ionische Verbindung, wie ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhalogenid, beispielsweise CaCl₂, KBr, KCl, LiCl, NaI, NaBr, NaCl oder Borsäure. Ein nicht-ionischer Tonizitätsverstärker ist beispielsweise Harnstoff, Glycerin, Sorbit, Mannit, Propylenglycol oder Dextrose. Ein stark bevorzugter ionischer Tonizitätsverstärker ist NaCl.
In einer stark bevorzugten Ausführungsform wird ein PVA-Hydrogelformling eines Prepolymers gemäß Formel (I) mit Acetatgruppen als Seitengruppen verwendet, die in einem Autoklavenbehandlungsschritt mit einer Lösung von Na₂HPO₄ und NaCl umgesetzt werden können, unter Bildung von Hydrolyseund lagerungsstabilen Formlingen, insbesondere Kontaktlinsen. Die freigesetzte Essigsäure und das Na₂HPO₄ bilden ein Puffergemisch mit einem pH-Wert von etwa 7,3. Im Ergebnis der Bildung des Puffers wird das System für Dioptrien-bedingte Veränderungen in der Masse der Kontaktlinsen unempfindlich.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren, bei dem es unter Autoklavenbehandlungsbedingungen (Anfangs-pH-Wert, Zeit und Temperatur) möglich ist, dass ein Formling (Hydrogel), der von einem Polyvinylalkohol abgeleitet ist, im Allgemeinen vollständig von hydrolysierbaren Seitengruppen befreit wird und dass somit ein lagerungsstabiles Produkt erhalten wird.
Der Anfangs-pH-Wert einer basischen Pufferlösung liegt vorzugsweise im Bereich von pH 8 bis 12, bevorzugter im Bereich von pH 8,5 bis 11 und insbesondere im Bereich von pH 9 bis 10.
Hierin vorstehend und nachstehend wird „Autoklavenbehandeln" immer in der Bedeutung einer thermischen Behandlung in einem geschlossenen Gefäß unter Druck und typischerweise unter Einführung von Dampf bei einer Temperatur von mindestens 100°C verwendet. „Autoklavenbehandeln" wird insbesondere in der Bedeutung von Sterilisierung verwendet.
Der Temperaturbereich, in dem das Autoklavenbehandeln ausgeführt wird, ist vorzugsweise 101 bis 150°C, wobei der Bereich von 110 bis 130°C besonders bevorzugt ist und der Bereich von 115 bis 125°C vor allem bevorzugt ist.
Der für einen Autoklavenbehandlungsschritt erforderliche Zeitraum liegt im Allgemeinen im Bereich von
etwa 5 Minuten bis etwa 18 Stunden, vorzugsweise im Bereich von
etwa 15 Minuten bis etwa 8 Stunden und vor allem im Bereich von
etwa 20 Minuten bis etwa 120 Minuten.
Nach dem Autoklavenbehandlungsschritt liegt die Osmolarität der wässrigen Lösung in der Verpackung bei etwa 220 bis etwa 450 mOsmol, vorzugsweise von etwa 250 bis etwa 400 mOsmol und vor allem von etwa 280 bis etwa 400 mOsmol.
Auch der pH-Wert nach dem Autoklavenbehandlungsschritt ist etwa pH 6 bis 8 und insbesondere pH 6,8 bis 7,6.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren, in dem die Hydrolyse in einer primären Verpackung des Produkts ausgeführt werden kann, was eine gleichzeitige Sterilisation des Produkts ermöglicht und eine physiologisch verträgliche Salzkonzentration ergibt.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren, in dem die Hydrolyse in einer primären Verpackung des Produkts ausgeführt werden kann, was eine gleichzeitige Sterilisierung des Produkts ermöglicht und eine physiologisch verträgliche Salzkonzentration und einen physiologisch verträglichen pH-Wert ergibt.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren, in dem die mechanischen Eigenschaften des Formlings (Hydrogel), der von einem Polyvinylalkohol (bezogen auf die chemische Struktur und die Netzwerkdichte des Hydrogels) abgeleitet ist, im Wesentlichen nach einer Hydrolyse, wie vorstehend beschrieben, unverändert verbleibt.
Ein Material, dessen Verwendung bevorzugt ist, ist ein Prepolymer eines Polyvinylalkohols mit einem mittleren Molekulargewicht von mindestens etwa 2000, das, bezogen auf die Anzahl an Hydroxylgruppen des Polyvinylalkohols, etwa 0,5% bis etwa 80% Einheiten der Formel (III) enthält,
worin R₁₀ und R₁₁ jeweils unabhängig voneinander Amino, Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes Niederalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Cycloalkyl darstellen und
R₁₂ Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt und insbesondere Methyl darstellt.
Auch bevorzugt ist ein Prepolymer eines modifizierten Polyvinylalkohols mit einem Molekulargewicht von mindestens etwa 2000, das, bezogen auf die Anzahl an Hydroxylgruppen des Polyvinylalkohols, etwa 0,5% bis etwa 80% Einheiten der Formeln (IV und (V), (V) und (VI) oder (IV), (V) und (VI) enthält,
worin Alk Alkylen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen darstellt,
R₂₁ Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl darstellt und
R₂₂ Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt,
R₂₃ eine Gruppe
darstellt,
wenn n = 0 oder eine Gruppe
darstellt,
wenn n = 1,
R₂₄ Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt,
n 0 oder 1 und vorzugsweise 0 ist,
R₁₆ und R₁₇ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl oder Cycloalkyl darstellen;
worin R₂₁ wie vorstehend definiert ist,
R₂₅ Niederalkyl oder Niederalkenyl darstellt, wenn n = 0; Niederalkylen oder Niederalkenylen darstellt, wenn n = 1,
n = 0 oder 1,
R₂₆ eine Gruppe der Formel –(NH-CO-R₇)_o(R₈)_p oder -N(R₉)₂ darstellt,
R₇ Niederalkyl (wenn p = 0) oder Niederalkylen (wenn p = 1) darstellt,
R₈ eine heterocyclische Gruppe darstellt,
R₉ Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt und
o und p jeweils unabhängig voneinander 0 oder 1 sind;
worin R₁₅ Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt und insbesondere Methyl darstellt und k ein Wert von 0 bis 6 ist und vorzugsweise 0 ist.
Vorzug wird ebenfalls einem Prepolymer eines modifizierten Polyvinylalkohols mit einem Molekulargewicht von mindestens etwa 2000 gegeben, das, bezogen auf die Anzahl an Hydroxylgruppen des Polyvinylalkohols, etwa 0,5% bis etwa 80% Einheiten der Formeln (I), (IIIa), (IV), (V), (VI) und/oder (VII) enthält, in Kombination
worin R₂₁ Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl darstellt,
Alk Alkylen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen darstellt,
B eine Stickstoff-enthaltende zweiwertige Gruppe darstellt,
m 0 oder 1 ist und
PI im Allgemeinen einen Photostarterrest, insbesondere einen Photostarterrest der Formel (VIII)
darstellt
worin X -O-, -S- oder -N(R₃₂)- darstellt,
R₃₂ Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
R₂₉ Niederalkyl, Niederalkoxy, Cycloalkyl, einen heterocyclischen Ring oder Alkenyl darstellt,
R₃₀ Hydroxy, Niederalkoxy, Aryl oder -NR₃₃R₃₄ darstellt, worin
R₃₃ und R₃₄ jeweils unabhängig voneinander Niederalkyl dar stellen, oder worin R₃₃ und R₃₄ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden,
R₃₁ unabhängig von R₂₉ die gleiche Bedeutung wie R₂₉ aufweist oder
R₂₉ und R₃₁ zusammen 5- oder 6-gliedriges Cycloalkyl bilden.
Eine Stickstoff-enthaltende zweiwertige Gruppe B ist beispielsweise -NH-CO-(CH₂)_x-, worin x 1 bis 6 ist; -N(R_a)-(CH₂)_y-, worin R_a Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen darstellt und y 2 bis 6 ist; oder B ein quaternäres Ammoniumsalz der Formel (VIIa)
darstellen kann,
worin R'' Wasserstoff, Alkyl, -Alk-PI, -CO-R'''', worin R'''' Niederalkyl darstellt, das mit -COOH oder mit Acrylamid substituiert sein kann, darstellt, oder Niederalkenyl darstellt,
R''' Wasserstoff darstellt oder Niederalkyl darstellt, mit der Maßgabe, dass R'' nicht -COR'''' darstellt und die verbleibenden Reste, wie Alk und PI, wie vorstehend definiert sind.
Ein typischer Photostarterrest PI der Formel (VIII) wurde bereits in EP 632 329 (Ciba-Geigy) beschrieben. Die bevorzugten Ausführungsformen darin sind folglich auch Ausführungsformen, die hier vorzugsweise verwendet werden.
Vorzug wird auch einem Prepolymer eines modifizierten Polyvinylalkohols mit einem mittleren Molekulargewicht von mindestens etwa 2000 gegeben, das, bezogen auf die Anzahl an Hydroxylgruppen des Polyvinylalkohols, etwa 0,5% bis etwa 80% Einheiten der Formeln (IX), (X) und (XII), (IX) und (X) oder (IX) und (XII) enthält,
worin Alk Alkylen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen darstellt,
R₄₀ Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt,
R₄₁ einen olefinisch ungesättigten, Elektronen-anziehenden, vernetzbaren Rest mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen darstellt, und vorzugsweise jeweils unabhängig von dem anderen wie für den Rest R₂ in Formel (I) definiert ist, und
R₂₁ Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl darstellt;
worin Alk und R₂₁ wie vorstehend definiert sind,
R₄₂ eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe darstellt oder einen quaternären Rest der Formel (XI) darstellt,
worin R' unabhängig von den anderen Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und
X^– ein Anion, insbesondere ein Halogenid, beispielsweise ein Fluorid, Chlorid, Bromid oder Jodid, darstellt,
worin R₂₁ und Alk wie vorstehend definiert sind und
R₄₃ einen Rest einer einbasigen, zweibasigen oder dreibasigen, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen oder aromatischen organischen Säure oder Sulfonsäure darstellt.
Vorzug wird ebenfalls einem Prepolymer eines modifizierten Polyvinylalkohols mit einem mittleren Molekulargewicht von mindestens etwa 2000 gegeben, das, bezogen auf die Anzahl an Hydroxylgruppen des Polyvinylalkohols, etwa 0,5% bis etwa 80% Einheiten der Formeln (XIII) und (XIV), (XIII) und (XV) oder (XIII), (XIV) und (XV) enthält,
worin U einen Rest der Formel
oder Y-NHCOO-Z-O-CH=CH₂ darstellt,
worin
X₁ Alkylen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und insbesondere 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
R₅₁ Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
Y einen zweiwertigen Rest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt und insbesondere cycloaliphatisch oder aromatisch ist, und
Z C₂-C₁₂-Alkylen darstellt, das durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann,
worin Alk Alkylen darstellt,
h 0 oder 1 ist,
R₂₁ Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl darstellt und
R₅₀ eine einwertige organische Gruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen darstellt und insbesondere Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder eine heterocyclische Gruppe darstellt;
worin A einen einwertigen organischen Rest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen darstellt und insbesondere Aryl, Alkyl, Cycloalkyl oder eine heterocyclische Gruppe darstellt.
Wie vorstehend am Beginn erwähnt, können die hierin vorstehend und nachstehend verwendeten Polyvinylalkohole auch kleine Mengen, typischerweise bis zu 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise bis zu 5 Gewichtsprozent, der Copolymereinheiten von Ethylen, Propylen, Acrylamid, Methacrylamid, Dimethylacrylamid, Hydroxyethylmethacrylamid, Methylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat, Vinylpyrrolidon, Hydroxyethylacrylat, Allylalkohol, Styrol und ähnliche, üblicherweise verwendete Comonomere enthalten.
Ein Material, dessen Verwendung stark bevorzugt ist, ist beispielsweise ein Prepolymer, das ein Derivat eines Polyvinylalkohols mit einem mittleren Molekulargewicht von mindestens etwa 2000 ist, das, bezogen auf die Anzahl an Hydroxylgruppen des PVA, etwa 0,5 bis etwa 80%, insbesondere etwa 1 bis etwa 15%, Einheiten der Formel (I)
enthält,
worin R Niederalkylen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen darstellt, R₁ Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt und R₂ einen olefinisch ungesättigten Acylrest der Formel R₃-CO- darstellt, worin R₃ einen olefinisch ungesättigten, copolymerisierbaren Rest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
Ein olefinisch ungesättigter, copolymerisierbarer Rest R₂ mit 2 bis 24 Kohlenstoffatomen ist Alkenyl und vorzugsweise Niederalkenyl, wobei die Gruppe -CO-R₃ insbesondere der Acylrest einer Acryl- oder Methacrylsäure ist.
Innerhalb dieser Erfindung bedeuten, sofern nicht anders ausgewiesen, „Nieder", bezugnehmend auf Reste und Verbindungen, insbesondere Reste oder Verbindungen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise bis zu 6 und insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatomen.
Alkyl hat bis zu 20 Kohlenstoffatome und kann geradkettig oder verzweigt sein. Geeignete Beispiele schließen Decyl, Octyl, Hexyl, Pentyl, Neopentyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Isobutyl, Propyl, Ethyl und Methyl ein.
Niederalkyl hat insbesondere bis zu 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 6 und insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatome und ist beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Isohexyl oder Octyl.
Alkanoat hat bis zu 20 Kohlenstoffatome und ist der Rest einer linearen oder verzweigten Alkancarbonsäure. Alkanoat ist beispielsweise Dodecanoat, Butyrat oder Acetat.
Niederalkanoat hat insbesondere bis zu 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 6 und insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatome und ist beispielsweise Butyrat, Propionat oder Acetat.
Alkylen hat bis zu 20 Kohlenstoffatome und kann geradkettig oder verzweigt sein. Geeignete Beispiele schließen Decylen, Octylen, Hexylen, Pentylen, Butylen, Propylen, Ethylen, Methylen, 2-Propylen, 2-Butylen und 3-Pentylen ein.
Niederalkylen ist Alkylen mit bis zu 8 und vorzugsweise bis zu 6 und insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Niederalkylen ist insbesondere Propylen, Ethylen oder Methylen.
Alkenyl ist lineares oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und ist beispielsweise Undecenyl oder Dodecenyl.
Niederalkenyl ist lineares oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Alkenyl sind Vinyl, Allyl, 1-Propen-2-yl, 1-Buten-2- oder -3- oder -4-yl, 2-Buten-3-yl und die Isomeren von Pentenyl, Hexenyl und Octenyl.
Alkoxy hat bis zu 20 Kohlenstoffatome und ist beispielsweise Nonyloxy oder Octyloxy.
Niederalkoxy hat bis zu 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 6 und insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatome und ist beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy oder tert-Butoxy.
Eine gesättigte zweiwertige cycloaliphatische Gruppe hat bis zu 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 12 Kohlenstoffatome und ist vorzugsweise Cycloalkylen, beispielsweise Cyclohexylen, oder Cyclohexylen-Niederalkylen, beispielsweise Cyclohexylenmethylen, das unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Niederalkylgruppen substituiert ist, beispielsweise Methylgruppen, wie zum Beispiel Trimethylcyclohexylenmethylen, zum Beispiel der zweiwertige Isophoronrest.
Arylen hat bis zu 24 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome und ist, sofern nicht anders ausgewiesen, vorzugsweise Phenylen oder Naphthylen, unsubstituiert oder mit Niederalkyl oder mit Niederalkoxy substituiert, insbesondere 1,3-Phenylen, 1,4-Phenylen oder Methyl-1,4-phenylen, 1,5-Naphthylen oder 1,8-Naphthylen.
Aryl hat bis zu 24 und vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome und ist eine carbocyclische aromatische Verbindung, die mit Niederalkyl oder mit Niederalkoxy substituiert sein kann. Beispiele sind Phenyl, Tolyl, Xylyl, Methoxyphenyl, tert-Butoxyphenyl, Naphthyl und Phenanthryl.
Die Aryleneinheit von Alkylenarylen oder Arylenalkylen ist vorzugsweise Phenylen, das unsubstituiert oder mit Niederalkyl oder mit Niederalkoxy substituiert ist, und die Alkyleneinheit davon ist vorzugsweise Niederalkylen, wie Methylen oder Ethylen, insbesondere Methylen. Vorzugsweise sind solche Reste deshalb Phenylenmethylen oder Methylenphenylen.
Arylenalkylenarylen ist vorzugsweise Phenylenniederalkylenphenylen mit bis zu 8 und insbesondere bis zu 6 und vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen in der Alkyleneinheit, beispielsweise Phenylenethylenphenylen oder Phenylenmethylenphenylen.
Innerhalb des Zusammenhangs der vorliegenden Erfindung hat Arylniederalkyl bis zu 30, vorzugsweise bis zu 24 und insbesondere bis zu 18 Kohlenstoffatome und ist Niederalkyl, substituiert mit Aryl. Beispiele für Arylniederalkyl sind Benzyl, Xylylmethyl, Tolylethyl, Phenylbutyl, tert-Butoxyphenylmethyl, Naphthylpropyl, Methoxyphenylmethyl und Phenylhexyl.
Cycloalkyl hat vorzugsweise bis zu 12 Kohlenstoffatome und ist beispielsweise Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcyclohexyl, 1,3-Dimethylcyclohexyl, 1-Methyl-4-isopropylcyclohexyl, 1,2-Dimethylcyclopentyl oder Cyclooctyl.
Eine heterocyclische Gruppe hat vorzugsweise bis zu 12 Kohlenstoffatome und ist insbesondere ein 5- oder 6-gliedriger carbocyclischer Ring, der beispielsweise mit einem oder mehreren Heteroatomen der nachstehenden Art: -S-, -O-, -N= oder -NH- substituiert ist. Typische Beispiele sind Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrrolidin, Pyroglutaminsäure, Maleimid, Cumarin, Cumaron, Indol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Pyran, Pyridin, Thiopyran, Chinolin und Uracil.
Die nachstehenden Beispiele dienen dazu, die vorliegende Erfindung weiter zu erläutern, sind jedoch nicht beabsichtigt, den Umfang davon in irgendeiner Weise zu beschränken. Temperaturen werden, sofern nicht anders ausgewiesen, in Grad Celsius angegeben. Der Begriff „Salzlösung" bedeutet, sofern nicht anders ausgewiesen, eine etwa 0,9-gewichtsprozentige Natriumchloridlösung in Wasser, die auf den bevorzugten physiologischen pH-Bereich, d. h. pH 6,8 bis 7,6 gepuffert ist.
Beispiel 1
Hydrolyse von Polyvinylalkohol-Hydrogellinsen mit verschiedenen Acetatgehalten in basischen Lösungen von vari ierender Hydrogenphosphatkonzentration.
Aus einer wässrigen Prepolymerlösung eines Prepolymers gemäß Formel (I), worin R₁ = H und R₂ = R₃-CO-, das analog zu Beispiel 15(i) von EP 641 806 erhalten wurde, sind die Parameter wie nachstehend ausgewählt (siehe auch Tabelle 1): Feststoffgehalt 30 Masseprozent, mit x Mol% Acetatgruppen (bezogen auf die wiederkehrenden Einheiten) und y mMol/g Acrylamidgruppen (entsprechend dem Rest R₂ in Formel (I)); Kontaktlinsen werden gemäß Beispiel 15 von EP 641 806 durch photochemisches Vernetzen von Quarzglasmodulen, unter Verwendung einer Mitteldruck-Quecksilberlampe, hergestellt. Die Kontaktlinsen werden in 0,5 ml Na₂HPO₄-Lösung (z mMol/l Na₂HPO₄) für 45 Minuten bei 122°C in einer herkömmlichen PP-Verpackung mit einer Aluminiumversiegelungsfolie Autoklavenbehandelt. Nach Autoklavenbehandeln werden der Durchmesser und der Krümmungsradius (Grundkurve) der Kontaktlinse und auch der pH-Wert und die Osmolarität der Autoklavenbehandlungslösung bestimmt. Die Kontaktlinsen werden einem beschleunigten Lagerungstest bei 80°C (1 Woche) unterzogen. Der Durchmesser und Krümmungsradius (Grundkurve) der Kontaktlinse und der pH-Wert und die Osmolarität der Autoklavenbehandlungslösung werden dann erneut bestimmt.
Im Vergleich dazu (Nr. 9) werden Kontaktlinsen in 0,5 ml 1 N wässriger NaOH bei 121°C über einen Zeitraum von 20 Minuten vollständig hydrolysiert. Die entfernte Acetatmenge wird durch Rück-Titration der NaOH-Lösung bestimmt. Die gefundene Acetatmenge zeigt eine Hydrolyse an, die 90% übersteigt. In diesem Fall werden auch der Durchmesser und Krümmungsradius (Grundkurve) der Kontaktlinse bestimmt.
Als ein weiterer Vergleich werden Kontaktlinsen in 0,5 ml herkömmlicher Salzlösung (Nr. 10) und in 5,0 ml herkömmlicher Salzlösung (Nr. 11) Autoklaven-behandelt und dann einem beschleunigten Lagerungstest bei 80°C (1 Woche) unterzogen.
Die Ergebnisse in Tabelle 1 (Nr. 1 bis Nr. 8) zeigen, dass die Kontaktlinsen lagerungsstabil sind. Ein Vergleich zwischen Nr. 8 und Nr. 9 zeigt, dass mit einem identischen Acrylamid- und Acetatgehalt die Veränderungen in der Geometrie, die in der Hydrolyse gemäß der Erfindung auftreten und in der vollständigen Hydrolyse, von etwa der gleichen Größe (0,20 mm im Durchmesser bis 0,24 mm im Durchmesser) sind. Das Problem der Lagerungsstabilität wird in Nr. 10 und Nr. 11 gezeigt. Bei kleinen Volumen an Lagerungslösung (Nr. 10) gibt es eine deutliche pH-Wert-Verminderung, während mit großen Volumina Lagerungslösung (Nr. 11) bei der Lagerung ausgeprägte Änderungen in der Geometrie der Kontaktlinsen auftreten.
Gemäß ISO-Standard sind erlaubte Abweichungen in der Geometrie für Kontaktlinsen ±0,20 mm (Durchmesser, Grundkurve). Der physiologische Bereich für Lagerungslösungen ist pH 6,8 bis 7,8 und 280 bis 400 mOsmol/kg. Die Veränderungen in der Geometrie, die als Ergebnis der Lagerung auftreten, sind wie in Tabelle 1, Nr. 1 bis Nr. 9, gezeigt, in allen Fällen kleiner als die maximalen Veränderungen in der Geometrie, die gemäß ISO-Standard erlaubt sind.
Tabelle 1: Hydrolyse von Polyvinylalkohol-Hydrogellinsen mit verschiedenen Acetatgehalten in basischen Lösungen
Legende zu Tabelle 1:
Beispiel 2
Hydrolyse von Polyvinylalkohol-Hydrogelen mit verschiedenen Anteilen an Vernetzungsmitteln
In Analogie zu Beispiel 1 werden Kontaktlinsen durch photochemisches Vernetzen in Quarzglasformen, unter Verwendung einer Mitteldruck-Quecksilberlampe, aus wässrigen Prepolymerlösungen (Feststoffgehalt 30 Masseprozent) mit 10 Mol% Acetatgruppen, bezogen auf wiederkehrende Einheiten und 0,46 oder 0,52 mMol/g Acrylamidgruppen, hergestellt. Die Kontaktlinsen werden in 0,5 ml Na₂HPO₄-Lösung (135 mMol/l Na₂HPO₄) für 45 Minuten bei 122°C in einer herkömmlichen PP-Verpackung mit einer Aluminiumversiegelungsfolie Autoklaven-behandelt. Nach Autoklavenbehandeln werden der Durchmesser und Krümmungsradius (Basiskurve) der Kontaktlinse und auch der pH-Wert und die Osmolarität der Autoklavenbehandlungslösung bestimmt. Die Kontaktlinsen werden einem beschleunigten Lagerungstest bei 80°C (1 Woche) unterzogen. Der Durchmesser und Krümmungsradius (Basiskrümmung) der Kontaktlinse und auch der pH-Wert und die Osmolarität der Autoklavenbehandlungslösung werden dann erneut bestimmt.
Die Ergebnisse in Tabelle 2 zeigen, dass die Kontaktlinsen lagerungsstabil sind, da die Änderungen in der Geometrie, die während der Lagerung auftreten, in allen Fällen kleiner sind als die maximalen Änderungen in der Geometrie, die gemäß ISO-Standard erlaubt sind.
Tabelle 2: Hydrolyse von Polyvinylalkohol-Kontaktlinsen mit verschiedenen Gehalten an Vernetzungsmitteln
Beispiel 3
Hydrolyse von Polyvinylalkohol-Kontaktlinsen in der primären Verpackung.
Lagerungsstabilitätstest bei erhöhten Temperaturen.
In Analogie zu Beispiel 1 werden Kontaktlinsen durch photochemisches Vernetzen in Quarzglasformen, unter Verwendung einer Mitteldruck-Quecksilberlampe, aus wässrigen Prepolymerlösungen (Feststoffgehalt 30 Masseprozent) mit 7,5 Mol% Acetatgruppen, bezogen auf wiederkehrende Einheiten und 0,48 mMol/g Acrylamidgruppen, hergestellt. Die Kontaktlinsen werden in 0,65 ml Na₂HPO₄-Lösung (80 mMol/l Na₂HPO₄ und 0,49 mMol/g NaCl) für 45 Minuten bei 122°C in einer herkömmlichen PP-Verpackung mit einer Aluminiumversiegelungsfolie Autoklaven-behandelt. Nach Autoklavenbehandeln werden der Durchmesser und Krümmungsradius (Basiskurve) der Kontaktlinsen und auch der pH-Wert und die Osmolarität der Autoklavenbehandlungslösung bestimmt. Die Kontaktlinsen werden beschleunigten Lagerungstests bei 80°C (1 Woche), 65°C (10 Wochen) und 45°C (12 Wochen) unterzogen. Der Durchmesser und Krümmungsradius (Basiskurve) der Kontaktlinse und auch der pH-Wert und die Osmolarität der Autoklavenbehandlungslösung werden während der Lagerung bestimmt. Die Ergebnisse in Tabelle 3 zeigen, dass die Kontaktlinsen lagerungsstabil sind, da die Veränderungen in der Geometrie, die während der Lagerung auftreten, in allen Fällen kleiner sind als die maximalen Veränderungen in der Geometrie, die gemäß ISO-Standard erlaubt sind.
Tabelle 3: Lagerungsstabilität von Kontaktlinsen bei 45°C/65°C und 80°C. Die nachstehenden Werte wenden an: Dioptrie: –6 (0,115 mm TC (Dicke in der Mitte) in 0,55 ml Salzlösung mit 80 mMol/l Dinatriumhydrogenphosphat
Tabelle 3: Fortsetzung: Parameter: Dioptrie: –0,5 (0,085 mm TC) in 0,65 ml Salzlösung mit 80 mMol/l Dinatriumhydrogenphosphat
Beispiel 4
Hydrolyse von Polyvinylalkoholhydrogelen. Vergleich der mechanischen Eigenschaften vor und nach Hydrolyse.
In Analogie zu Beispiel 1 werden kleine ebene Scheiben durch photochemisches Vernetzen in Quarzglasformen, unter Verwendung einer Mitteldruck-Quecksilberlampe, aus wässrigen Prepolymerlösungen (Feststoffgehalt 30 Masseprozent) mit 7,5 Mol% Acetatgruppen (bezogen auf die wiederkehrenden Einheiten) und 0,48 mMol/g Acrylamidgruppen hergestellt. Der Young'sche Modul und Kompressionsmodul von einigen der plana ren Scheiben werden bestimmt. Die verbleibenden Scheiben werden in 0,65 ml Na₂HPO₄-Lösung (80 mMol/l Na₂HPO₄ und 49,8 mMol/l NaCl) für 45 Minuten bei 122°C Autoklaven-behandelt. Nach Autoklavenbehandeln werden der Young'sche Modul und Kompressionsmodul bestimmt. Die Veränderungen im Kompressionsmodul und Young'schem Modul vor und nach Hydrolyse sind statistisch nicht signifikant.
Tabelle 4: Hydrolyse von Polyvinylalkoholhydrogelen mit 0,48 mMol/g Acrylamid und 7,5 Mol% Acetat. Vergleich der mechanischen Eigenschaften vor und nach Hydrolyse

Claims

Verfahren zur Herstellung von lagerungsstabilen Formlingen aus Hydrogel, das von einem Polyvinylalkohol abgeleitet ist, umfassend die Schritte: a) Überführen eines Hydrogelformlings, der hydrolytisch entfernbare Seitengruppen enthält, in einen Behälter, b) Auffüllen des Behälters, der den Hydrogelformling enthält, mit einer basischen Pufferlösung, c) Verschließen des Behälters und e) Autoklavenbehandlung des Behälters, der den Hydrogelformling und die basische Pufferlösung enthält, bei einer Temperatur von mindestens 100°C, wobei während der Autoklavenbehandlung die hydrolytisch entfernbaren Seitengruppen im Wesentlichen vollständig entfernt werden, der Behälterinhalt sterilisiert wird und die basische Pufferlösung in eine physiologisch verträgliche wässrige Lösung umgewandelt wird, die mit der Tränenflüssigkeit des menschlichen Auges im Wesentlichen isotonisch und pH-kompatibel ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Hydrogelformling eine Kontaktlinse ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Hydrogelformling von einem in Wasser löslichen und vernetzbaren Polyvinylalkohol-Prepolymer abgeleitet ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Behälter eine Verpackung, insbesondere eine Polypropylenverpackung mit einer Aluminiumversiegelungsfolie, ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die basische Pufferlösung als Hauptkomponente Monohydrogenphosphat, Phosphat, Borat oder Carbonat umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die basische Pufferlösung als Hauptkomponente Monohydrogenphosphat und/oder Phosphat umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Anfangs-pH-Wert einer basischen Pufferlösung im Bereich von pH 8 bis 12, vorzugsweise im Bereich von pH 8,5 bis 11 und insbesondere im Bereich von pH 9 bis 10 liegt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Temperaturbereich, in dem die Autoklavenbehandlung ausgeführt wird, im Bereich von 101 bis 150°C, vorzugsweise im Bereich von 110 bis 130°C und insbesondere im Bereich von 115 bis 125°C liegt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Dauer des Autoklavenbehandlungsschrittes im Bereich von etwa 5 Minuten bis etwa 18 Stunden, vorzugsweise im Bereich von etwa 15 Minuten bis etwa 8 Stunden und insbesondere im Bereich von etwa 20 Minuten bis etwa 120 Minuten liegt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die hydrolytisch entfernbaren Seitengruppen, die während der Autoklavenbehandlung entfernt werden, keine toxischen Produkte bilden.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei die nichttoxischen Seitengruppen im Sinne von ausgezeichneter Verträglichkeit mit dem menschlichen Auge und mit dem menschlichen Organismus, insbesondere Acetat- oder Propionatgruppen oder Gemische davon bedeuten.
Verfahren nach entweder Anspruch 2 oder Anspruch 3, wobei die PVA-Grundstruktur von einem verwendeten Prepolymer noch Mengen von Seitengruppen umfasst, die von 0,8 bis 15 Mol% und vorzugsweise 2 bis 10 Mol% und insbesondere 5 bis 10 Mol% Polyvinylacetat, Polyvinylpropionat und/oder Gemischen davon abgeleitet sind.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Osmolarität nach dem Autoklavenbehandlungsschritt im Bereich von etwa 220 bis etwa 450 mOsmol, vorzugsweise im Bereich von etwa 250 bis etwa 400 mOsmol und insbesondere im Bereich von etwa 280 bis etwa 400 mOsmol liegt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der pH-Wert nach dem Autoklavenbehandlungsschritt im Bereich von etwa pH 6 bis 8 und insbesondere etwa pH 6,8 bis 7,6 liegt.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Prepolymer ein modifizierter Polyvinylalkohol mit einem mittleren Molekulargewicht von mindestens etwa 2000 ist, welches, bezogen auf die Anzahl an Hydroxylgruppen in dem Polyvinylalkohol, etwa 0,5 bis etwa 80% Einheiten der Formel (I)
enthält, worin R Niederalkylen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen darstellt, R₁ Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt und R₂ einen olefinisch ungesättigten, Elektronen-anziehenden, copolymerisierbaren Rest, vorzugsweise mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen, darstellt.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei R₂ einen olefinisch ungesättigten Acylrest der Formel R₃-CO- darstellt, worin R₃ einen olefinisch ungesättigten, copolymerisierbaren Rest mit 2 bis 24 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei der Rest R₂ einen Rest der Formel (II) CO-NH-(R₄-NH-COO)_q-R₅-OCO-R₃ (II)darstellt, worin q null oder eins ist und R₄ und R₅ jeweils unabhängig von dem anderen Niederalkylen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Arylen mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine gesättigte zweiwertige, cycloaliphatische Gruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Arylenalkylen oder Alkylenarylen mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen oder Arylenalkylenarylen mit 13 bis 16 Kohlenstoffatomen darstellen und worin R₃ einen olefinisch ungesättigten, copolymerisierbaren Rest mit 2 bis 24 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, darstellt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Hydrolyse in der primären Verpackung des Hydrogelformlings ausgeführt wird, der Hydrogelformling gleichzeitig sterilisiert wird und eine physiologisch verträgliche Salzkonzentration erhalten wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die mechanischen Eigenschaften des Formlings nach der Autoklavenbehandlung im Wesentlichen unverändert verbleiben.
Verwendung eines Verfahrens nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Hydrogelformlings, insbesondere einer Kontaktlinse.