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Die vorliegende Erfindung betrifft
allgemein eine Vorrichtung zur elektrisch unterstützten Verabreichung
eines therapeutischen Mittels (beispielsweise eines Arzneimittels)
durch eine Körperoberfläche (beispielsweise
die intakte Haut) mit erhöhter
Wirksamkeit. Diese Erfindung ist insbesondere auf den Elektrotransport
hochwirksamer therapeutischer Mittel anwendbar, die bei kleinen
Dosierungsniveaus zu verabreichen sind.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Die vorliegende Erfindung betrifft
In-Vivo-Vorrichtungen zur transdermalen Elektrotransportverabreichung
therapeutischer Mittel, typischerweise Arzneimittel. Hier werden
die Begriffe "Elektrotransport", "Iontophorese" und "iontophoretisch" in bezug auf eine
Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung therapeutischer Mittel,
ob geladen oder ungeladen, durch eine auf einen ein Mittel enthaltenden
Vorrat angewendete elektromotorische Kraft verwendet. Das bestimmte
zu verabreichende therapeutische Mittel kann vollständig geladen
(also zu 100% ionisiert), vollständig
ungeladen oder teilweise geladen und teilweise neutral sein. Das therapeutische
Mittel oder die therapeutische Spezies kann durch Elektromigration,
Elektroosmose oder eine Kombination dieser Prozesse verabreicht
werden. Die Elektroosmose wurde auch als Elektrohydrokinese, Elektro konvektion
und elektrisch induzierte Osmose bezeichnet. Im allgemeinen ergibt
sich die Elektroosmose einer therapeutischen Spezies in ein Gewebe
aus der Migration eines Lösungsmittels,
in dem die Spezies enthalten ist, hervorgerufen durch die Anwendung
einer elektromotorischen Kraft auf einen die therapeutische Spezies
enthaltenden Vorrat.
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Die Begriffe "Elektrotransport", "Iontophorese" und "iontophoretisch" sollen hier (1)
die Verabreichung geladener Arzneimittel oder Mittel durch Elektromigration,
(2) die Verabreichung ungeladener Arzneimittel oder Mittel durch
den Prozeß der
Elektroosmose, (3) die Verabreichung von Spezies durch Transportprozesse,
welche einen Elektroporationsschritt einschließen (siehe beispielsweise Weaver
u. a., US-A-5 019 034), (4) die Verabreichung geladener Arzneimittel
oder Mittel durch die kombinierten Prozesse der Elektromigration
und der Elektroosmose und/oder (5) die Verabreichung einer Mischung
geladener und ungeladener Arzneimittel oder Mittel durch die kombinierten
Prozesse der Elektromigration und der Elektroosmose sowie Kombinationen
der vorstehenden Prozesse zur Verabreichung geladener oder ungeladener
Spezies oder beider bezeichnen.
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Iontophoretische Vorrichtungen zum
Verabreichen ionisierter Arzneimittel durch die Haut sind seit den ersten
Jahren des zwanzigsten Jahrhunderts bekannt. Es sei beispielsweise
auf das US-Patent 410 009 von Deutsch verwiesen. Bei gegenwärtig bekannten
Elektrotransportvorrichtungen werden wenigstens zwei Elektroden
oder Elektrodenanordnungen verwendet. Beide Elektroden bzw. Elektrodenanordnungen
werden so angeordnet, daß sie
sich in engem elektrischem Kontakt mit einem Teil der Haut des Körpers befinden.
Eine als aktive Elektrode oder Spenderelektrode bezeichnete Elektrode
ist die Elektrode, von der die ionische Substanz, das ionische Mittel,
das ionische Medikament, der ionische Arzneimittelvorläufer oder
das ionische Arzneimittel durch Iontophorese über die Haut in den Körper überführt wird.
Die als Gegenelektrode oder Rückführelektrode
bezeichnete andere Elektrode dient dem Schließen des elektrischen Stromkreises
durch den Körper.
In Zusammenhang mit der durch die Elektroden kontaktierten Haut
des Patienten wird der Stromkreis durch Anschließen der Elektroden an eine
Quelle elektrischer Energie, beispielsweise eine Batterie, vervollständigt. Falls
die an den Körper
zu verabreichende ionische Substanz beispielsweise positiv geladen
ist, ist die positive Elektrode (die Anode) die aktive Elektrode,
und die negative Elektrode (die Kathode) dient dem Vervollständigen des
Stromkreises. Falls die zu verabreichende ionische Substanz negativ
geladen ist, ist die kathodische Elektrode die aktive Elektrode
und die anodische Elektrode die Gegenelektrode.
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Wie vorstehend erörtert wurde, können Elektrotransport-Verabreichungsvorrichtungen
verwendet werden, um ungeladene Arzneimittel oder Mittel, beispielsweise
transdermal, an den Körper
zu verabreichen. Dies erfolgt durch einen als Elektroosmose bezeichneten
Prozeß.
Die Elektroosmose ist der (beispielsweise transdermale) Fluß eines
flüssigen
Lösungsmittels
(beispielsweise des das ungeladene Arzneimittel oder Mittel enthaltenden
flüssigen
Lösungsmittels),
der durch das Vorhandensein eines durch die Spenderelektrode an
die Haut angelegten elektrischen Felds induziert wird.
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Elektrotransport-Elektrodenanordnungen-/Vorrichtungen
weisen im allgemeinen einen Vorrat oder eine Quelle des vorteilhaften
Mittels oder Arzneimittels (vorzugsweise eine ionisierte oder ionisierbare
Spezies oder einen Vorläufer
einer solchen Spezies) auf, das durch Elektrotransport an den Körper zu
verabreichen ist. Beispiele solcher Vorräte oder Quellen umfassen eine
Tasche, wie in US-A-4 250 878 von Jacobsen beschrieben ist, einen
vorgeformten Gelkörper,
wie in US-A-4 382 529 von Webster und in US-A-4 474 570 von Ariura u.
a. offenbart ist, und einen eine flüssige Lösung enthaltenden Behälter, wie
in US-A-4 722 726 von Sanderson u. a. offenbart ist. Diese Arzneimittelvorräte sind
mit der Anode oder der Kathode einer Elektrotransportvorrichtung
verbunden, um eine feste oder erneuerbare Quelle einer oder mehrerer
gewünschter
Spezies oder Mittel bereitzustellen. Ein elektrischer Strom wird
typischerweise durch ein Stromverteilungselement, das die Form einer
Metallplatte, einer Folienschicht, eines leitenden Schirms oder
eines mit einem elektrisch leitenden Füllmittel, wie Silber oder Kohlenstoffteilchen,
geladenen Polymerfilms, annehmen kann, dem Vorrat zugeführt. Das
Stromverteilungselement, einschließlich aller geeigneter Verbinder
und zugeordneter Verbindungsleiter in der Art von Leitungen, und
der Vorrat weisen eine Elektrodenanordnung auf.
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Im Stand der Technik wurde erkannt,
daß "konkurrierende" ionische Spezies,
die die gleiche Ladung (also das gleiche Vorzeichen) wie die durch
Elektrotransport verabreichten Arzneimittelionen aufweisen, eine negative
Wirkung auf die Wirksamkeit der Elektrotransport-Arzneimittelverabreichung
haben. Die Wirksamkeit (E) der Elektrotransportverabreichung einer
bestimmten Spezies ist hier als die Rate der Elektrotransportverabreichung
dieser Spezies je Einheit des angewendeten Elektrotransportstroms
(mg/mA·Stunde)
definiert. Im Stand der Technik wurde weiterhin erkannt, daß während des
Betriebs dieser Vorrichtungen schon an sich konkurrierende ionische
Spezies erzeugt werden. Die erzeugten konkurrierenden Spezies hängen vom
Typ des Elektrodenmaterials ab, das in Kontakt mit der Arzneimittellösung steht.
Falls die Elektrode beispielsweise aus einem elektrochemisch inerten
Material (beispielsweise Platin oder Edelstahl) besteht, war die
elektrochemische Ladungsübertragungsreaktion,
die an der Elektrodenoberfläche
auftrat, gewöhnlich
Wasserelektrolyse, weil Wasser das bei Elektrotransport-Arzneimittellösungen stark
bevorzugt verwendete flüssige
Lösungsmittel ist.
Die Wasserelektrolyse erzeugt konkurrierende Hydroniumionen an der
Anode (im Fall einer kationischen Elektrotransport-Arzneimittelverabreichung)
und konkurrierende Hydroxylionen an der Kathode (im Fall einer anionischen
Elektrotransport-Arzneimittelverabreichung).
Falls die Elektrode andererseits aus einer elektrochemisch oxidierbaren
oder reduzierbaren Spezies besteht, wird die Elektrode selbst unter
Bildung einer konkurrierenden ionischen Spezies oxidiert oder reduziert.
Beispielsweise erkennen Untereker u. a. in US-A-5 135 477 und Petelenz
u. a. in US-A-4 752 285, daß konkurrierende
ionische Spezies sowohl an der Anode als auch an der Kathode einer
Elektrotransport-Verabreichungsvorrichtung elektrochemisch erzeugt
werden. Im Fall einer Elektrotransport-Verabreichungsvorrichtung
mit einer anodischen Spenderelektrode aus Silber bewirkt das Anwenden
von Strom durch die Silberanode das Oxidieren des Silbers (Ag → Ag+ + e–), wodurch Silberkationen gebildet
werden, welche mit dem kationischen Arzneimittel zur Verabreichung in
die Haut durch Elektrotransport konkurrieren. In den Patenten von
Untereker und Petelenz ist dargelegt, daß durch das Bereitstellen eines kationischen
Arzneimittels in Form eines Halogenidsalzes eine chemische Reaktion
hervorgerufen wird, welche die "konkurrierenden" Silberionen aus
der Spenderlösung
entfernt (d. h. durch Reagieren der Silberionen mit dem Halogenid-Gegenion
des Arzneimittels unter Bildung einer wasserunlöslichen Silberhalogenid-Ausfällung: Ag+ + X– → AgX), wodurch eine höhere Wirksamkeit
der Arzneimittelverabreichung erreicht wird. Zusätzlich zu diesen Patenten lehren
Phipps u. a. im am 7. April 1995 eingereichten WO-A-95/27530 die
Verwendung ergänzender
Chloridionenquellen in Form von Chloridharzen mit einem hohen Molekulargewicht
im Spendervorrat einer transdermalen Elektrotransport-Verabreichungsvorrichtung.
Diese Harze sind sehr wirksam beim Bereitstellen von ausreichend
Chlorid zum Verhindern einer Silberionenmigration, wegen des hohen
Molekulargewichts des Harzkations ist das Harzkation jedoch im wesentlichen
unbeweglich und kann daher nicht mit dem Arzneimittelkation zur
Verabreichung an den Körper
konkurrieren.
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Im Stand der Technik wurde seit langem
erkannt, daß durch
das Anwenden eines elektrischen Stroms durch die Haut bewirkt wird,
daß der
elektrische Widerstand der Haut abnimmt. Es sei beispielsweise auf US-A-5
374 242 (3) verwiesen.
Wenn demgemäß der elektrische
Widerstand der Haut abfällt,
sind niedrigere Spannungen erforderlich, um ein bestimmtes Niveau
eines Elektrotransportstroms durch die Haut zu treiben. Dasselbe
Phänomen
wird bei einer als "Elektroporation" der Haut bezeichneten
Technik beobachtet. Es sei auf US-A-5 019 034 von Weaver u. a. verwiesen.
Die Elektroporation umfaßt
die Anwendung kurzer elektrischer Hochspannungsimpulse zur Erzeugung
einer Erscheinung, die als eine transiente (beispielsweise für ausgeschnittene
Froschhaut in 10 bis 120 Sekunden auf normale Niveaus abnehmende)
Erhöhung
der Gewebepermeabilität
charakterisiert ist. Die Elektroporation ist auch durch die Erzeugung
von Poren in Lipidmembranen durch einen umkehrbaren elektrischen
Durchbruch gekennzeichnet. Die Elektroporation verabreicht nicht
selbst ein Arzneimittel, sondern sie bereitet das Gewebe lediglich
vor, das dadurch für
die Verabreichung des Arzneimittels durch beliebige einer Anzahl
von Techniken, von denen eine die Iontophorese ist, behandelt wird.
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Gemäß der Erfindung ist folgendes
vorgesehen: eine Elektrotransportvorrichtung für die In-Vivo-Verabreichung
eines geladenen Mittels durch eine Körperoberfläche, auf die die Vorrichtung
bei der Verwendung angewendet wird, bei einer höheren Wirksamkeit der Elektrotransport-Mittelverabreichung,
die durch die Mittelverabreichungsrate je Einheit des angewendeten
Stroms definiert ist, wobei die Vorrichtung einen Spender-Vorrat,
der das geladene Mittel enthält,
und eine Verabreichungsfläche
aufweist, und eine elektrische Leistungsquelle und eine Stromsteuereinrichtung
aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß
die Stromsteuereinrichtung
dafür ausgelegt
ist, einen angewendeten Impulsstrom mit einer periodischen Wellenform,
einer Impulsfrequenz und einem Tastverhältnis bereitzustellen, wobei
die Impulsstromdichte durch den angewendeten Impulsstrom, geteilt
durch die Verabreichungsfläche,
definiert ist, wobei die Vorrichtung bei der Verwendung bewirkt,
daß die
Körperoberfläche durch
Anwenden einer Stromdichte, die größer oder gleich einem kritischen
Stromdichteniveau ist, und Anwenden des Impulsstroms über einen
Zeitraum, der größer oder
gleich einem kritischen Zeitraum ist, eine höhere Wirksamkeit der Elektrotransport-Mittelverabreichung aufweist,
wobei das kritische Stromdichteniveau und der kritische Zeitraum
die Werte sind, die eine nicht-vorübergehende bzw. -transitorische
Wirksamkeit der Elektrotransport-Mittelverabreichung an die zu behandelnde
Körperoberfläche induzieren,
die höher
ist als die Wirksamkeit derselben Körperoberfläche vor der Behandlung.
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Die vorliegende Erfindung ergibt
sich aus der Entdeckung, daß unter
spezifischen Bedingungen einer angewendeten Elektrotransport-Stromdichte
(hier im allgemeinen in Einheiten von Mikroampere/cm2 ausgedrückt) und
der Anwendungszeit die Wirksamkeit der transdermalen Elektrotransport-Arzneimittelverabreichung
erhöht
ist. Die Wirksamkeit E der Elektrotransport-Arzneimittelverabreichung
ist als die Rate der transdermalen Elektrotransportverabreichung
(mg/Stunde) je Einheit des angewendeten Elektrotransportstroms (mA)
definiert und wird in Einheiten von Milligramm des verabreichten
Mittels (beispielsweise Arzneimittels) je Milliamperestunde des
angewendeten elektrischen Stroms (mg/mAh) ausgedrückt. Die
Elektrotransport-Verabreichungswirksamkeit ist in manchen Aspekten
ihrer Bedeutung der Transportzahl analog. Die Transportzahl ist
eine einheitslose Größe kleiner
als eins, welche den Ladungsbruchteil angibt, der von einer bestimmten ionischen
Spezies, beispielsweise einem Arzneimittel oder Mittel, während der
Elektrotransportverabreichung übertragen
wird.
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Die Elektrotransport-Verabreichungswirksamkeit
ist, so wie sie hier definiert ist, in weiterem Sinne anwendbar,
so daß sie
den Transport ungeladener Spezies einschließt, und sie gibt den Schutzumfang
der Erfindung besser wieder.
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Es wurde herausgefunden, daß die Erhöhung der
Elektrotransportwirksamkeit der Haut nicht vorübergehend ist, so daß sie nach
Anwendung dieser Erfindung wenigstens einige Minuten bis einige
Stunden oder länger
andauert. Diese Erfindung induziert (beispielsweise durch einen
Vorbehandlungs- oder Voranwendungsschritt, bei dem Spezies verabreicht
werden) einen hochwirksamen Arzneimittelübertragbarkeitszustand in der
Haut, auf die sie angewendet wird. Der induzierte Zustand hoher
Wirksamkeit dauert an und kann verwendet werden, um ein Arzneimittel
oder ein anderes therapeutisches Mittel transdermal mit erhöhter Wirksamkeit
durch Elektrotransport zu verabreichen. Dies ermöglicht unter gewöhnlichen
Umständen
die Verabreichung eines Arzneimittels mit einer genaueren Steuerung
und bei einem niedrigeren Strom. Dieses Phänomen wurde nur bei der transdermalen
Verabreichung eines Arzneimittels oder Mittels durch intakte lebende
Haut oder Gewebe (d. h. in vivo) festgestellt und tritt nicht in
toter Haut (d. h. ausgeschnittener Haut, durch die Spezies in vitro
elektrotransportiert werden) auf.
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Allgemein ausgedrückt, betrifft diese Erfindung
die Verabreichung einer geladenen Spezies bei oder oberhalb einer
vorbestimmten Schwellen-Stromdichte Ic über wenigstens
einen vorbestimmten Zeitraum tc (beispielsweise
für eine
vorbestimmte Impulsbreite) durch die Stelle der Arzneimittelverabreichung,
beispielsweise intakte Haut. Auf diese Weise tritt bei der behandelten
Haut in bezug auf Haut, die nicht auf diese Weise behandelt worden
ist, eine statistisch signifikante, nicht vorübergehende Erhöhung der
Arzneimittel-Verabreichungswirksamkeit auf. Allgemein ausgedrückt, wird
bei Verwendung dieser Erfindung die Wirksamkeit der Verabreichung
des Arzneimittels bzw. Mittels erheblich erhöht und die Veränderlichkeit
des auf diese weise behandelten Hautsegments verringert oder beseitigt.
Weil die Elektrotransport-Verabreichungswirksamkeit nach der Verwendung
dieser Erfindung (in bezug auf unbehandelte Haut) erhöht oder
weniger veränderlich
bleibt, ermöglicht
die Verwendung dieser Erfindung die Verabreichung eines Arzneimittels
oder Mittels durch intakte Haut durch Elektrotransport mit einer
erhöhten
Kontrolle und Wirksamkeit.
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Kurz gesagt, arbeitet die erfindungsgemäße Vorrichtung
durch:
Verabreichen ionischer Spezies durch Elektrotransport
bei einer ausreichenden Stromdichte und über einen ausreichenden Zeitraum,
wodurch die Transportwirksamkeit der Körperoberfläche, durch die die ionischen Spezies
verabreicht werden, in einen nicht vorübergehenden Zustand einer höheren Wirksamkeit
der Verabreichung der Spezies geändert
oder umgewandelt wird, und anschließendes
Verabreichen eines
Arzneimittels oder Mittels durch die Körperoberfläche, während sie sich in ihrem Zustand hoher
Wirksamkeit befindet.
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Gemäß einer bevorzugten Verfahrensweise
werden die Strom dichte und die Spezies-Verabreichungszeit so ausgewählt, daß der Zustand
der Körperoberfläche mit
einer höheren
Wirksamkeit der Verabreichung der Spezies beibehalten wird. Diese
Erfindung weist auch die bevorzugte Verfahrensweise eines absichtlichen Erneuerns
des Zustands einer hochwirksamen Verabreichung der Spezies auf,
um die Wirksamkeit der Arzneimittelverabreichung zu optimieren,
falls Arzneimittel- oder Mittel-Verabreichungsbedingungen verwendet werden,
die ihn nicht periodisch erneuern. Gemäß einer anderen bevorzugten
Verfahrensweise wird die vorliegende Erfindung verwendet, um ein
Arzneimittel oder Mittel transdermal, also durch die intakte Haut,
zu verabreichen. Gemäß einer
weiteren bevorzugten Verfahrensweise wird die vorliegende Erfindung
verwendet, um ein Arzneimittel oder Mittel durch intakte, lebende
menschliche Haut zu verabreichen.
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Bei der Verwirklichung dieser Erfindung
wurde herausgefunden, daß die
genaue Stromdichte und der genaue Behandlungszeitraum, die erforderlich
sind, um unbehandelte Haut in einen Zustand einer hohen Durchlässigkeit
zu versetzen, für
das zu verabreichende Arzneimittel oder therapeutische Mittel recht
spezifisch sind. Für
die Elektrotransportverabreichung von Analgetika, auf die sich diese
Erfindung hauptsächlich konzentriert,
scheint jedoch eine Behandlung der Körperstelle, durch die das Arzneimittel über einen
Zeitraum von wenigstens 5 ms und vorzugsweise wenigstens 10 ms bei
einer Stromdichte von wenigstens etwa 40 μA/cm2,
vorzugsweise wenigstens etwa 50 μA/cm2 und am bevorzugtesten wenigstens etwa 70 μA/cm2 zu verabreichen ist, die so behandelte
Körperstelle
in einen in dieser Erfindung definierten Zustand einer hohen Arzneimitteldurchlässigkeit
zu verwandeln. Diese Erfindung beruht auf der Entdeckung, daß die Elektrotransport-Verabreichungswirksamkeit
bei Stromdichten im Bereich von etwa 0 bis etwa 30 μA/cm2 stark von der Stromdichte abhängt (also
nicht konstant ist), im Bereich von etwa 40 bis etwa 70 μA/cm2 gemäßigt von
der Stromdichte abhängt
und bei Stromdichten oberhalb von etwa 70 μA/cm2 von
der Stromdichte verhältnismäßig unabhängig ist.
Diese unerwartete Änderung
der Wirksamkeit (in der Theorie wird nicht vorausgesagt, daß sich die
Wirksamkeit mit erhöhter
Stromdichte ändert)
ermöglicht
eine transdermale Elektrotransportverabreichung eines Arzneimittels
mit einer erheblich erhöhten
Wirksamkeit.
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Ein zweites unerwartetes Ergebnis
wird bei der Verwirklichung der vorliegenden Erfindung erreicht, welches
darin besteht, daß der Übergang
der Haut in den Zustand einer höheren
Transmissionswirksamkeit nicht vorübergehend ist, wobei die Haut über Minuten
bis Stunden nach der anfänglichen
Transformation selbst in Fällen
in dem Zustand einer höheren
und stabileren Wirksamkeit bleibt, in denen die nachfolgend angewendete
Elektrotransport-Stromdichte auf ein Niveau unterhalb von Ic verringert wird oder vollständig abgeschaltet
wird. Wenn mit anderen Worten die Hautstelle durch Anwenden eines
elektrischen Impulsstroms in einen Zustand einer hochwirksamen Mitteldurchlässigkeit
versetzt worden ist, bewirken die Stromimpulse mit einem ausreichenden
Betrag zum Bereitstellen einer Stromdichte bei oder oberhalb der
kritischen Stromdichte Ic und vorzugsweise über Impulsbreiten
mit einer Verringerung von wenigstens 5 ms des angewendeten Elektrotransportstroms
(und daher der Stromdichte) nicht, daß die Haut sofort in ihren
anfänglichen
Zustand geringerer Wirksamkeit zurückkehrt. Diese Beobachtung
in bezug auf die In-Vivo-Arzneimittelverabreichung
ist von entscheidender Wichtigkeit für die Auslegung von Elektrotransportsystemen.
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Der Begriff "nicht vorübergehend" soll hier in bezug auf den Zustand
einer hochwirksamen Elektrotransport-Mittelverabreichung eine ausreichende
Länge bedeuten,
um zu ermöglichen,
daß ein
verabreichtes Arzneimittel eine therapeutische Wirkung erzielt.
Demgemäß kann beispielsweise
eine verhältnismäßig kostengünstige Ionenspezies
verwendet werden, um die Umwandlung beispielsweise einer Hautstelle
in einen hochwirksamen und stabileren Zustand zur Verabreichung
ionischer Spezies auszulösen,
und es kann danach ein kostspieligeres Arzneimittel oder Mittel
mit einer größeren Wirksamkeit
und Stabilität
durch Elektrotransport verabreicht werden. Wenn das Arzneimittel
oder Mittel kostengünstig
ist, kann es verwendet werden, um die Körperverabreichungsstelle in
den hochwirksamen und stabileren Zustand zu versetzen, und es kann
danach mit größerer Wirksamkeit,
also bei einer niedrigeren Stromdichte und einer höheren Stabilität, verabreicht
werden.
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Der Begriff "Zustand hoher/höherer Wirksamkeit" soll hier die Umwandlung
einer bestimmten Körperstelle
oder einer bestimmten Hautstelle in einen Zustand bezeichnen, in
dem die Arzneimittel- oder Mittelverabreichung wenigstens 10 (vorzugsweise
20%) wirksamer ist als an derselben Hautstelle vor der Umwandlung gemäß dieser
Erfindung. Im allgemeinen ist der Parameter, der diese Wirksamkeitserhöhung am
besten widerspiegelt, die in Milligramm des verabreichten Arzneimittels
je Milliamperestunde des angewende ten Elektrotransportstroms gemessene
Elektrotransport-Verabreichungswirksamkeit.
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Der Begriff "stabilere Wirksamkeit" soll hier die Umwandlung
einer Körperoberflächenstelle
von einem Zustand einer stärker
veränderlichen
Elektrotransport-Mittelverabreichungswirksamkeit in einen Zustand
geringerer Veränderlichkeit
durch Aussetzen der Körperstelle
einer Stromdichte oberhalb der kritischen Stromdichte Ic für einen
Zeitraum, der länger
als die kritische Zeit tc ist, bedeuten.
Es wurde herausgefunden, daß die kritische
Stromdichte für
die Zwecke einer erhöhten
Stabilität
lediglich etwa 40 μA/cm2 beträgt.
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Es ist gemäß einer bevorzugten Verwirklichung
dieser Erfindung wünschenswert,
die Arzneimitteldosierung genau ändern
zu können,
nachdem die Körperstelle
in einen Zustand einer hochwirksamen Arzneimittel- oder Mittelverabreichung
umgewandelt worden ist. Gemäß dieser
Erfindung kann die Gesamtmenge des verabreichten Arzneimittels oder
Mittels (also seine Dosierung) durch die folgenden Alternativen
eingestellt werden, während
die erforderliche Stromdichte zum Aufrechterhalten des wirksamsten
und stabilsten Zustands, also unabhängig von dem angewendeten durchschnittlichen
Strom, erhalten bleibt: (a) In einem Elektrotransportsystem mit
einer gepulsten Ausgabe wird das Tastverhältnis der Vorrichtung eingestellt,
während die
durchschnittliche Stromdichte über
der kritischen Stromdichte gehalten wird, (b) in einer Elektrotransportvorrichtung,
bei der eine gepulste Ausgabe verwendet wird, werden der konstante
Spitzenstrom und die Impulsbreite aufrechterhalten, während die
Impulsfrequenz eingestellt wird, um die Gesamtmenge des verabreichten
Arzneimittels oder Mittels einzustellen, oder (c) durch die absichtliche
Aufnahme in eine "In-Line-Komponente" oder Teilanordnung
einer Elektrotransportvorrichtung für konkurrierende Co-Ionen, die keine
therapeutische Wirkung haben, oder die Abgabe von dieser wird das
System in einen stabilen Arzneimittelfluß bei einer Stromdichte oberhalb
der kritischen Stromdichte umgewandelt. Die Abgabe konkurrierender
Co-Ionen für einen
gegebenen Strom zusätzlich
zu den Arzneimittel- oder Mittelionen stellt eine angemessene Stromdichte bereit,
ermöglicht
jedoch eine gesteuerte Modifikation der Menge des verabreichten
therapeutischen Mittels. Die Verabreichung konkurrierender Co-Ionen,
beispielsweise vom Arzneimittelvorrat, verringert auch die Gesamtmenge
des möglicherweise
kostspieligen und potenten verabreichten Arzneimittels oder Mittels.
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Eine andere Möglichkeit der Verwendung einer
kostengünstigen
Ionenspezies zur Auslösung
der Hautumwandlung besteht in der Verwendung eines Systems mit einer
umgekehrten Polarität.
Ein Beispiel eines solchen Systems treibt zuerst für die Zeit,
die erforderlich ist, um die Haut in einen Zustand hoher Wirksamkeit
umzuwandeln, das anionische Arzneimittel-Gegenion aus dem Spendervorrat
und die kationische Substanz aus dem Gegenvorrat und kehrt dann
die Polarität
um, wodurch das Arzneimittelkation in die Haut bewegt wird.
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Gemäß einer Verwirklichung dieser
Erfindung wird das hochwirksame analgetische Arzneimittel, nämlich Fentanyl,
durch Elektrotransport bei einer sehr niedrigen Stromdichte unter
Bedingungen, bei denen die Fentanyl-Verabreichung gewöhnlich instabil
wird, also eine unannehmbare Veränderlichkeit
der Arzneimittel-Verabreichungswirksamkeit aufweist, transdermal
verabreicht. Das Hinzufügen
eines Chloridsalzes, beispielsweise Natriumchlorid, zum Elektrodenanordnungs-Arzneimittelvorrat
bietet ausreichend von dem ergänzend
verabreichbaren, konkurrierenden Ion (beispielsweise Na+),
um die Fentanyl-Verabreichung zu stabilisieren. Auf diese Weise
wird auch die Veränderlichkeit
der Fentanyl-Wirksamkeit verringert oder beseitigt. Diese und andere
Aspekte dieser Erfindung werden nachstehend erörtert.
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KURZBESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNG
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Ein besseres Verständnis der
vorliegenden Erfindung sowie anderer Aufgaben und Vorteile von dieser werden
beim Lesen der folgenden Modi zum Ausführen der Erfindung insbesondere
in bezug auf die anliegende Zeichnung verständlich werden, wobei:
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1 eine
Graphik der Wirksamkeit (E) der transdermalen Elektrotransport-Arzneimittelverabreichung
in Abhängigkeit
von der angewendeten Elektrotransport-Stromdichte (Id)
für die
In-Vivo-Verabreichung von Fentanyl ist,
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2 eine
Graphik des Elektrotransportstroms in Abhängigkeit von der Zeit ist,
worin drei gepulste Stromwellenformen mit unterschiedlichen Tastverhältnissen
dargestellt sind,
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3 eine
perspektivische Einzelteilansicht einer transdermalen Elektrotransport-Arzneimittel-Verabreichungs vorrichtung
ist, die gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendet werden kann,
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4 eine
Graphik des Elektrotransportstroms in Abhängigkeit von der Zeit ist,
worin zwei gepulste Stromwellenformen mit demselben Spitzenstrom
und derselben Impulsbreite, jedoch mit verschiedenen Impulsfrequenzen
dargestellt sind,
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5 eine
Graphik der mittleren Serum-Fentanyl-Konzentration in Abhängigkeit von der Zeit ist,
worin dargestellt ist, wie anfängliche
zugeführte
Elektrotransportdosen die nachfolgende Fentanyl-Verabreichung über einen
Zeitraum von 24 Stunden erhöhen,
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6 eine
Graphik der durchschnittlichen Serum-Fentanyl-Konzentration als Funktion der Zeit
für angewendete
Elektrotransport-Stromdichten von 10, 20 und 40 μA/cm2 ist,
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7 eine
Graphik der Serum-Fentanyl-Konzentration in Abhängigkeit von der Zeit für die Verabreichung
von Fentanyl bei Impulsfrequenzen von 1, 10 und 625 Hz ist, und
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8 eine
Graphik der Serum-Goserelin-Konzentration in Abhängigkeit von der Zeit für angewendete Elektrotransport-Stromdichten von
50 und 100 μA/cm2 ist.
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MODI ZUM AUSFÜHREN DER
ERFINDUNG
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Die vorliegende Erfindung beruht
auf der Entdeckung, daß die
Wirksamkeit (E) eines transdermalen Elektrotransport mittels (beispielsweise
eines Arzneimittels), zumindest bei niedrigeren angewendeten Elektrotransport-Stromdichten,
von der angewendeten Elektrotransport-Stromdichte (Id)
abhängt.
Dieses Phänomen ist
in 1 graphisch dargestellt.
Wir haben insbesondere entdeckt, daß wenn Elektrotransport-Stromdichten beim
kritischen Stromdichteniveau Ic oder darüber auf
die Haut lebender Tiere ausreichend lange, wenigstens so lange wie
ein kritischer Zeitraum tc in der Größenordnung
einiger Millisekunden, angewendet werden, die Wirksamkeit (E) der
Elektrotransport-Arzneimittelverabreichung zunimmt und vom Niveau
der angewendeten Elektrotransport-Stromdichte unabhängig wird.
Es ist wichtig zu bemerken, daß der
Effekt einer veränderlichen Elektrotransport-Verabreichungswirksamkeit
eine begrenzte Ausnahme des weitverbreitet erwähnten Prinzips ist, daß der transdermale
Elektrotransport-Arzneimittelfluß vom Niveau des angewendeten
Elektrotransportstroms abhängt
(also davon linear abhängig
ist). Wir haben entdeckt, daß dieses
Prinzip nur bei Stromdichten gilt, die beim kritischen Stromdichteniveau
Ic oder oberhalb von diesem liegen. Wir
haben demgemäß entdeckt, daß bei angewendeten
Stromdichten unterhalb des kritischen Stromdichteniveaus Ic die Rate der Elektrotransport-Arzneimittelverabreichung
je Einheit des angewendeten Elektrotransportstroms nicht konstant
ist, wie früher
angenommen wurde. Die Wirksamkeit (E) der Elektrotransport-Arzneimittelverabreichung
ist nicht nur bei niedrigeren Stromdichten veränderlich, sondern sie ist auch
niedriger als bei Stromdichten oberhalb des kritischen Niveaus Ic. Demgemäß ist die
Elektrotransportverabreichung bei angewendeten Stromdichten unterhalb von
Ic in der Hinsicht weniger wirksam, daß mehr Elektrotransportstrom
angewendet werden muß,
um eine vorbestimmte Arzneimittel menge zu verabreichen. Ein weiterer
Aspekt unserer Entdeckung besteht darin, daß die Veränderlichkeit der transdermalen
Elektrotransportwirksamkeit von Patient zu Patient bei angewendeten Stromdichten
oberhalb des kritischen Niveaus Ic niedriger
ist und bei angewendeten Stromdichteniveaus unterhalb des kritischen
Niveaus Ic höher ist.
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Im allgemeinen liegt das kritische
Stromdichteniveau Ic für die menschliche Haut im Bereich.
von etwa 40 bis 100 μA/cm2, wenngleich sich das kritische Niveau Ic etwas abhängig von (i) dem bestimmten
verabreichten Arzneimittel, (ii) dem bestimmten behandelten Patienten
und (iii) dem bestimmten Hautort des die Elektrotransportvorrichtung
tragenden Patienten ändert.
Typischerweise braucht eine Stromdichte beim kritischen Niveau Ic oder oberhalb von diesem nur einige Millisekunden
bis einige Sekunden angewendet werden, bevor die Haut in den Arzneimittel-Übertragungszustand hoher Wirksamkeit übergeht.
Angewendete Stromdichten unterhalb des kritischen Niveaus Ic sind jedoch nicht in der Lage, die Haut
in den Übertragungszustand
hoher Wirksamkeit zu transformieren, selbst wenn diese niedrigen
Stromdichten über
längere
Zeiträume
(beispielsweise bis zu mehreren Stunden) angewendet werden. Diese
Transformation der Haut in einen Verabreichungszustand höherer Wirksamkeit
tritt nur bei lebenden Tieren auf und tritt nicht bei aus lebenden
oder toten Tieren ausgeschnittener Haut auf, so daß das Auftreten
der Hauttransformation bei In-Vitro-Flußstudien nie herausgefunden
wurde.
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Sobald die Haut in den Übertragungszustand
hoher Wirksam keit transformiert worden ist, bleibt sie gewöhnlich einen
längeren
Zeitraum (beispielsweise bis zu 24 Stunden) in diesem Zustand, selbst
wenn danach kein weiterer Elektrotransportstrom auf die Haut angewendet
wird oder falls danach nur niedrige Stromdichten (d. h. Stromdichten
unterhalb des kritischen Niveaus Ic) auf
die Haut angewendet werden. Dieses Ergebnis ist in 5 dargestellt und wird nachstehend erörtert. Die "transformierte" Haut besteht im
allgemeinen nur aus den Hautstellen, die in Kontakt mit der Spender-
und Gegenelektrode bzw, den Vorräten
der Elektrotransport-Verabreichungsvorrichtung stehen und durch
die der angewendete Strom geführt
wurde. Falls demgemäß eine Hautstelle
am Oberarm eines Patienten durch Anwenden von Elektrotransport-Stromdichten
beim kritischen Niveau Ic oder oberhalb
von diesem transformiert worden ist, wird die Haut am Unterarm (demselben Unterarm),
den Beinen, dem Rumpf oder dem anderen Arm des Patienten nicht transformiert.
Die Hauttransformation gemäß dieser
Erfindung ist ein lokalisiertes Phänomen, das auf jene Abschnitte
der Haut begrenzt ist, an denen die Spender- und Gegenelektroden
bzw. Vorräte
angebracht sind. Weil die Haut an der Gegenelektrodenstelle auch
in den Verabreichungszustand höherer
Wirksamkeit umgewandelt wird, liegen Vorrichtungen zum Verabreichen
von Mitteln von der "Spenderelektrode" und der "Gegenelektrode" oder von beiden Elektroden
(beispielsweise durch Ändern
der Strompolarität)
innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung.
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Unsere Entdeckung ist besonders entscheidend
in jenen Bereichen der transdermalen Elektrotransport-Arzneimittelverabreichung,
in denen das Arzneimittel bei zwei (oder mehr) verschiedenen Dosierungsniveaus
verabreicht wird, wobei ein Dosierungsniveau bei einer Stromdichte
unterhalb des kritischen Niveaus Ic zugeführt wird
und ein anderes Dosierungsniveau bei einer Stromdichte oberhalb
des kritischen Niveaus zugeführt
wird. Beispielsweise sind viele Arzneimittel dafür ausgelegt, bei einer niedrigen
Dosis-Grundlinienrate über längere Zeiträume zugeführt zu werden,
wobei die Grundlinienrate periodisch durch Zeiträume einer höheren Dosierung unterbrochen
wird. Beispiele von Arzneimitteln, die auf diese Weise zugeführt werden,
sind (1) Schmerzmittel, wie Fentanyl und Sufentanil, die bei einem
niedrigen Grundlinienniveau zugeführt werden, um Schmerzen (beispielsweise
chronische Schmerzen) zu behandeln, und welche periodisch bei höheren Dosen
verabreicht werden, um schwerere Schmerzepisoden zu behandeln, (2)
Antiemetika, wie die 5HT3-Rezeptor-Antagonisten Ondansetron und
Granisetron, welche fortlaufend bei niedrigen Niveaus (beispielsweise
während
Wochen, über
die ein Patient einer Chemotherapie unterzogen wird) verabreicht
werden und die periodisch bei höheren
Dosierungsniveaus (d. h. während
der eigentlichen Chemotherapieverabreichung) verabreicht werden,
(3) Antiepileptika, wie Phenytoin, welche fortlaufend bei niedrigen
Grundlinienniveaus verabreicht werden und periodisch bei höheren Niveaus
verabreicht werden, wenn der Patient einen epileptischen Anfall
erleidet, und (4) Antidiabetika, wie Insuline, die fortlaufend bei
niedrigen Grundlinienniveaus und periodisch (beispielsweise um die
Mahlzeiten herum) bei höheren
Niveaus verabreicht werden. Das bei diesem Typ einer transdermalen
Elektrotransport-Arzneimittelverabreichung
auftretende Problem besteht darin, daß nach der Verabreichung des
Arzneimittels bei der höheren
Dosierungsrate (wenn die angewendete Stromdichte oberhalb des kritischen
Niveaus Ic liegt), wenn der angewendete
Elektrotransportstrom neu eingestellt wird, um das ursprüngliche
niedrigere Grundlinienniveau anzuwenden, der transdermale Elektrotransport-Arzneimittelfluß nicht
auf dasselbe Grundlinienniveau zurückkehrt. Der Arzneimittelfluß fällt stattdessen
auf ein Niveau zurück,
das irgendwo zwischen der ursprünglichen
Grundlinienrate und der hohen Dosierungsrate liegt, weil die Haut
in einen Arzneimittelverabreichungszustand höherer Wirksamkeit transformiert
worden ist. Falls die Wirksamkeit beispielsweise um einen Faktor
Zwei erhöht
wird, nachdem die Haut eine Stromdichte oberhalb der kritischen
Stromdichte erfahren hat und der Strom dann auf den ursprünglichen
Grundlinienstrom abgesenkt wird, nimmt die Arzneimittel-Verabreichungsrate
das Zweifache derjenigen an, die vor der Transformation auftritt.
Die höhere
Grundlinienrate könnte
zu einer Arzneimittel-Überdosis
führen,
falls das Elektrotransportsystem diese Verschiebung der Wirksamkeit
nicht kompensiert. Zum Beseitigen dieses Problems sollte das Elektrotransportsystem
den angewendeten Strom verringern (beispielsweise um in etwa einen
Faktor Zwei), nachdem die Haut eine Stromdichte größer als
Ic erfahren hat. In bezug auf 1 sei bemerkt, daß der Datenpunkt 2 eine
wahrscheinliche Wirksamkeit ist, die bei der Arzneimittel-Verabreichungsstelle
auftritt, wenn der Strom (und daher die Stromdichte) nach dem Einwirkenlassen
einer Stromdichte bei Ic oder oberhalb von
Ic auf die Körperstelle für wenigstens
einen Zeitraum tc verringert wird. Am Datenpunkt "2" ist die Wirksamkeit der Elektrotransport-Arzneimittelverabreichung
höher als
die Wirksamkeit der Arzneimittelverabreichung, die bei der Stromdichte
von 20 μA/cm2 ursprünglich
auftrat (also vor dem Einwirkenlassen einer Stromdichte oberhalb
von Ic).
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Eine elegantere Behandlung dieses
Problems besteht darin, einen gepulsten Elektrotransportstrom auf
die Haut anzuwenden, wobei der Impulsstrom einen Betrag oberhalb
des kritischen Niveaus Ic aufweist, und
das Tastverhältnis
der Impulse zu modifizieren, um die verabreichte Arzneimittelmenge
zu erhöhen
oder zu verringern. Der Begriff "Tastverhältnis" bezeichnet hier
das Verhältnis
zwischen dem "Einschalt-Zeitintervall" und dem Zeitraum
eines Zyklus (also das Verhältnis
zwischen der Impulsdauer und der Impulsperiode), und er wird gewöhnlich als
ein Prozentsatz ausgedrückt.
Falls eine Vorrichtung beispielsweise 500 ms eines 1-Sekunden-Zyklus "eingeschaltet" ist, arbeitet die
Vorrichtung mit einem Tastverhältnis
von 50%. Bei der Verwirklichung der Erfindung wird der Betrag der
Stromimpulse angesichts der bekannten Oberfläche ausgewählt, von der das Arzneimittel
verabreicht wird, wodurch eine feste und bekannte Stromdichte (also
das Verhältnis
zwischen dem Strom und der Fläche,
von der der Strom fließt)
festgelegt ist. Falls dementsprechend auf der Grundlage einer Anwendung
der vorstehenden Prinzipien entschieden wird, daß ein spezifischer maximaler Strom
für eine
gegebene Anodenoberfläche,
beispielsweise Imax, die vorstehend erörterte Arzneimittelverabreichung
erhöhter
Wirksamkeit bereitstellt, kann die im Zustand hoher Wirksamkeit
verabreichte Arzneimittelmenge durch Erhöhen oder Verringern des Tastverhältnisses
erhöht
oder verringert werden, ohne daß bewirkt
wird, daß sich
die angewendete Stromdichte ändert.
Durch Wählen
der Parameter der Arzneimittelverabreichung bei Verwendung dieser
Behandlung wird der Betrag der Stromimpulse so gewählt, daß die resultierende Stromdichte
die Haut in den Zustand hoher Wirksamkeit transformiert, und das
Tastverhältnis
der Stromimpulse wird geändert,
um die Arzneimittel-Verabreichungsrate
anzupassen, wobei eine niedrige Dosis eines Arzneimittels durch
einen pulsierenden Strom hoher Dichte (also größer oder gleich Ic)
mit einem niedrigen Tastverhältnis
zugeführt
wird und eine hohe Dosis des Arzneimittels durch eine Stromdichte
desselben Betrags zugeführt
wird, wobei jedoch, entsprechend einem höheren Tastverhältnis, bei
einer längeren
Impulsbreite gepulst wird.
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Dieser Aspekt der Erfindung ist eingehender
in 2 dargestellt, wobei
Wellenformen für
drei verschiedene pulsierende Elektrotransportströme derselben
Frequenz dargestellt sind. In 2 ist
die Zeit auf der horizontalen Achse dargestellt, während die
Stromamplitude auf der vertikalen Achse dargestellt ist. Die drei in 2 dargestellten Stromwellenformen
haben alle denselben Betrag und daher die gleiche maximale angewendete
Stromdichte Imax für eine Elektrotransport-Verabreichungsvorrichtung
jeder beliebigen Größe. Diese
jeweilige Stromdichte Imax ist größer als
das kritische Niveau Ic der Stromdichte.
Die drei Stromwellenformen haben verschiedene Tastverhältnisse,
wobei es sich um den Prozentsatz der Zeit handelt, während derer
ein Strom angewendet wird. Die drei Wellenformen haben Tastverhältnisse
von 75% (obere Wellenform), 50 (mittlere Wellenform) und 25% (untere
Wellenform). Demgemäß gibt die
Wellenform mit einem Tastverhältnis
von 25 ein Arzneimittel transdermal durch Elektrotransport bei etwa
einer Hälfte
des Dosierungsniveaus der Wellenform mit einem Tastverhältnis von
50% und etwa einem Drittel des Dosierungsniveaus der Wellenform
mit einem Tastverhältnis von
75% ab. Bei allen drei Wellenformen wird das Arzneimittel transdermal
durch Elektrotransport durch die Haut zugeführt, die dadurch, daß Imax größer als
Ic ist, in den Übertragungszustand hoher Wirksamkeit
transformiert ist.
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Bei einer weiteren Anwendung dieser
Erfindung wird die pulsierende Frequenz einer gepulsten Stromwellenform
eingestellt, um die Gesamtmenge des verabreichten Arzneimittels
zu steuern, während
die Impulsbreite konstant gehalten wird und der Betrag der Stromimpulse
bei oder oberhalb von Ic gehalten wird.
Auf diese Weise wird die Stromdichte bei dem Niveau, bei dem die
Haut in den Zustand hoher Wirksamkeit transformiert wird, oder oberhalb
von diesem gehalten. Als Beispiel hierfür sei bemerkt, daß eine Vorrichtung,
bei der eine gepulste Stromwellenform mit Stromimpulsen eines Betrags
von 0,2 mA, einer Impulsbreite von 10 ms und einer Frequenz von
10 Hz verwendet wird, in etwa halb so viel Arzneimittel verabreicht
wie dieselbe Vorrichtung, wenn sie mit einer Frequenz von 20 Hz
betrieben wird. Wenn eine konstante Arzneimittel-Verabreichungsfläche, beispielsweise einer Elektrodenanordnung,
gegeben ist, gleichen die angewendeten Stromdichten dieser beiden
Vorrichtungen einander, und sie liegen oberhalb des kritischen Niveaus
Ic hoher Wirksamkeit, so daß beide
Vorrichtungen das Arzneimittel transdermal durch Elektrotransport
mit einer höheren
Wirksamkeit und einer niedrigeren Veränderlichkeit verabreichen als
Vorrichtungen, die einen Elektrotransportstrom bei Stromdichten
unterhalb des kritischen Niveaus Ic anwenden.
Anhand dieser zwei Beispiele der Erfindung wird ein Fachmann verstehen,
daß eine
Kombination aus der Frequenz und dem Tastverhältnis verwendet werden kann,
um die Rate der Arzneimittelverabreichung zu ändern, während die maximale angewendete
Stromdichte Imax oberhalb von Ic gehalten
wird. 4 zeigt die Wellenformen
für eine
Vorrichtung, die so betrieben wird, daß sie eine konstante Impulsbreite
von 9 ms aufweist, wobei die Frequenz einer mit der unteren Wellenform
betriebenen Vorrichtung die Hälfte
derjenigen einer Vorrichtung beträgt, die mit der oberen Wellenform
betrieben wird (also 50 Hz gegenüber
100 Hz).
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Wie vorstehend erwähnt wurde,
wird die Wirksamkeit der Mittelverabreichung erhöht, indem die Stelle einer
Stromdichte bei oder oberhalb von Ic für einen
Zeitraum ausgesetzt wird, der einer kritischen Zeit tc gleicht bzw.
gleich ist oder größer ist
als diese. Allgemein ausgedrückt,
muß die
Impulsbreite für
eine gepulste Elektrotransportvorrichtung größer oder gleich tc sein.
Demgemäß liegt
tc bei einer Verwirklichung dieser Erfindung, bei
der Impulsstrom-Elektrotransportvorrichtungen
verwendet werden und Fentanyl verabreicht wird, zwischen etwa 0,5
ms und 30 ms. Es wird angenommen, daß die minimale Impulsbreite,
die eine Transformation in den Zustand höherer Wirksamkeit bewirkt,
für Fentanyl
etwa 10 ms beträgt.
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Tabelle 1 zeigt Daten, die die vorstehende
Beobachtung unterstützen.
Tabelle 1 zeigt Daten zur Arzneimittel-Verabreichungswirksamkeit für eine Vorrichtung,
die programmiert ist, bei Frequenzen von 1 Hz, 10 Hz und 625 Hz
zu arbeiten. Es wurde ein Tastverhältnis von 31% verwendet.
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Tabelle 1 zeigt auch, daß die Fentanylverabreichung
bei einer hohen Impulsfrequenz von 625 Hz erheblich niedriger ist
als bei den niedrigeren Impulsfrequenzen von 1 und 10 Hz. Dieses
Phänomen
wird als kapazitiver Verlust bezeichnet, wobei dieser Verlust größer wird,
wenn die Impulsfrequenz bei einem gegebenen Tastverhältnis zunimmt.
Der kapazitive Verlust ergibt sich, weil ein Teil jedes Impulses
durch den Prozeß des
Aufladens der Haut ohne eine Arzneimittelverabreichung verbraucht
wird. Je kleiner die Impulsbreite ist (und je höher damit die Impulsfrequenz ist),
desto größer (relativ
ausgedrückt)
ist der kapazitive Verlust für
jeden Impuls. Tabelle 1 zeigt auch, daß bis zum Erreichen einer kritischen
Impulsbreite, unabhängig
von der Frequenz, keine Transformation der Wirksamkeit der Mittelverabreichung
an der Körperstelle
auftritt.
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Impulsstrom-Elektrotransportvorrichtungen
sind auf dem Fachgebiet wohlbekannt. Solche Vorrichtungen sind in
zahlreichen technischen Artikeln und der Patentliteratur, einschließlich Bagniefski
u. a. "A Comparison
of Pulsed and Continuous Current Iontophoresis", Journal of Controlled Release, 113–122, (1090),
McNichols u. a., US-A-5 047 007, Sibalis, US-A-5 135 478, R. Burnette
u. a. "Influence
of Constant Current Iontophoresis on the Impedance and Passive Na+ Permeability of Excised Nude Mouse Skin", 77 J. Pharmaceutical Sciences
492 (1988) und Pikal u. a. "Study
of the Mechanisms of Flux Enhancement Through Hairless Mouse Skin
by Pulsed DC Iontophoresis",
8 Pharmaceutical Research 365 (1991), beschrieben.
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Ein anderes Verfahren zur transdermalen
Verabreichung eines therapeutischen Mittels (beispielsweise eines
Arzneimittels) durch Elektrotransport bei einer angewendeten Stromdichte
beim kritischen Niveau Ic oder oberhalb
von diesem, jedoch bei einer niedrigeren Dosierungs/Verabreichungsrate
(also einer Rate, die einen niedrigeren Strom erfordert als diejenige,
die erreicht wird, wenn ein Strom angewendet wird, der ausreicht,
um eine Stromdichte von wenigstens Ic zu
erreichen), beinhaltet das absichtliche Einführen konkurrierender Ionen
mit der gleichen Ladung (also der gleichen Polarität) wie die
Ionen des therapeutischen Mittels. Diese Vorgehensweise ermöglicht unter
den beschriebenen spezifischen Bedingungen eine Steuerung der Arzneimitteldosierung
sowie das Bereitstellen einer erhöhten Stabilität und einer
erhöhten
Wirksamkeit des Elektrotransports des therapeutischen Mittels. Diese
Vorgehensweise wird in der Patentliteratur im allgemeinen nicht
angeraten, weil ansonsten gewöhnlich
die Wirksamkeit der Arzneimittelverabreichung verringert wird. Dieser
Aspekt dieser Erfindung ist insbesondere auf die Elektrotransportverabreichung
jener Arzneimittel oder therapeutischer Mittel anwendbar, die therapeutisch
wirksam sind, wenn sie (i) bei niedrigen transdermalen Flüssen verabreicht
werden und/oder (ii) wenn sie bei niedrigen Konzentrationen im Blut
vorhanden sind. Allgemein ausgedrückt, ist dieser Aspekt der
vorliegenden Erfindung besonders auf die Elektrotransportverabreichung
hochwirksamer Arzneimittel oder anderer therapeutischer Mittel anwendbar.
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Die konkurrierenden Ionenspezies
können
in den Spender-Vorrat
gegeben werden (es wird beispielsweise ein biokompatibles Salz zum
Spender-Vorrat hinzugefügt),
bevor eine Elektrotransport-Mittelverabreichung in situ während des
Betriebs der Elektrotransportvorrichtung erzeugt werden kann. Die
In-Situ-Erzeugung konkurrierender Ionenspezies kann unter Verwendung
einer Sekundärelektrode
und einer geeigneten elektrischen Steuerschaltungsanordnung erreicht
werden, wie beispielsweise in US-A-5 443 442 von Phipps u. a. beschrieben
ist.
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Die Menge der konkurrierenden Spezies,
die absichtlich zum Spender-Vorrat hinzugefügt wird, ist für das zu
verabreichende Arzneimittel oder die zu verabreichenden Mittel und
die relativen elektrophoretischen Beweglichkeiten der Arzneimittelionen
und der konkurrierenden Ionenspezies spezifisch. Im allgemeinen
sind die konkurrierenden Spezies ionisch und sollten ähnliche
Verabreichungseigenschaften aufweisen wie jene des verabreichten
Arzneimittels. Die hinzuzufügende
Menge der zusätzlich
verabreichten Spezies wird so ausgewählt, daß die Gesamtstromdichte über die
kritische Stromdichte Ic erhöht wird,
bei der die Ionenspezieswirksamkeit normalisiert oder stabilisiert
ist, so daß keine Änderung
der Verabreichungswirksamkeit mehr auftritt.
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Die Lehren in US-A-5 080 646 von
Theeuwes u. a. können
verwendet werden, um die geeignete Menge der konkurrierenden Co-Ionenspezies
zu bestimmen, die zum Spender-Vorrat einer Elektrotransport-Verabreichungsvorrichtung
hinzuzufügen
ist. In dem Patent sind die Prozesse erörtert, die am Transport von
Spezies durch eine biologische Oberfläche, wie die Haut, die Schleimhaut
oder Gewebe, beteiligt sind. Im Patent von Theeuwes u. a. wird eine
mathematische Analyse gegeben, die es einem Fachmann ermöglicht,
eine geeignete Menge und Spezies konkurrierender Co-Ionen auszuwählen, die
zusammen mit dem Arzneimittel oder dem Mittel zu verabreichen sind,
wenn eine unannehmbare stochastische Veränderlichkeit des elektrisch
unterstützten
Arzneimittelflusses auftritt.
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Die Wirksamkeit der transdermalen
Elektrotransport-Arzneimittelverabreichung
kann erhöht
werden, wenn ein gepulster Elektrotransportstrom verwendet wird,
indem die Impulsbreite größer oder
gleich tc gehalten wird. Im allgemeinen
ist hierfür
erforderlich, daß die
Impuls frequenz unterhalb von etwa 100 Hz gehalten wird und vorzugsweise
kleiner als etwa 10 Hz ist. Der hier verwendete Begriff "gepulster Elektrotransportstrom" bedeutet einen Strom,
der sich periodisch ändert.
Ein gepulster Elektrotransportstrom, der die Haut in den Zustand
einer hochwirksamen Übertragung
transformiert, ist ein Strom, bei dem wenigstens ein Teil der periodischen
Stromwellenform eine Stromdichte unterhalb von Ic liefert
und ein anderer Teil einen ausreichenden Betrag und eine ausreichende
Impulsbreite aufweist, um die Transformation der Haut in den Zustand
einer höheren
Arzneimittel-Verabreichungswirksamkeit zu transformieren. Hierdurch
wird dann der zweite der zwei erforderlichen und ausreichenden Parameter
(nach der Stromdichte Ic) bereitgestellt,
die erfüllt
sein müssen,
um diese Erfindung anzuwenden. Wie vorstehend erwähnt wurde,
wird durch Impulsfrequenzen in den hier erörterten verhältnismäßig niedrigen
Bereichen in Kombination mit einem ausreichenden Tastverhältnis die
Impulsbreite bereitgestellt, die erforderlich ist, damit die Wirksamkeit
der In-Vivo-Arzneimittelverabreichung über die Haut zunimmt. Beispielsweise
wurde herausgefunden, daß eine
Frequenz von etwa 10 Hz (also eine Periode von etwa 100 ms) und
ein Tastverhältnis
von 31% eine Impulsbreite von 31 ms liefern, die ausreichte, um
eine Hautwirksamkeitserhöhung
zum Verabreichen von Fentanyl bei einer Stromdichte von 0,1 mA/cm2 zu induzieren.
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Es wird nun auf 3 Bezug genommen, worin eine als Beispiel
dienende Elektrotransportvorrichtung dargestellt ist, die gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendet werden kann. 3 zeigt
eine perspektivische Einzelteilansicht einer Elektrotransportvorrichtung 10 mit
einem Aktivierungsschalter in Form eines Drucktastenschalters 12 und
eine Anzeige in Form einer Leuchtdiode (LED) 14. Die Vorrichtung 10 umfaßt ein oberes
Gehäuse 16,
eine Leiterplattenanordnung 18, ein unteres Gehäuse 20,
eine Anode 22, eine Kathode 24, einen Anoden-Vorrat 26,
einen Kathoden-Vorrat 28 und einen hautkompatiblen Klebstoff 30.
Das obere Gehäuse 16 weist
seitliche Flügel 15 auf,
die dabei helfen, die Vorrichtung 10 auf der Haut eines
Patienten zu halten. Das obere Gehäuse 16 besteht vorzugsweise
aus einem spritzgießbaren
Elastomer (beispielsweise Ethylenvinylacetat). Die gedruckte Leiterplattenanordnung 18 weist
einen integrierten Schaltkreis 19 auf, der mit diskreten
elektrischen Bauteilen 40 und einer Batterie 32 gekoppelt
ist. Die Leiterplattenanordnung 18 ist durch Stäbe (in 3 nicht dargestellt), die
durch die Öffnungen 13a und 13b verlaufen,
am Gehäuse 16 angebracht,
wobei die Enden der Stäbe
erwärmt/geschmolzen
werden, um die Leiterplattenanordnung 18 durch Wärme mit
dem Gehäuse 16 zu
verbinden. Das untere Gehäuse 20 ist
durch einen Klebstoff 30 an dem oberen Gehäuse 16 angebracht,
wobei die Oberfläche 34 des
Klebstoffs 30 sowohl an dem unteren Gehäuse 20 als auch an
dem oberen Gehäuse 16 einschließlich der
unteren Flächen
der Flügel 15 haftet.
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(Teilweise) auf der Unterseite der
Leiterplattenanordnung 18 ist eine Batterie 32 dargestellt,
die vorzugsweise eine Knopfzellenbatterie und am bevorzugtesten
eine Lithiumzelle ist. Andere Batterietypen, beispielsweise Batterien
mit den Größen AAA
und AAAA, können
auch zum Versorgen der Vorrichtung 10 mit Leistung verwendet
werden.
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Die Schaltungsausgänge (in 3 nicht dargestellt) der Leiterplattenanordnung 18 stellen
durch Öffnungen 23, 23' in den im unteren
Gehäuse
gebildeten Vertiefungen 25, 25' durch elektrisch leitende Haftstreifen 42, 42' einen elektrischen
Kontakt mit den Elektroden 24 und 22 her. Die
Elektroden 22 und 24 stehen wiederum in direktem
mechanischem und elektrischem Kontakt mit den Oberseiten 44', 44 der
Arzneimittel-Vorräte 26 und 28.
Die Unterseiten 46', 46 der
Arzneimittel-Vorräte 26 und 28 berühren die
Haut des Patienten durch die Öffnungen 29', 29 in
dem Klebstoff 30. Beim Herunterdrücken des Druckknopfschalters 12 gibt
die elektronische Schaltungsanordnung an der Leiterplattenanordnung 18 einen
vorbestimmten Gleichstrom an die Elektroden bzw. Vorräte 22, 26 und 24, 28 über ein
Verabreichungsintervall einer vorbestimmten Länge von beispielsweise etwa
10 Minuten ab. Vorzugsweise sendet die Vorrichtung dem Benutzer
eine sichtbare und/oder hörbare
Bestätigung
des Einsetzens des Arzneimittelverabreichungs- oder Bolus-Intervalls dadurch, daß die LED 14 leuchtet,
und/oder durch ein Tonsignal, beispielsweise von einem "Pieper". Es wird dann ein Arzneimittel
(beispielsweise ein Analgetikum, wie Fentanyl) durch die Haut des
Patienten, beispielsweise am Arm, für das vorbestimmte Verabreichungsintervall
(beispielsweise 10 Minuten) verabreicht. In der Praxis empfängt ein
Benutzer durch visuelle Signale (die LED 14 leuchtet) und/oder
hörbare
Signale (ein Piepen vom "Pieper") eine Rückmeldung
in bezug auf das Einsetzen des Arzneimittel-Verabreichungsintervalls.
Eine bevorzugte Vorrichtung ist in unserer europäischen Patentanmeldung mit
dem Titel "Display
for an Electrotransport Device",
EP-A-0 814 867, beschrieben.
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Die Anode 22 besteht vorzugsweise
aus Silber, und die Kathode 24 besteht vorzugsweise aus
Silberchlorid. Beide Vorräte 26 und 28 bestehen
vorzugsweise aus Polymer-Hydrogelmaterialien,
wie hier beschrieben wird. Die Elektroden 22, 24 und
die Vorräte 26, 28 werden
vorzugsweise vom unteren Gehäuse 20 gehalten.
Wenn das durch Elektrotransport verabreichte Arzneimittel kationisch
ist, ist der anodische Vorrat 26 der "Spender-Vorrat", der das Arzneimittel enthält, und
der kathodische Vorrat 28 enthält einen biokompatiblen Elektrolyten.
Wenn das durch Elektrotransport verabreichte Arzneimittel anionisch
ist, ist der kathodische Vorrat 28 der "Spender-Vorrat", der das Arzneimittel enthält, und
der anodische Vorrat 26 enthält einen biokompatiblen Elektrolyten.
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Der Druckknopfschalter 12,
die elektronische Schaltungsanordnung an der Leiterplattenanordnung 18 und
die Batterie 32 sind zwischen dem oberen Gehäuse 16 und
dem unteren Gehäuse 20 durch
Klebstoff "gedichtet". Das obere Gehäuse 16 besteht
vorzugsweise aus Gummi oder einem anderen elastomeren Material. Das
untere Gehäuse 20 besteht
vorzugsweise aus Kunststoff oder einem elastomeren Schichtmaterial
(beispielsweise Polyethylen), das leicht zur Bildung von Vertiefungen 25, 25' geformt werden
kann und zur Bildung von Öffnungen 23, 23' geschnitten
werden kann. Die montierte Vorrichtung 10 ist vorzugsweise
wasserbeständig
(also spritzsicher) und am bevorzugtesten wasserdicht. Das System
hat ein niedriges Profil, das sich leicht an den Körper anpaßt, wodurch
an der Tragstelle und um diese herum eine Freiheit der Bewegung
erlaubt wird. Die Anode bzw. der Arzneimittel-Vorrat 26 und
die Kathode bzw. der Salz-Vorrat 28 befinden sich auf der Hautkontaktseite
der Vorrichtung 10 und sind ausreichend getrennt, um einen versehentlichen
elektrischen Kurzschluß während der
normalen Handhabung und Verwendung zu verhindern.
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Die Vorrichtung 10 haftet
durch einen peripheren Klebstoff 30 mit einer Oberseite 34 und
einer Körperkontaktseite 36 an
der Körperoberfläche (beispielsweise
der Haut) des Patienten. Die Haftseite 36 weist Hafteigenschaften
auf, wodurch gewährleistet
wird, daß die
Vorrichtung 10 während
der normalen Benutzeraktivität
an ihrem Platz am Körper
bleibt, und sie ermöglicht
dennoch eine vernünftige
Entfernung nach dem vorbestimmten Tragezeitraum (von beispielsweise
24 Stunden). Die obere Haftseite 34 haftet am unteren Gehäuse 20 und
hält die
Elektroden und die Arzneimittel-Vorräte innerhalb der Gehäusevertiefungen 25, 25' und hält auch
das untere Gehäuse
20 am oberen Gehäuse 16 befestigt.
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Der Druckknopfschalter 12 befindet
sich an der Oberseite der Vorrichtung 10 und wird leicht
durch Kleidung betätigt.
Ein doppeltes Drücken
des Druckknopfschalters 12 innerhalb eines kurzen Zeitraums
von beispielsweise drei Sekunden wird vorzugsweise verwendet, um
die Vorrichtung 10 zur Verabreichung eines Arzneimittels
zu aktivieren, wodurch die Wahrscheinlichkeit einer unbeabsichtigten
Betätigung
der Vorrichtung 10 minimiert wird.
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Beim Aktivieren des Schalters signalisiert
ein hörbares
Alarmsignal den Beginn der Arzneimittelverabreichung, und die Schaltung
liefert zu dieser Zeit den Elektroden/Vorräten über ein vorbestimmtes Verabreichungsintervall
(von beispielsweise 10 Minuten) ein vorbestimmtes Gleichstromniveau.
Die LED 14 bleibt während
des Verabreichungsintervalls "eingeschaltet", wodurch angegeben
wird, daß sich
die Vorrichtung 10 in einem aktiven Arzneimittel-Verabreichungsmodus
befindet. Die Batterie weist vorzugsweise eine ausreichende Kapazität auf, um
die Vorrichtung 10 beim vorbestimmten Gleichstromniveau für den gesamten
Tragezeitraum (beispielsweise 24 Stunden) kontinuierlich mit Energie
zu versorgen.
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Die vorliegende Erfindung ist besonders
nützlich
bei der Transformation der menschlichen Haut bei der transdermalen
Elektrotransportverabreichung von Arzneimitteln an Menschen. Die
Erfindung ist jedoch auch bei der Verabreichung von Arzneimitteln
an andere Tiere verwendbar und nicht auf Menschen beschränkt.
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Die Begriffe "Mittel" und "Arzneimittel" werden hier austauschbar verwendet
und sollen in weitestem Sinne als jede therapeutisch aktive Substanz
interpretierbar sein, die an einen lebenden Organismus verabreicht
wird, um eine gewünschte,
gewöhnlich
vorteilhafte Wirkung zu erzeugen. Dies schließt im allgemeinen therapeutische
Mittel in allen wesentlichen therapeutischen Bereichen ein, welche
folgende umfassen, jedoch nicht auf diese beschränkt sind: Infektionsbekämpfungsmittel,
wie Antibiotika und Antivirusmittel, Analgetika und Analgetikakombinationen,
Anästhetika,
Anorexika, Antiarthritika, Antiasthmamittel, krampflösende Mittel, Antidepressiva,
Antidiabetika, antidiarrhöische
Mittel, Antihistaminika, entzündungshemmende
Mittel, Antimigränezubereitungen,
Antikinetosemittel, brechreizhemmende Mittel, antineoplastische
Mittel, Antiparkinsonmittel, antipruritische Mittel, antipsychotische
Mittel, Antipyretika, Antispastika, einschließlich gastrointestinaler und
Urin-Antispastika, anticholinergische Mittel, Sympathomimetika,
Xanthin-Ableitungen, kardiovaskulare Mittel, einschließlich Kalziumkanal-Blocker,
Betablocker, Antiarrhythmetika, Antihypertonika, Diuretika, Vasodilatatoren,
einschließlich
allgemeiner, koronarer, peripherer und zerebraler Vasodilatatoren,
Stimulantien für das
Zentralnervensystem, Husten- und Erkältungsmittel, blutandrangshemmende
Mittel, Diagnostika, Hormone, Hypnotika, immunitätshemmende Mittel, Muskelentspannungsmittel,
Parasympatholytika, Parasympathomimetrika, Proteine, Peptide, Polypeptide
und andere Makromoleküle,
Psychostimulantien, sedierende Mittel und Beruhigungsmittel.
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Die vorliegende Erfindung kann verwendet
werden, um transdermal durch Elektrotransport die folgenden Arzneimittel
zu verabreichen: Interferone, Alfentanyl, Amphotericin B, Angiopeptin,
Baclofen, Beclomethason, Betamethason, Biphosphonate, Bromcriptin,
Buserelin, Buspiron, Calcitonin, Ciclopirox, Olamin, Kupfer, Cromolynnatrium,
Desmopressin, Diclofenacdiflorason, Diltiazem, Dobutamin, Dopaminantagonisten,
Dopaminagonisten, Doxazosin, Droperidol, Enalapril, Enalaprilat,
Fentanyl, Encainid, G-CSF, GM-CSF, M-CSF, GHRF, GHRH, Gonadorelin,
Goserelin, Granisetron, Haloperidol, Hydrocortison, Indomethacin,
Insulin, Insulinotropin, Interleukine, Isosorbiddinitrat, Ketoprofen,
Ketorolac, Leuprolid, LHRH, Lidocain, Lisinopril, LMW-Heparin, Melatonin,
Methotrexat, Metoclopramid, Miconazol, Midazolam, Nafarelin, Nicardipin,
NMDA-Antagonisten,
Octreotid, Ondansetron, Oxybutynin, PGE1,
Piroxicam, Pramipexol, Prazosin, Prednisolon, Prostaglandine, Scopolamin,
Seglitid, Sufentanil, Terbutalin, Testosteron, Tetracain, Tropisetron,
Vapreotid, Vaso pressin, Verapamil, Warfarin, Zacoprid, Zink und
Zotasetron.
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Es wird auch angenommen, daß die Erfindung
bei der transdermalen Elektrotransportverabreichung von Peptiden,
Polypeptiden und anderen Makromolekülen verwendbar ist, die typischerweise
ein Molekulargewicht von wenigstens etwa 300 Dalton und typischerweise
im Bereich von etwa 300 bis 40000 Dalton aufweisen. Spezifische
Beispiele von Peptiden und Proteinen in diesem Größenbereich
umfassen ohne Einschränkung
LHRH, LHRH-Analogformen, wie Buserelin, Gonadorelin, Nafarelin und
Leuprolid, GHRH, Insulin, Heparin, Calcitonin, Endorphin, TRH, NT-36
(chemischer Name: N = [[(s)-4-Oxo-2-azetidinyl]carbonyl]-L-histidyl-L-prolinamid),
Liprecin, Hirnanhangdrüsenhormone
(beispielsweise HGH, HMG, HCG, Desmopressinacetat usw.), Follikelluteoide, αANF, den
Wachstumshormon-Abgabefaktor (GHRF), βMSH, TGF-β, Somatostatin, atrielles natriuretisches
Peptid, Bradykinin, Somatotropin, vom Thrombozyten abgeleitete Wachstumsfaktoren, Asparaginase,
Bleomycinsulfat, Chymopapain, Cholecystokinin, chorionisches Gonadotropin,
Corticotropin (ACTH), epidermale Wachstumsfaktoren, Erythroporetin,
Epoprostenol (Thrombozytenaggregationshemmer), das Follikelstimulationshormon,
Glucagon, Hiruloge, Hyaluronidase, Interferone, insulinartige Wachstumsfaktoren,
Interleukine, Menotropine (Urofollitropin (FSH) und LH), Oxytocin,
Streptokinase, Gewebeplasminogenaktivator, Urokinase, Vasopressin,
ACTH-Analogformen,
ANP, ANP-Clearance-Inhibitoren, Angiotensin-II-Antagonisten, antidiuretische Hormonagonisten,
antidiuretische Hormonantagonisten, Bradykininantagonisten, CD4,
Ceredase, CSFs, Enkephaline, FAB-Fragmente, IgE- Peptidunterdrücker, IGF-1, Neuropeptid Y,
neurotrophe Faktoren, Opiatpeptide, Parathyroidhormon und -agonisten,
Parathyroidhormonantagonisten, Prostaglandinantagonisten, Pentigetid,
Protein C, Protein S, Ramoplanin, Renininhibitoren, Thymosin Alpha-1,
Thrombolytika, TNF, Impfstoffe, Vasopressinantagonist-Analogformen,
Alpha-1-Antitrypsin
(rekombinierend).
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Allgemein ausgedrückt, ist es am bevorzugtesten,
eine wasserlösliche
Form des zu verabreichenden Arzneimittels oder Mittels zu verwenden.
Arzneimittel- oder Mittelvorstufen, also Spezies, welche die ausgewählten Spezies
durch physikalische oder chemische Prozesse, wie Ionisation, Dissoziation,
Lösung
oder kovalente chemische Modifikation, bilden (also Arzneimittelvorstufen),
liegen innerhalb der hier gegebenen Definition von "Mittel" oder "Arzneimittel". Ein "Arzneimittel" oder ein "Mittel" ist als geladene
oder ungeladene Spezies einschließend zu verstehen, wie vorstehend
beschrieben wurde.
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Wenngleich sich die Darlegung auf
die Elektrotransport-Verabreichung
von ionischen Spezies konzentriert hat, ist die vorliegende Erfindung
auch auf die Elektrotransport-Verabreichung
ungeladener Spezies, beispielsweise durch Elektroosmose, anwendbar.
Demgemäß ist die
Transformation der Haut in den hochwirksamen Transportzustand nicht
auf den elektrisch unterstützten
Transport ionischer Spezies beschränkt, sondern betrifft auch
die elektroosmotische Verabreichung ungeladener (also nicht ionisierter)
Spezies.
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Die folgenden Beispiele erläutern einige
der Vorteile der vorliegenden Erfindung.
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BEISPIEL 1
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Stromdichte und erhöhte Wirksamkeit
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In dieser Untersuchung wurde die
Wirkung des angewendeten Stroms auf die Wirksamkeit der Elektrotransport-Arzneimittelverabreichung
untersucht. Die Wirksamkeit der Arzneimittelverabreichung wird durch die
Rate der Arzneimittelverabreichung je Einheit des angewendeten Stroms
ausgedrückt.
Bei der Untersuchung wurden Elektrotransportvorrichtungen auf achtzehn
gesunde männliche
Freiwilliger für
die Dauer etwa eines Tages angewendet.
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Die beiden Elektrotransportbehandlungen
umfaßten
die Verabreichung von Fentanyl von einem Spender-Vorrat, der eine
wäßrige Lösung von
Fentanyl-HCl und eine Hautkontaktfläche von 5 cm2 aufwies,
bei einem Grundlinienstrom von 100 μA. Demgemäß betrug die angewendete Elektrotransport-Stromdichte 20 μA/cm2 (= 100 μA/5
cm2). Sechs der achtzehn Freiwilligen wurden
während
der ersten Behandlungsstunde durch Anwenden von Stromniveaus von
1300 μA
(also bei einer angewendeten Elektrotransport-Stromdichte von 200 μA/cm2) 4 Bolus-Dosen über eine Dauer von 2,5 Minuten
bei 15-Minuten-Intervallen zugeführt.
Nach dem Zuführen
der vier Boli in der ersten Behandlungsstunde empfingen diese sechs
Freiwilligen eine fortlaufende transdermale Elektrotransportzufuhr
von Fentanyl bei einer Stromdichte von 20 μA/cm2 über 2 bis
24 Stunden. Die restlichen zwölf Freiwilligen
empfingen eine fortlaufende transdermale Elektrotransportzufuhr von
Fentanyl bei einer Stromdichte von 20 μA/cm2 über den
gesamten Verabreichungszeitraum von 24 Stunden. Nach dem Behandlungszeitraum
wurden die Elektrotransportvorrichtungen entfernt. Die Hautstelle
wurde dann gewaschen, um alles restliche Fentanyl zu entfernen.
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Blutproben wurden, beginnend mit
der Anwendung von Strom von den Elektrotransportvorrichtungen über den
ganzen 24-Stunden-Zeitraum
genommen. Die Serum-Fentanyl-Konzentrationen wurden verwendet, um
die mittleren transdermalen Fentanyl-Flüsse unter Verwendung für die Testpersonen
spezifischer pharmacokinetischer Parameter und herkömmlicher
Verfahren zu berechnen.
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5 zeigt,
daß, sobald
eine Hautstelle ein minimales Stromniveau (für eine festgelegte Elektrodenfläche) für eine ausreichende
Dauer empfängt,
ein Zustand einer hohen Elektrotransportwirksamkeit erreicht wird. 5 zeigt die mittlere Serum-Fentanyl-Konzentration
im Blut der Testpersonen über
den Testzeitraum von 24 Stunden. Wie in der obersten Kurve (<> *** <> *** <>) in 5 dargestellt
ist, wiesen die sechs Freiwilligen, die die vier 280 μA/cm2-, 2,5-Minuten-Boluszuführungen in der ersten Stunde
empfingen, eine höhere Wirksamkeit
der transdermalen Fentanyl-Verabreichung auf als die Gruppe der
zwölf Testpersonen,
die als drei Vierergruppen in den drei unteren Kurven dargestellt
sind (zum Betonen der inhärenten
Veränderlichkeit), die
nur den konstanten Gleichstrom von 20 μA/cm2 empfangen
haben. Sobald der hochwirksame Transportzustand erreicht wurde,
wird durch die Haut je Einheit des angewendeten Stroms mehr Arzneimittel
verabreicht. Weiterhin dauerte der Effekt die gesamten 24 Stunden
der Behandlung an. Dies wird durch die vertikale Trennung zwischen
der oberen Kurve und den drei unteren Kurven in 5 angegeben.
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Insbesondere wiesen die sechs Freiwilligen,
die die vier 260 μA/cm2-Dosen in der ersten Behandlungsstunde empfangen
haben, einen mittleren transdermalen Fentanyl-Fluß von 113 μg/Stunde
auf, während
die zwölf
Freiwilligen, die nur den 20-μA/cm2-Grundlinienstrom empfangen haben, einen
mittleren transdermalen Fentanyl-Fluß von 57 μg/Stunde aufwiesen. Dies weist
darauf hin, daß die
Wirksamkeit durch die Boli mit einer anfänglichen hohen Stromdichte
um etwa einen Faktor Zwei erhöht
wurde.
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BEISPIEL 2
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Stromdichte und Fentanyl-Fluß
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Diese Untersuchung wurde angestellt,
um die Beziehung zwischen der Stromdichte und dem Arzneimittelfluß bei der
transdermalen Elektrotransportverabreichung von Fentanyl zu untersuchen.
Elektrotransportvorrichtungen, welche konstante Gleichströme abgeben,
wurden über
eine Dauer von 24 Stunden auf 8 gesunde männliche Freiwillige angewendet.
Die drei in dieser Untersuchung behandelten Elektrotransport-Behandlungsbereiche
unterschieden sich nur in den Niveaus des angewendeten Elektrotransportstroms
(und daher in den Stromdichteniveaus). Die Elektrotransportvorrichtungen
verabreichten Fentanyl durch die Haut von einem Spender-Hydrogel mit einer
Hautkontaktfläche
von 5 cm2. Die Gele waren mit einer wäßrigen Lösung von
Fentanyl-HCl getränkt.
Die in dieser Untersuchung verwendeten Stromdichteniveaus betrugen
10, 20 und 40 μA/cm2. Nach dem Behandlungszeitraum von 24 Stunden
wurden die Elektrotransportvorrichtungen entfernt. Die Hautstelle
wurde dann gewaschen, um alles restliche Fentanyl zu entfernen.
Alle 8 Freiwilligen empfingen jede Behandlung mit einem Abstand
von etwa 1 Woche.
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Für
jede Behandlung wurden Blutproben über einen Zeitraum von 24 Stunden,
beginnend mit der Anwendung von Strom von den Elektrotransportvorrichtungen,
genommen. Die Serum-Fentanyl-Konzentrationen über die
ersten 24 Stunden sind in 6 dargestellt.
Die obere Kurve (-- Δ -- Δ -- Δ --) in 6 war die 200-μA-Behandlung
(d. h. 40 μA/cm2) , die mittlere Kurve (- ☐ – ☐ – ☐ -)
die 100-μA-Behandlung
(d. h. 20 μA/cm2) und die untere Kurve (-- O -- O -- O --)
die 50-μA-Behandlung
(d. h. 10 μA/cm2). Wie in Beispiel 1 wurden die Serum-Fentanyl-Konzentrationen
von jedem Patienten verwendet, um die mittlere Arzneimittelrate
und die mittlere Gesamtmenge des verabreichten Arzneimittels zu
berechnen. Ein Arzneimittelverabreichungs-Wirksamkeitsniveau für jede Behandlung
wurde durch Dividieren der mittleren Fentanyl-Rate durch die auf
die Haut angewendete Stromdichte abgeleitet.
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Die durchschnittlichen transdermalen
Fentanyl-Raten betrugen bei den angewendeten Stromdichten von 10,
20 bzw. 40 μA/cm2 19, 73 und 173 μg/Stunde. Diese Daten zeigen
eine nichtlineare Beziehung zwischen dem angewendeten Strom und
dem transdermalen Elektrotransport-Arzneimittelfluß innerhalb
des Elektrotransport-Stromdichtebereichs von 10 bis 40 μA/cm2. Eine fast zehnfache Erhöhung der
Arzneimittelrate wurde beobachtet, wenn der Strom um das Vierfache
von 50 μA
auf 200 μA
erhöht
wurde. Dieses unerwartete Ergebnis zeigt, daß die Wirksamkeit der Fentanyl-Verabreichung
infolge der Änderung
der Stromdichte von 10 auf 40 μA/cm2 um einen Faktor von etwa 2,5 erhöht war.
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BEISPIEL 3
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Diese Untersuchungen wurden angestellt,
um die Beziehung zwischen der Stromdichte und dem Arzneimittelfluß bei der
transdermalen Elektrotransportverabreichung von Goserelin zu untersuchen.
Bei der Untersuchung wurden einen konstanten Strom anwendende Elektrotransportvorrichtungen
auf 12 normale männliche
Freiwillige über
eine Dauer von 8 Stunden angewendet.
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Die zwei Elektrotransport-Behandlungsbereiche
bei dieser Untersuchung unterschieden sich nur in den angewendeten
Stromdichteniveaus. Die Elektrotransportvorrichtungen verabreichten
Goserelin durch die Haut von Polyvinylalkohol-(PVOH)-basierten Spender-Hydrogelen
mit einer Hautkontaktfläche
von 4 cm2. Die Gele enthielten eine wäßrige Goserelin-Lösung. Die
bei dieser Untersuchung verwendeten Stromdichteniveaus waren 50
und 100 μA/cm2. Nach einem Behandlungszeitraum von 8 Stunden
wurden die Elektrotransportvorrichtungen entfernt. Die Hautstelle
wurde dann gewaschen, um alles restliche Goserelin zu entfernen. Alle
12 Freiwilligen empfingen jede Behandlung im Abstand von sieben
Tagen.
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Für
jede Behandlung wurden sieben Blutproben über einen Zeitraum von 24 Stunden,
beginnend mit der Anwendung von Strom von den Elektrotransportvorrichtungen,
genommen. Serum-Goserelin-Konzentrationen von jedem Patienten wurden
verwendet, um den mittleren Arzneimittelfluß und die mittlere Gesamtmenge
des verabreichten Arzneimittels zu berechnen.
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8 zeigt
die Goserelin-Blutplasmakonzentrationen für die Dauer von 8 Stunden der
Elektrotransportverabreichung für
die zwei Stromdichten (d. h. 50 und 100 μA/cm2).
Die 100 μA/cm2-Kurve ist die obere Kurve in 8, während die untere Kurve in 8 durch die 50 μA/cm2-Daten gegeben ist. Anhand dieser Konzentrationsdaten
wurden die transdermalen Goserelin-Flüsse berechnet. Der durchschnittliche
transdermale Goserelin-Fluß betrug
bei einer angewendeten Stromdichte von 50 μA/cm2 5,8 μg/Stunde,
während
der durchschnittliche transdermale Goserelin-Fluß bei einer angewendeten Stromdichte
von 100 μA/cm2 21,6 μg/Stunde
betrug. Demgemäß wurde
durch die Daten eine nichtlineare Beziehung zwischen der angewendeten
Stromdichte und dem Arzneimittelfluß dargestellt. Eine fast vierfache
Erhöhung
des Arzneimittelflusses wird beobachtet, wenn die Stromdichte von
50 auf 100 μA/cm2 ansteigt. Diese Daten legen auch die Existenz einer
kritischen Stromdichte Ic nahe, welche für die transdermale
Elektrotransportverabreichung von Goserelin zwischen 50 und 100 μA/cm2 liegt, oberhalb derer je Einheit des angewendeten
Stroms mehr Arzneimittel durch die Haut verabreicht wird.
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Im letzten Beispiel wird ein gepulster
Elektrotransportstrom verwendet, und es ist daher nur für einen bevorzugten Aspekt
der vorliegenden Erfindung relevant, bei dem der angewendete Elektrotransportstrom
ein gepulster Strom mit Stromimpulsen ist, die eine Impulsbreite
von wenigstens 5 ms und bevorzugter eine Impulsbreite von wenigstens
10 ms aufweisen.
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BEISPIEL 4
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Impulsfrequenz und Fentanyl-Fluß
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In dieser Untersuchung wurde die
Wirkung der Impulsfrequenz auf die Elektrotransportverabreichung von
Fentanyl bei Verwendung gepulster Stromwellenformen untersucht.
Die bei dieser Untersuchung eingesetzten Frequenzen betrugen 1,
10 und 625 Hz.
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Die Elektrotransportvorrichtungen
waren konfiguriert, um einen 200-μA-Rechteckwellen-Stromimpuls mit
einem Tastverhältnis
von 31% zu verabreichen. Die Elektrotransportvorrichtungen verabreichten
Fentanyl durch die Haut von einem Spender-Hydrogel mit einer Hautkontaktfläche von
2 cm2. Demgemäß betrug die Stromdichte während der
angewendeten Elektrotransport-Stromimpulse 100 μA/cm2 (=
200 μA/2
cm2). Die Gele wurden mit einer wäßrigen Lösung von
Fentanyl-HCl getränkt.
Nach Behandlungszeiträumen
veränderlicher
Dauer wurden die Elektrotransportvorrichtungen entfernt. Die Hautstelle
wurde dann gewaschen, um alles restliche Fentanyl zu entfernen.
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Für
jede Behandlung wurden Blutproben, beginnend mit der Anwendung von
Strom von den Elektrotransportvorrichtungen, genommen. Es wurden
Serum-Fentanyl-Niveaus von jedem Patienten verwendet, um den mittleren
Arzneimittelfluß zu
berechnen.
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7 zeigt,
daß die
Verwendung einer Rechteckwellenfrequenz von 625 Hz zu einem minimalen
Fentanyl-Fluß führte. Dies
ist in der unteren nahezu horizontalen Kurve in 7 dargestellt. Die Verwendung der unteren
Impulsfrequenzen von 1 und 10 Hz führte zu einem erhöhten Fentanyl-Fluß. Dies
ist in den oberen zwei Kurven aus 7 dargestellt.
Es wurde zwischen 1 und 10 Hz keine statistisch signifikante Differenz
des Fentanyl-Flusses beobachtet. Diese Ergebnisse legen nahe, daß die Verwendung
niedrigerer Impulsfrequenzen zu einer höheren Wirksamkeit der Elektrotransportverabreichung
von Fentanyl führt.
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Die vorstehende Darlegung legt einem
Fachmann auf diesem Gebiet viele Alternativen, Permutationen und
Variationen der Erfindung nahe, ohne daß vom Schutzumfang der Erfindung
abgewichen wird. Die vorstehende Darlegung ist als erläuternd und
nicht als erschöpfend
anzusehen. Der Schutzumfang der Erfindung ist durch die anliegenden
Ansprüche
definiert.