DE69434977T2 - HIV Protease Inhibitoren - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft eine neue Serie von chemischen Verbindungen, die als HIV-Proteaseinhibitoren Verwendung finden, und die Verwendung solcher Verbindungen als antivirale Mittel.
  • "Acquired Immune Deficiency Syndrome" (AIDS) ist eine vor kurzem neu entdeckte Krankheit oder Zustand. AIDS bewirkt einen schrittweisen Zusammenbruch des körperlichen Immunsystems sowie eine progressive Zersetzung des zentralen und peripheren Nervensystems. Seit seiner ursprünglichen Entdeckung in den frühen 1980-igern hat sich AIDS schnell verbreitet und nun epidemische Ausmaße innerhalb eines relativ eingeschränkten Segments der Bevölkerung erreicht. Intensive Forschung führte zur Entdeckung des verantwortlichen Erregers, des menschlichen T-lymphotrophen Retrovirus III (HTLV-III), der nun allgemein unter dem Namen "human immunodeficiency virus" (menschliches Immunodefizienzvirus) oder HIV bekannt ist.
  • HIV ist ein Mitglied der Klasse von Viren, die als Retroviren bekannt sind. Das retrovirale Genom besteht aus RNA, die durch reverse Transkription in DNA umgewandelt wird. Diese retrovirale DNA wird dann stabil in ein Chromosom der Wirtszelle integriert und produziert unter der Verwendung der replikativen Prozesse der Wirtszelle neue retrovirale Partikel und verbreitet die Infektion auf andere Zellen. HIV scheint eine besondere Affinität zu menschlichen T-4 Lymphozytenzellen zu haben, welche eine lebenswichtige Rolle im körperlichen Immunsystem spielen. Die HIV-Infektion dieser weißen Blutzellen verringert diese Population weißer Zellen. Letztendlich wird das Immunsystem funktionsuntüchtig und ineffektiv gegen verschiedene opportunistische Krankheiten wie, unter Anderem, pneumozystische Carini-Pneumonie, Kaposi-Sarkom und Krebs des lymphatischen Systems.
  • Obwohl der genaue Mechanismus der Entstehung und der Funktionsweise des HIV-Virus nicht verstanden ist, hat die Identifizierung des Virus einigen Fortschritt in der Kontrolle dieser Krankheit bewirkt. Zum Beispiel hat sich das Medikament Azidothymidin (AZT) als wirksam zur Inhibierung der reversen Transkription des retroviralen Genoms des HIV-Virus erwiesen, so dass ein Mittel zur Kontrolle, wenn auch nicht zur Heilung von AIDS-infizierten Patienten gegeben ist. Die Suche nach Medikamenten, die heilen können oder zumindest eine verbesserte Kontrolle des tödlichen HIV-Virus ermöglichen, dauert an.
  • Die retrovirale Replikation umfasst regelmäßig die post-translationale Prozessierung von Polyproteinen. Diese Prozessierung wird durch das viral kodierte HIV-Proteaseenzym bewirkt. Dieses bildet fertige Polypeptide aus, die letztendlich die Bildung und Funktion des infektiösen Virus unterstützen. Wenn diese molekulare Prozessierung behindert wird, dann wird die normale Herstellung von HIV beendet. Daher können Inhibitoren der HIV-Protease als anti-HIV virale Mittel wirken.
  • HIV-Protease ist eines der Translationsprodukte des HIV-Strukturproteiri-pol-Gens. Diese retrovirale Protease schneidet andere strukturelle Polypeptide spezifisch an bestimmten Schnittstellen, um diese neu aktivierten Strukturproteine und Enzyme freizusetzen, und ermöglicht so die Replikationsfähigkeit des Virus. Daher kann die Inhibierung der HIV-Protease durch wirksame Verbindungen die provirale Integration von infizierten T-Lymphozyten während der frühen Phase des HIV-1 Lebenszyklus verhindern sowie die virale proteolytische Prozessierung während seines späteren Stadiums inhibieren. Zudem können die Protease-Inhibitoren den Vorteil haben, dass sie besser verfügbar sind, länger im Virus verbleiben und weniger toxisch als die derzeit verfügbaren Medikamente sind, wahrscheinlich wegen ihrer Spezifität für die retrovirale Protease.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine neue Klasse chemischer Verbindungen, die die Aktivität der HIV-Protease inhibieren und/oder blockieren können, wodurch die Proliferation des HIV-Virus gestoppt wird, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und die Verwendung dieser Verbindungen als Inhibitoren der HIV-Protease zur Verfügung gestellt.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung die Verbindungen zur Verfügung, die in den Ansprüchen 1-8 definiert sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die unter die unten angegebene Formel (1) fallen, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die die vom menschlichen Immunodefizienzvirus (HIV) Typ 1 (HIV-1) oder Typ 2 (HIV-2) kodierte Protease inhibieren. Diese Verbindungen finden Verwendung in der Behandlung von HIV-Infektionen und der Behandlung des "Acquired Immune Deficiency Syndrome" (AIDS). Diese Ver bindungen, deren pharmazeutisch verträgliche Salze und die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können allein oder in Verbindung mit anderen antiviralen Mitteln, Immunomodulatoren, Antibiotika oder Vakzinen verwendet werden. Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch als Propharmaka (Prodrugs) verwendet werden. Verfahren zum Behandeln von AIDS, Verfahren zum Behandeln einer HIV-Infektion und Verfahren zum Inhibieren der HIV-Prothease werden offenbart.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen die Formel (1) auf:
    Figure 00030001
    worin die verschiedenen Reste wie in Anspruch 1 definiert sind.
  • Die Erfindung betrifft genauer gesagt bevorzugte Verbindungen der Formel (1), wobei:
    wenigstens einer der Reste Q1 und Q2 substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl ist und der andere wie vorstehend definiert ist,
    Q3 ausgewählt ist aus Thioether und Aryl,
    Q4-Q8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy,
    Y und G jeweils Sauerstoff sind,
    D Stickstoff ist, und wobei D an jedes der benachbarten Ringatome einfach gebunden ist,
    E Kohlenstoff oder Stickstoff ist,
    Q9 Wasserstoff ist,
    A ein Carbocyclus oder Heterocyclus ist, welcher ein aromatischer oder teilweise gesättigter 5-7-gliedriger Monoring ist, welcher gegebenenfalls weiter substituiert ist,
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Die Erfindung betrifft noch spezieller Verbindungen der Formel (1), wobei:
    einer der Reste Q1 und Q2 substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, vorzugsweise t-Butyl ist und der andere Wasserstoff ist,
    Q4 Alkyl, vorzugsweise Methyl ist,
    Q5 Hydroxy ist,
    Q6-Q8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy,
    Y und G jeweils Sauerstoff sind,
    D Stickstoff ist, und wobei D an jedes der benachbarten Ringatome einfach gebunden ist,
    E Kohlenstoff ist,
    Q9 Wasserstoff ist,
    A ein Carbocyclus ist, welcher ein aromatischer 5-6-gliedriger monocyclischer Ring, vorzugsweise Phenyl ist, welcher gegebenenfalls weiter substituiert ist,
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Zu bevorzugten Verbindungen der Formel (1) gehören diejenigen, worin:
    einer der Reste Q1 und Q2 tertiäres Alkyl, vorzugweise t-Butyl ist und der andere Wasserstoff ist,
    Q4 Methyl ist,
    Q5 Hydroxy, Amino ist,
    Q6-Q8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy,
    Y und G jeweils Sauerstoff sind,
    D Stickstoff ist, und wobei D an jedes der benachbarten Ringatome einfach gebunden ist,
    E Kohlenstoff ist,
    Q9 Wasserstoff ist,
    A Phenyl ist, welches gegebenenfalls weiter substituiert ist,
    und B Decahydroisochinolinyl ist,
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel 1 (A):
    Figure 00050001
    wie in Anspruch 2 definiert, zur Verfügung gestellt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner pharmazeutische Formulierungen zur Verfügung, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger wie einem Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff (Excipiens) umfassen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zum Behandeln von AIDS, welches das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung an einen Wirt oder Patienten, wie etwa einen Primaten, umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zum Inhibieren der HIV-Replikation, welches das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung an eine HIV-infizierte Zelle, eine Zelle, die für eine HIV-Infektion anfällig ist, oder einen Wirt oder Patienten, wie etwa einen Primaten, umfasst.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue Verbindungen zur Verfügung, die unter die oben beschriebene Formel (1) fallen und zur Behandlung von HIV-Infektionen und/oder AIDS verwendbar sind.
  • Alle hier genannten Temperaturen sind in Grad Celsius (°C). Alle hier verwendeten Messeinheiten sind Gewichtseinheiten, außer solche für Flüssigkeiten, welche Volumeneinheiten sind.
  • Der Begriff "Alkyl", wie er in dieser Anmeldung verwendet wird, bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Gruppen, die vorzugsweise ein bis acht, mehr bevorzugt ein bis sechs und am meisten bevorzugt ein bis vier Kohlenstoffatome aufweisen. Der Begriff "C1-C6-Alkyl" bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen. Zu beispielhaften C1-C6-Alkylgruppen gehören Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl und dergleichen. Der Begriff "C1-C6-Alkyl" schließt in seiner Definition den Begriff "C1-C4-Alkyl" ein.
  • Der Begriff "Cycloalkyl" bedeutet einen gesättigten oder teilweise gesättigten mono- oder polycarbocyclischen Ring, vorzugweise mit 5-14 Ringkohlenstoffatomen. Zu beispielhaften Cycloalkylen gehören monocyclische Ringe mit 3-7, vorzugweise 3-6 Kohlenstoffatomen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen. Ein beispielhaftes Cycloalkyl ist ein C5-C7-Cycloalkyl, welches eine gesättigte Kohlenwasserstoffringstruktur ist, die 5-7 Kohlenstoffatome enthält.
  • Der Begriff "Alkoxy" bedeutet -O-Alkyl. Ein Beispiel für ein Alkoxy ist ein C1-C6-Alkoxy, welches eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen bedeutet, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist. Zu beispielhaften C1-C6-Alkoxygruppen gehören Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec-Butoxy, t-Butoxy, Pentoxy, Hexoxy und dergleichen. C1-C6-Alkoxy schließt in seiner Definition ein C1-C4-Alkoxy ein.
  • Der Begriff "Aryl", wie er in dieser Anmeldung verwendet wird, bezieht sich auf einen carbocyclischen oder heterocyclischen aromatischen 5-14-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen Ring. Zu beispielhaften Arylen gehören Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Furyl, Isothiazolyl, Furazanyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Benzo[b]thienyl, Naphtho[2,3-b]thianthrenyl, Isobenzofuranyl, Chromenyl, Xanthenyl, Phenoxathienyl, Indolizinyl, Isoindolyl, Indolyl, Indazolyl, Purinyl, Isochinolyl, Chinolyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Tetrahydrochinolinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, beta-Carbolinyl, Phenanthridinyl, Acridinyl, Perimidinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Isothiazolyl, Phenothiazinyl und Phenoxazinyl.
  • Der Begriff "Aryloxy" bedeutet -O-Aryl.
  • Der Begriff "hydrolysierbare Gruppe" ist eine Gruppe, welche, wenn sie an einen Sauerstoff gebunden ist, einen Ester bildet, welcher in vivo zu einer Hydroxygruppe hydrolysiert werden kann. Beispielhafte hydrolysierbare Gruppen, welche gegebenenfalls substituiert sind, schließen eine Acylfunktion, Sulfonatfunktion und Phosphatfunktion ein. Zum Beispiel schließen solche hydrolysierbaren Gruppen einen blockierten oder nicht blockierten Aminosäurerest, einen Hemisuccinatrest und einen Nicotinatrest ein.
  • Der Begriff "Halogen" bedeutet Chlor, Fluor, Brom oder Iod. Der Begriff "Halo" bedeutet Chloro, Fluoro, Bromo oder Iodo.
  • Der Begriff "Carbocyclus" bedeutet einen aromatischen oder einen gesättigten oder teilweise gesättigten 5-14-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen Ring, wie etwa einen 5-7-gliedrigen monocyclischen oder 7-10-gliedrigen bicyclischen Ring, wobei alle Ringglieder Kohlenstoffatome sind.
  • Der Begriff "Heterocyclus" bedeutet einen aromatischen oder einen gesättigten oder einen teilweise gesättigten 5-14-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen Ring, wie etwa einen 5-7-gliedrigen monocyclischen oder 7-10-gliedrigen bicyclischen Ring, der ein bis drei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, aufweist, und wobei beliebige Stickstoff- und Schwefelheteroatome gegebenenfalls oxidiert sein können und jedes beliebige Stickstoffheteroatom gegebenenfalls quaternisiert sein kann. Der heterocyclische Ring kann an ein beliebiges geeignetes Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein. Zu Beispielen für solche Heterocyclen gehören Decahydroisochinolinyl, Octahydro-thieno[3,2-c]pyridinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Azepinyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazolidinyl, Imidazolyl, Isobenzofuranyl, Furazanyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolyl, Thianthrenyl, Triazinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Chinuclidinyl, Isothiazolidinyl, Indolyl, Chinolinyl, Chromenyl, Xanthenyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Thiadiazolyl, Benzopyranyl, Benzothiazolyl, Benzoazolyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Benzothienyl, Benzo[b]thienyl, Naphtho[2,3-b]thienyl, Thiamorpholinyl, Thiamorpholinylsulfoxid, Thiamorpholinylsulfon, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Phenoxathienyl, Indolizinyl, Isoindolyl, Indazolyl, Purinyl, Isochinolyl, Chinolyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, beta-Carbolinyl, Phenanthridinyl, Acridinyl, Perimidinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Isothiazolyl, Phenothiazinyl und Phenoxazinyl.
  • Der Begriff "Thioether" schließt S-Aryl, wie Phenylthio und Naphthylthio, einen S-Heterocyclus, wobei der Heterocyclus gesättigt oder teilweise gesättigt ist; S-(C5-C7)-Cycloalkyl; und S-Alkyl, wie etwa C1-C6-Alkylthio ein. In dem Thioether können das -Aryl, der -Heterocyclus, das -Cycloalkyl und das -Alkyl gegebenenfalls substituiert sein. Ein Beispiel für einen Thioether ist "C1-C6-Alkylthio", welches eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen bedeutet, die an ein Schwefelatom gebunden ist. Zu beispielhaften C1-C6-Alkylthiogruppen gehören Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, sec-Butylthio, t-Butylthio, Pentylthio, Hexylthio und dergleichen.
  • Der Begriff "Mercapto" bedeutet -SH.
  • Der Begriff "Amino" bedeutet -NL1L2, worin L1 und L2 vorzugsweise unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Sauerstoff, einem Carbocyclus, einem Heterocyclus, Alkyl, Sulfonyl und Wasserstoff; oder NC(O)L3, worin 13 vorzugsweise Alkyl, Alkoxy, Wasserstoff oder -NL1L2 ist. Die Aryl-, Alkyl- und Alkoxygruppen können gegebenenfalls substituiert sein. Ein Beispiel für ein Amino ist C1-C4-Alkylamino, welches eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet, die an eine Aminogruppe gebunden ist. Zu beispielhaften C1-C4-Alkylaminogruppen gehören Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, sec-Butylamino und dergleichen. Ein weiteres Beispiel für ein Amino ist Di(C1-C4)alkylamino, welches zwei gerade oder verzweigte Alkylketten bedeutet, die jeweils ein bis vier Kohlenstoffatome aufweisen, die an eine gemeinsame Aminogruppe gebunden sind. Zu beispielhaften Di(C1-C4)alkylaminogruppen gehören Dimethylamino, Ethylmethylamino, Methylpropylamino, Ethylisopropylamino, Butylmethylamino, sec-Butylethylamino und dergleichen. Ein Beispiel für ein Amino ist C1-C4-Alkylsulfonylamino, welches eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit ein bis vier Kohlenstoffatomen aufweist, die an eine Sulfonylaminoeinheit gebunden ist. Zu beispielhaften C1-C4-Alkylsulfonylaminogruppen gehören Methylsulfonylamino, Ethyl sulfonylamino, Propylsulfonylamino, Isopropylsulfonylamino, Butylsulfonylamino, sec-Butylsulfonylamino, t-Butylsulfonylamino und dergleichen.
  • Der Begriff "Acyl" bedeutet L6C(O)L4, worin 16 eine Einfachbindung, -O oder -N ist, und worin ferner 14 vorzugsweise Alkyl, Amino, Hydroxy, Alkoxy oder Wasserstoff ist. Die Alkyl- und Alkoxygruppen können gegebenenfalls substituiert sein. Ein beispielhaftes Acyl ist C1-C4-Alkoxycarbonyl, welches eine gerade oder verzweigte Alkoxykette mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist, die an eine Carbonyleinheit gebunden ist. Zu beispielhaften C1-C4-Alkoxycarbonylgruppen gehören Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und dergleichen. Ein weiteres beispielhaftes Acyl ist ein Carboxy, worin 16 eine Einfachbindung ist und 14 Alkoxy, Wasserstoff oder Hydroxy ist. Ein weiteres beispielhaftes Acyl ist N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl (L6 ist eine Einfachbindung und L4 ist ein Amino), welches eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist, die an das Stickstoffatom einer Carbamoyleinheit gebunden ist. Zu beispielhaften N-(C1-C4)Alkylcarbamoylgruppen gehören N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl, N-Isopropylcarbamoyl, N-Butylcarbamoyl und N-t-Butylcarbamoyl und dergleichen. Noch ein weiteres beispielhaftes Acyl ist N,N-Di(C1-C4)alkylcarbamoyl, welches zwei gerade oder verzweigte Alkylketten aufweist, die jeweils ein bis vier Kohlenstoffatome haben und an das Stickstoffatom einer Carbamoyleinheit gebunden sind. Zu beispielhaften N,N-Di(C1-C4)alkylcarbamoylgruppen gehören N,N-Dimethylcarbamoyl, N,N-Ethylmethylcarbamoyl, N,N-Methylpropylcarbamoyl, N,N-Ethylisopropylcarbamoyl, N,N-Butylmethylcarbamoyl, N,N-sec-Butylethylcarbamoyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Sulfinyl" bedeutet -SO-L5, worin L5 vorzugweise Alkyl, Amino, Aryl, Cycloalkyl oder ein Heterocyclus ist. Das Alkyl, Aryl, Cycloalkyl und der Heterocyclus können alle gegebenenfalls substituiert sein.
  • Der Begriff "Sulfonyl" bedeutet -SO2-L5, worin L5 vorzugweise Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, ein Heterocyclus oder Amino ist. Das Alkyl, Aryl, Cycloalkyl und der Heterocyclus können alle gegebenenfalls substituiert sein. Ein Beispiel für ein Sulfonyl ist ein C1-C4-Alkylsulfonyl, welches eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist, die an eine Sulfonyleinheit gebunden ist. Zu beispielhaften C1-C4-Alkylsulfonylgruppen gehören Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, sec-Butylsulfonyl, t-Butylsulfonyl und dergleichen.
  • Wie vorstehend angegeben, sind viele der Gruppen gegebenenfalls substituiert. Für alle Formeln in dieser Anmeldung können alle chemischen Gruppen substituiert oder unsubstituiert sein, sofern die Wertigkeiten dieser Gruppen solche Substitutionen zulassen, selbst wenn die Definitionen der chemischen Gruppen nicht ausdrücklich angeben, dass die Gruppen substituiert oder unsubstituiert sind. Wenn z. B. eine Gruppe einfach als Alkyl definiert ist, kann sie substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl sein. Zu Beispielen für Substituenten für Alkyl und Aryl gehören Mercapto, Thioether, Nitro (NO2), Amino, Aryloxy, Halogen, Hydroxy, Alkoxy und Acyl sowie Aryl, Cycloalkyl und gesättigte und teilweise gesättigte Heterocyclen. Zu Beispielen für Substituenten für einen Heterocyclus und Cycloalkyl gehören die vorstehend für Alkyl und Aryl angegebenen sowie Aryl und Alkyl.
  • Zu beispielhaften substituierten Arylen gehören ein Phenyl- oder Naphthylring, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise einem bis drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Morpholino(C1-C4)alkoxycarbonyl, Pyridyl(C1-C4)alkoxycarbonyl, Halogen(C1-C4)alkyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C1-C4)-Alkylcarbamoyl, Amino, C1-C4-Alkylamino, Di(C1-C4)alkylamino oder einer Gruppe mit der Formel -(CH2)a-R7, wobei a 1, 2, 3 oder 4 ist; und R7 Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Amino, Carbamoyl, C1-C4-Alkylamino oder Di(C1-C4)alkylamino ist.
  • Ein anderes substituiertes Alkyl ist Halogen(C1-C4)alkyl, welches eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit ein bis vier Kohlenstoffatomen darstellt, an die 1-3 Halogenatome gebunden sind. Zu beispielhaften Halogen(C1-C4)alkylgruppen gehören Chlormethyl, 2-Bromethyl, 1-Chlorisopropyl, 3-Fluorpropyl, 2,3-Dibrombutyl, 3-Chlorisobutyl, Iod-t-butyl, Trifluormethyl und dergleichen.
  • Ein weiteres substituiertes Alkyl ist Hydroxy(C1-C4)alkyl, welches eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit ein bis vier Kohlenstoffatomen darstellt, an die eine Hydroxygruppe gebunden ist. Zu beispielhaften Hydroxy(C1-C4)alkylgruppen gehören Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxyisopropyl, 4-Hydroxybutyl und dergleichen.
  • Noch ein weiteres substituiertes Alkyl ist C1-C4-Alkylthio(C1-C4)alkyl, welches eine gerade oder verzweigte C1-C4-Alkylgruppe ist, an die eine C1-C4-Alkylthiogruppe gebunden ist. Zu beispielhaften C1-C4-Alkylthio(C1-C4)alkylgruppen gehören Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, Propylthiopropyl, sec-Butylthiomethyl und dergleichen.
  • Noch ein weiteres beispielhaftes substituiertes Alkyl ist Heterocyclo(C1-C4)alkyl, welches eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist, an die ein Heterocyclus gebunden ist. Zu beispielhaften Heterocyclo(C1-C4)alkylen gehören Pyrrolylmethyl, Chinolinylmethyl, 1-Indolylethyl, 2-Furylethyl, 3-Thien-2-ylpropyl, 1-Imidazolylisopropyl, 4-Thiazolylbutyl und dergleichen.
  • Noch ein weiteres substituiertes Alkyl ist Aryl(C1-C4)alkyl, welches eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist, an die eine Arylgruppe gebunden ist. Zu beispielhaften Aryl(C1-C4)alkylgruppen gehören Phenylmethyl, 2-Phenylethyl, 3-Naphthyl-propyl, 1-Naphthylisopropyl, 4-Phenylbutyl und dergleichen.
  • Der Heterocyclus kann z. B. mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Halogen(C1-C4)alkyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Amino, C1-C4-Alkylamino, Di(C1-C4)alkylamino oder einer Gruppe mit der Struktur -(CH2)a-R7, wobei a 1, 2, 3 oder 4 ist und R7 Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Amino, Carbamoyl, C1-C4-Alkylamino oder Di(C1-C4)alkylamino ist.
  • Zu Beispielen für substituierte Heterocyclen gehören 3-N-t-Butylcarboxamid-decahydroisochinolinyl, 6-N-t-Butylcarboxamid-octahydro-thieno[3,2-c]pyridinyl, 3-Methylimidazolyl, 3-Methoxypyridyl, 4-Chlorchinolinyl, 4-Aminothiazolyl, 8-Methylchinolinyl, 6-Chlorchinoxalinyl, 3-Ethylpyridyl, 6-Methoxybenzimidazolyl, 4-Hydroxyfuryl, 4-Methylisochinolinyl, 6,8-Dibromchinolinyl, 4,8-Dimethylnaphthyl, 2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl, N-Methyl-chinolin-2-yl, 2-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-isochinolin-7-yl und dergleichen.
  • Zu beispielhaften heterocyclischen Ringsystemen, die durch A oder B wiedergegeben werden, gehören (1) 5-gliedrige monocyclische Ringgruppen wie Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Furyl, Isothiazolyl, Furazanyl, Isoxazolyl, Thiazolyl und dergleichen; (2) 6-gliedrige monocyclische Gruppen wie Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Triazinyl und dergleichen; und (3) polycyclische heterocyclische Ringgruppen wie Decahydroisochinolinyl, Octahydro-thieno[3,2-c]pyridinyl, Benzo[b]thienyl, Naphtho[2,3-b]thianthrenyl, Isobenzofuranyl, Chromenyl, Xanthenyl und vollständig oder teilweise gesättigte Analoga davon.
  • Ein Cycloalkyl kann gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Halogen(C1-C4)alkyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C1-C4)-Alkylcarbamo yl, Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4)alkylamino oder einer Gruppe mit der Struktur -(CH2)a-R7, wobei a 1, 2, 3 oder 4 ist und R7 Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Amino, Carbamoyl, C1-C4-Alkylamino oder Di(C1-C4)alkylamino ist. Zu beispielhaften substituierten Cycloalkylgruppen gehören 3-Methylcyclopentyl, 4-Ethoxycyclohexyl, 5-Carboxycyclo-heptyl, 6-Chlorcyclohexyl und dergleichen.
  • Zu beispielhaften substituierten hydrolysierbaren Gruppen gehören N-Benzyl-glycyl, N-Cbz-L-Valyl und N-Methyl-nicotinat.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben mindestens zwei asymmetrische Zentren, die durch einen Stern in der nachstehenden Formel (1) gekennzeichnet sind:
    Figure 00120001
  • Als Folge dieser asymmetrischen Zentren können die erfindungsgemäßen Verbindungen in jeglicher der möglichen stereoisomeren Formen vorkommen und können als Mischungen von Stereoisomeren verwendet werden, welche optisch aktiv oder racemisch sein können, oder können allein als im Wesentlichen reine Stereoisomere verwendet werden, d. h. mindestens 95% rein. Alle asymmetrischen Formen, einzelne Stereoisomere und Kombinationen davon sind von der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • Die einzelnen Stereoisomere können aus ihren jeweiligen Vorgängermolekülen durch die oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden, durch die Auftrennung racemischer Mischungen oder durch Trennung der Diastereomere. Die Auftrennung kann in Gegenwart eines Trennmittels, durch Chromatografie oder wiederholte Kristallisation oder durch die Kombination dieser Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, erfolgen. Weitere Details zur Auftrennung können in Jacques et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons 1981, gefunden werden.
  • Vorzugsweise sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung im Wesentlichen rein, d. h. mehr als 50% rein. Mehr bevorzugt sind die Verbindungen mindestens 75% rein. Noch mehr bevorzugt sind die Verbindungen mehr als 90% rein. Ganz besonders be vorzugt sind die Verbindungen mindestens 95% rein, vorzugsweise mindestens 97% rein und am meisten bevorzugt mindestens 99% rein.
  • Wie oben angegeben, umfasst die Erfindung die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen, die durch die Formel (1) definiert sind. Eine Verbindung dieser Erfindung kann eine ausreichend saure, eine ausreichend basische oder beide funktionelle Gruppen aufweisen und entsprechend mit einer Reihe anorganischer oder organischer Basen und anorganischer oder organischer Säuren reagieren, um ein pharmazeutisch verträgliches Salz auszubilden.
  • Der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Salz", wie er hierin verwendet wird, betrifft Salze der Verbindungen der oben gezeigten Formel, die im Wesentlichen nicht toxisch für lebende Organismen sind. Beispielhafte pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen solche Salze, die durch die Reaktion von Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer Mineralsäure oder organischen Säure oder einer anorganischen Base hergestellt werden. Im Allgemeinen werden die Recktanten mit einem gemeinsamen Lösungsmittel wie Diethylether oder Benzol für Säureadditionssalze oder Wasser oder Alkohole für Basenadditionssalze vereinigt. Die Salze präzipitieren normalerweise aus der Lösung innerhalb von ungefähr einer Stunde bis zu ungefähr zehn Tagen und können durch Filtration oder andere konventionelle Verfahren isoliert werden. Solche Salze sind als Säureadditions- und Basenadditionssalze bekannt.
  • Säuren, die zur Ausbildung von Säureadditionssalzen verwendet werden können, sind anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Ähnliche sowie organische Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure, und Ähnliche.
  • Beispiele von pharmazeutisch verträglichen Salzen sind die Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caproate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Butin-1,4-dioate, Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Sulfonate, Xylensulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, g-Hydroxybutyrate, Glycolate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate, Naphthalin-2-sulfonate, Mandelate und Ähnliche.
  • Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sind solche, die mit Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, und solche, die mit organischen Säuren wie Maleinsäure und Methansulfonsäure gebildet werden.
  • Basenadditionssalze umfassen die von anorganischen und organischen Basen abgeleiteten, wie Ammonium- oder Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, Carbonate, Bicarbonate und Ähnliche. Solche Basen können zur Herstellung der Salze der vorliegenden Erfindung verwendet werden und umfassen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Calciumhydroxid, Calciumcarbonat, und Ähnliche. Die Kalium- und Natriumsalzformen sind besonders bevorzugt.
  • Es wird darauf hingewiesen, dass das jeweilige Gegenion, das ein Teil eines Salzes der Erfindung ausbildet, nicht kritischer Natur ist, solange wie das Salz als Ganzes pharmazeutisch verträglich ist und solange das Gegenion nicht unerwünschte Eigenschaften zu dem Salz als Ganzes beiträgt.
  • Bestimmte Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel 1 (A) oben, worin:
    Z eine Gruppe mit der Struktur:
    Figure 00140001
    ist;
    R2 Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, Halogen, Amino, Nitro oder Trifluormethyl ist;
    a 1, 2 oder 3 ist;
    c 1 ist; und
    R3 -C(O)NR4R4 ist;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Von diesen Verbindungen sind diejenigen Verbindungen mehr bevorzugt, worin:
    Z
    Figure 00150001
    ist
    R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Chlor, Fluor, Hydroxy oder Amino ist;
    X
    Figure 00150002
    ist
    R -CH2-Pyridyl ist;
    R1 Phenyl oder -S-Phenyl ist; und
    R3 -C(O)NH(R4) ist;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Von diesen Verbindungen sind diejenigen Verbindungen besonders bevorzugt, worin:
    Z
    Figure 00150003
    ist;
    R2a Methyl, Ethyl oder Propyl ist;
    R2b Wasserstoff, Hydroxy oder Amino ist;
    R2c Wasserstoff, Hydroxy oder Amino ist;
    X
    Figure 00160001
    ist;
    R3 -C(O)NH(t-Butyl) ist;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Die Verbindungen der Formel 1 können gemäß der folgenden Reaktion I hergestellt werden. Reaktion I
    Figure 00160002
    Formel (1) worin die Variablen wie für Formel 1 oben definiert sind.
  • Reaktion I ist eine Standardkopplungsreaktion, die gewöhnlicherweise in der Synthese von Amiden oder Peptiden eingesetzt wird, die durch die Reaktion eines geeignet substituierten Amins der Formel IA mit einem geeignet substituierten Carbonsäurereaktanten der Formel IB in einem aprotischen Lösungsmittel oder Mischung von Lösungsmitteln durchgeführt wird. Die Reaktion wird typischerweise in der Gegenwart oder Abwesenheit eines Hilfsmittels, vorzugsweise in der Gegenwart eines Hilfsmittels und in der Gegenwart eines Kopplungsreagenzes durchgeführt. Typische aprotische Lösungsmittel für diese Reaktion sind Tetrahydrofuran und Dimethylformamid oder Mischungen solcher Lösungsmittel. Die Reaktion wird typischerweise bei einer Temperatur von ungefähr -30°C bis ungefähr 25°C durchgeführt. Der Aminreaktant wird im Allgemeinen in äquimolaren Mengen relativ zu dem Carbonsäurereaktanten eingesetzt, in der Gegenwart von äquimolaren Mengen bis zu einem leichten Überschuss an Kopplungsreagenz. Typische Kopplungsreagenzien umfassen Carbodiimide wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und N,N'-Diethylcarbodiimid; die Imidazole wie Carbonyldiimidazol; sowie Reagenzien wie Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinchlorid (BOP-Cl) oder N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin (EEDQ). Ein bevorzugtes Kopplungsreagenz für diese Reaktion ist DCC. Ein Hilfsmittel ist vorzugsweise für diese Reaktion vorgesehen; ein bevorzugtes Hilfsmittel ist Hydroxybenzo-triazolhydrat (HOBT·H2O).
  • Sobald die Reaktion abgeschlossen ist, kann die Verbindung, wenn gewünscht, isoliert werden mit Verfahren, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, z. B. kann die Verbindung kristallisiert und dann durch Filtration gesammelt werden oder das Reaktionslösungsmittel kann durch Extraktion, Verdampfung oder Dekantieren entfernt werden. Die Verbindung kann, falls erwünscht, weiter aufgereinigt werden durch gewöhnliche Verfahren wie Kristallisation oder Chromatografie über festen Trägern wie Silicagel oder Aluminiumoxid.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel IA können nach den Verfahren hergestellt werden, die im Reaktionsschema A gezeigt sind. Reaktionsschema A
    Figure 00180001
    worin VA eine Aminoschutzgruppe ist;
    B, D, G, Q1, Q2, Q3 und Q9 genauso definiert sind, wie oben für die Formel (1); und
    ZZ ein Halogen ist.
  • Das oben gezeigte Reaktionsschema A wird dadurch ausgeführt, dass die Reaktionen 1 bis 7 in sequenzieller Reihenfolge durchgeführt werden. Sobald eine Reaktion vollständig ist, kann die Zwischenverbindung, wenn erwünscht, durch aus dem Stand der Technik bekannte Verfahren isoliert werden, beispielsweise kann die Verbindung kristallisiert und dann durch Filtration gesammelt werden, oder das Reaktionslösungsmittel kann durch Extraktion, Verdampfung oder Dekantieren entfernt werden. Das Zwischenprodukt kann, falls erwünscht, durch gewöhnliche Verfahren wie Kristallisation oder Chromatografie über festen Trägern wie Silicagel oder Aluminiumoxid weiter aufgereinigt werden, bevor der nächste Schritt des Reaktionsschemas ausgeführt wird.
  • Reaktion A.1 wird durch Umwandeln eines aminogeschützten Carbonsäurereaktanten mit der Struktur:
    Figure 00190001
    in das entsprechende gemischte Anhydrid unter Bedingungen, die im Stand der Technik bekannt sind, durchgeführt. Beispielsweise kann der aminogeschützte Carbonsäurereaktant mit einem C1-C6-Alkylchlorformiat, wie Isobutylchlorformiat, reagieren, vorzugsweise in der Gegenwart eines Säurefängers. Bevorzugte Säurefänger sind Trialkylamine, vorzugsweise Triethylamin. Die Reaktion wird typischerweise in einem aprotischen Lösungsmittel wie Ethylacetat durchgeführt. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch, solange das verwendete Lösungsmittel zur Reaktion inert ist und die Recktanten zur Durchführung der gewünschten Reaktion ausreichend solubilisiert sind. Die resultierenden gemischten Anhydridreaktanten werden vorzugsweise in der Reaktion A.2 ohne weitere Isolierung oder Aufreinigung verwendet.
  • Die Reaktion A.2 wird in zwei Schritten durchgeführt. Zuerst wird eine Lösung von Natriumhydroxid, die mit einer Lage Etherlösungsmittel, vorzugsweise Diethylether bedeckt ist, mit einem großen Überschuss an N-Methyl-N-nitro-N-nitrosoguanidin zur Ausbildung eines Diazomethanreaktanten umgesetzt. Das Natriumhydroxid wird vorzugsweise als wässrige Lösung mit ungefähr vier bis sechs mol/Liter Natriumhydroxid verwendet. Sobald diese Reaktion im Wesentlichen vollständig ist, wird die organische Schicht über einem Trockenmittel wie Kaliumhydroxid getrocknet. Diese Lösung wird dann mit dem gemischten Anhydrid aus der oben genannten Reaktion A.1 umgesetzt, um die entsprechende alpha-Diazocarbonylverbindung herzustellen. Der Diazomethanreaktant wird vorzugsweise ohne Isolierung oder Aufreinigung in dieser Reaktion verwendet. Die Reaktion wird typischerweise bei einer Temperatur von ungefähr -50°C bis ungefähr -10°C, vorzugsweise ungefähr -20°C durchgeführt.
  • In Reaktion A.3 wird die in Reaktion A.2 hergestellte alpha-Diazocarbonylverbindung mit einer Säure der Formel H-ZZ umgesetzt, worin ZZ ein Halogen ist, typischerweise in einem aprotischen Lösungsmittel wie Diethylether, um eine alpha-Halogencarbonylverbindung auszubilden. Ein bevorzugter Säurereaktant ist Chlorwasserstoffsäure, die die entsprechende alpha-Chlorcarbonylverbindung zur Verfügung stellt. Die Reaktion wird typischerweise bei einer Temperatur von ungefähr -30°C bis ungefähr 0°C durchgeführt. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch, solange das verwendete Lösungsmittel zur Reaktion inert ist und die Recktanten zur Durchführung der gewünschten Reaktion ausreichend solubilisiert sind. Der Säurereaktant wird typischerweise in der Form eines wasserfreien Gases in kleinen Schritten hinzugegeben, bis die Reaktion im Wesentlichen vollständig scheint. Die Reaktion kann durch Dünnschichtchromatografie verfolgt werden.
  • In der Reaktion A.4 wird die Carbonylgruppe der in Reaktion A.3 hergestellten Verbindung unter Standardbedingungen aus dem Stand der Technik reduziert, um die entsprechende alpha-Chlorhydroxyverbindung auszubilden. Zum Beispiel wird die in Reaktion A.3 hergestellte Verbindung mit einem Reduktionsmittel in einem Lösungsmittelgemisch vereinigt. Typische Reduktionsmittel umfassen Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumbis(2-methoxy-ethoxy)-aluminiumhydrid. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist Natriumborhydrid. Typische Lösungsmittelgemische umfassen eine protische und aprotische Mischung wie Tetrahydrofuran/Wasser. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch, solange das verwendete Lösungsmittel zur Reaktion inert ist und die Recktanten zur Durchführung der gewünschten Reaktion ausreichend solubilisiert sind. Die Reaktion wird typischerweise bei einer Temperatur von ungefähr -10°C, vorzugsweise ungefähr 0°C ausgeführt.
  • In der Reaktion A.5 wird die in Reaktion A.4 hergestellte alpha-Chlorhydroxyverbindung mit einer starken Base behandelt, um das entsprechende Epoxid unter Standardbedingungen aus dem Stand der Technik auszubilden. Zum Beispiel kann die alpha-Chlorhydroxyverbindung mit einer Kaliumhydroxid/Ethanol-Mischung in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Ethanol umgesetzt werden. Die Reaktion wird typischerweise bei einer Temperatur von ungefähr 0°C bis ungefähr zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels ausgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei Raumtemperatur ausgeführt.
  • In der Reaktion A.6 wird das in Reaktion A.5 hergestellte Epoxid mit einem heterocyclischen Recktanten umgesetzt:
    Figure 00210001
    typischerweise in einem alkoholischen Lösungsmittel bei einer Temperatur, die typischerweise im Bereich von ungefähr 20°C bis 100°C liegt. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch, solange das verwendete Lösungsmittel zur Reaktion inert ist und die Recktanten zur Durchführung der gewünschten Reaktion ausreichend solubilisiert sind. Typische Lösungsmittel für diese Reaktion umfassen Alkohole, vorzugsweise Isopropanol oder Ethanol. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von ungefähr 80°C durchgeführt.
  • Die Reaktion A.7 ist eine Standard-Amino-Entschützungsreaktion unter Verwendung von Verfahren und Methoden aus dem Stand der Technik, die das entsprechende Amin zur Verfügung stellen, das in der oben genannten Reaktion I verwendet wird. Dieses Amin kann ohne Reinigung verwendet werden, wird aber vorzugsweise zuerst aufgereinigt.
  • Die Verbindungen der Formel IA, wobei Q3 -S-Aryl ist, werden typischerweise hergestellt, indem zuerst aminogeschütztes Serin mit Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat (DEAD) in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr -80°C bis 0°C umgesetzt wird, um das entsprechende beta-Lacton zu bilden. Die Reaktion wird typischerweise in einem Ether wie Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von ungefähr -80°C bis -50°C durchgeführt. Anschließend wird der Lactonring geöffnet, um eine Verbindung mit der folgenden Struktur zu erhalten:
    Figure 00220001
    indem typischerweise das Lacton mit einem geeignet substituierten Thioanion mit der Struktur -S-Aryl umgesetzt wird. Die Thioanionverbindung wird vorzugsweise durch Umsetzen des entsprechenden Thiols mit einer starken Base wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid gebildet. Diese Reaktion wird typischerweise in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr 0°C bis ungefähr 40°C und unter einer Inertatmosphäre wie Stickstoff durchgeführt. Typische Lösungsmittel für diese Reaktion umfassen Ether, vorzugsweise Tetrahydrofuran.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel IA, wobei Q3 -S-Aryl ist, unter Verwendung der Verfahren hergestellt werden, die in Photaki, JACS, 85, 1123 (1963) und Sasaki, N.A. et al., Tetrahedron Letters, 28, 6069 (1987) ausführlich beschrieben sind. Zum Beispiel können die Verbindungen durch Umsetzen von doppelt geschütztem (carboxy-geschützten und amino-geschütztem) Serin mit Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart von Dimethylaminopyridin (DMAP) und einem Säurefänger wie Pyridin in einem aprotischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid hergestellt werden, um das entsprechende Toluolsulfonat zu bilden, welches anschließend mit einem geeignet substituierten Thioanion mit der Struktur -S-Aryl umgesetzt werden kann. Die Thioanionverbindung wird vorzugsweise durch Umsetzen des entsprechenden Thiols mit einer starken Base wie vorstehend beschrieben gebildet. Die Carboxyschutzgruppe kann von dem resultierenden doppelt geschützten Arylthioalanin unter Verwendung von aus dem Stand der Technik bekannten Bedingungen entfernt werden.
  • Die heterocyclischen Recktanten der Formel
    Figure 00230001
    die in der Reaktion A.6 verwendet werden, können durch Verfahren und Methoden aus dem Stand der Technik hergestellt werden. Beispielsweise wurden die heterocyclischen Recktanten typischerweise aus den entsprechenden aminogeschützten Aminosäuren durch Säureaktivierung und anschließende Behandlung mit einem Alkylamin hergestellt. Diese Reaktion wird typischerweise in Gegenwart eines Säurefängers, wie N-Methylmorpholin durchgeführt. Das Entfernen der Aminoschutzgruppe unter Verwendung von chemischen Standard-Entschützungstechniken stellt dann die gewünschten heterocyclischen Recktanten zur Verfügung.
  • Speziell wurde das [3S-(3R*,4aR*,8aR*)]-Decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid unter Verwendung von 2S-1,2,3,4-Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure durch das folgende Verfahren hergestellt:
    • 1) Schützen der Aminogruppe (t-Boc);
    • 2) Säureaktivierung/Reaktion mit t-Butylamin;
    • 3) katalytische Hydrierung;
    • 4) Entschützen der Aminogruppe.
  • Die Piperazinreaktanten können durch Umwandeln einer geeignet substituierten Pyrazinverbindung in die entsprechende Piperazinverbindung unter Verwendung von Verfahren aus dem Stand der Technik, vorzugsweise unter Verwendung einer katalytischen Hydrierung hergestellt werden. Zum Beispiel kann die Hydrierung durch Vereinigen des Pyrazinreaktanten mit einem Katalysator unter einer Wasserstoffatmosphäre in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr 0°C bis ungefähr 60°C erreicht werden. Zu geeigneten Katalysatoren gehören Palladium-auf-Kohlenstoff, Platinmetall, Platinoxid und dergleichen. Ein bevorzugter Katalysator ist Platinoxid. Zu typi schen Lösungsmitteln für diese Reaktion gehören Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Dimethylformamid.
  • Das Stickstoffatom an dem resultierenden Piperazinreaktanten kann unter Verwendung von Verfahren aus dem Stand der Technik alkyliert werden. Zum Beispiel kann der Piperazinreaktant mit einem Halogen(C1-C4)alkyl oder Halogenmethylpyridin wie etwa Methyliodid oder Chlormethylpyridin umgesetzt werden. Zu bevorzugten Halogensubstituenten gehören Chlor, Brom und Iod. Die Reaktion wird bei Temperaturen von ungefähr 0°C bis 60°C in einem gegenseitig inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säurefängers durchgeführt. Ein bevorzugter Säurefänger ist Kaliumcarbonat. Zu typischen Lösungsmitteln gehören ein Gemisch aus erotischen und aprotischen Lösungsmitteln wie Acetonitril und Wasser. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch, solange das verwendete Lösungsmittel zur Reaktion inert ist und die Recktanten zur Durchführung der gewünschten Reaktion ausreichend solubilisiert sind.
  • Alternativ kann der alkylierte Piperazinreaktant unter Verwendung einer reduktiven Aminierung hergestellt werden. Zum Beispiel kann der vorstehend hergestellte Piperazinreaktant mit einem Aldehyd (z. B. 3-Pyridincarbonsäurealdehyd, Ethanal, Propanal) oder einem Keton in Gegenwart eines Reduktionsmittels und einer Säure umgesetzt werden. Die Reaktion wird typischerweise in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol durchgeführt. Zu typischen Reduktionsmitteln gehören Natriumborhydrid, Lithiumcyanoborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und dergleichen. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist Natriumcyanoborhydrid. Zu typischen Säuren gehören eine beliebige erotische Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure oder Essigsäure. Eine bevorzugte Säure ist Essigsäure.
  • Der intermediäre Reaktant
    Figure 00240001
    kann auch hergestellt werden, welcher die Formel 2 aufweist:
    Figure 00250001
    worin:
    V0 und V1 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Hydroxy(C1-C6)alkyl sind;
    V2 Wasserstoff, eine Aminoschutzgruppe oder eine Gruppe der folgenden Formel ist:
    Figure 00250002
    V3 -(CH2)t-V3' ist;
    t 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    V3' Aryl, -O-Aryl oder -S-Aryl ist;
    V4 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist; f, h und j jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 sind; g und i jeweils unabhängig voneinander 0 oder 1 sind;
    V5 -CH2-, CHV5'-, oder -CV5V5'- ist;
    V6 -CH2-, -CHV6'-, -CV6'V6'- ist;
    V7 -CH2-, -CHV7'-, oder -CV7'V7'- ist;
    jedes von V5', V6 ' und V7' unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Amino oder Cyano;
    T und W unabhängig voneinander -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -NH-, oder -(V9)- sind; und
    V9 C1-C6-Alkyl, Aryl(C1-C6)alkyl, Aryl oder Acyl ist;
    mit den Maßgaben, dass:
    g und i nicht beide 0 sein können;
    die Summe von f, g, h, i und j 2, 3, 4 oder 5 sein muss;
    wenn V5 -CV5 'V5 '- ist, dann V6 -CH2- oder -CHV6'- sein muss, und V7 -CH2- oder -CHV7'- sein muss;
    wenn V6 -CV6'V6 '- ist, dann V5 -CH2- oder -CHV5'- sein muss, und V7 -CH2- oder -CHV7'- sein muss;
    wenn V7 -CV7'V7'- ist, dann V5 -CH2- oder -CHV5 '- sein muss, und V6 -CH2- oder -CHV6 '- sein muss;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Verbindungen der Formel 3 können gemäß dem folgenden Reaktionsschema II hergestellt werden: Reaktionsschema II
    Figure 00260001
    Figure 00270001
    worin V4, V3, V0, V1, V5, T, V6, W, V7, f, g, h, i, j wie vorstehend für Formel 2 definiert sind, einschließlich ihrer Definition von V3', t, V5 ', V6', V7 und V9',
    VA eine Aminoschutzgruppe ist; und
    U in Reaktion 1-3 oben die Anwesenheit von Doppelbindungen zwischen beispielsweise V5 und V6, V5 und V5 oder V7 und V6 und dergleichen bedeutet, wenn g 0 ist, h 0 ist und f 2 ist oder i 0 ist.
  • Das vorstehende Reaktionsschema II wird ausgeführt, indem die Reaktionen 1-3 (oder 1-5) in sequenzieller Reihenfolge durchgeführt werden. Sobald eine Reaktion vollständig abgelaufen ist, kann, falls dies gewünscht wird, die Zwischenverbindung durch Verfahren aus dem Stand der Technik isoliert werden, z. B. kann die Verbindung kristallisiert und anschließend durch Filtration gesammelt werden oder das Reaktionslösungsmittel kann durch Extraktion, Verdampfung oder Dekantation entfernt werden. Die Zwischenverbindung kann, falls dies gewünscht wird, durch übliche Methoden wie Kristallisation oder Chromatografie über festen Trägern wie Silicagel oder Aluminiumoxid weiter aufgereinigt werden, bevor der nächste Schritt des Reaktionsschemas durchgeführt wird.
  • Die Reaktion II.1 wird typischerweise durchgeführt durch Aktivieren der Carbonsäureeinheit unter Verwendung von beispielsweise DCC oder eines gemischten Anhydrids wie Isobutyl, gefolgt von einer Reaktion mit einem primären oder sekundären Amin mit der Formel NV0V1, wobei V0 und V1 wie vorstehend für Formel (2) definiert sind. Die Reaktion wird typischerweise in einem nichtpolaren aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Säurefängers bei einer Temperatur von ungefähr -20°C bis ungefähr 25°C durchgeführt, wobei das entsprechende Amid erhalten wird. Zu geeigneten Lösungsmitteln für diese Reaktion gehören Ether und chlorierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Diethylether, Chloroform oder Methylenchlorid. Vorzugsweise wird diese Reaktion in Gegenwart eines Säurefängers wie eines tertiären Amins, vorzugsweise Triethylamin, durchgeführt. Das durch diese Reaktion erhaltene Amid kann isoliert oder wie in Reaktion II.2 gezeigt weiter umgesetzt werden.
  • Die Reaktion II.2 wird typischerweise durchgeführt, indem die aus Reaktion II.1 erhaltene Verbindung unter Verwendung der in Comprehensive Organic Synthesis, "Heteroatom Manipulation", Barry M. Trost, Hrsg., Band 6, Seiten 736-746, (1991) ausführlich beschriebenen Verfahren umgesetzt wird. Im allgemeinen wird ein geeignet substituierter monocyclischer Ring mit einem Aldehyd wie Formaldehyd oder Trichloracetaldehyd in Gegenwart einer Säure umgesetzt. Die Säure kann als Lösungsmittel verwendet werden. Zu typischen Säuren gehören Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen. Ein Cosolvens (Hilfslö sungsmittel) kann optional zu der Reaktionsmischung zugegeben werden. Die Wahl des Cosolvens ist nicht kritisch, solange das verwendete Cosolvens zur Reaktion inert ist und die Recktanten zur Durchführung der gewünschten Reaktion ausreichend solubilisiert sind. Zu typischen Lösungsmitteln für diese Reaktion gehören halogenierte Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Trichlorethan, Tetrakohlenstoff und dergleichen. Alternativ kann der Aldehyd in situ unter Verwendung von beispielsweise Dimethoxymethan und einer geeigneten Säure hergestellt werden.
  • In Reaktion II.3 wird die aus Reaktion II.2 isolierte Verbindung reduziert, um eine gesättigte heterocyclische Verbindung zur Verfügung zu stellen, wie sie vorstehend abgebildet ist. Eine katalytische Hydrierung ist ein bevorzugtes Reduktionsverfahren. Zu typischen Katalysatoren gehören Palladium-Katalysatoren, Rhodium-Katalysatoren (z. B. Rhodium-auf-Aluminium) und Rhenium-Katalysatoren. Zu bevorzugten Katalysatoren gehört Palladium-auf-Kohlenstoff. Zu geeigneten Lösungsmitteln für diese Reaktion gehören die C1-C4-Alkohole, Tetrahydrofuran, Essigsäure in Alkohol, Ethylacetat und dergleichen. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Ethanol. Die Reaktion wird typischerweise unter einer Wasserstoffatmosphäre von ungefähr 1000 bis ungefähr 4000 psi bei einer Temperatur von ungefähr 25°C bis ungefähr 150°C durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion unter einer Wasserstoffatmosphäre von ungefähr 2000 bis ungefähr 3000 psi bei einer Temperatur von ungefähr 50°C bis 100°C durchgeführt. Der Katalysator wird allgemein in einer Menge eingesetzt, die von ungefähr äquimolaren Anteilen bis zu ungefähr einem zwölffachen Überschuss (bezogen auf das Gewicht) des Recktanten reicht, vorzugsweise in ungefähr einem 6-10-fachen Überschuss (bezogen auf das Gewicht) des Katalysators bezogen auf das Substrat.
  • Die Reaktionen II.4 und II.5 können verwendet werden, um Verbindungen der Formel (3) herzustellen, welche den Verbindungen der Formel (2) entsprechen, wobei
    V2
    Figure 00290001
    ist, und
    V3 und V4 wie vorstehend für Formel (2) definiert sind, einschließlich ihrer Definition von V3' und t.
  • Die Reaktion II.4 ist eine Standard-Amino-Entschützungsreaktion unter Verwendung von Verfahren und Methoden aus dem Stand der Technik, um das entsprechende Amin zu erhalten, welches dann in Reaktion II.5 verwendet wird. Chemische Entschützungsverfahren sind bevorzugt. Zum Beispiel kann die aus II.3 isolierte Verbindung unter Verwendung von Trimethylsilyliodid (TMSI) in einem aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei einer Temperatur von ungefähr 10°C bis 60°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von ungefähr 20°C bis 40°C entschützt werden. Zu typischen Lösungsmitteln gehören Methylenchlorid, Acetonitril, Trichlorethan und dergleichen.
  • In Reaktion II.5 wird das in der oben genannten Reaktion A.5 hergestellte Epoxid, in welchem Q3 von Reaktion A.5 durch V3 ersetzt ist, mit der aus Reaktion II.4 isolierten Verbindung in einem alkoholischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr 20°C bis 100°C umgesetzt. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch, solange das verwendete Lösungsmittel zur Reaktion inert ist und die Recktanten zur Durchführung der gewünschten Reaktion ausreichend solubilisiert sind. Zu typischen Lösungsmitteln für diese Reaktion gehören die Alkohole, vorzugsweise Isopropanol oder Ethanol. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von ungefähr 80°C durchgeführt.
  • Die aus Reaktion II.5 isolierte Verbindung kann optional entschützt werden, um eine Verbindung der Formel (3) zur Verfügung zu stellen, wobei VA Wasserstoff ist.
  • Das in Reaktion II.5 verwendete Epoxid kann unter Verwendung des vorstehenden Reaktionsschemas A synthetisiert werden, in welchem Q3 von Schema A durch V3 ersetzt ist.
  • Der Carbonsäurereaktant der Formel (IB)
    Figure 00300001
    der im Reaktionsschema I verwendet wird, ist derzeit nicht kommerziell verfügbar, kann aber nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Genauer gesagt, kann dieser Reaktant durch weitere Substitution und/oder Oxidation kommerziell verfügbarer carbocycli scher oder heterocyclischer Verbindungen hergestellt werden. Zum Beispiel können carbocyclische oder heterocyclische Verbindungen der Formel
    Figure 00310001
    unter Verwendung von Verfahren aus dem Stand der Technik oxidiert werden. Insbesondere die Verbindungen der Formel
    Figure 00310002
    können mit einem Oxidationsmittel wie Selendioxid oder Kaliumpermanganat bei Temperaturen von ungefähr 0°C bis 200°C in einem gegenseitig inerten Lösungsmittel wie Wasser oder Diphenylether umgesetzt werden.
  • Ein zweites Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IB) beinhaltet das Schützen von geeignet substituierten carboxylierten carbocyclischen oder heterocyclischen Gruppen mit einer Carboxyschutzgruppe, und dann weiteres Substituieren der carbocyclischen oder heterocyclischen Gruppe unter Verwendung bekannter Verfahren. Die Carboxyschutzgruppe kann dann unter Verwendung von Verfahren aus dem Stand der Technik entfernt werden, um den gewünschten Carbonsäurereaktanten der Formel (IB) zur Verfügung zu stellen.
  • Der Begriff "Carboxyschutzgruppe", wie in der Beschreibung verwendet, betrifft Substituenten der Carboxygruppe, die normalerweise verwendet werden, um die Carboxyfunktionalität zu blockieren oder schützen, während andere funktionelle Gruppen an der Verbindung reagieren. Beispiele solcher Carboxyschutzgruppen umfassen Methyl, p-Nitrobenzyl, p-Methylbenzyl, p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, Pentamethylbenzyl, 3,4-Methylendioxybenzyl, Benzhydryl, 4,4'-Dimethoxybenzhydryl, 2,2',4,4'-Tetramethoxybenzhydryl, t-Butyl, t-Amyl, Trityl, 4-Methoxytrityl, 4,4'-Dimethoxy-trityl, 4,4',4''-Trimethoxytrityl, 2-Phenylprop-2-yl, Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Phenacyl, 2,2,2-Trichlorethyl, b-(Di(n-butyl)methylsilyl)ethyl, p-Toluolsulfonylethyl, 4-Nitrobenzylsulfonylethyl, Allyl, Cinnamyl, 1-(Trimethylsilylmethyl)prop-1-en-3-yl und ähnliche Gruppen. Ein bevorzugtes Verfahren zum Schützen der Carboxygruppe umfasst die Umwandlung der Carboxygruppe in eine Amidgruppe und anschließende Hydrolysierung des Amids zurück zu dem gewünschten Carboxysubstituenten. Weitere Beispiele dieser Gruppen können E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J.G.W. McOmie, Hrsg., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Kapitel 5, und T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, Kapitel 5 entnommen werden.
  • Ein bevorzugtes Verfahren zum Schützen der Carboxygruppe umfasst die Säureaktivierung der Carboxygruppe, gefolgt von der Bildung eines Amids. Zum Beispiel kann die Carboxygruppe in ein Acylhalogenid, Acylanhydrid, Acylimidazol und ähnliche Verbindungen umgewandelt werden, vorzugsweise in der Gegenwart eines Säurefängers, um eine aktivierte Carboxygruppe auszubilden. Ein kommerziell verfügbares Säurechlorid wird typischerweise verwendet und macht die Verwendung weiterer Säureaktivierung überflüssig. Bevorzugte Säurefänger sind die Trialkylamine, vorzugsweise Triethylamin. Die Reaktion wird typischerweise in einem aprotischen Lösungsmittel wie Diethylether, Methylenchlorid oder Ähnlichen ausgeführt. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Methylenchlorid. Die Wahl des Lösungsmittel ist nicht kritisch, solange das verwendete Lösungsmittel zur Reaktion inert ist und die Recktanten zur Durchführung der gewünschten Reaktion ausreichend solubilisiert sind. Die aktivierte Carboxygruppe wird dann mit einem Amin, R11-NH2, z. B. Anilin, in einem aprotischen Lösungsmittel umgesetzt, um einen Amidreaktanten
    Figure 00320001
    zur Verfügung zu stellen, welcher dann nach bekannten Verfahren weiter substituiert werden kann.
  • Der Amidreaktant
    Figure 00330001
    kann weiter durch Orthodeprotonierung der folgenden Gruppe substituiert werden
    Figure 00330002
    um das entsprechende Anion herzustellen, gefolgt von einer Reaktion mit einer Reihe von Reagenzien, wie Alkylhalogeniden oder Halogenierungsmitteln wie Brom. Der Amidreaktant wird im Allgemeinen zweimal deprotoniert unter Verwendung von zwei Äquivalenten einer im Vergleich zum Amidreaktanten starken Base wie n-Butyllithium oder sec-Butyllithium, optional in der Gegenwart eines metallkoordinierenden Mittels wie Tetramethylethylendiamin (TMEDA). Die Reaktion wird typischerweise in einem aprotischen Lösungsmittel ausgeführt, vorzugsweise in einem Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Ähnliche, bei einer Temperatur von ungefähr -78°C bis ungefähr 25°C.
  • Die resultierende Verbindung kann dann unter Verwendung bekannter Verfahren hydrolysiert werden, um den gewünschten substituierten Carbonsäurereaktanten der Formel (IB) zur Verfügung zu stellen. Beispielsweise umfasst eine geeignete Hydrolyse, dass der Amidreaktant einer starken Mineralsäure, organischen Säure oder einer Mineralsäure-/organischen Mischung bei einer Temperatur von ungefähr 100°C bis ungefähr 160°C ausgesetzt wird. Typische Säuren, die in dieser Reaktion Verwendung finden, umfassen Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure und Ähnliche. Ein geschlossenes System bzw. Einschlussrohr kann wahlweise zur Beschleunigung der Reaktionsrate eingesetzt werden.
  • Ein drittes Verfahren zur Herstellung der substituierten Carbonsäurereaktanten der Formel (IB) umfasst die Diazotierung eines Anilins, gefolgt vom Quenchen des resultierenden Diazoniumsalzes. Genauer gesagt, wird die Aminogruppe des Anilinreaktanten durch Reaktion mit salpetriger Säure in ein Diazoniumsalz umgewandelt. Salpetrige Säure kann in situ durch die Behandlung von Natriumnitrit mit einer wässrigen Lösung einer starken Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure hergestellt werden. Diese Reaktion wird typischerweise bei oder unter 5°C durchgeführt. Das Diazoniumsalz wird dann durch Reaktion mit einem geeigneten Reagenz gequencht, um das gewünschte substituierte aromatische System zur Verfügung zu stellen. Repräsentative Quench-Mittel umfassen Wasser, Cyanid, Halogenid, wässrige Schwefelsäure und Ähnliche. Typischerweise wird das Reaktionsgemisch erhitzt, um die gewünschte Reaktion zu erleichtern.
  • Aus dem Stand der Technik ist eine Reihe von Reaktionen bekannt, die dazu verwendet werden können, die gewünschten Substitutionen an den carbocyclischen oder heterocyclischen Ringen herzustellen. Beispielsweise sind eine Reihe aromatischer elektrophiler und nukleophiler Substitutionsreaktionen in den Kapiteln 11 und 13 von March, J., "Advanced Organic Chemistry", 3. Auflage, Wiley, 1985, ausgeführt.
  • Zudem können die Verbindungen der Formel (IB) durch Carboxylierung einer geeignet substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Verbindung hergestellt werden. Die Carboxylierung kann durch eine Reihe verschiedener Reagenzien erfolgen. Zum Beispiel können carbocyclische oder heterocyclische Reagenzien mit Phosgen, Oxalylchlorid, Harnstoffhydrochlorid oder N,N-Diethylcarbamoylchlorid in der Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren umgesetzt werden. Eine Abwandlung dieses Verfahrens umfasst die Reaktion des carbocyclischen oder heterocyclischen Reagenzes mit einem Alkylthiolchlorformiat (RSCOCl) oder einem Carbamoylchlorid (H2NCOCl), um jeweils ein Amid und einen Thiolester herzustellen. Das Amid und der Thiolester können dann hydrolysiert werden, um die gewünschte Carboxygruppe zur Verfügung zu stellen. March, auf 491.
  • Beispiele von Friedel-Crafts-Katalysatoren umfassen die Lewissäuren, wie Aluminiumbromid (AlBr3), Aluminiumchlorid (AlCl3), Eisen(III)chlorid (FeCl3), Bortrichlorid (BCl3), Bortriflorid (BF3) und Ähnliche. Siehe auch March, J., "Advanced Organic Chemistry", 3. Auflage, Wiley, 1985; Olah, "Friedel-Crafts and Related Reactions", Interscience, New York, 1963-1965; und Olah, "Friedel-Crafts Chemistry", Wiley, New York, 1973.
  • Zusätzlich können die Chinolincarbonsäure-Recktanten durch Umsetzen eines geeignet substituierten Anilins mit Glycerin unter Verwendung der Skraup-Reaktion hergestellt werden, die in Bradford. L. et al., J. Chem. Soc., 1947, Seite 437 beschrieben ist. Zum Beispiel kann 3-Aminobenzoesäure mit Glycerin in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie m-Nitrobenzolsulfonsäure oder Natrium-m-nitrobenzolsulfonat in einer 60-75%igen wässrigen Lösung von Schwefelsäure umgesetzt werden, um das gewünschte carboxysubstituierte Chinolin zur Verfügung zu stellen. Die Reaktion wird typischerweise bei einer Temperatur von ungefähr 35°C bis Rückflusstemperatur 1-6 Stunden lang, vorzugsweise von ungefähr 50°C bis Rückflusstemperatur, 2-4 Stunden lang durchgeführt.
  • Die resultierenden Reaktanten können anschließend unter Verwendung von Verfahren aus dem Stand der Technik reduziert oder hydriert werden. Siehe z. B. March, auf 700. Ein bevorzugtes Verfahren umfasst eine katalytische Hydrierung, z. B. durch Vereinigen des Chinolincarbonsäure-Recktanten mit Wasserstoffgas in Gegenwart eines Katalysators. Ein bevorzugter Katalysator ist Palladium-auf-Kohlenstoff. Zu typischen Lösungsmitteln, die sich zur Verwendung in dieser Reaktion eignen, gehört ein beliebiges organisches Lösungsmittel wie Ethylacetat. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch, solange das eingesetzte Lösungsmittel zur Reaktion inert ist. Die Reaktion ist im Allgemeinen nach ungefähr 1-24 Stunden im Wesentlichen vollständig abgelaufen, wenn sie bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 25°C bis ungefähr 100°C durchgeführt wird.
  • Gemäß anderen Ausführungsformen können die Verbindungen der Formel IA, in welcher Q3 durch R1 ersetzt ist, gemäß dem folgenden Reaktionsschema B hergestellt werden. Reaktionsschema B
    Figure 00360001
    wobei:
    Rb eine Amino-Schutzgruppe ist; und
    R1, R3 und T2 wie vorstehend für Formel 1(B) definiert sind, einschließlich der Definition von R4, R5, R6 und p.
  • Das vorstehende Reaktionsschema B wird durch Durchführen der Reaktionen 1-6 in sequenzieller Reihenfolge erzielt. Sobald eine Reaktion vollständig abgelaufen ist, kann die Zwischenverbindung, falls dies gewünscht wird, durch im Stand der Technik bekannte Verfahren isoliert werden, z. B. kann die Verbindung kristallisiert und dann durch Filtration gesammelt werden oder das Reaktionslösungsmittel kann durch Extraktion, Verdampfung oder Dekantation entfernt werden. Die Zwischenverbindung kann, falls dies gewünscht wird, durch übliche Methoden wie Kristallisation oder Chromatografie über festen Trägern wie Silicagel oder Aluminiumoxid weiter aufgereinigt werden, bevor der nächste Schritt des Reaktionsschemas durchgeführt wird.
  • In Reaktion B.1 wird die Reaktion typischerweise durch Aktivieren, d. h. Umwandeln, eines geeignet substituierten:
    Figure 00370001
    in das entsprechende Acylchlorid oder Acylbromid durch Reaktion mit Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentabromid oder Phosphorpentachlorid gemäß Verfahren und unter Bedingungen, die im Stand der Technik bekannt sind, durchgeführt. Geeignete Verbindungen:
    Figure 00370002
    sind kommerziell erhältlich oder werden durch im Stand der Technik bekannte Standardverfahren hergestellt.
  • In Reaktion B.2 wird das in Reaktion B.1 hergestellte Acylchlorid oder Acylbromid typischerweise mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin mit der Formel H-NR4R4,
    Figure 00380001
    wobei R4, R5, R6 und p wie vorstehend für Formel 1 (B) definiert sind, in einem nichtpolaren aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säurefängers umgesetzt, um das entsprechende Amid zu erhalten. Die Reaktion wird typischerweise bei einer Temperatur von ungefähr -20°C bis ungefähr 25°C durchgeführt. Zu typischen Lösungsmitteln für diese Reaktion gehören Ether und chlorierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Diethylether, Chloroform oder Methylenchlorid. Vorzugsweise wird diese Reaktion in Gegenwart eines Säurefängers wie eines tertiären Amins, vorzugsweise Triethylamin, durchgeführt.
  • In Reaktion B.3 wird das in Reaktion B.2 hergestellte Amid mit einer starken Base in Gegenwart eines solubilisierenden Mittels umgesetzt, um das entsprechende Anion zu erhalten, welches dann in Reaktion B.4 mit einem Weinreb-Amid umgesetzt wird, um ein Keton zu erhalten. Die Reaktion B.3 wird typischerweise in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr -78°C bis ungefähr 0°C durchgeführt. Zu typischen Basen, die in Reaktion B.3 verwendet werden, gehören Lithiumamidbasen und Alkyllithiumbasen, vorzugsweise C1-C4-Alkyllithiumbasen und Lithium-di(C1-C4)alkylamidbasen.
  • Typische solubilisierende Mittel für Reaktion 3 sind Tetramethyl(C1-C4)alkylendiamine, vorzugsweise Tetramethylethylendiamin. Reaktion B.4 wird typischerweise in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr -80°C bis ungefähr -40°C durchgeführt. Zu typischen Lösungsmitteln für die Reaktionen B.3 und B.4 gehören Ether, vorzugsweise Tetrahydrofuran. In Reaktion B.4 wird das Anion allgemein in einer Menge im Bereich von ungefähr äquimolaren Anteilen bis ungefähr einem dreimolaren Überschuss des Anions, vorzugsweise in ungefähr einem zweimolaren Überschuss des Anions bezogen auf den Weinreb-Amid-Recktanten eingesetzt.
  • In Reaktion B.5 wird das in Reaktion B.3 hergestellte Keton zu dem entsprechenden Alkohol reduziert, wobei ein geeignetes Reduktionsmittel verwendet wird. Die Reaktion wird in einem erotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr -25°C bis ungefähr 25°C durchgeführt. Zu typischen Reduktionsmitteln für diese Reaktion gehören Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist Natriumborhydrid. Zu typischen erotischen Lösungsmitteln für diese Reaktion gehören Alkohole, vorzugsweise Ethanol.
  • Die Reaktion B.6 ist eine Standard-Amino-Entschützungsreaktion unter Verwendung von Verfahren und Methoden aus dem Stand der Technik, um das entsprechende Amin zu erhalten, welches in der vorstehenden Reaktion I verwendet wird. Dieses Amin kann ohne Reinigung umgesetzt werden, aber es wird vorzugsweise zuerst gereinigt.
  • Das als Reaktant in Reaktion B.4 verwendete Weinreb-Amid wird typischerweise durch Umsetzen einer aminogeschützten Aminosäure mit N-Methoxy-N-methyl-amin in Gegenwart eines Hilfsmittels, eines Säurefängers und eines Kopplungsreagenzes hergestellt. Die Reaktion wird typischerweise in einem aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei einer Temperatur von ungefähr -25°C bis 25°C durchgeführt. Ein bevorzugtes Hilfsmittel für diese Reaktion ist HOBT·H2O. Bevorzugte Säurefänger sind die tertiären Alkylamine, vorzugsweise Triethylamin oder N-Methyl-morpholin. Ein bevorzugtes Kopplungsreagenz ist Ethyl-dimethylaminopropylcarbodiimid-hydrochlorid. Das durch diese Reaktion erhaltene Weinreb-Amid wird vorzugweise vor seiner Verwendung in Reaktion B.4 isoliert.
  • Die Verbindungen der Formel IA, wobei R1 Q3 ersetzt und wobei R1 -S-Aryl ist, werden in Schema B hergestellt, indem zuerst aminogeschütztes Serin mit Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat (DEAD) in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr -80°C bis 0°C umgesetzt wird, um das entsprechende beta-Lacton zu bilden. Die Reaktion wird typischerweise in einem Ether wie Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von ungefähr -80°C bis -50°C durchgeführt. Anschließend wird der Lactonring geöffnet, um eine Verbindung mit der folgenden Struktur zur Verfügung zu stellen:
    Figure 00400001
    indem das Lacton mit einem geeignet substituierten Thioanion mit der Struktur -S-Aryl umgesetzt wird. Die Thioanionverbindung wird vorzugsweise durch Umsetzen des entsprechenden Thiols mit einer starken Base wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid gebildet. Diese Reaktion wird typischerweise in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr 0°C bis ungefähr 40°C und unter einer Inertatmosphäre wie Stickstoff durchgeführt. Zu typischen Lösungsmitteln für diese Reaktion gehören Ether, vorzugsweise Tetrahydrofuran. Der gewünschte Amidreaktant wird dann durch Umsetzen des resultierenden Carbonsäurereaktanten mit N-Methoxy-N-methyl-amin in Gegenwart eines Hilfsmittels, eines Säurefängers und eines Kopplungsreagenzes im Wesentlichen wie vorstehend beschrieben gebildet.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel (IA), wobei R1 Q3 ersetzt und wobei R1 -S-Aryl ist, in Schema B unter Verwendung der Verfahren hergestellt werden, die in Photaki, JACS, 85, 1123 (1963), und Sasaki, N.A. et al., Tetrahedron Letters, 28, 6069 (1987) ausführlich beschrieben sind. Zum Bespiel können die Verbindungen durch Umsetzen von doppelt geschütztem (carboxygeschütztem und aminogeschütztem) Serin mit Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart von Dimethylaminopyridin (DMAP) und einem Säurefänger wie Pyridin in einem aprotischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid zum Bilden der entsprechenden Toluolsulfonatverbindung, welche anschließend mit einem geeignet substituierten Thioanion mit der Struktur -S-Aryl umgesetzt werden kann, hergestellt werden. Die Thioanionverbindung wird vorzugsweise durch Umsetzen des entsprechenden Thiols mit einer starken Base wie vorstehend beschrieben gebildet. Die Carboxyschutzgruppe kann anschließend von dem resultierenden doppelt geschützten Arylthioalanin unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Bedingungen entfernt werden.
  • Gemäß bestimmten Ausführungsformen wird ein Zwischenprodukt zum Herstellen von Verbindungen der vorliegenden Erfindung wie folgt hergestellt. Das Zwischenprodukt hat die Formel 4:
    Figure 00410001
    worin:
    R1 Aryl oder -S-Aryl ist;
    R10 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist;
    R0 C1-C4-Alkyl oder -CH2-Pyridyl ist;
    R3 eine Gruppe mit der folgenden Struktur ist:
    Figure 00410002
    p 4 oder 5 ist;
    R4 bei jedem Vorkommen unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Hydroxy(C1-C4)alkyl ist; und
    R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Hydroxy(C1-C4)alkyl;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Das Zwischenprodukt mit der Formel 4 wird typischerweise hergestellt durch das Verfahren umfassend:
    • (a) Reduzieren einer Verbindung der Formel
      Figure 00420001
      um eine Piperazin-Verbindung zur Verfügung zu stellen;
    • (b) Alkylieren der Piperazin-Verbindung, um eine Verbindung der Formel
      Figure 00420002
      zur Verfügung zu stellen; und dann
    • c) Umsetzen der Piperazin-Verbindung von Schritt (b) mit einem Epoxid der Formel
      Figure 00420003
      wobei Rb eine Aminoschutzgruppe ist; in einem alkoholischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr 20°C bis 100°C, um eine Verbindung der Formel 4 zu bilden, worin R10 eine Aminoschutzgruppe ist; und
    • d) optional Entfernen der Aminoschutzgruppe, um eine Verbindung der Formel 4 zu bilden, worin R10 Wasserstoff ist.
  • Die folgenden Herstellverfahren und Beispiele illustrieren Aspekte der Erfindung. Diese Beispiele dienen der Illustration und sind nicht zur Einschränkung des Umfangs der Erfindung vorgesehen.
  • Abkürzungen für die Begriffe Schmelzpunkt, nukleare magnetische Resonanzspektren, Elektronimpaktmassenspektrum, Felddesorptionsmassenspektrum, schnelles Atombombardementmassenspektrum, Infrarotspektren, ultraviolette Spektren, Elementaranalyse, Hochdruckflüssigkeitschromatografie und Dünnschichtchromatografie sind jeweils m.p. NMR, EIMS, MS(FD), MS(FAB), IR, UV, Analyse, HPLC und TLC. Zudem werden die wichtigen und nicht alle beobachteten Absorptionsmaxima der IR-Spektren aufgelistet.
  • In Zusammenhang mit den NMR-Spektren werden die folgenden Abkürzungen verwendet: Singulett (s), Dublett (d), Dublett eines Dubletts (dd), Triplett (t), Quartett (q), Multiplett (m), Dublett eines Multipletts (dm), breites Singulett (br.s), breites Dublett (br.s), breites Triplett (br.t) und breites Multiplett (br.m). J zeigt die Kopplungskonstante in Hertz (Hz). Falls nicht anderweitig beschrieben, beziehen sich NMR-Daten auf die freie Base der zu untersuchenden Verbindung.
  • Die NMR-Spektren wurden mit einem Bruker Corp. 270 MHz-Instrument oder einem General Electric QE-300 300 MHz-Instrument gemessen. Die chemischen Shifts werden als delta-Werte ausgedrückt (ppm feldabwärts von Tetramethylsilan). MS(FD)-Spektren wurden auf einem Varian-MAT 731-Spektrometer unter Verwendung eines Kohlenstoffdendritemittenten aufgenommen. EIMS-Spektren wurden auf einem CEC 21-110-Instrument von Consolidated Electrodynamics Corporation aufgenommen. MS(FAB)-Spektren wurden auf einem VG ZAB-3-Spektrometer gemessen. IR-Spektren wurden mit einem Perkin-Elmer 281-Instrument gewonnen. UV-Spektren wurden mit einem Cary 118-Instrument gemessen. TLC wurde auf E. Merck Silicagelplatten ausgeführt. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert.
  • Herstellverfahren 1
  • A. [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[3'-N-(Benzyloxycarbonyl)amino-2'-hydroxy-4'-phenyl]butyl-decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid
  • Eine Lösung von [1'S-(1'R*,1R*)]-1-[1'-N-(Benzyloxycarbonyl)amino-2'-(phenyl)ethyl]oxiran und [3S-(3R*,4aR*,8aR*)]-Decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid in absolutem Ethanol wurde über Nacht auf 80°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Gradientenelutionsmittel 10-50% Ethylacetat in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 6,47 g eines gebrochen weißen Schaumes zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 75%
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,29 (s, 9H), 1,25-2,05 (m, 2H), 2,20-2,35 (m, 2H), 2,55-2,70 (m, 11H), 2,85-3,10 (m, 3H), 3,24 (br.s, 1H), 3,82 (br.s, 1H), 3,98 (br.s, 1H), 4,99 (br.s, 2H), 5,16-5,18 (m, 1H), 5,80 (br.s, 1H), 7,05-7,38 (m, 10H).
    IR (CHCl3): 3600-3100 (br.), 3031, 2929, 1714, 1673, 1512, 1455, 1368, 1232, 1199, 1047 cm-1.
    MS(FD): m/e 536 (M+).
  • B. [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[3'-Amino-2'-hydroxy-4'-phenyl]butyl-decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid
  • Eine schnell gerührte Suspension von 6,37 g (11,91 mmol) der im Herstellverfahren 1A genannten Verbindung und 1,2 g von 10% Palladium-auf-Kohlenstoff in 200 ml absolutem Ethanol wurde unter eine Wasserstoffatmosphäre gebracht. Nach ungefähr 48 Stunden wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert und unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei 5,09 g der gewünschten im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,33 (s, 9H), 1,40-1,95 (m, 10H), 2,25-2,48 (m, 2H), 2,59-2,75 (m, 3H), 2,80-3,40 (m, 7H), 3,75-3,90 (m, 1H), 6,19 (br.s, 1H), 7,18-7,35 (m, 5H).
    IR (CHCl3): 3600-3100 (br.), 2929, 2865, 1671, 1515, 1455, 1367, 1245, 1047 cm-1.
    MS(FD): m/e 402 (M+, 100)
  • Herstellverfahren 2
  • A. 2R-N(Benzyloxycarbonyl)amino-3-naphth-2-ylthiopropansäure
  • Zu einer Lösung von 1,28 g (8,00 mmol) von Naphthalin-2-thiol in 30 ml Tetrahydrofuran wurden langsam 1,77 g (8,16 mmol) von 60% Natriumhydrid unter Stickstoff hinzugefügt. Nach ungefähr 15 Minuten Rühren wurde eine Lösung von N(Benzyloxycarbonyl)serin-β-lacton in 20 ml Tetrahydrofuran langsam hinzugefügt. Die Reaktionsmischung reagierte für ungefähr eine Stunde bei Raumtemperatur und wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit 0,5N Natriumbisulfat und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die resultierenden Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde mittels Flash-Chromatografie aufgereinigt, um 2,08 g eines blassgelben Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 68%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 3,42-3,61 (br.m, 2H), 5,53-5,76 (br.s, 1H), 4,85-5,08 (br.m, 2H), 5,54-5,76 (br.s, 1H), 7,06-7,97 (m, 12H).
    [α]D -55,72° (c 1,0, MeOH).
    IR (KBr): 3348, 3048, 1746, 1715, 1674, 1560, 1550, 1269, 1200, 1060 cm-1.
    MS(FD): m/e 381 (M+), 381 (100).
    Analyse für C20H19NO4S:
    Berechnet: C, 66,12; H, 5,02; N, 3,67;
    Gefunden: C, 66,22; H, 5,04; N, 3,86.
  • B. 3R-1-Diazo-2-oxo-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-(naphth-2-ylthio)butan
  • Zu einer kalten (-30°C) Lösung von 15,38 g (40,3 mmol) der im Herstellverfahren 2A genannten Verbindung in 230 ml Ethylacetat wurden langsam 5,62 ml (40,3 mmol) Triethylamin unter Stickstoff mittels einer Spritze hinzugefügt. Zu der resultierenden Lösung wurden dann 7,84 ml (60,5 mmol) Isobutylchlorformiat mittels einer Spritze hinzugefügt. In einem separaten Kolben wurden vorsichtig 10 g von N(Methyl)-N(nitro)-N(nitroso)-guanidin zu einer zweiphasigen Mischung aus 170 ml Diethylether und 170 ml einer 5 N Natriumhydroxidlösung hinzugegeben, was zu einer starken Gasbildung führte. Nachdem diese Reaktion im Wesentlichen vollständig war, wurde die organische Schicht von der wässrigen Schicht auf Kaliumhydroxid dekantiert und getrocknet. Diese Diazomethanbildung und Addition wurde unter Verwendung der gleichen Mengen an Diethylether und Natriumhydroxid und 30 g von N(Methyl)-N(nitro)-N(nitroso)-guanidin wiederholt. Der resultierende Diazomethanreaktant wurde dann zu einer wie oben hergestellten gemischten Anhydridlösung hinzugefügt und die Reaktionsmischung in der Kälte (-30°C) ungefähr 20 Minuten reagieren gelassen. Als diese Reaktion im Wesentlichen vollständig war, wie durch TLC angezeigt, wurde Stickstoff durch die Lösung geblasen, unter Verwendung einer feuerpolierten Pasteurpipette, um überschüssiges Diazomethan zu entfernen und anschließend wurde die Lösung unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde unter Verwendung von Flash-Chromatografie (Elutionsmittel 10% Ethylacetat in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 13,62 g eines gelben Öls zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 83%
    1H-NMR (CDCl3): δ 3,32-3,46 (m, 2H), 4,40-4,67 (m, 1H), 5,00-5,09 (m, 2H), 5,44 (s, 1H), 5,76 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,25-7,86 (m, 12H).
  • C. 3R-1-Chlor-2-oxo-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-(naphth-2-ylthio)butan
  • Ein kurzer Einschuss (ungefähr 2 Sekunden) von wasserfreier Chlorwasserstoffsäure (Gas) wurde durch eine kalte (-20°C) Lösung von 13,62 g (33,59 mmol) der im Herstellverfahren 2B genannten Verbindung in 230 ml Diethylether durchgeleitet, was zur Freisetzung eines Gases führte. Dieses Verfahren wurde wiederholt, wobei darauf geachtet wurde, dass kein Überschuss an Chlorwasserstoffsäure hinzugefügt wurde. Als die Reaktion im Wesentlichen vollständig war, wie durch TLC angezeigt, wurde die Lösung unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde mittels Flash-Chromatografie (Elutionsmittel 10% Ethylacetat in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 12,05 g eines blass gelbbraunen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 87%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 3,41 (dd, J=12,6 Hz, 1H), 3,53 (dd, J=12,6 Hz, 1H), 4,18 (AB q, J=41,9 Hz, J=15,9 Hz, 2H), 4,77 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 5,04 (AB q, J=12 Hz, J=10,4 Hz, 2H), 5,59 (d, J=7 Hz, 1H), 7,24-7,85 (m, 12H).
    [α]D -80,00° (c 1,0, MeOH).
    IR (CHCl3): 3426, 3031, 3012, 1717, 1502, 1340, 1230, 1228, 1045 cm-1.
    MS(FD): m/e 413 (M+), 413 (100).
    Analyse für C22H20NO3SCl:
    Berechnet: C, 63,84; H, 4,87; N, 3,38;
    Gefunden: C, 64,12; H, 4,95; N, 3,54.
  • D. [3R-(3R*,4S*)]-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-(naphth-2-ylthio)butan
  • Zu einer kalten (0°C) Lösung von 530 mg (1,28 mmol) der im Herstellverfahren 2C genannten Verbindung in 10 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Wasser wurden 73 mg (1,92 mmol) Natriumborhydrid zugefügt. Als die Reaktion im Wesentlichen vollständig war, wie durch TLC angezeigt, wurde die Lösung auf einen pH von 3 gebracht unter Verwendung von 10 ml einer wässrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung und 500 μl einer 5 N Chlorwasserstoffsäurelösung. Die resultierende Lösung wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde mittels Radialchromatografie (Elutionsmittel ist Methylenchlorid) aufgereinigt, um 212 mg eines gelbbraunen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 40%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 3,40 (s, 2H), 3,61-3,71 (m, 2H), 3,97-3,99 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 5,16 (br.s, 1H), 7,21-7,83 (Komplex, 12H).
    MS(FD): m/e 415 (M+), 415 (100).
    [α]D -47,67° (c 0,86, MeOH).
    IR (CHCl3): 3630, 3412, 3011, 1720, 1502, 1236, 1044 cm-1.
    Analyse für C22H22NO3ClS:
    Berechnet: C, 63,53; H, 5,33; N, 3,37;
    Gefunden: C, 63,72; H, 5,60; N, 3,64.
  • E. [1'R-(1'R*,1S*)]-1-[(1'-N-(Benzyloxycarbonyl)amino-2'-(naphth-2-ylthio)ethyl]oxiran
  • Eine Lösung von 31 mg (0,55 mmol) Kaliumhydroxid in 1 ml Ethanol wurde zu einer Lösung von 190 mg (0,46 mmol) der im Hersteliverfahren 2D genannten Verbindung in δ ml einer 1:2 Ethanol/Ethylacetat-Lösung hinzugefügt. Als die Reaktion im Wesentlichen vollständig war, wie durch TLC angezeigt, wurde die Reaktionsmischung in ein Gemisch aus Wasser/Methylenchlorid überführt. Die resultierenden Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Rückstand herzustellen. Dieser Rückstand wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (Elutionsmittel 10% Ethylacetat in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 172 mg eines hell gelbbraunen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 99%
    [α]D -125,42° (c 0,59, MeOH).
    MS(FD): m/e 379 (M+), 379 (100).
    IR (CHCl3): 3640, 3022, 2976, 1720, 1502, 1235, 1045 cm-1.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,76 (br.s, 2H), 3,01 (br.s, 1H), 3,31 (d, J=5 Hz, 2H), 3,77 (br.s, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,22 (d, J=6 Hz, 1H), 7,25-7,85 (Komplex, 12H).
    Analyse für C22H21NO3S:
    Berechnet: C, 69,63; H, 5,58; N, 3,69;
    Gefunden: C, 69,41; H, 5,53; N, 3,64.
  • F. [2S-(2R*,2'R*,3'S*)]-1-[2'-Hydroxy-3'-(N-benzyloxycarbonyl)amino-4'-(naphth-2-ylthio)butyl]piperidin-2-N-(t-butyl)carboxamid
  • Eine Lösung von 0,51 g (1,34 mmol) der im Herstellverfahren 2E genannten Verbindung und 0,26 g (1,41 mmol) der im Herstellverfahren 4C genannten Verbindung in 25 ml Isopropanol wurde ungefähr 48 Stunden auf 55°C erhitzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde abgekühlt und dann unter reduziertem Druck konzentriert, um ein Rohmaterial herzustellen. Dieses Material wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie aufgereinigt (4 mm Platte; Elutionsmittel 10% Aceton in Methylenchlorid), um 104 mg eines weißen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 14%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,29 (s, 9H), 1,44-1,82 (m, 6H), 2,19 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 5,01 (s, 2H), 5,73 (d, 1H), 6,01 (br.s, 1H), 7,23-7,34 (m, 5H), 7,45 (m, 3H), 7,72-7,83 (m, 4H).
    MS(FD): m/e 563 (M+, 100).
  • G. [2S-(2R*,2'S*,3'S*)]-1-[2'-Hydroxy-3'-amino-4'-(napth-2-ylthio)butyl]piperidin-2-N- (t-butyl)carboxamid
  • Eine Lösung enthaltend 1,05 g (0,18 mmol) der im Herstellverfahren 2F genannten Verbindung in 10 ml von 30% Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wurde ungefähr eine Stunde reagieren gelassen. Die resultierende Reaktionsmischung wurde konzentriert, dreimal azeotrop mit Toluol destilliert, wieder in Methanol gelöst, das jeweils 4,5 ml Diethylamin und Ammoniumhydroxid enthält, und dann unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie aufgereinigt (1 mm Platte; Elutionsmittel 3% Methanol in Methylenchlorid, das 1% Essigsäure enthält), um 64 mg eines weißen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 80%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,29 (s, 9H), 1,52-1,73 (m, 6H), 1,84 (m, 1H), 2,31-2,43 (m, 2H), 2,75-3,04 (m, 5H), 3,17 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 6,22 (br.s, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,73-7,82 (m, 4H).
    MS(FD): m/e 430 (M+, 100).
  • Herstellverfahren 3
  • A. 2S-N-(Benzyloxycarbonyl)-2-pyrrolidincarboxylatpentafluorphenylester
  • Zu einer kalten (0°C) Lösung von 30 g (0,12 mol) von 2S-N(Benzyloxycarbonyl)-2-pyrrolidincarbonsäure und 25,8 g (0,14 mol) Pentafluorphenol in 450 ml Tetrahydrofuran wurden 27,7 g (0,14 mol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (EDC) auf einmal hinzugefügt und anschließend 150 ml Methylenchlorid.
  • Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und ungefähr vier Stunden umgesetzt. Als die Reaktion im Wesentlichen vollständig war, was durch TLC angezeigt wurde, wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde in 500 ml Ethylacetat gelöst und nacheinander mit Wasser, Kaliumcarbonat, 1 N Chlorwasserstoffsäure und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde in Hexan wieder gelöst und mit Kaliumcarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei 45,95 g der gewünschten im Titel angegebenen Verbindung erhalten wurden.
    Ausbeute: 92%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,95-2,15 (m, 2H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,35-2,50 (m, 1H), 3,50-3,75 (m, 2H), 4,65-4,75 (m, 1H), 5,02-5,30 (m, 2H), 7,20-7,45 (m, 5H)
  • B. 2S-N-(Benzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-N(t-butyl)carboxamid
  • Zu einer kalten (0°C) Lösung von 45,90 g (0,111 mmol) der im Herstellverfahren 3A genannten Verbindung in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden 100 ml (0,952 mmol) t-Butylamin langsam zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und ungefähr eine Stunde umgesetzt und anschließend mit 1000 ml Methylenchlorid verdünnt und dann nacheinander mit 1 N Kaliumcarbonat, 1 N Chlorwasserstoffsäure, 1 N Kaliumcarbonat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter Verwendung von 50% Ethylacetat in Hexan durch einen Stopfen filtriert, wobei 37,74 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden, welche ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,95-1,50 (m, 9H), 1,70-2,40 (m, 4H), 3,30-3,60 (m, 2H), 4,10-4,30 (m, 1H), 4,95-5,35 (m, 2H), 5,65 (br.s, 0,5H), 6,55 (br.s, 1H), 7,20-7,50 (m, 5,5H).
  • C. 2S-Pyrrolidin-2-N-(t-butyl)carboxamid
  • Die im Herstellverfahren 3B genannte Verbindung (2,71 g, 8,9 mmol) wurde im Wesentlichen so entschützt, wie es im Herstellverfahren 1B ausführlich beschrieben ist, wobei 500 mg von 10% Palladium-auf-Kohlenstoff und Wasserstoffgas (1 Atmosphäre) in 200 ml Ethanol verwendet wurden.
    Ausbeute: 1,53 g (100%).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,35 (s, 9H), 1,60-1,75 (m, 2H), 1,76-1,90 (m, 1H), 2,00-2,15 (m, 1H), 2,58 (br.s, 1H), 2,80-3,05 (m, 2H), 3,55-3,65 (m, 1H), 7,45 (br.s, 1H).
  • D. [2S-(2R*,2'S*,3R*)-1-[3'-N(Benzyloxycarbonyl)-amino-2'-hydroxy-4'-phenylbutyl]pyrrolidin-2-N-(t-butyl)carboxamid
  • Eine Lösung, die 122 mg (0,72 mmol) der im Herstellverfahren 3C genannten Verbindung und 200 mg (0,68 mmol) [1S-(1R*1'R*)]-1-[(1'-N-(Benzyloxy-carbonyl)amino-2'-phenyl)ethyl]oxiran in 10 ml Methanol enthielt, wurde über Nacht gerührt. Als die Reaktion im Wesentlichen vollständig war, was durch TLC angezeigt wurde, wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert. Die gewünschte Verbindung wurde unter Verwendung einer Säulenchromatografie (Gradientenelution von 2-4% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, wobei 232,2 mg eines klaren amorphen Feststoffs erhalten wurden.
    Ausbeute: 55%.
    [α]D: -56,97° (c=0,27, MeOH).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,33 (s, 9H), 1,55-1,95 (m, 4H), 2,05-2,25 (m, 1H), 2,40-2,55 (m, 1H), 2,65-2,75 (m, 2H), 2,80-3,00 (m, 3H), 3,15-3,30 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,86 (br.d, J=1,1 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,15-7,40 (m, 10H).
    IR (CHCl3): 3700-3100 (br.), 3434, 3031, 2976, 1720, 1664, 1604, 1512, 1455, 1394, 1367, 1343, 1233, 1156, 1107, 1063, 1028, 911 cm-1.
    MS(FD): m/e 468 (M+, 100)
  • E. [2S-(2R*,2'S*,3'R*)]-1-[3'-Amino-2'-hydroxy-4'-phenylbutyl]pyrrolidin-2-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Herstellverfahren 3D genannte Verbindung (222 mg, 0,47 mmol) wurde im Wesentlichen so, wie es im Herstellverfahren 1B beschrieben ist, entschützt, wobei 67 mg von 10% Palladium-auf-Kohlenstoff und Wasserstoffgas (1 Atmosphäre) in 15 ml Ethanol verwendet wurde. Die gewünschte Verbindung wurde unter Verwendung einer Säulenchromatografie aufgereinigt (Elutionsmittel 10% Isopropanol in Methylenchlorid, enthaltend 0,75% Ammoniumhydroxid), um 80 mg eines gebrochen weißen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 51%
    [α]D: -55,26° (c=0,23, MeOH).
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,80-3,70 (m, 25H), 6,90-7,40 (m, 6H).
    IR (CHCl3): 3692, 3600-3200 (br.), 2975, 1657, 1603, 1522, 1497, 1479, 1455, 1393, 1366, 1232, 1198, 1137, 1049, 882 cm-1.
    MS(FD): m/e 334 (M+, 100).
  • Herstellverfahren 4
  • A. 2S-N-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-2-carbonsäure
  • Eine Lösung von 1,64 g Natriumcarbonat in 15 ml Wasser wurde zu einer kalten (0°C) Lösung von 2,0 g (15,5 mol) 2S-Piperidincarbonsäure in 50 ml Dioxan zugegeben. Nach ungefähr 10 Minuten wurden 3,7 g (17,0 mol) Di-t-butyl-dicarbonat zu der Mischung zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde ungefähr sechs Stunden umgesetzt, auf ein Viertel des ursprünglichen Volumens konzentriert und anschließend auf pH 2 angesäuert, wobei 1 M Natriumhydrogensulfat und Ethylacetat verwendet wurde. Die resultierenden Schichten wurden getrennt und die organischen Schichten wurden mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt, um 2,67 g eines weißen kristallinen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 75%.
    [α]D: -55,26° (c=0,23, MeOH).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,20-1,80 (m, 15H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,85-3,10 (m, 1H), 3,90-4,10 (m, 2H), 4,70-5,00 (m, 1H).
    IR (CHCl3): 3700-1800 (br.), 3025, 3018, 3011, 2980, 2947, 2865, 1716, 1685, 1449, 1394, 1368, 1280, 1252, 1162, 1147, 1129 cm-1.
    MS(FD): m/e 229 (M+, 100).
    Analyse für C27H37N3O4:
    Berechnet: C, 57,63; H, 8,35; N, 6,11;
    Gefunden: C, 57,90; H, 8,35; N, 6,19.
  • B. 2S-N-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-2-carboxylat, Pentafluorphenylester
  • Zu einer kalten (0°C) Lösung von 2,53 g (11,03 mol) der im Herstellverfahren 4A genannten Verbindung und 2,34 g (12,7 mol) Pentafluorbenzoesäure in 50 ml Tetrahydrofuran wurden 2,42 g (12,7 mol) EDC zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und ungefähr zwei Stunden umgesetzt. Die Mischung wurde anschließend unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Feststoff zur Verfügung zu stellen. Dieser Feststoff wurde in Methylenchlorid wieder gelöst und nacheinander mit Kaliumcarbonat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt, um 3,85 g eines klaren Öls zur Verfügung zu stellen, welches sich beim Stehen verfestigte.
    Ausbeute: 88%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,20-1,90 (m, 15H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,90-3,15 (m, 1H), 3,90-4,15 (m, 1H), 5,05-5,35 (m, 1H).
  • C. 2S-N-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-2-N-t-butylcarboxamid
  • Zu einer kalten (0°C) Lösung von 3,8 g (9,6 mmol) der im Herstellverfahren 4B genannten Verbindung in 200 ml Methylenchlorid wurden langsam 2,53 ml (24,0 mmol) t-Butylamin zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde ungefähr vier Stunden umgesetzt und anschließend unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde in Methylenchlorid wieder gelöst und anschließend nacheinander mit 1 M Kaliumcarbonat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter Verwendung einer Säulenchromatografie (Gradientenelutionsmittel 10-20% Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt, um 2,52 g eines weißen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 92%.
    [α]D: -41,47° (c=0,506, MeOH).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,10-1,70 (m, 15H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,65-2,82 (m, 1H), 3,90-4,10 (m, 1H), 4,62 (br. s, 1H).
    IR (CHCl3): 3600-3300 (br.), 2978, 2945, 2869, 1677, 1512, 1455, 1413, 1394, 1367, 1317, 1280, 1255, 1162, 1144, 1127, 1078, 1042, 868 cm-1.
    MS(FD): m/e 284 (M+, 100).
    Analyse für C15H28N2O3:
    Berechnet: C, 63,35; H, 9,92; N, 9,85;
    Gefunden: C, 63,10; H, 9,66; N, 9,92.
  • D. 2S-Piperidin-2-N-t-butylcarboxamid
  • Eine Lösung enthaltend 1,0 g (3,5 mol) der im Herstellverfahren 4C genannten Verbindung und 3,5 ml Trifluoressigsäure in 25 ml Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur ungefähr zwei Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und einmal azeotrop mit Toluol destilliert. Die resultierende Reaktionsmischung wurde dann zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonat verteilt. Die resultierenden Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt, um 641 mg der im Titel angegebenen Verbindung zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 99%.
    [α]D: -22,45° (c=0,95, MeOH).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,20-1,50 (m, 12H), 1,51-1,62 (m, 1H), 1,64 (s, 1H), 1,75-1,88 (m, 1H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,60-2,72 (m, 1H), 2,98-3,10 (m, 2H), 6,63 (br.s, 1H).
    IR (CHCl3): 3363, 3002, 2969, 2940, 2860, 1738, 1660, 1522, 1480, 1455, 1398, 1367, 1324, 1295, 1230, 1129, 1110, 852 cm-1.
    MS(FD): m/e 184 (M+, 100).
  • E. [2S-(2R*,2'S*,3'R*)]-N-[3'-(N-Benzyloxycarbonyl)amino-2'-hydroxy-4'-phenyl]butylpiperidin-2-N-t-butylcarboxamid
  • Eine Lösung enthaltend 195 mg (1,06 mmol) der im Herstellverfahren 4D genannten Verbindung und 300 mg (1,01 mmol) von [1S-(1R*,1'R*)]-1-[(1'-N-(Benzyloxycarbonyl)amino-2'-phenyl)ethyl]oxiran in 10 ml Isopropanol wurde bei 55°C ungefähr 48 Stunden gerührt. Als die Reaktion im Wesentlichen vollständig war, wie durch TLC angezeigt, wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert. Die gewünschte Verbindung wurde unter Verwendung einer Säulenchromatografie (Gradientenelutionsmittel 1-5% Isopropanol in Methylenchlorid) aufgereinigt.
    Ausbeute: 395 mg (81%).
    [α]D: -55,64° (c=0,22, MeOH).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,32 (s, 9H), 1,45-1,90 (m, 6H), 2,25-2,50 (m, 2H), 2,70-3,20 (m, 5H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,75-4,05 (m, 2H), 4,95-5,10 (m, 3H), 6,15 (br.s, 1H), 7,18-7,40 (m, 10H).
    IR (CHCl3): 3700-3100 (br.), 3623, 3021, 2976, 1668, 1603, 1511, 1456, 1313, 1047, 878 cm-1.
    MS(FD): m/e 482 (M+, 100).
  • F. [2S-(2R*,2'S*,3'R*)]-N-(3'-Amino-2'-hydroxy-4'-phenyl]butyl-piperidin-2-N-t-butylcarb oxamid
  • Die im Herstellverfahren 4E genannte Verbindung (371 mg, 0,77 mmol) wurde im Wesentlichen so entschützt, wie es im Herstellverfahren 1B angegeben ist, wobei 110 mg von 10% Palladium-auf-Kohlenstoff und Wasserstoffgas in 20 ml Ethanol verwendet wurde, um 260 mg eines weißen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 97%.
    [α]D: -64,92° (c=0,39, MeOH).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,35 (s, 9H), 1,45-1,90 (m, 6H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,50-2,90 (m, 5H), 3,00-3,40 (m, 3H), 3,85-3,98 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 7,15-7,38 (m, 5H).
    IR (CHCl3): 3693, 3650-3100 (br.), 2943, 2862, 1671, 1603, 1517, 1497, 1455, 1394, 1367, 1233, 1185, 1049, 887 cm-1.
    MS(FD): m/e 348 (M+, 100).
  • Herstellverfahren 5
  • A. Pyrazin-2-N-(t-butyl)carboxamid
  • Zu einer Aufschlämmung von 50 g (0,403 mol) Pyrazin-2-carbonsäure in 600 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Dimethylformamid wurden 65,9 g (0,407 mol) Carbonyldiimidazol hinzugefügt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde bei 50°C umgesetzt, bis die Gasentwicklung aufhörte. Nachdem die Reaktionsmischung abgekühlt war, wurden 73,5 g (1,00 mol) t-Butylamin langsam hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde ungefähr 30 Minuten lang umgesetzt, unter reduziertem Druck konzentriert, in 500 ml Methylenchlorid wieder gelöst und anschließend nacheinander mit Wasser, Chlorwasserstoffsäure (pH 2), gesättigtem Natriumbicarbonat, Wasser, 1 M Kaliumhydroxid und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 68,5 g eines weißen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 95%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,51 (s, 9H), 7,73 (br.s, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,72 (m, 1H), 9,38 (s, 1H).
  • B. (+/-)-Piperazin-2-N-(t-butyl)carboxamid
  • Eine Mischung aus 68,5 g (0,382 mol) der im Herstellverfahren 5A genannten Verbindung, 70 g (0,308 mol) Platinoxid in 186 ml Ethanol wurde über Nacht unter einer Wasserstoffatmosphäre (60 psi) auf 40°C erhitzt. Das resultierende Rohmaterial wurde filtriert und das Filtrat wurde konzentriert, um 65 g eines weißen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 95%.
    MS(FD): m/e 185 (M+, 100).
  • C. (+/-)-4-(Pyrid-3'-ylmethyl)piperazin-2-N-(t-butyl)carboxamid
  • Zu einer Lösung von 5,0 g (0,027 mol) der im Herstellverfahren 5B genannten Verbindung in 160 ml einer 1:1 Mischung aus Wasser und Acetonitril wurden 18,65 g (0,135 mol) Kaliumcarbonat zugegeben. Die resultierende Mischung wurde während der Zugabe von 4,43 g (0,027 mol) 3-Chlormethylpyridin-hydrochlorid kräftig gerührt und anschließend über Nacht reagieren gelassen. Die resultierende Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, in einer Lösung von 20% Isopropanol in Chloroform aufgeschlämmt und nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann konzentriert, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Elutionsmittel 5% Methanol in Methylenchlorid, enthaltend 1% Ammoniumhydroxid) aufgereinigt, um 1,34 g eines klaren gelben Öls zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 18%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,10 (s, 9H), 1,89-2,01 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,57-2,74 (m, 4H), 3,09 (m, 1H), 3,27 (s, 2H), 6,71 (br.s, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 8,26 (m, 2H).
    IR (KBr): 3691, 3611, 3366, 2974, 1666, 1602, 1521, 1479, 1456, 1427, 1393, 1366, 1324, 1139, 1047, 839 cm-1.
    MS(FD): m/e 276 (M+, 100).
  • D. [2S-(2R*,2'S*,3R*)]-1-(2'-Hydroxy-3'-(N-benzyloxycarbonyl)amino-4'-phenylbutyl]-4- (pyrid-3''-ylmethyl)piperazin-2-N-(t-butyl)carboxamid
  • Eine Lösung enthaltend 0,377 g (1,27 mmol) von [1S-(1R*,1'R*)]-1-[(1'-N-Benzyloxycarbonyl)amino-2'-phenyl)ethyl]oxiran und 0,350 g (1,27 mmol) der im Herstellverfahren 5C genannten Verbindung in 12 ml Isopropanol wurde bei 45°C ungefähr 48 Stunden umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und dann unter reduziertem Druck konzentriert, um ein Rohmaterial zur Verfügung zu stellen. Dieses Material wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (6 mm Platte, Gradientenelutionsmittel 5-10% Isopropanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 120 mg von Isomer A und 68 mg von Isomer B zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: insgesamt 26%.
    Isomer A:
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,33 (s, 9H), 2,26-2,89 (m, 13H), 3,29 (m, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,79-3,95 (m, 3H), 4,73 (br.s, 1H), 4,97 (br. s, 2H), 5,20 (m, 1H), 7,14-7,29 (m, 6H), 7,57 (m, 1H), 7,82 (br.s, 1H), 8,53 (m, 2H).
    IR (KBr): 3692, 3434, 2970, 2829, 1714, 1661, 1604, 1579, 1512, 1455, 1427, 1393, 1365, 1231, 1149, 1029, 909 cm-1.
    MS(FD): m/e 573 (M+, 100).
  • E. [2S-(2R*,2'S*,3R*)]-1-[2'-Hydroxy-3'-amino-4'-phenyl]butyl-4-(pyrid-3''-ylmethyl)piperazin-2-N-(t-butyl)carboxamid
  • Eine Lösung enthaltend 0,062 g (0,11 mmol) der im Herstellverfahren 5D genannten Verbindung (Isomer A) wurde ungefähr 90 Minuten in 1,5 ml einer Lösung von 30% Bromwasserstoffsäure in Essigsäure gerührt. Die resultierende Mischung wurde konzentriert, dreimal azeotrop mit Toluol destilliert, in Methanol, das jeweils 1 ml Diethylamin und Ammoniumhydroxid enthielt, wieder gelöst und dann unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (2 mm Platte; Gradientenelutionsmittel 15-25% Methanol in Methylenchlorid enthaltend 1% Ammoniumhydroxid) aufgereinigt, um 13 mg eines weißen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 28%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,33 (s, 9H), 2,36-3,21 (m, 15H), 3,47 (d, 2H), 3,75 (m, 1H), 7,19-7,30 (m, 6H), 7,57 (m, 2H), 8,52 (m, 2H).
    MS(FD): m/e 440 (M+, 100).
  • Herstellverfahren 6
  • A. [2S-(2R*,2'S*,3'S*)]-1-[3'-N-(Benzyloxycarbonyl)amino-2'-hydroxy-4'-phenylthiobutyl]-4-[pyrid-3''-ylmethyl]piperazin-2-N-t-butylcarboxamid [Isomer B]
  • Eine Lösung von 596 mg (1,81 mmol) von [1S-(1R*,1'S*)]-1-[1'-N-(Benzyloxycarbonyl)amino-2'-(phenylthio)ethyl]oxiran und 500 mg (1,81 mmol) der im Herstellverfahren 5C genannten Verbindung in 15 ml Isopropanol wurde ungefähr 48 Stunden auf 43°C erhitzt. Die Reaktion wurde unter Verwendung von TLC (10% Isopropanol in Methylenchlorid enthaltend 1% Ammoniumhydroxid; Isomer A Rf = 0,7; Isomer B Rf = 0,6) verfolgt. Als die Reaktion im Wesentlichen vollständig war, wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (6 mm Platte; Gradientenelutionsmittel 5-15% Isopropanol in Methylenchlorid enthaltend 1% Ammoniumhydroxid) aufgereinigt, um 200 mg von Isomer A als hellgelb-braunen Schaum und 119 mg eines gebrochen weißen Schaums (Isomer B) zur Verfügung zu stellen.
    Isomer A:
    Ausbeute: 18%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,31 (s, 9H), 2,25-2,62 (m, 7H), 2,78-2,95 (m, 2H), 2,98-3,08 (m, 1H), 3,10-3,25 (m, 2H), 3,40-3,55 (m, 2H), 3,72-3,85 (m, 1H), 3,90-4,00 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 7,01 (br.s, 1H), 7,10-7,40 (m, 11H), 7,62 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,49 (s, 2H).
    MS(FD): m/e 606 (M+, 100).
    Analyse für C33H43N5O4S:
    Berechnet: C, 65,42; H, 7,15; N, 11,56;
    Gefunden: C, 65,38; H, 7,27; N, 11,36.
    Isomer B:
    Ausbeute: 11%
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,33 (s, 9H), 2,25-2,85 (m, 8H), 3,20-3,32 (m, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,78-3,95 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 5,30-5,38 (m, 1H), 7,10-7,42 (m, 12H), 7,55-7,85 (m, 2H), 8,50-8,60 (m, 2H).
    MS(FD): m/e 606 (M), 497 (100).
    HR MS(FAB) für C33H44N5O4S:
    Berechnet: 606,3114;
    Gefunden: 606,3141.
  • B. [2S-(2R*,2'S*,3S*)]-1-[2'-Hydroxy-3'-amino-4'-phenylthiobutyl]-4-[pyrid-3''-ylmethyl]piperazin-2-N-t-butylcarboxamid
  • Eine Lösung von 110 mg (0,18 mmol) von Isomer B aus dem Herstellverfahren 6A in 5 ml von 30% Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wurde bei Raumtemperatur für un gefähr eine Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde in 4 ml Ammoniumhydroxid wieder gelöst. Die resultierende Lösung wurde viermal mit 10 ml-Portionen einer 10%igen Lösung von Isopropanol in Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (2 mm Platte; Gradientenelutionsmittel 10-30% Methanol in Methylenchlorid enthaltend 1% Ammoniumhydroxid) aufgereinigt, um 65 mg eines hellgelben Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 72%
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,25 (s, 9H), 2,25-2,78 (m, 7H), 3,00-3,32 (m, 4H), 3,47 (s, 2H), 3,60-3,75 (m, 1H), 4,18-4,35 (m, 1H), 6,90-7,65 (m, 9H), 8,40-8,60 (m, 2H).
    MS(FD): m/e 473 (M+, 100).
  • Herstellverfahren 7:
  • A. [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)]-2-[3'-N-(Benzyloxycarbonyl)amino-2'-hydroxy-4' (naphth-2-ylthio)]butyl-decahydroisochinolin-3-N-(t-butyl)carboxamid
  • Eine Lösung wurde hergestellt, enthaltend 165 mg (0,40 mmol) des im Herstellverfahren 2E genannten Zwischenprodukts und 94 mg (0,43 mmol) von 3-(1-N(t-Butyl)-amino-1-oxomethyl)-octahydro-(2H)-isochinolin in 5 ml Ethanol. Die resultierende Reaktionsmischung wurde ungefähr 19 Stunden bei 80°C reagieren gelassen. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (Elutionsmittel 10% Ethylacetat in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 103 mg eines gebrochen weißen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 42%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,10-1,73 (m, 20H), 2,13-2,31 (m, 2H), 2,44-2,53 (m, 1H), 2,56-2,68 (m, 1H), 2,86-2,97 (m, 1H), 3,52 (br.s, 2H), 4,02 (br.s, 2H), 4,98 (s, 2H), 5,65 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 7,25-7,83 (Komplex, 13H).
    MS(FD): m/e 629 (M+), 138 (100).
    [α]D: -92,45° (c 1,06, MeOH).
    IR (CHCl3): 3429, 3010, 2929, 1713, 1670, 1514, 1455, 1047 cm-1,
    Analyse für C35H47N3O4S:
    Berechnet: C, 69,98; H, 7,67; N, 6,80;
    Gefunden: C 69,86; H, 7,78; N, 6,58.
  • B. [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)]-2-[3'-Amino-2'-hydroxy-4'-(naphth-2-ylthio)]butyl- decahydroisochinolin-3-N-(t-butyl)carboxamid
  • Eine Lösung, enthaltend 50 mg (0,081 mmol) des im Herstellverfahren 7A genannten Zwischenprodukts und 1 ml einer 38%igen wässrigen Bromwasserstoffsäure-Lösung in Essigsäure, wurde hergestellt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde ungefähr eine Stunde bei Raumtemperatur reagieren gelassen und wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde mit Toluol aufgeschlämmt und dann unter reduziertem Druck konzentriert, um 61 mg des gewünschten im Titel angegebenen Zwischenprodukts zur Verfügung zu stellen. Diese Verbindung wurde roh ohne Reinigung in Beispiel 9 verwendet.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,14 (s, 1H), 1,17-2,07 (Komplex, 15H), 2,66-2,87 (m, 2H), 3,21-3,25 (m, 2H), 3,75 (d, J=12 Hz, 1H), 3,85 (d, J=6 Hz, 1H), 4,36-4,47 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,39-7,90 (Komplex, 7H).
    MS(FD): 483 (M+), 483 (100).
  • Herstellverfahren 8
  • A. 2R-2-N(Benzyloxycarbonyl)amino-3-phenylthiopropansäure
  • Das gewünschte im Titel genannte Zwischenprodukt wurde im Wesentlichen nach dem Verfahren, das im Verfahren 2A detailliert beschrieben ist, hergestellt unter Verwendung von 13,1 ml (127 mmol) Thiophenol, 4,6 g (117 mmol) einer 60%igen Natriumhydridlösung und 25,6 g (116 mmol) L-N(Benzyloxycarbonyl)-serin-β-lacton in 450 ml Tetrahydrofuran, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Gradientenelutionsmittel 0-2% Essigsäure in einer Mischung von 4:1 Methylenchlorid/Ethylacetat) aufgereinigt, um 27,9 g eines weißen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 72%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,55-7,18 (m, 10H), 5,55 (d, J=7 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,73-4,60 (m, 1H), 3,55-3,30 (m, 2H).
    IR (KBr): 3304, 3035, 1687, 1532, 736 cm-1.
    MS(FD): m/e 332, 288, 271, 181.
    Analyse für C17H17NO4S:
    Berechnet: C, 61,61; H, 5,17; N, 4,23;
    Gefunden: C, 61,69; H, 5,22; N, 4,47.
  • B. 3S-1-Diazo-2-oxo-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan
  • Die gewünschte im Titel genannte Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in dem Verfahren 26 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 12,1 g (37 mmol) der im Herstellverfahren 8A genannten Verbindung aus, 5,09 ml (37 mmol) Triethylamin, 7,13 ml (55 mmol) lsobutylchlorformiat, 146 mmol einer Diazomethanlösung, wobei ein Rückstand zur Verfügung gestellt wurde. Die Diazomethanlösung wurde unter Verwendung von 100 ml Diethylether, 150 ml einer Lösung von 5 N Natriumhydroxid und 21 g (146 mmol) N(Methyl)-N(nitro)-N(nitroso)-guanidin wie in dem Herstellverfahren 2B hergestellt. Dieser Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Gradientenelutionsmittel 0-5% Ethylacetat in Methylenchlorid) aufgereinigt, um ein gelbes Öl zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 73%
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,50-7,19 (m, 10H), 5,62 (d, J=7 Hz, 1H), 5,47 (br.s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,50-4,32 (m, 1H), 3,33 (d, J=6 Hz, 1H).
    IR (KBr): 3012, 2115, 1720, 1501, 1367, 1228 cm-1.
    MS(FD): m/e 356, 328, 242.
  • C. 3R-1-Chlor-2-oxo-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan
  • Die gewünschte im Titel genannte Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem Verfahren, das in dem Verfahren 2C beschrieben ist, hergestellt, unter Verwendung von 22,3 g (63 mmol) der im Herstellverfahren 86 genannten Verbindung und kleinen Mengen Chlorwasserstoffsäure (Gas) in 400 ml Diethylether, wobei 21 g eines weinen Feststoffs zur Verfügung gestellt wurden. Dieser Feststoff wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,50-7,15 (m, 10H), 5,56 (dd, J=2, 6,7 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,78-4,67 (m, 1H), 4,20 (d, J=15,9 Hz, 1H), 4,12 (d, J=15,9 Hz, 1H), 3,48-3,23 (m, 2H).
    IR (KBr): 3349, 1732, 1684, 1515, 1266 cm-1.
    MS(FD): m/e 363 (M+).
    Analyse für C18H18NO3SCl:
    Berechnet: C, 59,42; H, 4,99; N, 3,85;
    Gefunden: C, 59,57; H, 5,09; N, 4,13.
  • D. [2S-(2R*,3S*)]-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan
  • Die gewünschte im Titel genannte Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem Verfahren, das in dem Verfahren 2D beschrieben ist, hergestellt, unter Verwendung von 21 g (58 mmol) der im Herstellverfahren 8C genannten Verbindung und 2,4 g (63 mmol) Natriumborhydrid in 300 ml Tetrahydrofuran, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie aufgereinigt (Gradientenelutionsmittel 0-2% Methanol in Methylenchlorid), gefolgt von einer Flash-Chromatografie (Gradientenelutionsmittel 0-2% Ethylacetat in Chloroform), und dann aus Methylenchlorid bei -78°C umkristallisiert, um 8,3 g der im Titel genannten Verbindung zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 39%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,47-7,19 (m, 10H), 5,22-5,03 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,01-3,89 (m, 2H), 3,75-3,58 (m, 2H), 3,32 (d, J=4 Hz, 2H).
    IR (KBr): 3321, 2951, 1688, 1542, 1246, 738 cm-1.
    MS(FD): m/e 366 (M+), 119.
    Analyse für C18H20NO3SCl:
    Berechnet: C, 59,09; H, 5,51; N, 3,83;
    Gefunden: C, 59,03; H, 5,50; N, 3,96.
  • E. [1'R-(1R*,1S*)]-1-[(1'-N-(Benzyloxycarbonyl)amino-2'-phenylthio)ethyloxiran
  • Die gewünschte im Titel genannte Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem Verfahren, das in dem Verfahren 2E beschrieben ist, hergestellt, unter Verwendung von 8,3 g (23 mmol) der im Herstellverfahren 8D genannten Verbindung, 1,4 g (25 mmol) Kaliumhydroxid in 400 ml Ethanol, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie aufgereinigt (Gradientenelutionsmittel 0-2% Ethylacetat in Methylenchlorid), um 6,4 g eines weißen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 85%
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,45-7,15 (m, 10H), 5,12 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,77-3,62 (m, 1H), 3,21 (d, J=6 Hz, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,77 (m, 2H).
    IR (KBr): 3303, 3067, 1694, 1538, 1257, 741 cm-1.
    MS(FD): m/e 329.
    Analyse für C32H45N3O4S:
    Berechnet: C, 65,63; H, 5,81; N, 4,25;
    Gefunden: C, 65,48; H, 5,82; N, 4,29.
  • F. [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)]-2-[3'-N-(Benzyloxycarbonyl)amino-2'-hydroxy-4'- (phenyl)thio]butyldecahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid
  • Die gewünschte im Titel genannte Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem Verfahren hergestellt, das in dem Verfahren 2F beschrieben ist, unter Verwendung von 6,3 g (19 mmol) der im Herstellverfahren 8E genannten Verbindung, 5 g (21 mmol) [3S-(3R*,4aR*,8aR*)]-Decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid in 300 ml Ethanol, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie aufgereinigt (Gradientenelutionsmittel 0-20% Ethylacetat in Methylenchlorid), um 4,3 g eines weißen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 40%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,41-7,11 (m, 10H), 5,90 (d, J=5 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,05 (d, J=4 Hz, 2H), 4,08-3,90 (m, 2H), 3,40 (d, J=6, 2H), 3,05 (s, 1H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2,62-2,45 (m, 2H), 2,28-2,15 (m, 2H), 2,05-1,88 (m, 2H), 1,78-1,10 (m, 7H), 1,29 (s, 9H).
    IR (KBr): 3330, 2925, 2862, 1706, 1661, 1520, 1454, 1246, 738, 694 cm-1.
    MS(FD): m/e 568 (M+), 467.
    Analyse für C32H45N3O4S:
    Berechnet: C, 67,69; H, 7,99; N, 7,40;
    Gefunden: C, 67,64; H, 8,20; N, 7,45.
  • G. [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)]-2-[3'-Amino-2'-hydroxy-4'-(phenyl)thio]butyldecahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid
  • Die gewünschte im Titel genannte Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem Verfahren hergestellt, das in dem Verfahren 2G beschrieben ist, unter Verwendung von 1 g (1,8 mmol) der im Herstellverfahren 8F genannten Verbindung und 40 ml von 30% Bromwasserstoffsäure in Essigsäurelösung, mit der Ausnahme, dass das Rohmaterial in 30 ml Methanol aufgelöst wurde. Zur resultierenden Lösung wurden 2 ml Diethylamin und 2 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid hinzugefügt und anschließend wurde die Mischung unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde in Wasser und Ethylacetat gelöst. Die resultierenden Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde nacheinander gewaschen mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie aufgereinigt (Gradientenelutionsmittel 0-10% Methanol in Chloro form (enthaltend 3 Tropfen Ammoniumhydroxid pro 1000 ml Chloroform), um 0,54 g eines weißen Schaumes zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 71%. Getrennt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,41-7,16 (m, 5H), 6,07 (s, 1H), 3,78-3,70 (m, 1H), 3,45-3,38 (m, 1H), 3,03-2,84 (m, 3H), 2,38-2,20 (m, 3H), 2,00-1,05 (m, 12H), 1,33 (s, 9H).
    IR (KBr): 2924, 2862, 1660, 1517, 1454, 1439, 737, 691 cm-1.
    MS(FD): m/e 434 (M+), 293.
  • Herstellverfahren 9
  • A. 3-Methoxy-N-phenylbenzamid
  • Eine Lösung von 13,4 ml (147 mmol) Anilin in 30,7 ml Triethylamin wurde langsam zu einer Lösung hinzugefügt, die 25,1 g (147 mmol) 3-Methoxybenzoylchlorid in Methylenchlorid enthält. Die resultierende Reaktionsmischung wurde ungefähr 30 Minuten reagieren gelassen und wurde dann mit 1 N Natriumbicarbonat verdünnt. Die resultierenden Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser, 1 M Natriumhydroxid und dann Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt, um 31,6 g eines gebrochen weißen Feststoffs herzustellen.
    Ausbeute: 95%.
  • B. 3-Methoxy-2-methyl-N-phenylbenzamid
  • Zu einer kalten (-70°C) Lösung von 4,54 g (20 mmol) der im Herstellverfahren 9A genannten Verbindung und 5,11 g (44 mmol) TMEDA in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 26,9 ml einer 1,56 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan hinzugefügt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf -15°C erwärmt und ungefähr 45 Minuten gerührt, wobei eine gelbe Aufschlämmung ausgebildet wurde. Diese Aufschlämmung wurde dann auf -70°C abgekühlt und 2,89 g (20 mmol) Methyliodid hinzugefügt, was zur Bildung eines weißen Niederschlags führte. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigtem Ammoniumchlorid versetzt, um die Reaktion zu beenden, (gequencht) und mit Diethylether verdünnt. Die resultierenden Schichten wurden getrennt und die organische Phase nacheinander mit gesättigtem Ammonium chlorid, Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlösungen gewaschen. Die organischen Extrakte wurden dann über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um einen weißen Feststoff zur Verfügung zu stellen, der durch Umkristallisation aus einer Lösung von 2:1 Ethylacetat/Hexan gereinigt wurde, um 4,00 g Nadeln zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 99%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,36 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 1H), 6,90-7,70 (m, 8H).
    IR (CHCl3): 3424, 3013, 2963, 2943, 2840, 1678, 1597, 1585, 1519, 1463, 1438, 1383, 1321, 1264, 1240, 1178, 1083, 1069 cm-1.
    MS(FD): m/e 241 (M+, 100).
    Analyse für C15H15NO2:
    Berechnet: C, 74,67; H, 6,27; N, 5,80;
    Gefunden: C, 74,65; H, 6,29; N, 5,82.
  • C. 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure
  • Eine Mischung aus 1,21 g (5,00 mmol) der im Herstellverfahren 9B genannten Verbindung, 35 ml von 5 N Chlorwasserstoffsäure und 20 ml einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoffsaure in Essigsäure wurde 24 Stunden zum Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit 100 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser verdünnt. Die resultierenden Schichten wurden getrennt und die organische Schicht einmal mit Wasser gewaschen und dann mittels 0,5 N Natriumhydroxid auf pH 11 eingestellt. Die resultierenden Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht unter Verwendung von 5 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 wieder angesäuert. Die gewünschte Verbindung wurde dann aus dieser wässrigen Schicht unter Verwendung von Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden anschließend mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann aufkonzentriert, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen, welcher nach zwei Konzentrationen aus Hexan 750 mg eines weißen Feststoffs ergab.
    Ausbeute: 98%.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,26 (s, 3H), 6,98 (d, J=8,03 Hz, 1H), 7,02 (t, J=7,69 Hz, 1H), 7,15 (d, J=7,37 Hz, 1H), 9,55 (br.s, 1H).
    IR (CHCl3): 3600-2100 (br.), 3602, 2983, 1696, 1588, 1462, 1406, 1338, 1279, 1174, 1154, 1075, 1038, 920, 892, 854, 816 cm-1.
    MS(FD): m/e 152 (M+, 100).
    Analyse für C8H8O3:
    Berechnet: C, 63,15; H, 5,30;
    Gefunden: C, 63,18; H, 5,21.
  • Alternativ wurde die gewünschte im Titel genannte Verbindung durch den Zusatz von 22,6 g (0,33 mol) Natriumnitrit in kleinen Mengen zu einer gekühlten (-10°C) Lösung von 45 g (0,30 mol) 3-Amino-2-methylbenzoesäure und 106 g (58 ml; 1,08 mol) konzentrierter Schwefelsäure in 400 ml Wasser hergestellt, wobei die Temperatur unter 7°C gehalten wird. Die resultierende Reaktionsmischung wurde ungefähr 30 Minuten bei -10°C gerührt, in eine Lösung von 240 ml konzentrierter Schwefelsäure in 1,2 l Wasser gegossen und dann langsam auf 80°C erhitzt (eine starke Gasentwicklung entsteht zwischen den Temperaturen bei 40-60°C). Als die Gasentwicklung aufhörte, wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekühlt und die im Titel genannte Verbindung fünfmal mit Ethylacetat (600 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 500 ml einer wässrigen gesättigten Natriumcarbonatlösung zusammengeführt. Die resultierenden Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsaure auf pH 2 angesäuert. Die im Titel genannte Verbindung wurde dann unter Verwendung von Ethylacetat (500 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter reduziertem Druck konzentriert, um ein Rohmaterial zur Verfügung zu stellen. Dieses Material wurde mittels zwei Umkristallisationsschritten aus einer Mischung von Ethylacetat/Chloroform aufgereinigt, um 23,2 g eines hellorangen Pulvers zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 52%.
  • Herstellverfahren 10
  • A. 2-Ethyl-3-methoxy-N-phenylbenzamid
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem Verfahren hergestellt, das in Herstellverfahren 9B angegeben ist, wobei 13,5 ml (21 mmol) von 1,56 M n-Butyllithium, 2,27 g (10,0 mmol) der im Herstellverfahren 9A genannten Verbindung, 2,56 g (22,0 mmol) TMEDA und 1,56 g (10,0 mmol) Ethyliodid in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran verwendet wurden. Das resultierende Rohmaterial wurde durch Umkristallisation aus einer 3:1-Lösung von Ethylacetat/Hexan aufgereinigt, um 1,57 g Nadeln zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 62%
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,22 (t, J=7,4 Hz, 3H), 2,81 (q, J=7,4 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,96 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,10-7,45 (m, 4H), 7,50 (s, 1H), 7,62 (d, J=7,95 Hz, 1H).
    MS(FD): m/e 255 (M+, 100).
    Analyse für C16H17NO2:
    Berechnet: C, 75,27; H, 6,71; N, 5,49;
    Gefunden: C, 75,39; H, 6,72; N, 5,43.
  • B. 2-Ethyl-3-hydroxybenzoesäure
  • Eine Lösung enthaltend 180 mg (0,71 mmol) der im Herstellverfahren 10A genannten Verbindung, 3 ml 5 N Chlorwasserstoffsäure und 3 ml einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoffsaure/Essigsaure wurde 20 Stunden in einem Einschlussrohr auf 155°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die resultierenden Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde einmal mit Wasser extrahiert und dann unter Verwendung von 0,5 N Natriumhydroxid auf pH 11 eingestellt. Die resultierenden Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde unter Verwendung von 5 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 wieder angesäuert. Die gewünschte Verbindung wurde dann aus dieser wässrigen Schicht extrahiert, wobei Ethylacetat verwendet wurde. Die Ethylacetatextrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend konzentriert, um 103 mg eines blassroten Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 88%
    1H-NMR (Aceton-d6): δ 1,16 (t, J=7,4 Hz, 3H), 2,98 (q, J=7,4 Hz, 2H), 7,00-7,15 (m, 2H), 7,32-7,36 (m, 1H), 8,48 (br. s, 1H).
    MS(FD): m/e 166 (M+, 100).
  • Herstellverfahren 11
  • A. 2-Fluor-3-methoxy-N-phenylbenzamid
  • Die gewünschte im Titel genannte Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem Verfahren hergestellt, das im Herstellverfahren 96 angegeben ist, indem eine Lösung von 3,15 g (10,0 mmol) N-Fluorbenzolsulfonimid in 5 ml Tetrahydrofuran zu einer Lösung, enthaltend 13,5 ml (21,0 mmol) von 1,56 M n-Butyllithium, 2,27 g (10,0 mmol) der im Herstellverfahren 9A genannten Verbindung und 2,56 g (22,0 mmol) TMEDA in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, hinzugefügt wurde. Das resultierende Rohmaterial wurde zweimal aus einer 2:1-Lösung von Ethylacetat/Hexan umkristallisiert und dann unter Verwendung einer Radialchromatografie (6 mm, 0,5% Ethylacetat in Methylenchlorid) weiter aufgereinigt, um 540 mg eines gebrochen weißen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 22%
    1H-NMR (CDCl3): δ 3,94 (s, 3H), 7,05-7,80 (m, 8H), 8,35-8,50 (m, 1H).
    MS(FD): m/e 245 (M+, 100).
  • B. 2-Fluor-3-hydroxybenzoesäure
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem Verfahren hergestellt, das im Herstellverfahren 9C angegeben ist, wobei eine Lösung von 255 mg (1,02 mmol) der im Herstellverfahren 11A genannten Verbindung, 3 ml von 5 N Chlorwasserstoffsaure und 5 ml einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure verwendet wurde, um 134 mg eines weißen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 86%.
    1H-NMR (Aceton-d6): δ 7,05-7,50 (m, 5H).
    MS(FD): m/e 156 (M+, 100).
  • Herstellverfahren 12
  • A. 4-N-(Phenyl)carbamoyl-pyridin
  • Eine Lösung von 22,8 ml (250 mmol) Anilin in 104,5 ml (750 mmol) Triethylamin wurde langsam zu einer Lösung von 44,5 g (250 mmol) 4-Chloroformyl-pyridinium-hydrochlorid in 500 ml Chloroform hinzugefügt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und dann zwei Stunden lang refluxiert. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit 600 ml Wasser verdünnt, was zur Bildung eines Niederschlags führte. Nach dem Zugeben von 200 ml Isopropanol zu der Mischung wurden die resultierenden Schichten getrennt und die organische Schicht wurde nacheinander mit 0,1 N Natriumhydroxid, Wasser und anschließend Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter reduziertem Druck bei 70°C konzentriert, um einen weißen Feststoff mit einer braunen Tönung zur Verfügung zu stellen. Dieser Feststoff wurde mit 200 ml Ethylacetat gewaschen, um 38,9 g der gewünschten im Titel angegebenen Verbindung zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 78%
  • B. 4-N-(Phenyl)carbamoyl-pyridin-N-oxid
  • Zu einer heißen (85-90°C) Lösung von 19,8 g (100 mmol) der im Herstellverfahren 12A genannten Verbindung in 60 ml Eisessig wurden 51 ml Wasserstoffperoxid hinter einem Schutzschild langsam hinzugefügt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde ungefähr vier Stunden bei 90°C reagieren gelassen, auf Raumtemperatur abgekühlt, in ungefähr 60 ml einer Mischung aus Isopropanol und Chloroform verdünnt und dann auf pH 12 eingestellt. Die resultierenden Schichten wurden getrennt und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um einen blassgelben Feststoff zur Verfügung zu stellen. Dieser Feststoff wurde mit 250 ml Methylenchlorid verrieben und zur Trockne eingeengt, um 15,95 g eines gebrochen weißen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 75%.
  • C. 2-Chlor-4-N-(phenyl)carbamoyl-pyridin
  • Zu einer Lösung von 20,2 g (97,0 mmol) Phosphorpentachlorid in 27 ml (289 mmol) Phosphoroxychlorid wurden 14,4 g (67,2 mmol) der im Herstellverfahren 12B genannten Verbindung hinzugefügt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde langsam auf 130°C erhitzt und ungefähr 40 Minuten reagieren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde in 80 ml Wasser wieder gelöst und dann mit 80 ml wässrigem Kaliumcarbonat verdünnt, was zur Bildung eines gelben Niederschlags führte. Der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, in 250 ml heißem Ethanol gelöst und dann heiß filtriert, um eine dunkelgelbe Lösung zur Verfügung zu stellen. Diese Lösung wurde unter reduziertem Druck auf ungefähr 160 ml konzentriert und dann vor der Zugabe von ungefähr 50-60 ml Wasser wieder heiß filtriert. Die resultierende Lösung wurde abgekühlt und die gewünschte Verbindung wurde durch Umkristallisation isoliert, um 8,0 g blassgelbe und weiße Nadeln zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 51%.
  • D. 2-Methoxy-4-N-(phenyl)carbamoyl-pyridin
  • Zu einer Aufschlämmung von 4,09 g (18,0 mmol) der im Herstellverfahren 12C genannten Verbindung in 30 ml Methanol wurden 2,92 g (42,0 mmol) Natriummethoxid hinzugefügt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde ungefähr 18 Stunden lang refluxiert, abgekühlt und unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Feststoff zur Verfügung zu stellen. Dieser Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und mit kaltem Benzol verrieben, um 1,8 g eines Feststoffs zur Verfügung zu stellen. Eine Analyse dieses Feststoffs zeigte, dass die Reaktion nicht vollständig war, deshalb wurden weitere 10,01 g (144 mmol) Natriummethoxid zu dem Feststoff in Methanol hinzugefügt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 15 Stunden in Methanol refluxiert und identisch aufgearbeitet, um 300 mg eines Feststoffs zur Verfügung zu stellen. Dieser Feststoff wurde unter Verwendung einer Säulenchromatografie (2 mm Platte; Elutionsmittel 40% Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt, gefolgt von einer Umkristallisation aus heißem Hexan, um 140 mg der gewünschten Verbindung zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 3%.
  • E. 2-Methoxy-3-methyl-4-N-(phenyl)carbamoyl-pyridin
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem Verfahren hergestellt, das im Herstellverfahren 9B angegeben ist, wobei 260 mg (1,17 mmol) der im Herstellverfahren 12D genannten Verbindung, 404 ml (2,68 mmol) TMEDA, 1,78 ml (2,68 mmol) n-Butyllithium und 329 ml (5,61 mmol) Methyliodid in 2 ml Tetrahydrofuran verwendet wurden. Das Rohmaterial wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (2 mm Platte; Elutionsmittel 40% Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt, gefolgt von einer Umkristallisation aus heißem Hexan, um 140 mg der gewünschten im Titel genannten Verbindung zur Verfügung zu stellen.
  • F. 3-Methyl-2-pyridon-4-carbonsäure
  • Eine Aufschlämmung von 150 mg (0,598 mmol) der im Herstellverfahren 12E genannten Verbindung in 4 ml von 5 N Chlorwasserstoffsäure (wässrig) wurde ungefähr 5 Stunden refluxiert. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert, um ein gelbes Öl zur Verfügung zu stellen. Dieses Öl wurde in 15 ml Wasser gelöst und die resultierende Lösung wurde unter Verwendung von Kaliumhydroxid auf pH 8 eingestellt und dann mit 10 ml Toluol verdünnt. Die resultierenden Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde auf pH 3,5 angesäuert, wobei eine 5 N Chlorwasserstoffsäure-Lösung verwendet wurde, und dann unter reduziertem Druck konzentriert, um einen gelben Feststoff zur Verfügung zu stellen. Dieser Feststoff wurde in 2 ml heißem Ethanol aufgeschlämmt und durch einen Wattestopfen filtriert. Das Filtrat wurde dann unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt, um 130 mg eines Feststoffs zur Verfügung zu stellen. Dieser Feststoff wurde mit 5 ml heißer 10%iger Essigsäure in Ethylacetat gewaschen, um 17 mg eines Feststoffs zur Verfügung zu stellen, welcher dann in Ethanol kristallisiert wurde, um 6,8 mg der gewünschten im Titel genannten Verbindung zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 6%.
  • Herstellverfahren 13
  • 2,6-Dichlor-3-hydroxy-benzoesäure
  • Chlorgas (20 g; 282 mmol) wurde langsam durch eine kalte (-70°C) Lösung von 20 g (145 mmol) 3-Hydroxy-benzoesäure in 100 ml Methanol unter Stickstoff geblasen, was zu einem Temperaturanstieg auf ungefähr -5°C führte. Die Reaktionsmischung wurde wieder abgekühlt und nach ungefähr 30 Minuten wurde das Chlorgas mit Stickstoff ausgespült. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und mit 100 ml Wasser verdünnt. Die gewünschte im Titel angegebene Verbindung wurde durch Umkristallisation isoliert, um einen weißen Feststoff zur Verfügung zu stellen. Dieser Feststoff wurde durch Umkristallisation aus 90 ml Wasser, gefolgt von einer Umkristallisation aus 250 ml Benzol, das 10 ml Aceton enthielt, aufgereinigt, um 4,8 g der gewünschten im Titel angegebenen Verbindung zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 16%.
  • Herstellverfahren 14
  • 2-Chlor-3-hydroxy-benzoesäure
  • Chlorgas (10,3 g, 147 mmol) wurde langsam durch eine kalte Lösung von 20 g (145 mmol) 2-Hydroxy-benzoesäure in 100 ml Methanol unter Stickstoff geblasen, während die Temperatur unter -60°C gehalten wurde. Nach ungefähr 30 Minuten wurde das Chlorgas mit Stickstoff ausgespült und die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und mit 100 ml Wasser verdünnt. Die gewünschte im Titel angegebene Verbindung wurde durch Umkristallisation isoliert, um einen weißen Feststoff zur Verfügung zu stellen. Dieser Feststoff wurde durch Umkristallisation aus 50 ml Wasser, gefolgt von einer Umkristallisation aus 130 ml Benzol, das 10 ml Aceton enthielt, aufgereinigt, um die gewünschte im Titel angegebene Verbindung zur Verfügung zu stellen.
  • Herstellverfahren 15
  • A. 2-Methyl-3-methoxy-benzoat-methylester
  • Eine Aufschlämmung von 306 mg (2,00 mmol) der im Herstellverfahren 9C genannten Verbindung, 1,06 ml (20,0 mmol) Methyliodid und 1,38 g (10,0 mmol) Kaliumcarbonat in 8 ml Aceton wurde ungefähr 3 Stunden refluxiert. Da die Reaktion nicht vollständig war, wurden weitere 2 ml (37,7 mmol) Methyliodid, 2 g (14,5 mmol) Kaliumcarbonat und 10 ml Aceton zu der Reaktionsmischung hinzugefügt. Nach dem Refluxieren der Mischung während ungefähr 16 Stunden wurde die Mischung filtriert. Das Filtrat wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen und dann unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt, um 188 mg Material zur Verfügung zu stellen, welches zu 88% das gewünschte Produkt war.
  • B. 2-Methyl-3-methoxy-benzoesäure
  • Eine Lösung von 116 mg (4,86 mmol) Lithiumhydroxid in 1 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 175 mg (0,97 mmol) der im Herstellverfahren 15A genannten Verbindung in 3 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde schnell gerührt. Als die Reaktion im Wesentlichen vollständig war, wie durch TLC angezeigt, wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde mit 10 ml Hexan, 25 ml Wasser und 3 ml 1 N Natriumhydroxid wieder gelöst. Die resultierenden Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat verdünnt und dann auf pH 1 angesäuert, wobei 1 M Chlorwasserstoffsäure verwendet wurde. Die resultierenden Schichten wurden getrennt und die Ethylacetatschicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt, um 73 mg der gewünschten im Titel genannten Verbindung zur Verfügung zu stellen.
  • Herstellverfahren 16
  • A. 2-Butyl-3-methoxy-N-phenylbenzamid
  • Die gewünschte im Titel genannte Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem Verfahren hergestellt, das im Herstellverfahren 96 angegeben ist, wobei 11,95 ml von 1,51 M n-Butyllithium in Hexanen (18,04 mmol), 1,95 g (8,95 mmol) der im Herstellverfahren 9A genannten Verbindung, 2,19 g (18,89 mmol) TMEDA und 1,60 g (9,45 mmol) Butyliodid in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran verwendet wurden. Das resultierende Rohmaterial wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (4 mm Platte; Elutionsmittel 15% Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt, um 83 mg eines klaren farblosen Öls zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 3,5%
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,89 (t, J=7,27 Hz, 3H), 1,36 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,92 (d, J=7,98 Hz, 1H), 7,00 (d, J=7,36 Hz, 1H), 7,11-7,22 (m, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,59 (m, 2H).
    IR (CHCl3): 3691, 3619, 3424, 3024, 3010, 2963, 2874, 1679, 1602, 1580, 1517, 1459, 1437, 1315, 1265, 1177, 1055, 877 cm-1.
    MS(FD): m/e 283 (M+, 100).
  • B. 2-Butyl-3-hydroxybenzoesäure
  • Die gewünschte im Titel genannte Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem Verfahren hergestellt, das im Herstellverfahren 10B angegeben ist, wobei 80 mg (0,28 mmol) der im Herstellverfahren 16A genannten Verbindung in 2 ml 5 N Chlorwasserstoffsäure und 2 ml von 30% Bromwasserstoffsäure in Essigsäure verwendet wurden, um 44 mg Rohmaterial zur Verfügung zu stellen, welches ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
    Ausbeute: 60% (bestimmt durch 1H-NMR).
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,96, (t, J=8,09 Hz, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 6,99 (d, J=8,03 Hz, 1H), 7,15 (t, J=7,77 Hz, 1H), 7,59 (d, J=6,85 Hz, 1H).
  • Herstellverfahren 17
  • A. 3-Methoxy-2-propyl-N-phenylbenzamid
  • Die gewünschte im Titel genannte Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem Verfahren hergestellt, das im Herstellverfahren 96 angegeben ist, wobei 2,5 g (11,0 mmol) der im Herstellverfahren 9A genannten Verbindung, 2,81 g (24,2 mmol) TMEDA, 15,23 ml (23,13 mmol) n-Butyllithium und 1,33 g (11,0 mmol) Allylbromid in 30 ml Tetrahydrofuran verwendet wurden, um 2,5 g Rohmaterial zur Verfügung zu stellen. Dieses Material wurde in 30 ml absolutem Ethanol in Gegenwart von 0,5 g von 10% Palladium-auf-Kohlenstoff gelöst und die resultierende Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre ungefähr 12 Stunden lang reagieren gelassen. Die Mischung wurde dann über Celite filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um ein orangefarbenes Öl zur Verfügung zu stellen. Dieses Öl wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (6 mm Platte; Elutionsmittel 10% Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt, um 438 mg eines weißen Schaumes zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 15%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,94 (t, J=7,35 Hz, 3H), 1,62 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,92 (d, J=8,06 Hz, 1H), 7,00 (d, J=7,39 Hz, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,34 (t, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,69 (br.s, 1H).
  • B. 3-Hydroxy-2-propylbenzoesäure
  • Die gewünschte im Titel genannte Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem Verfahren hergestellt, das im Herstellverfahren 10B angegeben ist, wobei 438 mg (1,62 mmol) der im Herstellverfahren 17A genannten Verbindung in 7 ml 5 N Chlorwasserstoffsäure und 7 ml von 30% Bromwasserstoffsäure in Essigsäure verwendet wurden, um einen gelbbraunen Feststoff zur Verfügung zu stellen. Dieser Feststoff wurde durch Umkristallisation aus heißem Toluol aufgereinigt, um 84 mg eines gelbbraunen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 29%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,01 (t, J=7,33 Hz, 3H), 1,63 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 6,98 (d, J=7,97 Hz, 1H), 7,14 (t, J=7,86 Hz, 1H), 7,57 (d, J=7,28 Hz, 1H).
    IR (KBr): 3383, 3047, 2962, 2872, 2641, 1698, 1458, 1412, 1341, 1296, 1278, 1223, 1174, 1086, 929, 815, 752 cm-1.
    MS(FD): m/e 180 (M+, 100).
  • Herstellverfahren 18
  • A. 2-Isopropyl-3-methoxybenzonitril
  • Zu einer Mischung aus 2,76 g (0,115 mol) Magnesium in 75 ml Diethylether wurden 24,31 g (0,143 mol) Isopropyliodid langsam hinzugefügt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde reagieren gelassen, bis das gesamte Magnesium verbraucht war. Dann wurde eine Lösung von 15,0 g (0,92 mol) 2,3-Dimethoxybenzonitril in 75 ml Diethylether im Laufe von 90 Minuten hinzugefügt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur reagieren gelassen und dann vier Stunden lang refluxiert. Die resultierende Reaktionsmischung wurde dann auf 0°C abgekühlt und die oberste Schicht wurde in gesättigtes Ammoniumchlorid und Eis dekantiert. Die resultierenden Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde nacheinander mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung, Wasser und einer verdünnten Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann konzentriert, um ein orangefarbenes Öl zur Verfügung zu stellen. Dieses Öl wurde unter reduziertem Druck (5 Zoll-Vigreuxkolonne; 0,2 mm Hg) destilliert, um 6,25 g eines orangefarbenen Öls zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 39%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,37 (d, J=6,47 Hz, 6H), 3,55 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 7,04 (d, J=7,79 Hz, 1H), 7,18 (m, 2H).
    IR (CHCl3): 3690, 3617, 3019, 2968, 2939, 2841, 2228, 1577, 1470, 1457, 1440, 1387, 1363, 1265, 1100, 1070, 1045, 878 cm-1.
    MS(FD): m/e 175 (M+, 100).
  • B. 3-Hydroxy-2-isopropylbenzoesäure
  • Die gewünschte im Titel genannte Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem Verfahren hergestellt, das im Herstellverfahren 10B angegeben ist, wobei 330 mg (1,88 mmol) der im Herstellbeispiel 18A genannten Verbindung in 2 ml von 5 N Chlorwasserstoffsäure und 30% Bromwasserstoffsäure in Essigsäure verwendet wurden. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (2 mm Platte; Elutionsmittel 3% Methanol in Methylenchlorid, enthaltend 1% Essigsäure) aufgereinigt, um 125 mg eines rosenfarbigen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 37%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,40 (d, J=6,92 Hz, 6H), 3,62 (m, 1H), 6,83 (d, J=7,86 Hz, 1H), 7,06 (t, J=7,89 Hz, 1H), 7,24 (d, J=7,55 Hz, 1H).
    IR (CHCl3): 3599, 3025, 2965, 2876, 1695, 1603, 1584, 1466, 1454, 1404, 1360, 1275, 1234, 1166, 1148, 1086, 1057, 926 cm-1.
    MS(FD): m/e 180 (M+, 100).
    Analyse für C10H12O3:
    Berechnet: C, 66,65; H, 6,71;
    Gefunden: C, 66,53; H, 6,84.
  • Herstellverfahren 19
  • 3-Methylisonicotinsäure
  • Zu einer heißen (155°C) Lösung von 10,7 g (0,1 mol) 3,4-Lutidin in 100 ml Diphenylether wurden 18 g (0,16 mol) Selendioxid in Portionen hinzufügt. Nach ungefähr 20 Minuten wurde die Reaktionsmischung auf 185°C erhitzt und ungefähr 30 Minuten lang reagieren gelassen. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformextrakte wurden dann unter reduziertem Druck konzentriert, um 6,0 g eines blassbraunen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 44%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,43 (s, 3H), 7,61 (d, J=4,98 Hz, 1H), 8,49 (d, J=4,99 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H).
    13C-NMR (CDCl3): δ 17,91, 123,21, 132,81, 138,15, 148,12, 152,71, 167,89 ppm.
    IR (KBr): 3425, 2418, 1724, 1606, 1445, 1387, 1303, 1278, 1235, 1100, 1072, 850 cm-1.
    MS(FD): m/e 138 (M+, 100).
  • Herstellverfahren 20
  • 5-Chinolincarbonsäure
  • Zu einer Lösung, die 15 g (0,1 mol) m-Aminobenzoesäure, 27 g (0,13 mol) m-Nitrobenzolsulfonat und 25 g (0,4 mol) Glycerin enthielt, wurden 125 g von 70%iger Schwefelsäure hinzugefügt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde ungefähr 2,5 Stunden lang refluxiert, mit 125 ml Wasser verdünnt, unter Verwendung von Ammoniumhydroxid auf pH 9 eingestellt, über Nacht mit 5 g künstlicher Kohle gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde dann mit 5 g künstlicher Kohle gesiedet, filtriert und anschließend auf 50°C abgekühlt, mit Eisessig (15 ml) auf pH 5 angesäuert und filtriert, um einen braunen Feststoff zur Verfügung zu stellen. Dieser Feststoff wurde in 300 ml Wasser, das 10 ml Essigsäure enthielt, gesiedet und heiß filtriert, um ein Rohmaterial zur Verfügung zu stellen. Dieses Material wurde unter Verwendung einer Umkristallisation aus siedender Essigsäure aufgereinigt, um 6,1 g eines blassbraunen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 32%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,62 (m, 1H), 7,81 (t, J=7,82 Hz, 1H), 8,20 (m, 2H), 8,93 (d, J=3,79 Hz, 1H), 9,24 (d, J=8,58 Hz, 1H).
    IR (KBr): 2772, 2431, 1906, 1708, 1610, 1589, 1507, 1363, 1323, 1269, 1235, 1211, 1141, 1076, 1034, 999, 866, 807 cm-1.
    MS(FD): m/e 173 (M+, 100).
  • Herstellverfahren 21
  • 1,2,3,4-Tetrahydro-5-chinolincarbonsäure
  • Eine Lösung, die 1,03 g (5,95 mmol) der im Titel angegebenen Verbindung aus Herstellverfahren 20, 1,87 g (29,77 mmol) Ammoniumformiat in 100 ml Ethanol enthielt, wurde 10 Minuten mit Stickstoff gespült. Zu dieser Lösung wurden 0,5 g Palladiumschwarz hinzugefügt und die resultierende Reaktionsmischung wurde auf 65°C erhitzt. Nach ungefähr drei Stunden wurde die Reaktionsmischung filtriert; das resultierende Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde zwischen Wasser (pH 4) und einer Lösung von 10% Isopropanol in Chloroform verteilt. Die resultierenden Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Wasser (pH=4) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein Rohmaterial zur Verfügung zu stellen. Dieses Material wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (2 mm Platte; Gradientenelutionsmittel 5-10% Methanol in Methylenchlorid, enthaltend 1% Essigsäure) aufgereinigt, um 87 mg eines gelbbraunen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 8%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,04 (m, 2H), 2,16 (t, 2H), 2,40 (m, 2H), 5,81 (d, J=8,05 Hz, 1H), 6,09 (t, J=7,78 Hz, 1H), 6,23 (d, J=7,96 Hz, 1H).
    IR (KBr): 3296, 2965, 2929, 1691, 1597, 1474, 1461, 1443, 1350, 1305, 1279, 1236, 1184, 1159, 1106, 1073, 1022, 827 cm-1.
    MS(FD): m/e 177 (M+, 100).
    Analyse für C10H11NO2:
    Berechnet: C, 67,78; H, 6,26; N, 7,90;
    Gefunden: C, 67,96; H, 6,10; N, 7,88.
  • Herstellverfahren 22
  • A. 3-Amino-2-methyl-benzoat-methylester
  • Eine Lösung von 10 g (66,2 mmol) 3-Amino-2-methylbenzoesäure und 20 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 400 ml Methanol wurde über Nacht refluxiert und dann mit einer Mischung aus Ethylacetat und 1 M Kaliumcarbonat verdünnt. Die resultierenden Schichten wurden gekühlt und dann getrennt. Die organische Schicht wurde anschließend nacheinander mit 1 M Kaliumcarbonat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann konzentriert, um 9,23 g eines orangefarbenen Öls zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 85%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,34 (s, 3H), 3,73 (br.s, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,81 (d, J=7,96 Hz, 1H), 7,05 (t, J=7,78 Hz, 1H), 7,19-7,30 (m, 1H).
    IR (CHCl3): 3406, 3027, 3012, 2978, 2953, 1718, 1621, 1467, 1435, 1315, 1301, 1265, 1196, 1159, 1108, 1066, 1045, 810 cm-1.
    MS(FD): m/e 165 (M+, 100).
  • B. 3-N-(Methylsulfonyl)amino-2-methylbenzoat-methylester
  • Zu einer kalten (0°C) Lösung von 1,07 g (6,48 mmol) der im Herstellverfahren 22A genannten Verbindung in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden 1,18 g (6,80 mmol) Methylsulfonsäureanhydrid hinzugefügt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur reagieren gelassen und anschließend mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt, zweimal mit einer Natriumbicarbonatlosung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert, in Hexan wieder gelöst und dann erneut konzentriert, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde dann dreimal in Hexan verrieben und anschließend unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt, um 1,46 g eines rosafarbenen Feststoffs zur Verfügung zu stellen. Dieser Feststoff wurde dann umkristallisiert, wobei 20 ml einer 30% Hexan-/50% Ethylacetat-/20% Methanol-Mischung verwendet wurden.
    Ausbeute: 57%.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,25-2,45 (m, 4,5H), 2,97 (s, 1,5H), 3,80 (s, 3H), 7,23-7,63 (m, 3H), 9,24 (s, 1H).
    IR (KBr): 3900-2400 (br.), 3298, 1713, 1466, 1320, 1290, 1265, 1248, 1210, 1183, 1156, 1047, 971, 964, 752, 563, 519 cm-1.
    MS(FD): m/e 243 (M+, 100).
    Analyse für C10H13NO4S:
    Berechnet: C, 49,37; H, 5,39; N, 5,76;
    Gefunden: C, 49,15; H, 5,54; N, 5,80.
  • C. 3-N-(Methylsulfonyl)amino-2-methyl-benzoesäure
  • Die gewünschte im Titel genannte Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem Verfahren hergestellt, das in Herstellverfahren 15B angegeben ist, wobei 400 mg (1,64 mmol) der im Herstellverfahren 226 genannten Verbindung und 118 mg (4,93 mmol) Lithiumhydroxid in 20 ml Tetrahydrofuran und 8 ml Wasser verwendet wurden, um 206 mg eines weißen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 55%.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,43 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 7,26 (t, J=7,87 Hz, 1H), 7,43 (d, J=7,79 Hz, 1H), 7,60 (d, J=7,17 Hz, 1H).
    IR (KBr): 3800-2200 (br.), 3252, 1685, 1404, 1334, 1309, 1277, 1149, 982, 965, 914, 780, 763, 748, 632, 518, 498 cm
    MS(FD): m/e 243 (M+, 100).
  • Herstellverfahren 23
  • A. 3-Methoxy-N-phenylbenzamid
  • Eine Lösung von 13,4 ml (147 mmol) Anilin in 30,7 ml Triethylamin wurde langsam zu einer Lösung hinzugefügt, die 25,1 g (147 mmol) 3-Methoxybenzoylchlorid in Methylenchlorid enthielt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde ungefähr 30 Minuten lang reagieren gelassen und dann mit 1 N Natriumbicarbonat verdünnt. Die resultierenden Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser, 1 M Natriumhydroxid und anschließend Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt, um 31,6 g eines gebrochen weißen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 95%.
  • B. 3-Methoxy-2-methyl-N-phenylbenzamid
  • Zu einer kalten (-70°C) Lösung von 4,54 g (20 mmol) der im Herstellverfahren 23A genannten Verbindung und 5,11 g (44 mmol) TMEDA in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 26,9 ml einer 1,56 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan hinzugefügt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf -15°C erwärmt und ungefähr 45 Minuten lang gerührt, um eine gelbe Aufschlämmung zur Verfügung zu stellen. Die Aufschlämmung wurde dann auf -70°C wieder abgekühlt und 2,89 g (20 mmol) Methyliodid wurden hinzugefügt, was zur Bildung eines weißen Niederschlags führte. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigtem Ammoniniumchlorid versetzt, um die Reaktion zu beenden, und mit Diethylether verdünnt. Die resultierenden Schichten wurden getrennt und die organische Phase nacheinander mit gesättigtem Ammoniumchlorid, Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlösungen gewaschen. Die organischen Extrakte wurden dann über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um einen weißen Feststoff zur Verfügung zu stellen, welcher durch Umkristallisation aus einer 2:1 Ethylacetat/Hexan-Lösung aufgereinigt wurde, um 4,00 g Nadeln zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 99%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,36 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 1H), 6,90-7,70 (m, 8H).
    IR (CHCl3): 3424, 3013, 2963, 2943, 2840, 1678, 1597, 1585, 1519, 1463, 1438, 1383, 1321, 1264, 1240, 1178, 1083, 1069 cm-1.
    MS(FD): m/e 241 (M+, 100).
    Analyse für C15H15NO2:
    Berechnet: C, 74,67; H, 6,27; N, 5,80;
    Gefunden: C, 74,65; H, 6,29; N, 5,82.
  • C. 2-Methyl-3-hydroxybenzoesäure
  • Eine Mischung aus 1,21 g (5,00 mmol) der im Herstellverfahren 236 genannten Verbindung, 35 ml von 5 N Chlorwasserstoffsäure und 20 ml einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoffsaure in Essigsäure wurde 24 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit 100 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser verdünnt. Die resultierenden Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde einmal mit Wasser gewaschen und dann unter Verwendung von 0,5 N Natriumhydroxid auf pH 11 eingestellt. Die resultierenden Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht unter Verwendung von 5 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 wieder angesäuert. Die gewünschte Verbindung wurde dann aus dieser wässrigen Schicht extrahiert, wobei Ethylacetat verwendet wurde. Die Ethylacetatextrakte wurden dann mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann konzentriert, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen, welcher nach zwei Konzentrationen aus Hexan 750 mg eines weißen Feststoffs ergab.
    Ausbeute: 98%.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,26 (s, 3H), 6,98 (d, J=8,03 Hz, 1H), 7,02 (t, J=7,69 Hz, 1H), 7,15 (d, J=7,37 Hz, 1H), 9,55 (br.s, 1H).
    IR (CHCl3): 3600-2100 (br.), 3602, 2983, 1696, 1588, 1462, 1406, 1338, 1279, 1174, 1154, 1075, 1038, 920, 892, 854, 816 cm-1.
    MS(FD): m/e 152 (M+, 100).
    Analyse für C8H8O3:
    Berechnet: C, 63,15; H, 5,30;
    Gefunden: C, 63,18; H, 5,21.
  • Alternatives Herstellverfahren für 2-Methyl-3-hydroxybenzoesäure
  • Zu einer kalten (0°C) Suspension von 0,54 g (3,3 mmol) 2-Methyl-3-aminobenzoesäure in 5 ml Wasser, das 0,65 ml konzentrierte Schwefelsäure enthielt, wurden 0,25 g (3,6 mmol) festes Natriumnitrit zuzugeben. Nach ungefähr 15 Minuten wurde die Reaktionsmischung in 20 ml warmes Wasser gegossen, das 4 ml konzentrierte Schwefelsäure enthielt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde langsam auf 90°C erhitzt, was zu einer Gasentwicklung führte. Nachdem die Gasentwicklung aufhörte, wurde die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 0,5 N Chlorwasserstoffsäure gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der rohe Rückstand wurde durch schnelle Filtration durch Silicagel (Elutionsmittel 5% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt und ergab 350 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 137-138°C).
    Ausbeute: 69%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,18 (br.s, 1H), 7,42 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,13 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J=7,9 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H).
    Analyse für C8H8O3:
    Berechnet: C, 63,15; H, 5,29;
    Gefunden: C, 63,32; H, 5,36.
  • Herstellverfahren 24
  • A. N-(t-Butyl)-2-methylbenzamid
  • Zu einer kalten (0°C) Lösung von 139,2 g (0,9 mol) o-Toluoylchlorid in 1200 ml Methylenchlorid bei 25°C wurden unter Stickstoff 180,0 g (1,8 mol) Triethylamin langsam hinzugefügt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe einer Lösung, die 73,14 g (1,0 mol) t-Butylamin in 200 ml Methylenchlorid enthielt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2,5 Stunden lang reagieren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 1800 ml Wasser verdünnt. Die resultierenden organischen und wässrigen Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde nacheinander mit 2 N Natriumhydroxid, 1,0 N Chlorwasserstoffsäure und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt, um 167,6 g der gewünschten im Titel angegebenen Verbindung als einen gebrochen weißen Feststoff (Schmelzpunkt 77-78°C) zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 97%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,41 (s, 9H), 2,41 (s, 3H), 5,54 (br. s, 1H), 7,13-7,30 (m, 4H).
    IR (CHCl3): 3430, 3011, 2971, 2932, 1661, 1510, 1484, 1452, 1393, 1366, 1304, 1216, 876 cm-1.
    MS(FD): m/e 191 (M+), 191 (100).
    Analyse für C12H17NO:
    Berechnet: C, 75,35; H, 8,76; N, 7,32;
    Gefunden: C, 75,10; H, 9,11; N, 7,20.
  • B. S-N-t-Butyl-2-(3-(N-benzyloxycarbonyl)amino-2-oxo-4-phenylbutyl)benzamid
  • Zu einer Lösung von 7,0 g (36,5 mmol) der im Herstellverfahren 24A genannten Verbindung in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 12,1 ml (80,3 mmol) N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (TMEDA) mit einer Spritze zuzugeben. Die resultierende Lösung wurde auf -78°C gekühlt und dann wurden 55,9 ml sec-Butyllithium tropfenweise mit einer Spritze zugegeben, während die Temperatur der Reaktionsmischung unter -60°C gehalten wurde. Die resultierende Reaktionslösung wurde dann ungefähr eine Stunde lang bei -78°C rühren gelassen, bevor eine Lösung, die 5,00 g (14,6 mmol) S-N-Methoxy-N-methyl-2-(N-benzyloxycarbonyl)amino-3-phenylpropanamid in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran enthielt, über eine Kanüle zugegeben wurde, während die Reaktionstemperatur unter -65°C gehalten wurde. Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf -20°C erwärmt, mit 20 ml gesättigtem Ammoniumchlorid versetzt, um die Reaktion zu beenden, und dann mit 200 ml Diethylether verdünnt. Die organischen und wässrigen Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser, 0,2 N Natriumhydrogensulfat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt, um ein farbloses Öl zur Verfügung zu stellen. Dieses Öl wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Elutionsmittel 25% Ethylacetat in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 6,08 g eines farblosen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 88%.
    [α]D: -289,26° (c 0,12, MeOH).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,38 (s, 9H), 2,99 (dd, J=15; 6 Hz, 1H), 3,24 (dd, J=15; 6 Hz, 1H), 3,89 (d, J=18 Hz, 1H), 4,16 (d, J=18 Hz, 1H), 4,72 (dd, J=15, 6 Hz, 1H), 5,00-5,09 (m, 2H), 5,56 (d, J=6 Hz, 1H), 5,93 (br.s, 1H), 7,03-7,40 (m, 14H).
    IR (CHCl3): 3431, 3027, 3012, 2973, 1713, 1658, 1511, 1454, 1383, 1366, 1307, 1231, 1046 cm-1.
    MS(FD) m/e 472 (M+), 218 (100).
    Analyse für C29H32N2O4:
    Berechnet: C, 73,70; H, 6,82; N, 5,93;
    Gefunden: C, 73,41; H, 6,98; N, 5,83.
  • C. [2R-(2R*,3S*)]-N-t-Butyl-2-(3-(N-benzyloxycarbonyl)amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl)benzamid
  • Zu einer Lösung von 6,96 g (14,7 mmol) der im Herstellverfahren 24B genannten Verbindung in 200 ml absolutem Ethanol wurde unter Stickstoff 2,78 g (73,5 mmol) Natriumborhydrid zugegeben. Als die Reaktion im Wesentlichen vollständig war, wie durch Dünnschichtchromatografie (TLC) angezeigt, wurde die Reaktionsmischung mit 200 ml Ethylacetat verdünnt und durch die tropfenweise Zugabe von 20 ml gesättigtem Ammoniumchlorid wurde die Reaktion beendet. Die organischen und wässrigen Schichten wurden dann getrennt und die organische Schicht wurde nacheinander mit 1 N Chlorwasserstoffsaure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt, um 6,4 g eines farblosen Öls zur Verfügung zu stellen. Dieses Öl wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Gradientenelutionsmittel 2-10% Methylenchlorid in Ethylacetat) aufgereinigt, um 5,12 g der im Titel angegebenen Verbindung zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 74%.
    [α]D: +10,38° (c 0,10, MeOH).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,40 (s, 9H), 2,79 (dd, J=12; 3 Hz, 1H), 2,90-2,98 (m, 2H), 3,04 (44, J=12, 3 Hz, 1H), 3,70-3,81 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,96-5,08 (m, 2H), 5,10 (d, J=9 Hz, 1H), 5,88 (d, J=6 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 7,13-7,42 (m, 14H).
    IR (CHCl3): 3431, 3028, 3012, 2971, 1773, 1643, 1515, 1454, 1367, 1229, 1028 cm-1
    MS(FD): m/e 475 (M+), 475 (100),
    Analyse für C29H34N2O4:
    Berechnet: C, 73,39; H, 7,22; N, 5,99;
    Gefunden: C, 73,12; H, 7,48; N, 5,62.
  • D. [2R-(2R*,3S*)]-N-t-Butyl-2-(3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl)benzamid
  • Eine Suspension wurde hergestellt, die 41,0 g (120 mmol) der im Herstellverfahren 24C genannten Verbindung und 500 mg von 10% Palladium-auf-Kohlenstoff in 150 ml absolutem Ethanol enthielt. Diese Suspension wurde unter 60 psi Wasserstoff in einer Parr-Schüttelvorrichtung geschüttelt. Der 10% Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator wurde dann durch Filtration entfernt. Das resultierende Filtrat wurde unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt, um 31,1 g eines hellgelben Schaums zur Verfügung zu stellen. Diese Verbindung wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet.
    Ausbeute: 96%.
    [α]D: +34,68° (c 1,0, MeOH).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,46 (s, 9H), 2,71 (dd, J=13,7; 9,5 Hz, 1H), 2,84 (dd, J=13,3; 2,51 Hz, 1H), 2,95-3,06 (m, 2H), 3,23-3,29 (m, 1H), 3,84-3,90 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 7,19-7,37 (m, 12H).
    IR (CHCl3): 3440, 3382, 3007, 2970, 2934, 1643, 1516, 1454, 1367, 1213 cm-1.
    MS(FD): m/e 341 (M+), 341 (100).
  • Herstellverfahren 25
  • A. 2R-2-N(t-Butoxycarbonyl)amino-3-naphth-2-ylthio-propansäure
  • Zu einer Lösung von 2,14 g (13,4 mmol) 2-Naphthalin-thiol in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur wurde eine Suspension von 0,54 g (13,5 mmol) Natriumhydrid in Mineralöl hinzugefügt. Nach ungefähr 15 Minuten wurde eine Lösung von 2,5 g (13,4 mmol) S-N(t-Butoxycarbonyl)-serin-b-lacton in 30 ml Tetrahydrofuran trop fenweise hinzugefügt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde ungefähr eine Stunde lang reagieren gelassen und wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert, um einen gummiartigen Feststoff zur Verfügung zu stellen. Dieser Feststoff wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Elutionsmittel 1% Methanol in Ethylacetat) aufgereinigt, um 4,35 g eines weißen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 94%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 10,25 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,46 (m, 3H), 5,39 (d, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,49 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
  • B. 2R-N(Methoxy)-N(methyl)[2-N(t-butoxycarbonyl)amino-3-naphth-2-ylthio]propanamid
  • Zu einer kalten (0°C) Lösung, die 4,3 g (12,4 mmol) des im Herstellverfahren 25A genannten Zwischenprodukts, 1,58 g (16,15 mmol) N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid, 2,18 g (16,15 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (HOBT·H2O), 2,24 ml (16,15 mmol) Triethylamin und 2,73 ml (24,86 mmol) N-Methylmorpholin in 100 ml Methylenchlorid enthielt, wurden 2,62 g (13,67 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC) hinzugefügt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml Hexan verdünnt, nacheinander mit 200 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 200 ml Salzlösung gewaschen. Die resultierenden Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter reduziertem Druck konzentriert, um ein klares gelbes Öl zur Verfügung zu stellen.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,90 (s, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,49 (m, 3H), 5,41 (d, 1H), 4,92 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,18-3,46 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 1,42 (s, 9H).
    MS(FD): m/e 391 (M+), 390 (100).
  • C. 3R-N(t-Butyl)-2-[2'-oxo-3'-N(t-butoxycarbonyl)amino-4'-naphth-2-ylthio]butylbenzamid
  • Zu einer kalten (-78°C) Lösung, die 8,60 g (45 mmol) der im Herstellverfahren 24A genannten Verbindung und 14,2 ml (95 mmol) TMEDA in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran enthielt, und unter einer Inertatmosphäre wurden 111 ml (95 mmol) einer 0,85 M Lösung von sec-Butyllithium in Hexanen mit einer Spritze langsam hinzugefügt. Die Innentemperatur des Reaktionsgefäßes wurde während der Zugabe des sec-Butyllithiums überwacht, um sicher zu stellen, dass die Temperatur -57°C nicht überstieg. Nachdem die resultierende Reaktionsmischung ungefähr eine Stunde lang bei -78°C reagieren gelassen wurde, wurde eine Lösung von 7,90 g (20 mmol) des im Herstellverfahren 2B genannten Zwischenprodukts in 80 ml Tetrahydrofuran tropfenweise hinzugefügt. Als die Zugabe vollständig war, wurde die Reaktionsmischung auf -20°C erwärmt und anschließend wurde die Reaktion durch die Zugabe einer gesättigten Ammoniumchloridlösung beendet. Die resultierende Mischung wurde dann mit 600 ml Diethylether verdünnt. Die resultierenden Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde nacheinander mit einer 1 M Natriumbisulfatlösung und einer Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter reduziertem Druck konzentriert, um ein gelbes Öl zur Verfügung zu stellen. Dieses Öl wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Gradientenelutionsmittel 10-50% Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt, um 8,5 g des gewünschten im Titel genannten Zwischenprodukts zur Verfügung stellen.
    Ausbeute: 82%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,90 (s, 1H), 7,79 (t, 3H), 7,48 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 5,94 (br. s, 1H), 5,65 (m, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,24 (d, J=17 Hz, 1H), 3,86 (d, J=17 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,39 (s, 9H).
    MS(FD): m/e 521 (M+), 521 (100).
  • D. [(2R-(2R*,3R*)]-N-(t-Butyl)-2-[2'-hydroxy-3'-N(t-butoxycarbonyl)amino-4'-naphth-2-ylthiolbutyl-benzamid
  • Zu einer Lösung von 3,49 g (6,7 mmol) des im Herstellverfahren 25C genannten Zwischenprodukts in 150 ml absolutem Ethanol wurden 0,51 g (13 mmol) Natriumborhydrid hinzugefügt und die resultierende Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 0°C gekühlt und mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt, um die Reaktion zu beenden, und mit 550 ml Methylenchlorid verdünnt. Die resultierenden Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde nacheinander mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, 2 N Natriumhydroxid und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter reduziertem Druck konzentriert, um einen farblosen Schaum zur Verfügung zu stellen. Dieser Schaum wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Gradientenelutionsmittel 10-25% Hexan in Ethylacetat) aufgereinigt, um 2,78 g des gewünschten im Titel genannten Zwischenprodukts zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 78%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,84 (s, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,41 (m, 3H), 7,29 (t, 2H), 7,16 (t, 2H), 6,53 (s, 1H), 5,32 (d, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
    MS(FD): m/e 523 (M+), 522 (100).
    Analyse für C30H38N2O4S:
    Berechnet: C, 68,94; H, 7,33; N, 5,36;
    Gefunden: C, 68,65; H, 7,34; N, 5,15
  • E. [(2R-(2R*,3R*)]-N(t-Butyl)-2-[2'-hydroxy-3'-amino-4'-naphth-2-ylthiolbutyl-benzamid
  • Zu einer kalten (0°C) Lösung von 2,89 g (5,53 mmol) des im Herstellverfahren 25D genannten Zwischenprodukts in 100 ml Methylenchlorid wurden 18 ml Trifluoressigsäure hinzugefügt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde ungefähr eine Stunde reagieren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Schaum zur Verfügung zu stellen. Dieser Schaum wurde in Toluol aufgeschlämmt und dann unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Schaum zur Verfügung zu stellen, welcher unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Elutionsmittel 5% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt wurde, um 1,71 g eines weißen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 74%
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,75-7,85 (m, 4H), 7,24-7,51 (m, 7H), 6,06 (s, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
    MS(FD): m/e 423 (M+), 422 (100).
  • Herstellverfahren 26
  • A. N-t-Butyl-2-methyl-1-naphthylamid
  • Die gewünschte im Titel genannte Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem im Herstellverfahren 24A beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Rohmaterial wurde durch Umkristallisation aus einer Hexan/Ethylacetat-Mischung aufgereinigt, um 20,99 g farblose Nadeln (Schmelzpunkt 124-126°C) zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 68%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,54 (s, 9H), 2,50 (s, 3H), 5,50-5,65 (br.s, 1H), 7,23-7,54 (m, 3H), 7,74 (d, J=10 Hz, 1H), 7,78 (d, J=10 Hz, 1H), 7,87 (d, J=10 Hz, 1H).
    IR (CHCl3): 3424, 3010, 2969, 1660, 1512, 1503, 1454, 1366, 1291, 1263, 1221 cm-1.
    MS(FD): m/e 241 (M+), 241 (100).
    Analyse für C16H19NO:
    Berechnet: C, 79,63; H, 7,94; N, 5,80;
    Gefunden: C, 79,90; H, 8,11; N, 5,76.
  • B. S-N-t-Butyl-2-(3-(N-benzyloxycarbonyl)amino-4-phenyl-2-oxobutyl)-1-naphthylamid
  • Die gewünschte im Titel genannte Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem im Herstellverfahren 24A beschriebenen Verfahren hergestellt. Der resultierende Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Gradientenelutionsmittel 10-30% Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt, um 7,43 g eines farblosen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 86%.
    [α]D: -6,86° (c 0,10, MeOH).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,45 (s, 9H), 3,03 (dd, J=15, 8 Hz, 1H), 3,18 (dd, J=15, 5 Hz, 1H), 3,91 (d, J=16 Hz, 1H), 4,04 (d, J=16 Hz, 1H), 4,70-4,80 (m, 1H), 4,94-5,06 (m, 2H), 5,41 (d, J=8 Hz, 1H), 6,12-6,20 (br. s, 1H), 7,10-7,38 (m, 11H), 7,42-7,58 (m, 2H), 7,76-7,85 (m, 2H), 7,93 (s, J=9 Hz, 1H).
    IR (CHCl3): 3420, 3029, 3012, 2970, 1713, 1658, 1505, 1455, 1367, 1232, 1045 cm-1
    MS(FD): m/e 522 (M+), 522 (100).
    Analyse für C33H34N2O4:
    Berechnet: C 75,84; H, 6,56; N, 5,36;
    Gefunden: C, 75,56; H, 6,74; N, 5,17.
  • C. [2R-(2R*,3S*)]-N-t-Butyl-2-(3-(N-benzyloxycarbonyl)amino-3-phenylmethyl-2-hydroxypropyl)-1-naphthylamid
  • Die gewünschte im Titel genannte Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem im Herstellverfahren 24C beschriebenen Verfahren hergestellt. Das resultierende Material wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Gradientenelutionsmittel 2-10% Ethylacetat in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 5,50 g eines farblosen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 74%.
    [α]D: +11,85° (c 0,20, MeOH).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,54, (s, 9H), 2,85-3,15 (m, 4H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,00-4,13 (m, 2H), 4,90-5,34 (m, 3H), 5,85-5,95 (m, 1H), 7,05-7,60 (m, 15H), 7,81 (d, J=9 Hz, 2H), 7,91 (d, 9 Hz, 2H).
    IR (CHCl3): 3420, 3012, 2970, 1713, 1643, 1515, 1454, 1367, 1219, 1209, 1028 cm-1.
    MS(FD): m/e 524 (M+), 524(100).
    Analyse für C33H36N2O4:
    Berechnet: C, 75,55; H, 6,92; N, 5,34;
    Gefunden: C, 75,41; H, 7,16; N, 5,14.
  • D. [2R-(2R*,3S*)]-N-t-Butyl-2-(3-amino-2-hydroxypropyl)-1-naphthylamid
  • Die gewünschte im Titel genannte Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem im Herstellverfahren 24D beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Rohfiltrat wurde konzentriert, um 1,30 g eines farblosen Schaums zur Verfügung zu stellen, welcher ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
    Ausbeute: 92%.
  • Herstellverfahren 27
  • A. 2-Iod-4-hydroxymethyl-toluol
  • Zu einer Lösung von 5,0 g (19,1 mmol) 2-Iod-3-methylbenzoesäure in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 22 ml einer 1 M Boranlösung in Tetrahydrofuran langsam hinzugefügt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde ungefähr 90 Minuten reagieren gelassen und dann mit Ethanol versetzt, um die Reaktion zu beenden, was zur Entwicklung von Wasserstoffgas führte. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die resultierenden Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde nacheinander mit Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und aus einer Hexan/Ethylacetat-Mischung kristallisiert, um 120 mg der gewünschten im Titel angegebenen Verbindung zur Verfügung zu stellen.
  • B. 2-Methyl-5-hydroxymethyl-benzoesäure
  • Eine Mischung aus 142 mg (5,92 mmol) Lithiumhydroxid und 249 mg (1,48 mmol) der im Herstellverfahren 27A genannten Verbindung in einer 3:1 Tetrahydrofuran/Wasser-Mischung wurde ungefähr 24 Stunden lang reagieren gelassen. Als die Reaktion vollständig war, wie durch TLC angezeigt, wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert und durch die Zugabe von 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und die resultierenden Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt, um 70 mg der gewünschten im Titel angegebenen Verbindung zur Verfügung zu stellen.
  • Herstellverfahren 28
  • 2-Methyl-3-methylamino-benzoesäure
  • Zu einer Lösung von 500 mg (2,5 mmol) 2-Methyl-3-amino-benzoat-methylester in 5 ml Dimethylformamid wurden 387 mg (2,7 mmol) Methyliodid und 700 mg (5,4 mmol) Diisopropylethylamin hinzugefügt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde ungefähr zwei Stunden auf 70°C erhitzt und dann in 10 ml von 1 N Kaliumhydroxid gegossen. Nach ungefähr 16 Stunden wurde die Mischung durch die Zugabe von 2 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 6 angesäuert. Die gewünschte im Titel angegebene Verbindung wurde in Ethylacetat extrahiert, getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt, um 343 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 165-167°C) zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 84%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 12,52 (br.s, 1H), 7,38 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,25 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J=7,8 Hz, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
    Analyse für C9H11NO2:
    Berechnet: C, 65,44; H, 6,71; N, 8,48;
    Gefunden: C, 65,62; H, 6,84; N, 8,26.
  • Herstellverfahren 29
  • A. 2-Methyl-5-amino-benzoesäure
  • Die gewünschte im Titel angegebene Verbindung wurde durch Reduzieren von 2-Methyl-5-nitrobenzoesäure unter Verwendung einer Zinn/Chlorwasserstoffsäure-Mischung hergestellt (Schmelzpunkt 142-144°C).
    Ausbeute: 75%.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,67 (br.s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,04 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J=7,9 Hz, 1H), 3,25 (s, 2H), 2,40 (s, 3H).
    Analyse für C8H9NO2:
    Berechnet: C, 63,57; H, 6,00; N, 9,27;
    Gefunden: C, 63,81; H, 6,24; N, 9,06.
  • B. 2-Methyl-5-hydroxybenzoesäure
  • Die gewünschte im Titel genannte Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem Verfahren hergestellt, das in dem alternativen Herstellverfahren 23C angegeben ist, wobei die im Herstellverfahren 29A genannte Verbindung verwendet wurde.
    Ausbeute: 65% (Schmelzpunkt 136-139°C).
    1H-NMR (DMSO): δ 12,77 (br.s, 1H), 9,46 (br. s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,12 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,1 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H).
    Analyse für C8H8O3:
    Berechnet: C, 63,15; H, 5,29;
    Gefunden: C, 63,27; H, 5,22.
  • Herstellverfahren 30
  • A. 5-Cyanoisochinolin
  • Zu einer kalten (0°C) Lösung von 10,0 g (61,4 mmol) 5-Aminoisochinolin in 288 ml von 1,5 N Chlorwasserstoffsäure wurden 15 ml von 5,2 M Natriumnitrit in Wasser hinzugefügt. Nach ungefähr 5 Minuten wurde eine kühle gesättigte Lösung von Natriumbicarbonat zu der Reaktionsmischung zugegeben, bis die Reaktionslösung bei Verwendung des Iod-Stärke-Papiertests ein negatives Testergebnis ergab. Die resultierende Lösung wurde in eine kalte (0-5°C) zweiphasige Mischung gegossen, die 300 ml Toluol und 150 ml einer wässrigen Lösung, enthaltend 8,4 g (177 mmol) Natriumcyanid und 7,6 g (85 mmol) Kupfercyanid, enthielt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, ungefähr eine Stunde lang reagieren gelassen und dann mit einer Mischung aus Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die resultierenden Schichten wurden getrennt und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt, um 5,9 g eines gelben Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 56%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 9,38 (s, 1H), 8,76 (d, J=5,89 Hz, 1H), 8,25 (d, J=8,29 Hz, 1H), 8,13 (d, J=8,30 Hz, 1H), 8,03 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,71 (t, J=7,78 Hz, 1H);
    IR (KBr): 3433, 3090, 3026, 2924, 2226, 1618, 1574, 1495, 1433, 1373, 1277, 1225, 1034, 829, 766, 714.
  • B. 5-Carboxyisochinolin
  • Eine Lösung von 6,5 g (42 mmol) der im Herstellverfahren 30A genannten Verbindung in 55 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde in einem Einschlussrohr 5,5 Stunden lang auf 155°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt und anschließend zur Trockne eingeengt, um einen Feststoff zur Verfügung zu stellen. Dieser Feststoff wurde in 300 ml Wasser wieder gelöst und die resultierende Lösung wurde unter Verwendung einer verdünnten Ammoniumhydroxidlösung auf pH 6 eingestellt, was zur Ausfällung eines braunen Feststoffs führte. Dieser Feststoff wurde unter Verwendung einer Filtrati an isoliert, azeotrop mit Benzol destilliert und dann unter reduziertem Druck bei 130°C ungefähr drei Stunden lang getrocknet, um 5,7 g eines feinen dunkelgelb-braunen Pulvers zur Verfügung zu stellen (Schmelzpunkt 270-272°C).
    Ausbeute: 78%.
    1H-NMR (DMSO): δ 13,4 (br.s, 1H), 8,69 (d, 1H, J=6,00 Hz), 8,58 (d, 1H, J=4,6 Hz), 8,40 (d, 1H, J=7,37 Hz), 8,36 (d, 1H, J=8,12 Hz), 7,74 (t, 1H, J=7,76);
    IR (KBr): 3460, 3014, 2930, 2851, 2777, 2405, 1912, 1711, 1622, 1574, 1493, 1427, 1375, 1264, 1211, 1152, 1044.
  • C. 5-Carboxyisochinolin-pentafluorphenylester
  • Zu einer kalten (0°C) Lösung von 1,53 g (7,39 mmol) 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in 60 ml Ethylacetat wurden 1,28 g (7,39 mmol) der im Herstellverfahren 30B genannten Verbindung und 4,08 g (22,17 mmol) Pentafluorphenol in 30 ml Ethylacetat hinzugefügt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde ungefähr sechs Stunden lang bei 0°C reagieren gelassen und dann durch Celite filtriert. Das resultierende Filtrat wurde nacheinander mit 1 N Natriumhydroxid, Wasser und Salzlösung gewaschen und dann unter reduziertem Druck konzentriert, um einen weißen Feststoff zur Verfügung zu stellen. Dieser Feststoff wurde unter Verwendung einer Säulenchromatografie (Siliciumdioxid; Elutionsmittel 33% Ethylacetat in Hexanen) aufgereinigt, um 1,80 g der gewünschten im Titel genannten Verbindung zur Verfügung zu stellen.
    (Schmelzpunkt 142-144°C).
    Ausbeute: 72%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 9,38 (s, 1H), 8,74 (m, 3H), 8,34 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,78 (t, J=7,7 Hz, 1H);
    IR (KBr): 3422, 3021, 2089, 1752, 1622, 1522, 1215, 758.
    Analyse für C16H6NO2F5·0,3CH2Cl2:
    Berechnet: C, 57,30; H, 2,17; N, 4,03.
    Gefunden: C, 57,40; H, 2,10; N, 4,33.
  • Herstellverfahren 31
  • 5-Carboxychinolin-pentafluorphenylester
  • Die gewünschte im Titel genannte Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem im Herstellverfahren 30C beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 0,236 g (1,36 mmol) 5-Carboxychinolin, 0,746 g (4,05 mmol) Pentafluorphenol und 0,571 g (2,76 mmol) DCC in 25 ml Ethylacetat verwendet wurden, mit der Ausnahme, dass die Reaktionsmischung 48 Stunden reagieren gelassen wurde. Das resultierende Rohmaterial wurde unter Verwendung einer Säulenchromatografie aufgereinigt, um 0,40 g eines weißen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 87%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 9,33 (d, J=8,54 Hz, 1H), 9,03 (dd, J=4,16, 1,28 Hz, 1H), 8,63 (d, J=7,25 Hz, 1H), 8,47 (d, J=8,53 Hz, 1H), 7,87 (t, J=7,96 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=8,76, 4,18 Hz, 1H);
    IR (KBr): 3472, 2667, 2461, 1749, 1520, 1319, 1259, 1182, 1145, 1105, 1005, 947, 812.
  • Herstellverfahren 32
  • 1H-Indolin-4-carbonsäure
  • Zu einer kalten (10°C) Lösung, die 100 mg (0,62 mmol) Indol-4-carbonsäure in 5 ml Essigsäure enthielt, wurden 390 mg (6,2 mmol) festes Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur ungefähr 16 Stunden lang reagieren gelassen und dann mit Wasser verdünnt. Die gewünschte Verbindung wurde aus dieser Lösung unter Verwendung von Methylenchlorid extrahiert und die organischen Extrakte wurden dann über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Rohmaterial wurde unter Verwendung einer Säulenchromatografie (Siliciumdioxid; Elutionsmittel 1% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 12 mg der im Titel angegebenen Verbindung zur Verfügung zu stellen. (Schmelzpunkt 97-98°C).
    Ausbeute: 12%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,48 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,34 (t, J=8,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,59 (m, 4H).
    Analyse für C9H9NO2:
    Berechnet: C, 66,25; H, 5,56; N, 8,58.
    Gefunden: C, 66,36; H, 5,82; N, 8,42.
  • Herstellverfahren 33
  • A. 2,3-Dimethoxy-6-chlortoluol
  • Zu einer Mischung aus 25 g (0,16 mmol) 1-Methyl-2,3-dimethoxybenzol in 25 ml Essigsäure wurden 26,4 g (0,33 mmol) 1-Chlormethylmethylether langsam hinzugefügt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 30°C reagieren gelassen und dann mit kaltem Wasser verdünnt, was zur Bildung eines Niederschlags führte. Dieser Niederschlag wurde durch Umkristallisation aus heißen Hexanen aufgereinigt und dann unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt, um 20,3 g eines weißen Feststoffs zur Verfügung zu stellen (Schmelzpunkt 69-70°C).
    Ausbeute: 62%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,01 (d, J=6,1 Hz, 1H), 6,75 (d, 4,62 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
    Analyse für C10H13O2Cl:
    Berechnet: C, 59,93; H, 6,54
    Gefunden: C, 59,87; H, 6,43.
  • B. 2-Methyl-3,4-dimethoxybenzoesäure
  • Zu einer Mischung aus 3,0 g (15 mmol) der im Herstellverfahren 33A genannten Verbindung in 150 ml Wasser wurden 3,2 g (20 mmol) festes Kaliumpermanganat und 3,0 g (36 mmol) Natriumcarbonat zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde dann auf 80°C erhitzt und ungefähr 24 Stunden lang reagieren gelassen. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung filtriert und mit Ethylacetat verdünnt. Die resultierenden Schichten wurden dann getrennt und die wässrige Schicht wurde unter Verwendung von 2 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert, was zur Bildung eines Niederschlags führte. Dieser Niederschlag wurde unter Verwendung einer Filtration isoliert und mit kaltem Hexan gewaschen, um 1,7 g eines weißen Feststoffs zur Verfügung zu stellen (Schmelzpunkt 179-180°C).
    Ausbeute: 58%.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,49 (br.s, 1H), 7,71 (br.s, 1H), 6,99 (br.s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
    Analyse für C10H12O4:
    Berechnet: C, 61,28; H, 6,17;
    Gefunden: C, 61,36; H, 6,24.
  • C. 2-Methyl-3,4-dihydroxybenzoesäure
  • Zu einer kalten (0°C) Mischung von 250 ml (1,3 mmol) der im Herstellverfahren 336 genannten Verbindung in 5 ml Methylenchlorid wurden 6,4 ml einer 6,4 mmol/1,0 m-Lösung von Bortribromid in Methylenchlorid hinzugefügt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde ungefähr 90 Minuten reagieren gelassen und dann mit 25 ml von 2 N Chlorwasserstoffsäure verdünnt. Die gewünschte Verbindung wurde unter Verwendung von Ethylacetat extrahiert und die organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 197 mg eines gelbbraunen Feststoffs (Schmelzpunkt 200-201°C) zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 92%.
    1H-NMR (DMSO): δ 12,14 (br.s, 1H), 9,96 (br.s, 1H), 8,34 (br.s, 1H), 7,27 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,67 (d, J=6,7 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H).
    Analyse für C8H8O4:
    Berechnet: C, 57,14; H, 4,80;
    Gefunden: C, 57,34; H, 4,76.
  • Beispiel 1
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-fluor-3''-hydroxyphenyl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid
  • Zu einer kalten (-10°C) Lösung enthaltend 80 mg (0,20 mmol) der im Herstellverfahren 1B genannten Verbindung, 31 mg (0,20 mmol) aus dem Herstellverfahren 11B und 27 mg (0,20 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT·H2O) in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 41 mg (0,20 mmol) 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde wieder in Ethylacetat gelöst, durch Celite filtriert, nacheinander mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie aufgereinigt (1 mm Platte; Gradientenelutionsmittel 2-5% Methanol in Methylenchlorid), um 79 mg eines weißen Schaums zur Verfügung zustellen.
    Ausbeute: 73%.
    [α]D: -90,80° (c=0,333, MeOH).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,24 (s, 9H), 1,16-2,05 (m, 14H), 2,20-2,40 (m, 2H), 2,55-2,70 (m, 2H), 2,90-3,04 (m, 2H), 3,10-3,25 (m, 1H), 4,03 (br.s, 1H), 4,51 (br.s, 1H), 6,01 (s, 1H), 6,90-7,35 (m, 9H).
    IR (CHCl3): 3580, 3550-3100 (br.), 2929, 2865, 1662, 1596, 1521, 1472, 1455, 1394, 1368, 1293, 1157, 1047, 879, 839 cm-1.
    MS(FD): m/e 540 (M+, 100).
    HR MS(FAB): m/e für C31H43N3O4F:
    Berechnet: 540,3238;
    Gefunden: 540,3228.
  • Beispiel 2
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-chloro-pyrid-3''-yl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 80 mg (0,20 mmol) der im Herstellverfahren 1B genannten Verbindung, 31 mg (0,20 mmol) 2-Chlornicotinsäure, 41 mg (0,20 mmol) DCC und 27 mg (0,20 mmol) HOBT·H2O in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie aufgereinigt (1 mm Platte; Gradientenelutionsmittel 0-5% Methanol in Methylenchlorid), um 58 mg eines gebrochen weißen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 54%.
    [α]D: -70,64° (c=0,224, MeOH).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,16 (s, 9H), 1,17-2,10 (m, 12H), 2,25-2,37 (m, 2H), 2,52-2,70 (m, 2H), 2,97-3,06 (m, 2H), 3,44-3,53 (m, 2H), 4,05 (br.s, 1H), 4,60-4,70 (m, 1H), 5,64 (s, 1H), 7,18-7,38 (m, 7H), 7,60-7,63 (m, 1H), 8,38-8,40 (m, 1H).
    IR (CHCl3): 3618, 3428, 3650-3100 (br.), 2929, 1667, 1583, 1515, 1455, 1401, 1368, 1247, 1071, 1046, 877 cm-1.
    MS(FD): m/e 541 (M+), 440 (100).
    Analyse für C30H41N4O3Cl:
    Berechnet: C, 66,59; H, 7,64; N, 10,35; Cl, 6,55;
    Gefunden: C, 66,60; H, 7,58; N, 10,17; Cl, 6,84.
  • Beispiel 3
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-ethyl-3''-hydroxyphenyl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 80 mg (0,20 mmol) der im Herstellverfahren 1B genannten Verbindung, 35 mg (0,21 mmol) der im Herstellverfahren 10B genannten Verbindung, 41 mg (0,20 mmol) DCC und 27 mg (0,20 mmol) HOBT·H2O in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran verwendet wurden. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (1 mm Platte; Gradientenelutionsmittel 3-5% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 71 mg eines gebrochen weißen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute 65%.
    [α]D: -76,29° (c=0,291, MeOH).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,03 (t, J=7,42 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H), 1,22-2,10 (m, 11H), 2,24-2,35 (m, 2H), 2,44-2,70 (m, 4H), 2,96-3,05 (m, 2H), 3,26-3,40 (m, 1H); 3,96-4,23 (m, 2H), 4,53 (br.s, 1H), 5,80 (s, 1H), 6,30-6,56 (m, 3H), 6,77 (d, J=7,77 Hz, 1H), 6,88 (t, J=7,75 Hz, 1H), 7,19-7,39 (m, 5H).
    IR (CHCl3): 3700-3100 (br.), 3429, 3327, 3011, 2971, 2930, 2867, 1662, 1604, 1585, 1514, 1455, 1394, 1368, 1278, 1155, 1087, 1046, 910 cm-1.
    MS(FD): m/e 550 (M+, 100).
    HR MS (FAB): m/e für C33H48N3O4:
    Berechnet: 550,3645;
    Gefunden: 550,3664.
  • Beispiel 4
  • [2S-(2R*,2'S*,3'R*)]-1-[2-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-hydroxyphenyl)pentyl]pyrrolidin-2-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 55 mg (0,16 mmol) der im Herstellverfahren 3E genannten Verbindung, 25 mg (0,16 mmol) der im Herstellverfahren 96 genannten Verbindung, 33 mg (0,16 mmol) DCC und 22 mg (0,16 mmol) HOBT·H2O in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran verwendet wurden. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (1 mm Platte, Gradientenelutionsmittel 4-8% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 52 mg eines weinen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 69%.
    [α]D: -72,15° (c=0,211, MeOH).
    1H-NMR (CD3OD): δ 1,33 (s, 9H), 1,70-1,90 (m, 4H), 2,06-2,20 (m, 1H), 2,45-3,30 (m, 8H), 3,60-3,70 (m, 1H), 4,25-4,38 (m, 1H), 6,48 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,74 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,93 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,15-7,32 (m, 5H).
    IR (CHCl3): 3600-2700 (br.), 3450, 3255, 2968, 2928, 1653, 1632, 1588, 1513, 1454, 1364, 1291, 1233, 1064, 884, 836 cm-1.
    MS(FD): m/e 468 (M+, 100).
    Analyse für C27H37N3O4:
    Berechnet: C, 69,35; H, 7,98; N, 8,99.
    Gefunden: C, 69,54; H, 8,10; N, 9,19.
  • Beispiel 5
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(pyrid-3''- yl-N-oxidyl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 80 mg (0,20 mmol) der im Herstellverfahren 1B genannten Verbindung, 28 mg (0,20 mmol) Nicotinsäure-N-oxid, 41 mg (0,20 mmol) DCC und 27 mg (0,20 mmol) HOBT·H2O in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran verwendet wurden. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (1 mm Platte; Gradientenelutionsmittel 5-10% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 81 mg eines weinen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 76%.
    [α]D: -104,39° (c=0,213, MeOH).
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,19 (s, 9H), 1,19-2,10 (m, 14H), 2,50-2,60 (m, 1H), 2,65-2,79 (m, 1H), 2,95-3,10 (m, 2H); 3,83 (br.s, 1H), 4,22-4,32 (m, 1H), 4,87 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,06-7,11 (m, 1H), 7,17-7,22 (m, 2H), 7,33-7,44 (m, 3H), 7,57 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J=6,4 Hz, 1H), 8,44-8,48 (m, 2H).
    IR (CHCl3): 3600-3100 (br.), 3428, 2930, 2864, 1669, 1603, 1515, 1479, 1455, 1432, 1394, 1368, 1300, 1279, 1245, 1135, 1083, 1046, 1017 cm-1.
    MS(FD): m/e 522 (M+, 100).
  • Beispiel 6
  • [2S-(2R*,2'S*,3R*)]-1-[2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-hydroxyphenyl)pentyl]piperidin-2-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 100 mg (0,29 mmol) der im Herstellverfahren 4F genannten Verbindung, 44 mg (0,29 mmol) der im Herstellverfahren 9B genannten Verbindung, 59 mg (0,29 mmol) DCC und 39 mg (0,29 mmol) HOBT·H2O in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran verwendet wurden. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (1 mm Platte; Gradientenelutionsmittel 1,5-7% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 57 mg eines gebrochen weißen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 41%.
    [α]D: -58,90° (c=0,163, MeOH).
    1H-NMR (CD3OD): δ 1,29 (s, 9H), 1,50-2,20 (m, 10H), 2,60-2,75 (m, 4H), 3,10-3,35 (m, 4H), 3,85-4,02 (m, 2H), 4,10-4,35 (m, 2H), 4,85 (s, 1H), 3,85-4,02 (m, 2H), 4,10-4,35 (m, 2H), 4,85 (s, 1H), 6,55 (d, J=7,29 Hz, 1H), 6,75 (d, J=7,83 Hz, 1H), 6,90-6,96 (m, 1H), 7,15-7,35 (m, 5H).
    R (CDCl3): 3601, 3600-3100 (br), 3428, 3340, 3008, 2941, 2861, 1661, 1601, 1587, 1514, 1455, 1394, 1367, 1284, 1156, 1086, 1047, 832 cm-1.
    MS(FD): m/e 482 (M+, 100).
    Analyse für C28H39N3O4:
    Berechnet: C, 69,83; H, 8,16; N, 8,72.
    Gefunden: C, 69,84; H, 8,46; N, 8,50.
  • Beispiel 7
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-(2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-fluorphenyl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 80 mg (0,20 mmol) der im Herstellverfahren 1B genannten Verbindung, 31 mg (0,20 mmol) 3-Fluor-2-methylbenzoesäure, 41 mg (0,20 mmol) DCC und 27 mg (0,20 mmol) HOBT·H2O in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran verwendet wurden. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (1 mm Platte; Gradientenelutionsmittel 1,5-3% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 40 mg eines weißen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 37%.
    [α]D: -80,10° (c=0,132, MeOH).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,13 (s, 9H), 1,13-2,10 (m, 16H), 2,20-2,35 (m, 2H), 2,50-2,70 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,53-3,58 (m, 1H), 3,98 (s, 1H), 4,03-4,10 (m, 1H), 5,68 (s, 1H), 6,83-7,07 (m, 3H), 7,10-7,40 (m, 5H).
    IR (CHCl3): 3650-3150 (br), 3429, 3030, 3008, 2930, 2863, 1672, 1608, 1514, 1455, 1394, 1368, 1277, 1046, 910, 830 cm-1.
    MS(FD): m/e 538 (M+, 100).
    HR MS(FAB): m/e für C32H45N3O3F:
    Berechnet: 538,3445;
    Gefunden: 538,3469.
  • Beispiel 8
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-chlor-3'',5''-dihydroxyphenyl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 100 mg (0,25 mmol) der im Herstellverfahren 1B genannten Verbindung, 47 mg (0,25 mmol) 2-Chlor-3,5-dihydroxybenzoesäure, 51 mg (0,25 mmol) DCC und 34 mg (0,25 mmol) HOBT·H2O in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran verwendet wurden. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (2 mm Platte; Gradientenelutionsmittel 2-10% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 47 mg eines weißen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 33%.
    [α]D: -53,79° (c=0,097, MeOH).
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,5-3,10 (m, 32H), 3,70-4,60 (m, 2H), 6,00-7,50 (m, 8H).
    IR (CHCl3): 3700-3100 (br.), 2930, 2865, 1658, 1604, 1521, 1455, 1368, 1246, 1156, 1047, 1014, 856 cm-1.
    MS(FD): 572 (M+, 100).
    Analyse für C31H42N3O5Cl:
    Berechnet: C, 65,08; H, 7,40; N, 7,34.
    Gefunden: C, 65,30; H, 7,35; N, 7,43.
  • Beispiel 9
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3'',5''-diaminophenyl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 100 mg (0,25 mmol) der im Herstellverfahren 1B genannten Verbindung, 41 mg (0,25 mmol) 3,5-Diamino-2-methyl-benzoesäure, 51 mg (0,25 mmol) DCC und 34 mg (0,25 mmol) HOBT·H2O in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 0,5 ml Dimethylformamid verwendet wurden. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (1 mm Platte, Gradientenelutionsmittel 1-10% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 30 mg eines hellorangefarbenen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 22%.
    [α]D: -89,27° (c=0,137, MeOH).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,21 (s, 9H), 1,30-2,02 (m, 16H), 2,19-2,35 (m, 2H), 2,48-2,70 (m, 2H), 2,90-3,07 (m, 2H), 3,10-3,23 (m, 1H), 3,50 (br.s, 4H), 3,94 (br.s, 1H), 4,40-4,50 (m, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,89-5,95 (m, 2H), 6,30 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,15-7,33 (m, 5H).
    IR (CHCl3): 3600-3100 (br), 3029, 3005, 2928, 2865, 1664, 1621, 1513, 1455, 1392, 1367, 1276, 1244, 1171, 1047, 841 cm-1.
    MS(FD): m/e 550 (M+, 100).
    HR MS(FAB): m/e für C32H48N5O3:
    Berechnet: 550,3757;
    Gefunden: 550,3762.
  • Beispiel 10
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3'',5''-dinitrophenyl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 100 mg (0,25 mmol) der im Herstellbeispiel 1B genannten Verbindung, 56 mg (0,25 mmol) 3,5-Dinitro-2-methylbenzoesäure, 51 mg (0,25 mmol) DCC und 34 mg (0,25 mmol) HOBT·H2O in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran verwendet wurden. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (1 mm Platte; Gradientenelutionsmittel 0-3% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 61 mg eines gebrochen weißen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 41%.
    [α]D: -105,96° (c=0,302, MeOH).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,02 (s, 9H), 1,02-2,60 (m, 20H), 2,90-3,06 (m, 2H), 3,21 (br.s, 1H), 3,60-3,75 (m, 1H), 4,05-4,20 (m, 1H), 4,65-4,80 (m, 1H), 5,47 (s, 1H), 7,20-7,50 (m, 5H), 8,00-8,20 (m, 2H), 8,56 (s, 1H).
    IR (CHCl3): 3621, 3500-3100 (br), 3428, 3024, 2977, 2931, 1665, 1615, 1539, 1455, 1347, 1278, 1245, 1047, 878 cm-1.
    MS(FD): m/e 610 (M+, 100).
    HR MS (FAB): m/e für C32H44N5O7:
    Berechnet: 610,3241;
    Gefunden: 610,3240.
  • Beispiel 11
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-chlor-3''-hydroxyphenyl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 116 mg (0,29 mmol) der im Herstellverfahren 1B beschriebenen Verbindung, 50 mg (0,29 mmol) der im Titel angegebenen Verbindung aus Herstellverfahren 14, 60 mg (0,29 mmol) DCC und 39 mg (0,29 mmol) HOBT·H2O in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran verwendet wurden. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (1 mm Platte; Gradientenelutionsmittel 2,5-5% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 83 mg eines weißen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 51%.
    [α]D: -74,29° (c=0,140, MeOH).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,19 (s, 9H), 1,19-2,80 (m, 16H), 2,90-3,15 (m, 2H), 3,35 (br.s, 1H), 4,06 (br.s, 1H), 4,56 (br.s, 1H), 5,85 (br.s, 1H), 6,60-6,70 (m, 1H), 6,90-7,35 (m, 8H).
    IR (CHCl3): 3621, 3600-3100 (br), 3429, 2977, 2929, 1671, 1584, 1515, 1445, 1394, 1368, 1292, 1182, 1046, 878, 823 cm-1.
    MS(FD): m/e 556 (M+, 100).
    Analyse für C31H42N3O4Cl:
    Berechnet: C, 66,95; H, 7,61; N, 7,56
    Gefunden: C, 66,76; H, 7,72; N, 7,69.
  • Beispiel 12
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-hydroxyphenyl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 261 mg (0,65 mmol) der im Herstellverfahren 1B genannten Verbindung, 100 mg (0,65 mmol) der im Herstellverfahren 9B genannten Verbindung, 134 mg (0,65 mmol) DCC und 88 mg (0,65 mmol) HOBT·H2O in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 0,2 ml wasserfreiem Dimethylformamid verwendet wurden. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (2 mm Platte; Gradientenelutionsmittel 1-5% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 304 mg eines weißen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 87%.
    [α]D: -75,00° (c=0,200, MeOH).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,18 (s, 9H), 1,19-2,05 (m, 18H), 2,20-2,35 (m, 2H), 2,50-2,70 (m, 2H), 2,90-3,05 (m, 2H), 3,22-3,35 (m, 1H), 3,96-4,05 (m, 1H), 4,45-4,55 (m, 1H), 5,77 (s, 1H), 6,53 (d, J=7,4 Hz, 2H), 6,75 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,85-6,90 (m, 1H), 7,15-7,35 (m, 6H).
    IR (CHCl3): 3606, 3600-3100 (br.), 3429, 3011, 2929, 2865, 1663, 1604, 1587, 1514, 1455, 1367, 1277, 1200, 1156, 1046, 910 cm-1.
    MS(FD): m/e 537 (M+, 100).
    HR MS(FAB): m/e für C32H46N3O4:
    Berechnet: 536,3488;
    Gefunden: 536,3488.
  • Beispiel 13
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2S*,3'R*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-methoxyphenyl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 80 mg (0,20 mmol) der im Herstellverfahren 1B genannten Verbindung, 33 mg (0,20 mmol) der im Herstellverfahren 15B genannten Verbindung, 41 mg (0,20 mmol) DCC und 27 mg (0,20 mmol) HOBT·H2O in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran verwendet wurden. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (2 mm Platte; Eiutionsmittel 2,5% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 93 mg eines weißen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 84%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,17 (s, 9H), 1,17-2,05 (m, 12H), 2,05 (s, 3H), 2,25-2,38 (m, 2H), 2,50-2,75 (m, 2H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,35-3,50 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,98-4,15 (m, 2H), 4,59-4,65 (m, 1H), 5,72 (s, 1H), 6,47 (br.d, J=8,21 Hz, 1H), 6,63 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,82 (d, J=8,12 Hz, 1H), 7,08 (t, J=7,0 Hz, 1H), 7,15-7,45 (m, 5H).
    Analyse für C33H47N3O4:
    Berechnet: C, 72,10; H, 8,62; N, 7,64;
    Gefunden: C, 71,84; H, 8,49; N, 7,67.
  • Beispiel 14
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2'',3''-dichlorphenyl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 80 mg (0,20 mmol) der im Herstellverfahren 1B genannten Verbindung, 38 mg (0,20 mmol) 2,3-Dichlorbenzoesäure, 41 mg (0,20 mmol) DCC und 27 mg (0,20 mmol) HOBT·H2O in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran verwendet wurden. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (2 mm Platte; Gradientenelutionsmittel 2,5-5% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 95 mg eines weißen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 84%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,16 (s, 9H), 1,17-2,05 (m, 12H), 2,20-2,38 (m, 2H), 2,50-2,75 (m, 2H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,40-3,55 (m, 1H), 3,69 (s, 1H), 4,00-4,10 (m, 1H), 4,58-4,72 (m, 1H), 5,77 (s, 1H), 6,98-7,47 (m, 9H).
    MS(FD): m/e 574 (M+), 473 (100).
  • Beispiel 15
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3R*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-trichlorphenyl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 80 mg (0,20 mmol) der im Herstellverfahren 1B genannten Verbindung, 38 mg (0,20 mmol) 2-Trifluormethylbenzoesäure, 41 mg (0,20 mmol) DCC und 27 mg (0,20 mmol) HOBT·H2O in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran verwendet wurden. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (2 mm Platte; Gradientenelutionsmittel 2,5-5% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 72 mg eines weißen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 63%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,10 (s, 9H), 1,16-2,05 (m, 14H), 2,15-2,35 (m, 2H), 2,45-2,70 (m, 2H), 2,92-3,05 (m, 2H), 3,38-3,55 (m, 1H), 3,70 (br.s, 1H), 3,98-4,10 (m, 1H), 4,58-4,70 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 7,00-7,65 (m, 10H).
    MS(FD): m/e 573 (M+, 100).
    Analyse für C32H42N3O3F3:
    Berechnet: C, 67,00; H, 7,38; N, 7,32;
    Gefunden: C, 67,11; H, 7,09; N, 7,10.
  • Beispiel 16
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-oxo-3''-methyl-pyrid-4''-yl))pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 14,7 mg (0,037 mmol) der im Herstellverfahren 18 genannten Verbindung, 5,6 mg (0,037 mmol) der im Herstellverfahren 12F genanten Verbindung, 7,6 mg (0,037 mmol) DCC und 4,9 mg (0,037 mmol) HOBT·H2O in 1,3 ml wasserfreiem Dimethylformamid verwendet wurde. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (1 mm Platte; Elutionsmittel 10% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 6,5 mg eines weißen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 34%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,00-3,40 (m, 32H), 4,00-4,70 (m, 3H), 5,90-6,10 (m, 1H), 6,90-7,40 (m, 8H).
    MS(FD): m/e 537 (M+, 100).
  • Beispiel 17:
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2'',6''-dichlor-3''-hydroxyphenyl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 48 mg (0,12 mmol) der im Herstellverfahren 1B genannten Verbindung, 25 mg (0,12 mmol) der im Herstellverfahren 13 genannten Verbindung, 2,5 mg (0,12 mmol) DCC und 16 mg (0,12 mmol) HOBT·H2O in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran verwendet wurde. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (1 mm Platte; Gradientenelutionsmittel 2-5% Methanol in Methylenchiorid) aufgereinigt, um 14 mg der gewünschten im Titel angegebenen Verbindung zur Verfügung zu stellen.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,9-2,15 (m, 23H), 2,22-2,85 (m, 4H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,30-3,58 (m, 1H), 3,98-4,12 (m, 1H), 4,56-4,75 (m, 1H), 5,60-5,82 (m, 1H), 6,60-6,79 (m, 1H), 6,90-7,40 (m, 6H).
    IR (CHCl3): 3010, 2937, 1644, 1606, 1605, 1497, 1474, 1454, 1433, 1417, 1341, 1313, 1274, 1252, 1161, 1093, 1074, 1027, 991 cm-1.
    MS(FD): m/e 590 (M+, 100).
  • Beispiel 18
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-methoxyphenyl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 100 mg (0,25 mmol) der im Herstellverfahren 1B genannten Verbindung, 38 mg (0,25 mmol) 3-Amino-2-methylbenzoesäure, 34 mg (0,25 mmol) HOBT·H2O, 52 mg (0,25 mmol) DCC in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass die Reaktion in Gegenwart von 76 mg (0,75 mmol) Triethylamin durchgeführt wurde. Das resultierende Material wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (2 mm Platte; Gradientenelutionsmittel 2-5% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 78 mg eines gebrochen weißen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 58%
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,19 (s, 9H), 1,20-2,08 (m, 15H), 2,20-2,35 (m, 2H), 2,50-2,70 (m, 2H), 2,92-3,05 (m, 2H), 3,28-3,38 (m, 1H), 3,61 (br.s, 1H), 3,93-4,20 (m, 2H), 4,45-4,58 (m, 1H), 5,80 (s, 1H), 6,44 (d, J=7,5 Hz, 2H), 6,63 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,90 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,17-7,36 (m, 6H).
    MS(FD): m/e 535 (M+, 100).
  • Beispiel 19
  • [2S-(2R*,2'S*,3'S*)]-1-[2'-Hydroxy-3'-phenylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(3''-hydroxy-2''-methylphenyl)pentyl]-4-pyrid-3''-ylmethyl-piperazin-2-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 50 mg (0,11 mmol) der im Herstellverfahren 6B genannten Verbindung, 16 mg (0,11 mmol) der im Herstellverfahren 9C genannten Verbindung, 14 mg (0,11 mmol) HOBT·H2O und 22 mg (0,11 mmol) DCC in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran verwendet wurden. Das resultierende Material wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (1 mm Platte; Gradientenelutionsmittel 5-10% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 35 mg eines gebrochen weißen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 55%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,29 (s, 9H), 2,18 (s, 3H), 2,23-2,33 (m, 1H), 2,45-2,85 (m, 7H), 3,20-3,35 (m, 3H), 3,45 (s, 1H), 4,00-4,10 (m, 1H), 4,25-4,35 (m, 1H), 5,00-5,40 (br.s, 1H), 6,61 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,76-6,80 (m, 2H), 6,92 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,12-7,43 (m, 7H), 7,57-7,62 (m, 1H), 7,78 (br.s, 1H), 8,48-8,58 (m, 2H).
    MS(FD): m/e 606 (M+, 100).
  • Beispiel 20
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-iso propyl-3'-hydroxyphenyl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 55 mg (0,137 mmol) der im Herstellverfahren 1B genannten Verbindung, 24,7 mg (0,137 mmol) der im Herstellverfahren 18B genannten Verbindung, 28,25 mg (0,137 mmol) DCC und 18,5 mg (0,137 mmol) HOBT·H2O in 8 ml Tetrahydrofuran verwendet wurden. Das resultierende Rohmaterial wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (1 mm Platte; Elutionsmittel 3% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 46 mg eines weinen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 60%.
    [α]D: -84,61° (c=2,60, MeOH).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,19 (d, J=3,7 Hz, 3H), 1,21 (d, J=3,75 Hz, 3H), 1,23 (s, 9H), 1,27-1,51 (m, 7H), 1,61-2,00 (m, 6H), 2,26-2,35 (m, 2H), 2,56-2,65 (m, 2H), 2,91-3,03 (m, 3H), 3,19-3,27 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 5,82 (br.s, 1H), 5,93 (br.s, 1H), 6,23 (d, J=8,53 Hz, 1H), 6,46 (d, 7,15 Hz, 1H), 6,66 (d, J=7,17 Hz, 1H), 6,86 (t, J=7,74 Hz, 1H), 7,21-7,31 (m, 5H).
    IR (CDCl3): 3427, 3322, 3028, 3008, 2930, 2868, 1660, 1603, 1582, 1513, 1455, 1393, 1366, 1304, 1278, 1245, 1088, 1059 cm-1.
    MS(FD): m/e 564 (M+, 100).
    Analyse für C34H49N3O4:
    Berechnet: C, 72,43; H, 8,76; N, 7,45;
    Gefunden: C, 72,13; H, 8,85; N, 7,30.
  • Beispiel 21
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-butyl- 3''-hydroxyphenyl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 91 mg (0,227 mmol) der im Herstellverfahren 1B genannten Verbindung, 44 mg (0,227 mmol) der im Herstellverfahren 166 genannten Verbindung, 46,7 mg (0,227 mmol) DCC und 30,6 mg (0,227 mmol) HOBT·H2O in 10 ml Tetrahydrofuran verwendet wurden. Das resultierende Rohmaterial wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (1 mm Platte; Gradientenelutionsmittel 4-7% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 72 mg eines weißen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 55%.
    [α]D: -77,36° (c=0,36, MeOH).
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,84 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,20 (s, 9H), 1,29-2,00 (m, 18H), 2,27 (m, 2H), 2,48-2,69 (m, 4H), 2,99 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 5,85 (s, 1H), 6,45 (m, 2H), 6,75 (d, J=7,19 Hz, 1H), 6,86 (t, J=7,67 Hz, 1H), 7,21-7,31 (m, 5H).
    IR (KBr): 3303 (br.), 3087, 3029, 2927, 2862, 1647, 1583, 1520, 1455, 1366, 1281, 1209, 1108, 735, 698 cm-1.
    MS(FD): m/e 578 (M+, 100).
    HR MS (FAB): m/e für C35H51N3O4:
    Berechnet: 578,3958;
    Gefunden: 578,3962.
  • Beispiel 22
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-propyl-3''-hydroxyphenyl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 67 mg (0,167 mmol) der im Herstellverfahren 1B genannten Verbindung, 30 mg (0,167 mmol) der im Herstellverfahren 17B genannten Verbindung, 34 mg (0,167 mmol) DCC und 23 mg (0,167 mmol) HOBT·H2O in 4 ml Tetrahydrofuran verwendet wurden. Das resultierende Rohmaterial wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (1 mm Platte; Elutionsmittel 3% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 75 mg eines weißen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 80%
    [α]D: -43,75 (c=0,160, MeOH).
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,87 (t, 3H), 1,18 (s, 9H), 1,21-2,04 (m, 15H), 2,24-2,33 (m, 2H), 2,49-2,58 (m, 3H), 2,66 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,70 (s, 1H), 6,43 (d, J=8,32 Hz, 1H), 6,56 (d, J=7,32 Hz, 1H), 6,76 (d, J=7,12 Hz, 1H), 6,95 (t, J=7,78 Hz, 1H), 7,20-7,33 (m, 5H).
    IR (KBr): 3287 (br.), 3086, 2932, 2868, 1681, 1558, 1456, 1368, 1334, 1291, 1261, 1218, 1169, 1101, 1042, 776, 734, 552 cm-1.
    MS(FD): m/e 564 (M+, 100).
    HR MS(FAB): m/e für C34H50N3O4:
    Berechnet: 564,3801;
    Gefunden: 564,3789.
  • Beispiel 23
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'- (2''-methyl-3''-hydroxyphenyl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 70 mg (0,16 mmol) der im Herstellverfahren 8G genannten Verbindung, 24,6 mg (0,16 mmol) der im Herstellverfahren 9C genannten Verbindung, 33 mg (0,16 mmol) DCC und 22 mg (0,16 mmol) HOBT·H2O in 4 ml Tetrahydrofuran. Das resultierende Rohmaterial wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (1 mm Platte; Elutionsmittel 3% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 54 mg eines weißen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 60%.
    [α]D: -119,23 (c=0,26, MeOH).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,09 (s, 9H), 1,12-1,79 (m, 12H), 1,93-2,02 (m, 2H), 2,17-2,30 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,43-2,61 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 5,51 (br.s, 1H), 6,84 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,17-7,32 (m, 4H), 7,45 (m, 2H).
    IR (KBr): 3297, 2925, 2862, 1627, 1586, 1530, 1482, 1466, 1439, 1366, 1287, 1221, 1156, 1119, 1026, 801, 735, 689 cm-1.
    MS(FD): m/e 568 (M+, 100).
    HR MS (FAB): m/e für C32H46N3O4S:
    Berechnet: 568,3209;
    Gefunden: 568,3182.
  • Beispiel 24
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-(naphth-2-ylthiomethyl)-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-hydroxyphenyl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 70 mg (0,145 mmol) der im Herstellverfahren 7B genannten Verbindung, 22 mg (0,145 mmol) der im Herstellverfahren 9C genannten Verbindung, 29 mg (0,145 mmol) DCC und 19 mg (0,145 mmol) HOBT·H2O in 4 ml Tetrahydrofuran verwendet wurden. Das resultierende Rohmaterial wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie aufgereinigt (Gradientenelutionsmittel 5-15% Aceton in Methylenchlorid), um 65 mg eines weinen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 73%.
    [α]D: -112,00 (c=0,25, MeOH).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,10 (s, 9H), 1,15-1,80 (m, 12H), 1,93-2,06 (m, 1H), 2,17-2,28 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,42-2,61 (m, 2H), 2,94 (d, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,83-3,92 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 5,36 (br.s, 1H), 5,53 (br.s, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,21 (d, J=8,83 Hz, 1H), 7,40-7,53 (m, 3H), 7,73 (m, 3H), 7,90 (s, 1H).
    IR (KBr): 3427, 3311 (br.), 2929, 2864, 1703, 1661, 1587, 1514, 1456, 1393, 1366, 1276, 1200, 1177, 1146, 1119, 1070, 1042 cm-1.
    MS(FD): m/e 618 (M+, 100).
    Analyse für C34H49N3O4:
    Berechnet: C, 69,98; H, 7,67; N, 6,80.
    Gefunden: C, 69,92; H, 7,72; N, 6,75.
  • Beispiel 25
  • [2S-(2R*,2'S*,3'S*)]-1-[2'-Hydroxy-3'-(naphth-2-ylthiomethyl)-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-hydroxyphenyl)pentyl]piperidin-2-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 28 mg (0,065 mmol) der im Herstellverfahren 2G genannten Verbindung, 10 mg (0,065 mmol) der im Herstellverfahren 9C genannten Verbindung, 13,5 mg (0,065 mmol) DCC und 9 mg (0,065 mmol) HOBT·H2O in 2 ml Tetrahydrofuran verwendet wurden. Das resultierende Rohmaterial wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (1 mm Platte; Elutionsmittel 2% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 23 mg eines weißen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 63%.
    [α]D: -233,33 (c=0,09, MeOH).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,17 (s, 9H), 1,26 (m, 1H), 1,56-1,73 (m, 6H), 2,19-2,23 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,62-2,73 (m, 2H), 3,11-3,19 (m, 1H), 3,50-3,72 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 5,89 (s, 1H), 6,77-6,87 (m, 3H), 7,00 (d, J=8,65 Hz, 1H), 7,43-7,51 (m, 3H), 7,72-7,80 (m, 3H), 7,88 (s, 1H).
    IR (KBr): 3329, 2934, 2857, 1646, 1586, 1522, 1457, 1364, 1284, 1223, 1133, 1072, 944, 835, 811, 744, 474 cm-1.
    MS(FD): m/e 564 (M+, 100).
    HR MS(FAB) für C32H42N3O4S:
    Berechnet: 564,2896;
    Gefunden: 564,2916.
  • Beispiel 26
  • [2S-(2R*,2'S*,3'R*)]-1-[2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-hydroxyphenyl)pentyl]-4-(pyrid-3''-ylmethyl)piperazin-2-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 65 mg (0,148 mmol) der im Herstellverfahren 5E genannten Verbindung, 22,5 mg (0,148 mmol) der im Herstellverfahren 9C genannten Verbindung, 30,5 mg (0,148 mmol) DCC und 20 mg (0,148 mmol) HOBT·H2O in 5 ml Tetrahydrofuran verwendet wurden. Das resultierende Rohmaterial wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (1 mm Platte; Elutionsmittel 3% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 64 mg eines weißen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 75%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,33 (s, 9H), 1,86 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,49-2,98 (m, 11H), 3,33 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 6,29 (d, J=9,16 Hz, 1H), 6,46 (d, J=7,23 Hz, 1H), 6,73 (d, J=7,79 Hz, 1H), 6,83 (t, J=7,84 Hz, 1H), 7,17-7,31 (m, 7H), 7,60 (m, 1H), 7,95 (br.s, 1H), 8,50-8,55 (m, 2H).
    MS(FD): m/e 574 (M+, 100).
    HR MS(FAB): m/e für C33H44N5O4:
    Berechnet: 574,3393,
    Gefunden: 574,3373.
  • Beispiel 27
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-ethyl-3''-hydroxyphenyl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid-monomesylatsalz
  • Zu einer kalten (0°C) Lösung von 35,1 mg (0,064 mmol) der im Titel angegebenen Verbindung aus Beispiel 3 in 2 μl wasserfreiem Methylenchlorid wurden tropfenweise 134 ml (0,067 mmol) einer 0,5 M Lösung von Methansulfonsäure in Methylenchlorid hinzugefügt.
  • Die resultierende Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck (0,2-0,1 Torr) zur Trockne eingeengt, um 38 mg (roh) eines hellgelben Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 90%.
    1H-NMR (CD3OD): δ 0,91 (t, J=7,39, 3H), 1,29 (s, 9H), 1,30-3,20 (m, 21H), 4,00-4,40 (m, 2H), 6,47 (d, J=7,30 Hz, 1H), 6,73 (d, J=7,78 Hz, 1H), 6,91 (t, J=7,78 Hz, 1H), 7,15-7,32 (m, 5H).
  • Beispiel 28
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-hydroxyphenyl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid-monomesylatsalz
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 27 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 125 mg (0,23 mmol) der im Titel angegebenen Verbindung aus Beispiel 13 in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 240 μl (0,24 mmol) einer 1,0 M Lösung von Methansulfonsäure in Methylenchlorid verwendet wurden, um 136 mg (roh) eines gebrochen weißen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 95%.
    1H-NMR (CD3OD): δ 1,12 (s, 9H), 1,10-2,20 (m, 16H), 2,60-2,75 (m, 4H), 3,10-3,50 (m, 6H), 3,60-3,70 (m, 1H); 3,90-4,30 (m, 3H), 6,53 (d, J=7,35 Hz, 1H), 6,55 (t, J=7,87 Hz, 1H), 6,89 (t, J=7,82 Hz, 1H).
  • Beispiel 29
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''- methylphenyl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 15 mg (0,034 mmol) der im Herstellverfahren 8G genannten Verbindung, 4,7 mg (0,034 mmol) o-Toluylsäure, 7,13 mg (0,034 mmol) DCC und 4,7 mg (0,034 mmol) HOBT·H2O in 2,5 ml Tetrahydrofuran verwendet wurden. Das resultierende Material wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (1 mm Platte; Elutionsmittel 10% Aceton in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 16 mg eines weißen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 84%.
    [α]D: -80,00° (c=0,15).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,04 (s, 9H), 1,08-1,80 (m, 11H), 1,93 (m, 3H), 2,22 (m, 4H), 2,44 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 5,45 (br.s, 1H), 7,12-7,32 (m, 7H), 7,45 (m, 2H), 7,51 (d, J=7,51 Hz, 1H),
    IR (KBr): 3327, 2928, 2852, 1627, 1574, 1535, 1481, 1364, 1311, 1275, 1225, 1088, 737 cm-1.
    HR MS(FAB) für C32H46N3O3S:
    Berechnet: 552,3260;
    Gefunden: 552,3272.
  • Beispiel 30
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(3''- methyl-pyrid-4''-yl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 15 mg (0,034 mmol) der im Herstellverfahren 8G genannten Verbindung, 6,69 mg (0,048 mmol) der im Titel angegebenen Verbindung aus Herstellverfahren 19, 7,13 mg (0,034 mmol) DCC und 4,7 mg (0,034 mmol) HOBT·H2O in 1,5 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Dimethylformamid verwendet wurden. Das resultierende Material wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (1 mm Platte; Gradientenelutionsmittel 3-5% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 10 mg eines weißen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 52%.
    [α]D: -95,65° (c=0,115).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,00 (s, 9H), 1,20-1,77 (m, 12H), 1,99 (m, 1H), 2,17 (m, 2H), 2,44 (m, 5H), 2,92 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 5,39 (s, 1H), 7,20-7,46 (m, 6H), 7,75 (d, J=8,94 Hz, 1H), 8,46 (m, 2H).
    IR (KBr): 3307, 2925, 2860, 1653, 1542, 1481, 1439, 1391, 1365, 1281, 1224, 1058, 1041, 738, 691, 669 cm-1.
    HR MS(FAB) für C31H45N4O3S:
    Berechnet: 553,3212;
    Gefunden: 553,3222.
  • Beispiel 31
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'- (chinolin-5''-yl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 15 mg (0,034 mmol) der im Herstellverfahren 8G genannten Verbindung, 6,0 mg (0,034 mmol) der im Titel angegebenen Verbindung aus Herstellverfahren 20, 7,13 mg (0,034 mmol) DCC und 4,7 mg (0,034 mmol) HOBT·H2O in 2 ml Tetrahydrofuran verwendet wurden. Das resultierende Material wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (1 mm Platte; Gradientenelutionsmittel 3-5% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 15 mg eines weinen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 74%.
    [α]D: -99,50° (c=0,201).
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,74 (s, 9H), 1,15-1,79 (m, 12H), 1,97 (m, 1H), 2,17 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 5,29 (s, 1H), 7,18-7,32 (m, 3H), 7,40-7,50 (m, 3H), 7,70 (m, 1H), 7,89 (m, 2H), 8,17 (m, 1H), 8,91 (m, 2H).
    IR (KBr): 3299, 2923, 2862, 1644, 1546, 1481, 1439, 1390, 1327, 1279, 1222, 1207, 1037, 810, 735, 689 cm-1.
    HR MS (FAB) für C34H45N4O3S:
    Berechnet: 589,3212;
    Gefunden: 589,3237.
  • Beispiel 32
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(1'',2'',3'',4''-tetrahydrochinolin-5"-yl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 18 mg (0,04 mmol) der im Herstellverfahren 8G genannten Verbindung, 7,38 mg (0,04 mmol) der im Titel angegebenen Verbindung aus Herstellverfahren 21, 8,56 mg (0,04 mmol) DCC und 5,61 mg (0,04 mmol) HOBT·H2O in 2 ml Tetrahydrofuran verwendet wurden. Das resultierende Material wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (1 mm Platte; Gradientenelutionsmittel 3-5% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 12 mg eines weißen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 50%.
    [α]D: -98,59° (c=0,142).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,13 (s, 9H), 1,14-2,04 (m, 15H), 2,19 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,90-3,09 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 4,01-4,14 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 5,56 (s, 1H), 6,49 (d, J=7,96 Hz, 1H), 6,80 (d, J=7,40 Hz, 1H), 6,93 (t, J=7,72 Hz, 1H), 7,08 (d, J=8,39 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,42 (d, 2H).
    IR (KBr): 3327, 2928, 2852, 1629, 1590, 1519, 1481, 1449, 1364, 1310, 1275, 1229, 1087, 738, 690 cm-1.
    HR MS(FAB) für C34H49N4O3S:
    Berechnet: 593,3525,
    Gefunden: 593,3552.
  • Beispiel 33
  • [2S-(2R*,2'S*,3'S*)]-1-[2'-Hydroxy-3'-phenylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(1'',2'',3''‚4''-tetrahydrochinolin-5''-yl)pentyl]-4-(pyrid-3''-ylmethyl)piperazin-2-N-t-butylcarboxamid
  • Zu einer gekühlten (-10°C) Lösung, enthaltend 45 mg (0,10 mmol) der im Herstellverfahren 6B genannten Verbindung, 18 mg (0,10 mmol) 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-5-carbonsäure, 30 mg (0,30 mmol) Triethylamin und 14 mg (0,10 mmol) HOBT·H2O in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, wurden 22 mg (0,11 mmol) DCC zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde ungefähr 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde in Ethylacetat wieder gelöst und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde dann nacheinander mit gesättigtem Natriumbicarbonat (zweimal) und Salzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (1 mm Platte; Gradientenelutionsmittel 2,5-5% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 33 mg eines gebrochen weißen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 62%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,29 (s, 9H), 1,79-1,97 (m, 2H), 2,26,3,00 (m, 11H), 3,20-3,50 (m, 9H), 3,95-4,05 (m, 1H), 4,23-4,35 (m, 1H), 6,43-6,62 (m, 2H), 6,89 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,12-7,35 (m, 6H), 7,41 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,57-7,70 (m, 2H), 8,50-8,58 (m, 2H).
    MS(FD): m/e 631 (M+, 100).
  • Beispiel 34
  • [2S-(2R*,2'S*,3'S*)]-1-[2'-Hydroxy-3'-phenylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(chinolin-5''-yl)pentyl]-4-(pyrid-3''-ylmethyl)piperazin-2-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde aus Beispiel 33 isoliert.
    Ausbeute: 13 mg eines gebrochen weißen Schaums.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,18 (s, 9H), 2,27-2,90 (m, 9H), 3,17-3,60 (m, 5H), 4,07-4,19 (m, 1H), 4,40-4,55 (m, 1H), 4,75-4,95 (m, 1H), 6,90-7,68 (m, 11H), 8,16 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,48-8,60 (m, 2H), 8,80 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,89-8,97 (m, 1H).
    MS(FD): m/e 527 (M+, 100).
  • Beispiel 35
  • [2S-(2R*,2'S*,3'S*)]-1-[2'-Hydroxy-3'-phenylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(3''-methyl-pyrid-4''-yl)pentyl]-4-(pyrid-3'''-ylmethyl)piperazin-2-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 20,3 mg (0,148 mmol) der im Titel angegebenen Verbindung aus Herstellverfahren 19, 70 mg (0,148 mmol) der im Herstellverfahren 19 genannten Verbindung, 31 mg (0,148 mmol) DCC und 20 mg (0,148 mmol) HOBT·H2O in Tetrahydrofuran, enthaltend 62 ml Triethylamin, verwendet wurden. Das resultierende Material wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (2 mm Platte; Gradientenelutionsmittel 2,5-15% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 48 mg eines weißen Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 55%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,23 (s, 9H), 2,30-2,90 (m, 12H), 3,16-3,50 (m, 5H), 4,02-4,10 (m, 1H), 4,30-4,42,41 (m, 1H), 4,85 (br.s, 1H), 6,90-7,60 (m, 10H), 8,38-8,57 (m, 3H).
    MS(FAB): m/e 591,4 (M+, 100).
  • Beispiel 36
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*3'S*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-N-(methylsulfonyl)amino-phenyl)]pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 70 mg (0,17 mmol) der im Herstellverfahren 1B genannten Verbindung, 40 mg (0,17 mmol) der im Titel angegebenen Verbindung aus Herstellverfahren 22, 35 mg (0,17 mmol) DCC und 23 mg (0,17 mmol) HOBT·H2O in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran verwendet wurden. Das resultierende Material wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (2 mm Platte; Gradientenelutionsmittel 1-5% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 72 mg eines gebrochen weißen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 69%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,14 (s, 9H), 1,19-2,38 (m, 19H), 2,50-2,70 (m, 2H), 2,92-3,06 (m, 4H), 3,43-3,55 (m, 1H), 4,01-4,10 (m, 1H), 4,58-4,70 (m, 1H), 5,66 (s, 1H), 6,37 (br.s, 1H), 6,82-6,93 (m, 2H), 7,10-7,39 (m, 6H), 7,48 (d, J=8,16 Hz, 1H).
    IR (KBr): 3691, 3600-3300 (br.), 2929, 2866, 1672, 1603, 1513, 1455, 1393, 1368, 1327, 1277, 1154, 1047, 972, 909, 877 cm-1.
    MS(FD): m/e (M+, 100).
  • Beispiel 37
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylmelhyl-4'-aza-5'-oxo-5'-[(1'',2'',3'',4''-tetrahydrochinolin-5''-yl)]pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 18,5 mg (0,046 mmol) der im Herstellverfahren 1B genannten Verbindung, 8,14 mg (0,046 mmol) der im Titel angegebenen Verbindung aus Herstellverfahren 20, 9,48 mg (0,046 mmol) DCC und 6,21 mg (0,046 mmol) HOBT·H2O in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran verwendet wurden. Das resultierende Material wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (1 mm Platte, Gradientenelutionsmittel 2-5% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 11 mg eines Schaums zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 43%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,20 (s, 9H), 1,25-2,02 (m, 15H), 2,28 (m, 2H), 2,46-2,70 (m, 4H), 2,99 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 5,75 (br.s, 1H), 6,38 (m, 3H), 6,83 (t, 1H), 7,21-7,33 (m, 5H).
  • Beispiel 38
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-[6''-methyl-(1'',2'',3'',4''-tetrahydrochinolin-5''-yl)]pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 15 mg (0,035 mmol) der im Herstellverfahren 8G genannten Verbindung, 6,5 mg (0,035 mmol) 6-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-chinolin carbonsäure, 7,15 mg (0,035 mmol) DCC und 4,7 mg (0,035 mmol) HOBT·H2O in 2 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Dimethylformamid verwendet wurden. Das resultierende Material wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (1 mm Platte; Gradientenelutionsmittel 3-5% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 12,5 mg eines weißen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 60%.
    HR MS(FAB) für C35H47N4O3S:
    Berechnet: 603,3369;
    Gefunden: 603,3384.
  • Beispiel 39
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-[2'',6''-dimethyl-3''-hydroxyphenyl]pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 20 mg (0,046 mmol) der im Herstellverfahren 8G genannten Verbindung, 11,53 mg (0,0694 mmol) 2,6-Dimethyl-3-hydroxy-benzoesäure, 9,54 mg (0,046 mmol) DCC und 6,25 mg (0,046 mmol) HOBT·H2O in 3 ml Tetrahydrofuran verwendet wurden. Das resultierende Material wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (1 mm Platte; Elutionsmittel 4% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 14 mg eines weißen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 52%.
    HR MS(FAB) für C33H48N3O4S:
    Berechnet: 582,3375;
    Gefunden: 582,3373.
  • Beispiel 40
  • [2R'-(2'R*,3'S*)]-N-t-Butyl-2-[2'-hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-hydroxyphenyl)pentyl]benzamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 40 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 100 mg (0,29 mmol) der im Herstellverfahren 24D genannten Verbindung, 44 mg (0,29 mmol) der im Herstellverfahren 23C genannten Verbindung, 60 mg (0,29 mmol) DCC und 39 mg (0,29 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (HOBT·H2O) in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran verwendet wurden. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (2 mm Platte; Gradientenelutionsmittel 2-5% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 58 mg eines weißen Pulvers zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 42%.
    [α]D 2,34° (c=3,4, MeOH).
    1H-NMR (CD3OD): δ 1,47 (s, 9H), 1,88 (s, 3H), 2,70-2,80 (m, 1H), 2,95-3,10 (m, 3H), 3,25-3,30 (m, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,35-4,45 (m, 1H), 4,84 (s, 1H), 6,55-6,58 (m, 1H), 6,74 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,94 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,15-7,45 (m, 11H).
    IR (CHCl3): 3580, 3550-3100 (br.), 2929, 2865, 1662, 1596, 1521, 1472, 1455, 1394, 1368, 1293, 1157, 1047, 879, 839 cm-1.
    MS(FD): 475 (M+, 100).
    HR MS(FAB): m/e für C29H35N2O4:
    Berechnet: 475,2597;
    Gefunden: 475,2610.
  • Beispiel 41
  • [2'R-(2'R*,3'S*)]-N-t-Butyl-2-[2'-hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-5''-hydroxymethylphenyl)pentyl]benzamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 40 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 95 mg (0,28 mmol) der im Herstellverfahren 24D genannten Verbindung, 65 mg (0,28 mmol) der im Herstellverfahren 27B genannten Verbindung, 58 mg (0,28 mmol) DCC und 38 mg (0,28 mmol) HOBT·H2O in 2 ml Tetrahydrofuran, enthaltend 0,2 ml Dimethylformamid, verwendet wurden. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung einer Radialchromatografie (2 mm Platte; Elutionsmittel 4% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 64,6 mg der gewünschten im Titel angegebenen Verbindung zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 47%.
    [α]D: -0,003° (c=1,02, MeOH).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,44 (s, 9H), 1,98 (s, 3H), 2,70-2,85 (m, 1H), 3,00-3,12 (m, 2H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,85-3,97 (m, 1H), 4,00-4,10 (m, 2H), 4,35-4,46 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 6,98-7,43 (m, 11H), 8,06-8,18 (m, 1H).
    MS(FD): m/e (M+ +1, 490).
    Analyse für C30H36N2O4:
    Berechnet: C, 73,74; H, 7,43; N, 5,52;
    Gefunden: C, 74,00; H, 7,49; N, 5,68.
  • Beispiel 42
  • [2'R-(2'R*,3'S*)]-N-t-Butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naphth-2-ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-aminophenyl)pentyl]benzamid
  • Zu einer kalten (0°C) Lösung von 50 mg (0,12 mmol) der im Herstellverfahren 25E genannten Verbindung in 2,0 ml Dimethylformamid wurden 22 mg (0,14 mmol) 2-Methyl-3-aminobenzoesäure, 16 mg (0,12 mmol) HOBT, 22 mg (0,12 mmol) EDC und 0,081 ml (0,58 mmol) Triethylamin zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde unge fähr eine Stunde bei 0°C und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann mit Wasser versetzt, um die Reaktion zu beenden, und mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierenden Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um einen rohen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Elutionsmittel 3% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 52 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 105-106°C) zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 80%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,89 (s, 1H); 7,75 (m, 3H), 7,40 (m, 7H), 6,86 (t, J=9,0 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,68 (br.s, 2H), 3,51 (m, 3H), 3,12 (s, 2H), 3,04 (dd, J=13,4, 10,1 Hz, 1H), 2,92 (dd, J=13,4, 3,3 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).
    IR (KBr): 3304, 3068, 1633, 1516, 1321, 1221, 1076, 746 cm-1.
    Analyse für C33H37N3O3S:
    Berechnet: C, 71,32; H, 6,71; N, 7,56;
    Gefunden: C, 71,54; H, 6,83; N, 7,32.
  • Beispiel 43
  • [2'R-(2'R*,3'S*)]-N-t-Butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naphth-2-ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-N(methyl)aminophenyl)pentyl]benzamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 42 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 100 mg (0,23 mmol) der im Herstellverfahren 25E genannten Verbindung in 2,0 ml Dimethylformamid, 42 mg (0,26 mmol) der im Titel angegebenen Verbindung aus Herstellverfahren 28, 32 mg (0,23 mmol) HOBT, 45 mg (0,23 mmol) EDC und 0,16 ml (1,20 mmol) Triethylamin verwendet wurden. Der rohe Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Elutionsmittel 2% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 102 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 111-113°C) zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 76%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,89 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,52-7,21 (m, 9H), 7,00 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,62 (t, J=7,4 Hz, 1H), 6,41 (d, J=9,1 Hz, 1H), 6,09 (d, J=5,8 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,69 (s, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
    Analyse für C34H39N3O3S:
    Berechnet: C, 71,67; H, 6,89; N, 7,37;
    Gefunden: C, 71,92; H, 6,74; N, 7,42.
  • Beispiel 44
  • [2'R-(2'R*,3'S*)]-N-t-Butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naphth-2-ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-chlor-3''-aminophenyl)pentyl]benzamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 42 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 100 mg (0,23 mmol) der im Herstellverfahren 25E genannten Verbindung in 2,0 ml Dimethylformamid, 48 mg (0,28 mmol) 2-Chlor-3-aminobenzoesäure, 32 mg (0,23 mmol) HOBT, 45 mg (0,23 mmol) EDC und 0,16 ml (1,20 mmol) Triethylamin verwendet wurden. Der rohe Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Elutionsmittel 2% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 97 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 107-108°C) zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 72%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,89 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,61-7,23 (m, 9H), 6,95 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,52 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,05 (d, J=6,0 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,01 (m, 3H), 1,49 (s, 9H).
    Analyse für C32H34ClN3O3S:
    Berechnet: C, 66,71; H, 5,95; N, 7,29;
    Gefunden: C, 66,85; H, 6,06; N, 7,42.
  • Beispiel 45
  • [2'R-(2'R*,3'S*)]-N-t-Butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naphth-2-ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-brom-3''-amenophenyl)pentyl]benzamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 42 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 100 mg (0,23 mmol) der im Herstellverfahren 25E genannten Verbindung in 2,0 ml Dimethylformamid, 61 mg (0,28 mmol) 2-Brom-3-aminobenzoesäure, 32 mg (0,23 mmol) HOBT, 45 mg (0,23 mmol) EDC und 0,16 ml (1,20 mmol) Triethylamin verwendet wurden. Der rohe Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Elutionsmittel 2% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 102 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 110-112°C) zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 71%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,88 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,60-7,25 (m, 9H), 6,95 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,52 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,1 (d, J=6,1 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,00 (m, 3H), 1,49 (s, 9H).
    Analyse für C32H34BrN3O3S:
    Berechnet: C, 61,93; H, 5,52, N, 6,77;
    Gefunden: C, 61,82; H, 5,83; N, 6,63.
  • Beispiel 46
  • [2'R-(2'R*,3'S*)]-N-t-Butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naphth-2-ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-hydroxyphenyl)pentyl]benzamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 42 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 75 mg (0,18 mmol) der im Herstellverfahren 25E genannten Verbindung in 2,0 ml Dimethylformamid, 32 mg (0,21 mmol) der im Herstellverfahren 23C genannten Verbindung, 24 mg (0,18 mmol) HOBT, 34 mg (0,18 mmol) EDC und 0,12 ml (0,88 mmol) Triethylamin verwendet wurden. Der rohe Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Elutionsmittel 1% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 52 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 119-120°C) zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 53%.
    IR (KBr): 3297, 1636, 1518, 1284, 1221, 1073, 746 cm-1.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,90 (s, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,48 (m, 6H), 6,79 (m, 4H), 6,52 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,49 (m, 3H), 3,03 (dd, J=13,4, 10,2 Hz, 1H), 2,97 (dd, J=13,4, 3,4 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).
    Analyse für C33H36N2O4S:
    Berechnet: C, 71,19; H, 6,52; N, 5,03;
    Gefunden: C, 70,95; H, 6,59; N, 4,87.
  • Beispiel 47
  • [2'R-(2'R*,3'S*)]-N-t-Butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naphth-2-ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-5''-aminophenyl)pentyl]benzamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 42 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 100 mg (0,23 mmol) der im Herstellverfahren 25E genannten Verbindung in 2,0 ml Dimethylformamid, 44 mg (0,28 mmol) der im Titel angegebenen Verbindung aus Herstellverfahren 29, 32 mg (0,23 mmol) HOBT, 45 mg (0,23 mmol) EDC und 0,16 ml (1,20 mmol) Triethylamin verwendet wurden. Der rohe Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Elutionsmittel 2% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 101 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 106-107°C) zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 79%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,89 (s, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,40-7,25 (m, 7H), 6,85 (t, J=9,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,43 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,08 (d, J=5,8 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,70 (br.s, 2H), 3,50 (m, 3H), 3,04 (dd, J=13,3, 10,1 Hz, 1H), 2,92 (dd, J=13,3, 3,2 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).
    Analyse für C33H37N3O3S:
    Berechnet: C, 71,32; H, 6,71; N, 7,56;
    Gefunden: C; 71,64; H, 6,93; N, 7,45.
  • Beispiel 48
  • [2'R-(2'R*,3'S*)]-N-t-Butyl-2-(2'-hydroxy-3'-naphth-2-ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-hydroxyphenyl)pentyl]-1-naphthylamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 42 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 100 mg (0,21 mmol) der im Herstellverfahren 26D genannten Verbindung in 2,0 ml Dimethylformamid, 35 mg (0,23 mmol) der im Herstellverfahren 23C genannten Verbindung, 29 mg (0,21 mmol) HOBT, 40 mg (0,21 mmol) EDC und 0,15 ml (1,10 mmol) Triethylamin verwendet wurden. Der rohe Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Elutionsmittel 1,5% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 106 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 115-117°C) zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 82%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,90 (s, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,53-7,24 (m, 11H), 6,85 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,63 (d, J=5,7 Hz, 1H), 6,51 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,10 (dd, J=12,9, 9,7 Hz, 1H), 2,88 (dd, J=12,9, 3,2 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,46 (s, 9H).
    Analyse für C37H38N2O4S:
    Berechnet: C, 73,24; H, 6,31; N, 4,62;
    Gefunden: C; 73,46; H, 6,70; N, 4,35.
  • Beispiel 49
  • [2'R-(2'R*,3'S*)]-N-t-Butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naphth-2-ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''- chlor-3'-aminophenyl)pentyl]-1-naphthylamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 42 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 100 mg (0,21 mmol) der im Herstellverfahren 26D genannten Verbindung in 2,0 ml Dimethylformamid, 39 mg (0,23 mmol) 2-Chlor-3-aminobenzoesäure, 29 mg (0,21 mmol) HOBT, 40 mg (0,21 mmol) EDC und 0,15 ml (1,10 mmol) Triethylamin verwendet wurden. Der rohe Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Elutionsmittel 1,5% Methanol in Methylen chlorid) aufgereinigt, um 97 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 110-112°C) zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 74%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,90 (s, 1H), 7,81 (m, 4H), 7,75-7,21 (m, 9H), 6,95 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,51 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,12 (d, J=5,9 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,00 (m, 3H), 1,49 (s, 9H).
    Analyse für C36H36ClN3O3S:
    Berechnet: C, 69,05; H, 5,79; N, 6,71;
    Gefunden: C, 69,21; H, 5,85; N, 6,54.
  • Beispiel 50
  • [2'R-(2'R*,3'S*)]-N-t-Butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naphth-2-ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(3''- aminophenyl)pentyl]benzamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 42 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 100 mg (0,23 mmol) der im Herstellverfahren 25E genannten Verbindung in 2,0 ml Dimethylformamid, 38 mg (0,28 mmol) 3-Aminobenzoesäure, 32 mg (0,23 mmol) HOBT, 45 mg (0,23 mmol) EDC und 0,16 ml (1,20 mmol) Triethylamin verwendet wurden. Der rohe Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Elutionsmittel 2% Methanol in Methylenchiorid) aufgereinigt, um 90 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 101-102°C) zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 72%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,87 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,61-7,22 (m, 10H), 6,96 (t, J=7,7 Hz, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,52 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,04 (d, J=6,1 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,01 (m, 3H), 1,49 (s, 9H).
    Analyse für C32H35N3O3S:
    Berechnet: C, 70,95; H, 6,51; N, 7,76;
    Gefunden; C, 71,21; H, 6,72; N, 7,72.
  • Beispiel 51
  • [2'R-(2'R*,3'S*)]-N-t-Butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naphth-2-ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(3''-hydroxyphenyl)pentyl]benzamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 42 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 50 mg (0,12 mmol) der im Herstellverfahren 25E genannten Verbindung in 2,0 ml Dimethylformamid, 20 mg (0,14 mmol) 3-Hydroxybenzoesäure, 16 mg (0,12 mmol) HOBT, 22 mg (0,12 mmol) EDC und 0,081 ml (0,58 mmol) Triethylamin verwendet wurden. Der rohe Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Elutionsmittel 50% Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt, um 36 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 125-128°C) zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 57%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,87 (s, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,20-7,50 (m, 7H), 6,95-7,15 (m, 4H), 6,80 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,30 (m, 1H); 5,95 (s, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,03 (dd, J=13,4, 10,5 Hz, 1H), 2,90 (dd, J=13,4, 3,5 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H).
    HR MS für C32H34N2O4S:
    Berechnet: m/e 675,1294;
    Gefunden m/e 675,1311.
  • Beispiel 52
  • [2'R-(2'R*,3'S*)]-N-t-Butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naphth-2-ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methylphenyl)pentyl]benzamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 42 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 50 mg (0,12 mmol) der im Herstellverfahren 25E genannten Verbindung in 2,0 ml Dimethylformamid, 19 mg (0,14 mmol) 2-Methylbenzoesäure, 16 mg (0,12 mmol) HOBT, 22 mg (0,12 mmol) EDC und 0,081 ml (0,58 mmol) Triethylamin verwendet wurden. Der rohe Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Elutionsmittel 40% Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt, um 33 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 85-87°C) zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 52%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,89 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,15-7,52 (m, 11H), 7,02 (t, J=7,4 Hz, 1H), 6,48 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,08 (d, J=6,1 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,48 (d, J=6,8 Hz, 2H), 3,00 (dd, J=13,4, 10,2 Hz, 1H), 2,92 (dd, J=13,4, 3,6 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
    HR MS für C33H36N2O3S:
    Berechnet: m/e 673,1501;
    Gefunden: m/e 673,1504.
  • Beispiel 53
  • [2'R-(2'R*,3'S*)]-N-t-Butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naphth-2-ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3'',5''-diaminophenyl)pentyl]benzamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 42 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 50 mg (0,12 mmol) der im Herstellverfahren 25E genannten Verbindung in 2,0 ml Dimethylformamid, 23 mg (0,14 mmol) 2-Methyl-3,5-diaminobenzoesäure, 16 mg (0,12 mmol) HOBT, 22 mg (0,12 mmol) EDC und 0,081 ml (0,58 mmol) Triethylamin verwendet wurden. Das rohe Öl wurde durch Flash-Chromatografie (Elutionsmittel 5% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 28 mg eines gebrochen weißen Pulvers (Schmelzpunkt 125-128°C) zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 42%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,90 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,20-7,53 (m, 10H), 6,35 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,15 (br.m, 1H), 6,01 (d, J=2,1 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,83 (d, J=2,1 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,50 (m, 4H), 3,03 (dd, J=13,4, 10,2 Hz, 1H), 2,91 (dd, J=13,4, 3,5 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).
    HR MS für C33H38N4O3S:
    Berechnet: m/e 703,1719;
    Gefunden: m/e 703,1733.
  • Beispiel 54
  • [2'R-(2'R*,3'S*)]-N-t-Butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naphth-2-ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2'',2''-dichlorphenyl)pentyl]benzamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 42 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 75 mg (0,18 mmol) der im Herstellverfahren 25E genannten Verbindung in 1,0 ml Dimethylformamid, 40 mg (0,21 mmol) 2,3-Dichlorbenzoesäure, 24 mg (0,18 mmol) HOBT, 34 mg (0,18 mmol) EDC und 0,12 ml (0,88 mmol) Triethylamin verwendet wurden. Das rohe Öl wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Gradientenelutionsmittel 25-50% Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt, um 75 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 116-119°C) zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 74%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,90 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,20-7,52 (m, 9H), 7,13 (dd, J=7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,00 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J=9,9 Hz, 1H), 5,88 (br.s, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,50 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,00 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
    Analyse für C32H32Cl2N2O3S:
    Berechnet: C, 64,53; H, 5,42; N, 4,70;
    Gefunden: C, 64,54; H, 5,50; N, 4,73.
  • Beispiel 55
  • [2'R-(2'R*,3'S*)]-N-t-Butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naphth-2-ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-chlor-5''-aminophenyl)pentyl]benzamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 42 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 75 mg (0,18 mmol) der im Herstellverfahren 25E genannten Verbindung in 1,0 ml Dimethylformamid, 36 mg (0,21 mmol) der im Titel angegebenen Verbindung aus Herstellverfahren 29, 24 mg (0,18 mmol) HOBT, 34 mg (0,18 mmol) EDC und 0,12 ml (0,88 mmol) Triethylamin verwendet wurden. Das rohe Öl wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Elutionsmittel 50% Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt, um 90 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 109-110°C) zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 90%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,89 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,21-7,52 (m, 10H), 7,04 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,55 (m, 2H), 5,92 (br.s, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,52 (d, J=5,6 Hz, 2H), 3,02 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
    Analyse für C32H34ClN3O3S:
    Berechnet: C, 66,71; H, 5,95; N, 7,29;
    Gefunden: C, 66,94; H, 6,34; N, 6,92.
  • Beispiel 56
  • [2'R-(2'R*,3'S*)]-N-t-Butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naphth-2-ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''- chlor-3''-hydroxyphenyl)pentyl]benzamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 42 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 75 mg (0,18 mmol) der im Herstellverfahren 25E genannten Verbindung in 1,0 ml Dimethylformamid, 36 mg (0,21 mmol) der im Titel angegebenen Verbindung aus Herstellverfahren 14, 24 mg (0,18 mmol) HOBT, 34 mg (0,18 mmol) EDC und 0,12 ml (0,88 mmol) Triethylamin verwendet wurden. Das rohe Öl wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Gradientenelutionsmittel 25-50% Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt, um 71 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 104-105°C) zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 71%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,90 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,7 (m, 3H), 7,19-7,52 (m, 8H), 7,00 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 6,64 (d, J=9,1 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,50 (d, J=6,1 Hz, 1H), 3,05 (dd, J=13,4, 10,2 Hz, 2H), 2,94 (dd, J=13,4, 3,6 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H).
    Analyse für C32H33C1N2O4S:
    Berechnet: C, 66,59; H, 5,76; N, 4,85;
    Gefunden; C, 66,64; H, 5,90; N, 4,93.
  • Beispiel 57
  • [2'R-(2'R*,3'S*)]-N-t-Butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naphth-2-ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(isochinolin-5''-yl)pentyl]benzamid
  • Zu einer Lösung von 0,40 g (0,95 mmol) der im Herstellverfahren 25E genannten Verbindung und 134 μl (1,22 mmol) N-Methyl-morpholin in 15 ml Tetrahydrofuran wurden 0,45 g (1,33 mmol) der im Herstellverfahren 30C genannten Verbindung zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde ungefähr acht Stunden reagieren gelassen und dann mit Ethylacetat verdünnt. Die resultierenden Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen und dann konzentriert, um ein Rohmaterial zur Verfügung zu stellen. Dieses Rohmaterial wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Siliciumdioxid; Elutionsmittel 4% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 0,53 g eines weinen Feststoffs (Schmelzpunkt: 109-112°C) zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 97%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 9,19 (s, 1H), 8,50 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,23 (d, J=5,9 Hz, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,76 (m, 3H), 7,56 (m, 3H), 7,43 (m, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 6,88 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,05 (br.s, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,51 (d, J=6,3 Hz, 2H), 3,01 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
    IR (Reinsubstanzfilm):
    3428, 3019, 2978, 1647, 1514, 1215, 758 cm-1.
    HR MS für C35H36N3O3S (MH+):
    Berechnet: 578,2477;
    Gefunden: 578,2468.
    Analyse für C35H35N3O3S·0,17CH2Cl2:
    Berechnet: C, 71,33; H, 6,02; N, 7,10; S, 5,41;
    Gefunden: C, 71,35; H, 6,00; N, 7,09; S, 5,44.
  • Beispiel 58
  • [2'R-(2'R*,3'S*)]-N-t-Butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naphth-2-ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(1'',2'',3'',4''-tetrahydroisochinolin-5''-yl)pentyl]benzamid
  • Zu einer Lösung von 0,15 g (0,26 mmol) der im Titel angegebenen Verbindung aus Beispiel 57 in 6 ml Essigsäure wurden 0,08 g (1,27 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde ungefähr eine Stunde reagieren gelassen und dann wurde die Reaktion durch die Zugabe einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat beendet. Die gewünschte Verbindung wurde dann unter Verwendung von Ethylacetat extrahiert und die organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen und dann unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Schaum zur Verfügung zu stellen. Dieser Schaum wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Siliciumdioxid; Elutionsmittel 4% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 0,10 g eines weißen amorphen Feststoffs (Schmelzpunkt 197-199°C) zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 66%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,85 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,50-7,20 (m, 7H), 7,06 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,59 (d, J=9,1 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,48 (br.s, 1H), 4,00 (br.s, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,01 (s, 1H), 2,98 (d, J=6,0 Hz, 3H), 2,89 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), OH nicht beobachtet.
    IR (Reinsubstanzfilm):
    3418, 3281, 3019, 1632, 1516, 1215, 756;
    HR MS für C35H40N3O3S:
    Berechnet: 582,2790;
    Gefunden: 582,2792.
    Analyse für C35H35N3O3S·0,17CH2Cl2:
    Berechnet: C, 70,85; H, 6,65; N, 7,05; S, 5,38;
    Gefunden: C, 70,85; H, 6,74; N, 7,16; S, 5,42.
  • Beispiel 59
  • [2'R-(2'R*,3'S*)]-N-t-Butyl-2-(2'-hydroxy-3'-naphth-2-ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-[2-N(methyl)-1'',2'',3'',4''-tetrahydroisochinolin-5''-yl)pentyl]benzamid
  • Zu einer heißen (60°C) Lösung von 0,11 g (0,19 mmol) der im Titel angegebenen Verbindung aus Beispiel 57 in 3 ml Tetrahydrofuran wurden 53 mg (1,40 mmol) Natriumborhydrid und 75 μl Ameisensäure zugegeben. Nach ungefähr einer Stunde wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung versetzt, um die Reaktion zu beenden. Die gewünschte Verbindung wurde dann unter Verwendung von Ethylacetat extrahiert und die organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen und dann konzentriert, um einen Schaum zur Verfügung zu stellen. Dieser Schaum wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Siliciumdioxid; Elutionsmittel 5% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 0,05 g eines weißen amorphen Feststoffs (Schmelzpunkt 110-113°C) zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 44%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,86 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,50-7,20 (m, 7H), 7,00 (m, 3H), 6,46 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,13 (d, J=5,0 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,20-2,90 (m, 4H), 2,60 (t, J=5,9 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
    IR (Reinsubstanzfilm):
    3432, 3019, 2976, 1645, 1516, 1215, 756 cm-1.
    HRMS für C36H42N3O3S (MH+):
    Berechnet: 596,2947;
    Gefunden: 596,2939.
    Analyse für C36H41N3O3S·0,32CH2Cl2:
    Berechnet: C, 70,02; H, 6,74; N, 6,75; S, 5,15;
    Gefunden: C, 70,03; H, 6,74; N, 6,81; S, 5,24.
  • Beispiel 60
  • [2'R-(2'R*,3'S*)]-N-t-Butyl-2-[2'-hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'oxo-5'-(1'',2'',3'',4''- tetrahydroisochinolin-5''-yl)pentyl]benzamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 58 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,42 (m, 10H), 7,00 (m, 3H), 6,28 (d, J=9,4 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,95 (bs, 3H), 2,80-3,20 (m, 7H), 2,62 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
    Analyse für C31H37N3O3·MeOH:
    Berechnet: C, 72,29; H, 7,77; N, 7,90;
    Gefunden: C, 72,61; H, 7,58; N, 7,61.
  • Beispiel 61
  • [2'R-(2'R*,3'S*)]-N-t-Butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naphth-2-ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(naphth-1''-yl)pentyl]benzamid
  • Zu einer kalten (0°C) Lösung von 100 mg (0,23 mmol) der im Herstellverfahren 25E genannten Verbindung in 2,0 ml Dimethylformamid wurden 45 mg (0,26 mmol) Naphthalin-1-carbonsäure, 32 mg (0,23 mmol) HOBT, 45 mg (0,23 mmol) EDC und 0,16 ml (1,20 mmol) Triethylamin hinzugefügt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde ungefähr eine Stunde bei 0°C und 16 Stunden bei Raumtemperatur reagieren gelassen, dann mit 10 ml Ethylacetat verdünnt. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Rückstand zur Verfügung zu stellen. Dieser Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Elutionsmittel 1% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 82 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 92-95°C) zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 63%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,35 (br.s, 1H), 7,95-7,68 (m, 7H), 7,62-7,30 (m, 10H), 6,71 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,10 (d, 6,2 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,51 (d, J=8,9 Hz, 2H), 3,0 (m, 2H), 1,51 (s, 9H).
    Analyse für C36H36N2O3S;
    Berechnet: C, 74, 97; H, 6,29; N, 4,86;
    Gefunden: C, 75,13; H, 6,45; N, 4,49.
  • Beispiel 62
  • [2'R-(2'R*,3'S*)]-N-t-Butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naphth-2-ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(indol-4''-yl)pentyl]benzamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 61 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 100 mg (0,23 mmol) der im Herstellverfahren 25E genannten Verbindung, 42 mg (0,26 mmol) der im Titel angegebenen Verbindung aus Herstellverfahren 32, 32 mg (0,23 mmol) HOBT, 45 mg (0,23 mmol) EDC und 0,16 ml (1,20 mmol) Triethylamin in 2,0 ml Dimethylformamid verwendet wurde. Der rohe Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Elutionsmittel 1% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 43 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 109-110°C) zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 35%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,45 (br.s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,57-7,23 (m, 10H), 7,19-6,89 (m, 3H), 6,24 (d, J=6,2 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
    Analyse für C34H36N3O3S:
    Berechnet: C, 72,18; H, 6,24; N, 7,43;
    Gefunden: C, 72,31; H, 6,37; N, 7,22.
  • Beispiel 63
  • [2'R-(2'R*,3'S*)]-N-t-Butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naphth-2-ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(chinolin-5''-yl)pentyl]benzamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 57 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 0,060 g (0,15 mmol) der im Herstellverfahren 25E genannten Verbindung, 42 μl (0,38 mmol) N-Methylmorpholin und 0,074 g (0,38 mmol) der im Titel angegebenen Verbindung aus Herstellverfahren 31 in 2 ml Tetrahydrofuran verwendet wurden, um 0,045 g des weißen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 54%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,85 (m, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,75 (d, J=8,21 Hz, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,64 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,69 (dd, J=14, 3,09 Hz, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 1,32 (s, 9H).
    IR (KBr): 3485, 3429, 3279, 3061, 2964, 1638, 1543, 1454, 1364, 1319, 1219, 1072, 806, 746 cm-1.
    HR MS für C35H36N3O3S (MH+).
    Berechnet: 578,2477;
    Gefunden: 578,2491.
    Analyse für C35H35N3O3S·0,6H2O:
    Berechnet: C, 71,42; H, 6,20; N, 7,14; S, 5,45;
    Gefunden: C, 71,44; H, 6,16; N, 7,19; S, 5,41.
  • Beispiel 64
  • [2'R-(2'R*,3'S*)]-N-t-Butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naphth-2-ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(1'',2'',3'',4''-tetrahydrochinolin-5''-yl)pentyl]benzamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 58 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 0,023 g (0,36 mmol) Natriumcyanoborhydrid, 0,041 g (0,07 mmol) der im Titel angegebenen Verbindung aus Beispiel 63 und 2 ml Essigsäure verwendet wurden, um 0,024 g eines weißen amorphen Feststoffs zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 60%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,88 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,42 (m, 6H), 6,79 (t, J=7,73 Hz, 1H), 6,54 (d, J=7,28 Hz, 1H), 6,44 (d, J=8,15 Hz, 2H), 6,10 (br. 1H), 5,91 (br.s, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,24 (t, J=5,50 Hz, 2H), 2,89 (m, 4H) 1,85 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
    IR (KBr): 3450, 2972, 1638, 1618, 1591, 1512, 1454, 1309, 1119, 1134, 1086, 814, 698, 621 cm-1.
    HR MS für C35H40N3O3S (MH+):
    Berechnet: 582,2790;
    Gefunden: 582,2792.
  • Beispiel 65
  • [2'R-(2'R*,3'S*)]-N-t-Butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naphth-2-ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(indolin-4''-yl)pentyl]benzamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 61 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 100 mg (0,23 mmol) der im Herstellverfahren 25E genannten Verbindung, 42 mg (0,26 mmol) der im Titel angegebenen Verbindung aus Herstellverfahren 32, 32 mg (0,23 mmol), 45 mg (0,23 mmol) EDC und 0,16 ml (1,20 mmol) Triethylamin in 2,0 ml Dimethylformamid verwendet wurden. Der rohe Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Elutionsmittel 1,5% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 12 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 83-84°C) zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 9%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,99 (s, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,69-7,23 (m, 10H), 7,10 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,60 (d, J=8,9 Hz, 1H), 5,99 (d, J=6,2 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,44 (m, 6H), 3,01 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
    Analyse für C34H37N3O3S:
    Berechnet: C, 71,92; H, 6,57; N, 7,40;
    Gefunden: C, 72,21; H, 6,72; N, 7,26.
  • Beispiel 66
  • [2'R-(2'R*,3'S*)]-N-t-Butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naphth-2-ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(chinolin-4''-yl)pentyl]benzamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 61 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 100 mg (0,23 mmol) der im Herstellverfahren 25E genannten Verbindung, 45 mg (0,26 mmol) Chinolin-4-carbonsäure, 32 mg (0,23 mmol) HOBT, 45 mg (0,23 mmol) EDC und 0,16 ml (1,20 mmol) Triethylamin in 2,0 ml Dimethylformamid verwendet wurden. Der rohe Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Elutionsmittel 1,5% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 42 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 89-92°C) zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 32%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,59 (s, 1H), 8,33 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,09 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,80-7,71 (m, 4H), 7,69-7,25 (m, 8H), 7,15 (s, 1H), 6,88 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,51 (d, 6,2 Hz, 2H), 3,02 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
    Analyse für C35H35N3O3S:
    Berechnet: C, 72,76; H, 6,11; N, 7,27;
    Gefunden: C, 72,91; H, 6,33; N, 7,36.
  • Beispiel 67
  • [2'R-(2'R*,3'S*)]-N-t-Butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naphth-2-ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-nitrophenyl)pentyl]benzamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 61 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 100 mg (0,23 mmol) der im Herstellverfahren 25E genannten Verbindung, 47 mg (0,26 mmol) 2-Methyl-3-nitrobenzoesäure, 32 mg (0,23 mmol) HOBT, 45 mg (0,23 mmol) EDC und 0,16 ml (1,20 mmol) Triethylamin in 2,0 ml Dimethylformamid verwendet wurden. Der rohe Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Elutionsmittel 1% Methanol in Methylenchlorid) auf gereinigt, um 100 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 80-81°C) zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 74%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,89 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,65-7,25 (m, 9H), 7,10 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,63 (d, J=8,9 Hz, 1H), 5,97 (d, J=6,0 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,44 (m, J=6,3 Hz, 2H), 3,03 (dd, J=13,3, 10,2 Hz, 1H), 2,28 (dd, J=13,5, 2,8 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).
    Analyse für C33H35N3O5S:
    Berechnet: C, 67,67; H, 6,02; N, 7,17;
    Gefunden: C, 67,83; H, 5,93; N, 7,05.
  • Beispiel 68
  • [2'R-(2'R*,3'S*)]-N-t-Butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naphth-2-ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(3''-nitro-6''-methylphenyl)pentyl]benzamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 61 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 100 mg (0,23 mmol) der im Herstellverfahren 25E genannten Verbindung, 47 mg (0,26 mmol) 2-Methyl-5-nitrobenzoesäure, 32 mg (0,23 mmol) HOBT, 45 mg (0,23 mmol) EDC und 0,16 ml (0,120 mmol) Triethylamin in 2,0 ml Dimethylformamid verwendet wurden. Der rohe Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Elutionsmittel 1% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 102 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 85-88°C) zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 75%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,17 (s, 1H), 8,07 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,59-7,22 (m, 10H), 6,71 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,03 (d, J=6,1 Hz, 1H), 5,9 (s, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,45 (d, J=6,2 Hz, 2H), 3,03 (dd, J=13,3, 9,61 Hz, 1H), 2,9 (dd, J=13,3, 3,72 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).
    Analyse für C33H35N3O5S:
    Berechnet: C, 67,67; H, 6,02; N, 7,17;
    Gefunden: C, 67,92; H, 6,22; N, 7,02.
  • Beispiel 69
  • [2'R-(2'R*,3'S*)]-N-t-Butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naphth-2-ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(1''-N(methyl)indol-4''-yl)pentyl]benzamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 61 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 100 mg (0,23 mmol) der im Herstellverfahren 25E genannten Verbindung, 46 mg (0,26 mmol) 1-N-Methyl-4-carbonsäure-indolin, 32 mg (0,23 mmol) HOBT, 45 mg (0,23 mmol) EDC und 0,16 ml (1,20 mmol) Triethylamin in 2,0 ml Dimethylformamid. Der rohe Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Elutionsmittel 1% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 42 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 86-89°C) zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 31%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,88 (s, 1H), 7,79-7,65 (m, 3H), 7,53-6,95 (m, 13H), 6,22 (d, J=6,3 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
    Analyse für C35H35N3O3S:
    Berechnet: C, 72,51; H, 6,43; N, 7,25;
    Gefunden: C, 72,83; H, 6,51; N, 7,15.
  • Beispiel 70
  • [2'R-(2'R*,3'S*)]-N-t-Butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naphth-2-ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3'',4''-dihydroxyphenyl)pentyl]benzamid
  • Die im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 61 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 100 mg (0,23 mmol) der im Herstellverfahren 25E genannten Verbindung, 44 mg (0,26 mmol) der im Herstellverfahren 33C genannten Verbindung, 32 mg (0,23 mmol) HOBT, 45 mg (0,23 mmol) EDC und 0,16 ml (1,20 mmol) Triethylamin in 2,0 ml Dimethylformamid. Der rohe Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Elutionsmittel 2,5% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 76 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 121-123°C) zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 58%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,89 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,55-7,22 (m, 10H), 6,85 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,72 (m, 2H), 6,61 (d, J=5,7 Hz, 1H), 6,50 (d, J=9,4 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,12 (dd, J=13,1, 10 Hz, 1H), 2,87 (dd, J=13,1, 3,1 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,46 (s, 9H).
    Analyse für C33H36N2O5S:
    Berechnet: C, 69,21; H, 6,34; N, 4,89;
    Gefunden: C, 69,43; H, 6,72; N, 4,72.
  • Beispiel 71
  • [2'R-(2'R*,3'S*)]-N-t-Butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naphth-2-ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'- (3''-hydroxyphenyl)pentyl]benzamid
  • Die gewünschte im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 61 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 100 mg (0,23 mmol) der im Herstellverfahren 25E genannten Verbindung, 45 mg (0,26 mmol) 2-Chlor-4-aminobenzoesäure, 32 mg (0,23 mmol) HOBT, 45 mg (0,23 mmol) EDC und 0,16 ml (1,20 mmol) Triethylamin in 2,0 ml Dimethylformamid. Der rohe Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Elutionsmittel 2% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 92 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 102-104°C) zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 69%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,88 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,61-7,23 (m, 9H), 6,95 (t, J=7,7 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,51 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,06 (d, J=6,1 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,01 (m, 3H) 1,48 (s, 9H).
    Analyse für C32H34ClN3O3S:
    Berechnet: C, 66,71; H, 5,95; N, 7,29;
    Gefunden: C, 66,92; H, 5,97; N, 7,16.
  • Beispiel 72
  • [2'R-(2'R*,3'S*)]-N-t-Butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naphth-2-ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'- (2''-methyl-5''-hydroxyphenyl)pentyl]benzamid
  • Die gewünschte im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 61 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 100 mg (0,23 mmol) der im Herstellverfahren 25E genannten Verbindung, 47 mg (0,26 mmol) der im Herstellverfahren 296 genannten Verbindung, 32 mg (0,23 mmol) HOBT, 40 mg (0,23 mmol) EDC und 0,16 ml (1,20 mmol) Triethylamin in 2,0 ml Dimethylformamid. Der rohe Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Elutionsmittel 3% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 86 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 104-106°C) zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 67%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,85 (s, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,60-7,22 (m, 9H), 6,92 (t, J=7,5 Hz, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,50 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 3,01 (m, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
    Analyse für C33H37N3O3S:
    Berechnet: C, 71,32; H, 6,71; N, 7,56;
    Gefunden: C, 71,56; H, 6,76; N, 7,52.
  • Beispiel 73
  • [2'R-(2'R*,3'S*)]-N-t-Butyl-2-[2'-hydroxy-3'-naphth-2-ylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(3''-hydroxy-4''-aminophenyl)pentyl]benzamid
  • Die gewünschte im Titel angegebene Verbindung wurde im Wesentlichen nach dem in Beispiel 61 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung von 100 mg (0,23 mmol) der im Herstellverfahren 25E genannten Verbindung, 40 mg (0,26 mmol) 3-Hydroxy-4-aminobenzoesäure, 32 mg (0,23 mmol) HOBT, 45 mg (0,23 mmol) EDC und 0,16 ml (1,20 mmol) Triethylamin in 2,0 ml Dimethylformamid. Der rohe Rückstand wurde unter Verwendung einer Flash-Chromatografie (Elutionsmittel 3% Methanol in Methylenchlorid) aufgereinigt, um 43 mg eines weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 119-122°C) zur Verfügung zu stellen.
    Ausbeute: 34%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,91 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,60-7,20 (m, 10H), 6,96 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,55 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,1 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,00 (m, 3H), 1,48 (s, 9H).
    Analyse für C32H35N3O4S:
    Berechnet: C, 68,92; H, 6,33; N, 7,53;
    Gefunden: C, 69,12; H, 6,57; N, 7,32.
  • Das Reaktionsschema III zeigt die Strukturen der Verbindungen in den nachstehenden Beispielen 74 A bis L.
    Figure 01550001
    Figure 01560001
  • Beispiel 74
  • Beispiel A
  • N-(Benzyloxycarbonyl)-3-(2-thienyl)-D,L-alanin
  • In einen 500 ml-Kolben wurden 3,0 g 3-(2-Thienyl)-D,L-alanin (optisch aktives Material in der 1-Form ist von Aldrich oder SIGMA erhältlich und könnte dazu verwendet werden, ein optisch aktives Produkt zu erhalten) in 75 ml H2O/60 ml Dioxan gegeben und 5,6 g K2CO3 wurden zugegeben, gefolgt von 2,85 ml Carbobenzyloxychlorid. Die Mischung wurde eine Stunde schnell gerührt. Die TLC (21(7/7/9, EtOAc/AcOH/CH3CN/H2O) zeigte, dass das Ausgangsmaterial weg war. Ein neues Produkt mit höherem Rf trat auf. Das Dioxan wurde durch Konzentration entfernt und die wässrige Schicht wurde mit Et2O (75 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (150 ml) vermischt und mit 5N HCl auf pH = 2,0 angesäuert. Das gewünschte N-(Benzyloxycarbonyl)-3-(2-thienyl)-D,L-alanin wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um 5,05 g des gewünschten N-(Benzyloxycarbonyl)-3-(2-thienyl)-D,L-alanin (98% Ausbeute) zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,37 (m, 5H); 7,18 (d, J=4 Hz, 1H); 6,95 (m, 1H); 6,83 (m, 1H); 5,35 (d, J=8 Hz, 1H); 5,15 (s, 2H); 4,7 (m, 1H) und 3,4 (m, 2H).
  • Beispiel B
  • N-(Benzyloxycarbonyl)-3-(2-thienyl)-L-alanin-tert-butyl-amid
  • In einen 500 ml-Kolben wurden 8,06 g der im Beispiel A genannten Verbindung, N-(Benzyloxycarbonyl)-3-(2-thienyl)-L-alanin, in 130 ml THF gegeben. Die Verbindung wurde auf 0°C gekühlt. N-Methylmorpholin (4,23 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Isobutylchloroformiat (4,04 ml) im Lauf von zwei Minuten. Die Mischung wurde 15-20 Minuten gerührt und 3,74 ml t-Butylamin wurde zugegeben. Das Bad wurde entfernt und die Mischung wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde an einem Rotationsverdampfer konzentriert und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen. Der Rückstand wurde nacheinander mit H2O, HCl und gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organischen Substanzen wurden abgetrennt und mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert. Das Öl wurde in 100 ml heißem Hexan gelöst und in einem Kühlschrank über Nacht gekühlt, um einen Feststoff zu ergeben.
  • Das Hexan wurde dekantiert, gefolgt von einem Trocknen, um einen Feststoff aus 9,25 g N-(Carbobenzyloxy)-3-(2-thienyl)-L-alanin-tert-butylamid (97% Ausbeute) zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,37 (s, 5H); 7,2 (d, J=4 Hz, 1H); 6,95 (dd, J=4 Hz, 8 Hz, 1H); 6,87 (d, J=4 Hz, 1H); 5,52 (m, 2H); 5,12 (s, 2H); 4,27 (m, 1H); 3,27 (m, 2H) und 1,23 (s, 9H).
  • Beispiel C
  • N-t-Butyl-5-benzyloxycarbonyl-(4,5,6,7)-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-6S-N-t-butylcarboxamid
  • In einen 50 ml-Kolben wurden 500 mg der in Beispiel B genannten Verbindung, N-(Benzyloxycarbonyl)-3-(2-thienyl)-L-alanin-tert-butylamid, in 12 ml 1,1,2-Trichlorethan gegeben. 2 ml TFA wurden dazu gegeben, gefolgt von 2 ml Dimethoxymethan. Die Mischung wurde zum Rückfluss erhitzt und alle fünf Minuten durch TLC überprüft. Nach 15 Minuten zeigte die TLC, dass das Ausgangsmaterial weg war. Größtenteils wurde das gewünschte Produkt erhalten, von der Wärmequelle weggenommen und in 30 ml H2O, enthaltend 3,5 g K2CO3 und 40 ml CH2Cl2 gegossen. Das gewünschte Produkt wurde in einen Scheidetrichter überführt und die organischen Substanzen wurden abgetrennt und mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatografie durch 25 g (SiO2) mit 3% EtOAc/CH2Cl2 aufgereinigt. 357 mg N-t-Butyl-5-benzyloxycarbonyl-(4,5,6,7)-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-6S-N-t-butylcarboxamid (69% Ausbeute) wurde erhalten.
  • Ein Zeitraum von 15 Minuten vom Beginn des Rückflusses bis zum Entfernen der Wärmequelle und eine sofortige Aufarbeitung sind sehr wichtig, um Nebenreaktionen zu vermeiden.
    1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 7,35 (m, 7H); 6,83 (m, 1H); 5,15 (m, 2H); 4,98 (m, 1H); 4,35 (m, 2H); 3,10 (m, 2H) und 1,10 (s, 9H).
    MS: m/e 372 (M+).
  • Beispiel D
  • [6S-(6R*,3aS*,7aR*)]-N-(Benzyloxycarbonyl)-octahydrothieno[3,2-c]pyridin-6-N-t-butylcarboxamid
  • In ein Hochdruck-Hydrierungsgefäß wurde die in Beispiel C genannte Verbindung, N-t-Butyl-5-benzyloxycarbonyl-(4,5,6,7)-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin-6S-N-t-butylcarboxamid, (10,5 g) und 105 g von 5% Pd auf Kohlenstoff in 1100 ml THF und 525 ml EtOH gegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden lang bei 80°C unter H2 (3000 psi) gebracht. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und der Katalysator wurde abfiltriert und mit 20% MeOH/CHCl3 gewaschen. Das organische Filtrat wurde vereinigt und zu einem rohen Öl konzentriert. Das Öl wurde in CH2Cl2 aufgenommen und auf 250 g von (SiO2) flash-chromatografiert, wobei mit 2% MeOH/CH2Cl2 eluiert wurde. Das gewünschte cis-Isomer (Hauptisomer) kam mit einer kleinen Menge eines Nebenisomers verunreinigt heraus. Diese Mischung wurde durch Auflösen in 1,5 ml MeOH, Zugabe von 20 ml Et2O, gefolgt von der Zugabe von 120 ml Hexan umkristallisiert und die Mischung wurde über Nacht in einen Kühlschrank gegeben. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit kaltem Hexan gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 2,54 g des cis-Isomers [6S-(6R*,3aS*,7aR*]-N-(Benzyloxycarbonyl)octahydrothieno[3,2-c]pyridin-6-N-t-butylcarboxamid (24% Ausbeute) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,37 (s, 5H); 6,0 und 5,5 (br. s, 1H); 5,18 (br. s, 2H); 4,22 (m, 2H); 3,40 (m, 1H); 2,87 (m, 3H); 2,48 (m, 1H); 2,15 (m, 2H); 1,70 (m, 1H) und 1,15 (br. s, 9H).
    MS: m/e 377 (M+ +1).
  • Beispiel E
  • [6S-(6R*,3aS*,7aR*)]-Octahydrothienol[3,2-c]pyridin-6-N-t-butyl-carboxamid
  • In einen 100 ml-Kolben wurden 2,41 g der in Beispiel D genannten Verbindung, (6S-(6R*,3aS*,7aR*)]-N-(Benzyloxycarbonyl)-octahydrothieno[3,2-c]pyridin-6-N-t-butylcarboxamid, in 12 ml von 1:1 CH3CN/CH2Cl2 gegeben. Die erste Portion von Trimethylsilyliodid (TMSI) (1,9 ml) wurde hinzugefügt und zehn Minuten lang gerührt. Eine zweite Portion von TMSI (0,94 ml) wurde hinzugefügt und zehn Minuten lang gerührt. Eine dritte Portion von TMSI (0,48 ml) wurde hinzugefügt und 30 Minuten lang gerührt. Die TLC (5% EtOAc/CH2Cl2) zeigte, dass das Ausgangsmaterial weg war. Die Reaktionsmischung wurde mit 30 ml Diethylether und 40 ml H2O und 6 ml von 1 N HCl verdünnt. Die Etherschicht wurde abgetrennt und mit 15 ml von 0,1 N HCl gewaschen. Die vereinigten Etherschichten wurden verworfen und wässrige Waschlösungen wurden vereinigt. Gesättigtes NaHCO3 wurde hinzugefügt, um den pH der wässrigen Schicht auf 8 einzustellen. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit 200 ml CH2Cl2 extrahiert und die organischen Schichten wurden vereinigt und über Na2SO4 getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und konzentriert, um 1,3 g (84% Ausbeute) der gewünschten Verbindung [6S-(6R*,3aS*,7aR*)]-Octahydrothieno[3,2-c]pyridin-o-N-t-butyl-carboxamid zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,43 (s, 1H); 3,22 (m, 2H); 2,95 (m, 4H); 2,17 (m, 3H); 2,0 (m, 1H); 1,55 (m, 2H) und 1,32 (s, 9H).
    [α]D: (EtOH) = -179,1° (bei 25°C).
  • Beispiel F
  • [6S-(6R*,3aS*,7aR*,2'S*,3'S*)]-5-[2-Hydroxy-4-phenylthio-3-(benzoxycarbonyl)-aminobutyl]-octahydrothieno[3,2-c]pyridin-6-N-t-butyl-carboxamid
  • In einen 100 ml-Kolben wurden 1,45 g [1'R-(1'R*,1S*)]-1-[(1'-N-(Benzyloxycarbonyl)amino-2'-(phenylthio)ethyl]oxiran (erhalten nach Herstellverfahren 8E ([1'R-(1'R*,1S*)]-1-[(1'-N-(Benzyloxycarbonyl)amino-2'-(phenylthio)ethyl]oxiran kann auch so erhalten werden, wie es in nachstehendem Beispiel M beschrieben ist)) und 1,07 g der in Beispiel 75 genannten Verbindung, [6S-(6R*,3aS*,7aR*]-Octahydrothieno[3,2-c]pyridin-6-N-t-butylcarboxamid, in 30 ml EtOH gegeben und die Mischung wurde 60 Stunden lang auf 65°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zu einem Schaum konzentriert und am Chromatotron (4000 Mikrometer-Platte) aufgereinigt, wobei mit 1% MeOH/CH2Cl2 eluiert wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden konzentriert, um 1,8 g des gewünschten [6S-(6R*,3aS*,7aR*,2'S*,3'S*)]-5-[2-Hydroxy-4-phenylthio-3-(benzoxycarbonyl)-aminobutyl]-octahydrothieno[3,2-c]pyridin-6-N-t-butyl-carboxamid zu ergeben. Einige gemischte Fraktionen am Beginn wurden vereinigt, um 326 mg einer Mischung zu ergeben, welche erneut den gleichen chromatographischen Bedingungen an einer 2000 Mikrometer-Platte unterzogen wurde. Weitere 228 mg des gewünschten [6S-(6R*,3aS*,7aR*,2'S*,3'S*)]-5-[2-Hydroxy-4-phenylthio-3-(benzoxycarbonyl)-aminobutyl]-octahydrothieno[3,2-c]pyridin-6-N-t-butyl-carboxamid wurden erhalten. Die Gesamtausbeute an dem erhaltenen [6S-(6R*,3aS*,7aR*,2S*,3'S*)]-5-[2-Hydroxy-4-phenylthio-3-(benzoxycarbonyl)-aminobutyl]-octahydrothieno[3,2-c]pyridin-6-N-t-butyl-carboxamid betrug 80,5%.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,30 (m, 10H); 5,80 (m, 2H); 5,08 (AB, 2H); 3,95 (m, 2H); 3,42 (m, 2H); 3,17 (m, 3H); 2,90 (m, 2H); 2,67 (m, 1H); 2,58 (m, 1H); 2,48 (m, 1H); 2,35 (m, 2H); 1,98 (m, 4H) und 1,30 (s, 9H).
  • Beispiel G
  • [6S-(6R*,3aS*,7aR*,2'S*,3'S*)]-5-[2-Hydroxy-4-phenylthio-3-aminobutyl]-octahydrothieno[3,2-c]pyridin-6-N-t-butyl-carboxamid
  • In einen 100 ml-Kolben wurden 1,8 g der in Beispiel F genannten Verbindung, [6S-(6R',3aS*,7aR*,2'S*,3'S*)]-5-[2-Hydroxy-4-phenylthio-3-(benzoxycarbonyl)aminobutyl]-octahydrothieno[3,2-c]pyridin-6-N-t-butyl-carboxamid, in jeweils 10 ml von CH2Cl2 und CH3CN gegeben. Eine erste Portion von TMSI (1,14 ml) wurde hinzugefügt und zehn Minuten lang gerührt. Eine zweite Portion von TMSI (0,72 ml) wurde hinzugefügt und zehn Minuten lang gerührt. Eine dritte Portion von TMSI (0,24 ml) wurde hinzugefügt und 15 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 40 ml Et2O verdünnt und in 30 ml 0,1 N HCl und 60 ml Et2O gegossen. Die Et2O-Schicht wurde abgetrennt und die organischen Substanzen wurden verworfen. Die wässrige Schicht wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung basisch gemacht und mit CH2Cl2 (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Substanzen wurden abgetrennt, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um 1,18 g [6S-(6R*,3aS*,7aR*,2'S*,3'S*)]-5-[2-Hydroxy-4-phenylthio-3-aminobutyl]-octahydrothieno[3,2-c]pyridin-6-N-t-butyl-carboxamid (86% Ausbeute) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,38 (m, 2H); 7,28 (m, 2H); 7,20 (m, 1H); 6,23 (s, 2H); 3,65 (s, 1H); 3,28 (m, 3H); 2,90 (m, 4H); 2,70 (m, 2H); 2,58 (m, 1H); 2,43 (m, 1H); 2,34 (m, 1H); 2,05 (m, 4H); 1,80 (m, 3H) und 1,32 (s, 9H).
    IR (CHCl3): 3430, 3005, 2973, 1670, 1514, 1456, 1366 und 1090 cm-1.
    MS: m/e 437 (M+).
  • Beispiel H
  • [6S-(6R*,3aS*,7aR*,2'S*,3S*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-[2''-methyl-3''-hydroxyphenyl)pentyl]-octahydrothieno[3,2-c]pyridin-6-N-t-butyl-carboxamid
  • In einen 25 ml-Kolben wurden 40 mg der in Beispiel G genannten Verbindung, [6S-(6R*,3aS*,7aR*,2'S*,3'S*)]-5-[2-Hydroxy-4-phenylthio-3-aminobutyl]-octahydrothieno[3,2-c]pyridin-6-N-t-butyl-carboxamid, 14 mg 3-Hydroxy-2-methyl-benzoesäure und 12,6 mg HOBT in 2 ml THF gegeben und die Reaktionsmischung wurde auf -10°C gekühlt. DCC (18,7 mg) wurde zugegeben und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 85 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 2 ml Et2O verdünnt und durch einen Wattestopfen filtriert, das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand am Chromatotron (2000 Mikrometer-Platte) mit 3% MeOH/CHCl3 eluiert. Die gewünschten Fraktionen wurden konzentriert, um 44 mg [6S-(6R*,3aS*,7aR*,2'S*,3'S*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-hydroxyphenyl)pentyl]octahydrothieno[3,2-c]pyridin-6-N-t-butyl-carboxamid (85% Ausbeute) zu ergeben.
  • Beispiel I
  • [6S-(6R*,3aS*,7aR*,2'S*,3'S*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-[2''- methyl-3''-hydroxyphenyl)pentyl]-octahydrothieno[3,2-c]pyridin-6-N-t-butyl-carboxamidmethansulfonsauresalz
  • In einen 50 ml-Kolben wurden 330 mg der in Beispiel H genannten Verbindung, [6S-(6R*,3aS*,7aR*,2'S*,3'S*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3'-hydroxyphenyl)pentyl]-octahydrothieno[3,2-c]pyridin-6-N-t-butyl-carboxamid, in CH2Cl2/CH3CN (4 ml/2 ml) gegeben und 37,5 ml MeSO3H wurden über eine Mikroliterspritze hinzugefügt. Die Mischung wurde trübe. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 ml CH2Cl2 verdünnt und Et2O und Hexan wurden hinzugefügt und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Hexan beschallt und zweimal konzentriert, um 385 mg des gewünschten [6S-(6R*,3aS*,7aR*,2'S*,3'S*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-hydroxyphenyl)pentyl]-octahydrothieno[3,2-c]pyridin-6-N-t-butyl-carboxamid-methansulfonsäuresalz (100% Ausbeute) zu erhalten.
  • Beispiel J
  • [6S-(6R*,3aS*,7aR*,2'S*,3'R*)]-5-[2-Hydroxy-4-phenyl-3-(benzoxycarbonyl)-aminobutyl]-octahydrothieno[3,2-c]pyridin-6-N-t-butyl-carboxamid
  • In einen 50 ml-Kolben wurden 145 mg/R*)]-1-[(1'-N-(Benzyloxycarbonyl)amino-2'-(phenyl)ethyl]oxiran (erhältlich wie in nachstehendem Reaktionsschema A (Schritte 1-5)), und 118 mg der in Beispiel E genannten Verbindung, [6S-(6R*,3aS*,7aR*)]-Octahydrothieno[3,2-c]pyridin-6-N-t-butyl-carboxamid, als Mischung aus Enantiomeren in 3 ml EtOH gegeben. Die Mischung wurde auf 65°C erhitzt und 20 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und der rohe Rückstand wurde durch ein Chromatotron an einer 2000 Mikrometer-Platte aufgereinigt, mit 1% MeOH/CHCl3 eluiert, um 98 mg [6S-(6R*,3aS*,7aR*,2'S*,3'R*)]-5-[2-Hydroxy-4-phenyl-3-(benzoxycarbonyl)-aminobutyl]-octahydrothieno[3,2-c]pyridin-6-N-t-butyl-carboxamid (37% Ausbeute) und 109 mg eines Diastereomers von [6S-(6R*,3aS*,7aR*,2'S*,3'R*)]-5-[2-Hydroxy-4-phenyl-3-(benzoxycarbonyl)-aminobutyl]-octahydrothieno[3,2-c]pyridin-6-N-t-butyl-carboxamid zu erhalten.
  • Wenn im Wesentlichen enantiomerenreines [6S-(6R*,3aS*,7aR*)]-Octahydrothieno[3,2-c]pyridin-6-N-t-butyl-carboxamid anstelle von [6S-(6R*,3aS*,7aR*)]-Octahydrothieno-[3,2-c]pyridin-6-N-t-butyl-carboxamid als Mischung von Enantiomeren verwendet wird, sollte eine höhere Ausbeute an [6S-(6R*,3aS*,7aR*,2'S*,3'R*)]-5-[2-Hydroxy-4-phenyl-3-(benzoxycarbonyl)-aminobutyl]-octahydrothieno[3,2-c]pyridin-6-N-t-butyl-carboxamid resultieren (siehe z. B. vorstehendes Beispiel F).
  • Beispiel K
  • [6S-(6R*,3aS*,7aR*,2'S*,3'R*)]-5-[2Hydroxy-4-phenyl-3-aminobutyl]-octahydrothieno-[3'2-c]pyridin-6-N-t-butyl-carboxamid
  • In einen 25 ml-Kolben wurden 85 mg der in Beispiel J genannten Verbindung, [6S-(6R*,3aS*,7aR*,2'S*,3'R*)]-5-[2-Hydroxy-4-phenyl-3-(benzoxycarbonyl)aminobutyl]-octahydrothieno[3,2-c]pyridin-6-N-t-butyl-carboxamid, in CH3CN/CH2Cl2 gegeben. TMSI wurde in Portionen von 56 Mikroliter, 34 Mikroliter bzw. 11 Mikroliter alle zehn Minuten zugegeben und 1 1/2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Et2O (5 ml) verdünnt und in 15 ml von 1 N HCl und Et2O (20 ml) gegossen. Die organischen Substanzen wurden abgetrennt und verworfen. Die wässrige Schicht wurde mit 30 ml gesättigter NaHCO3-Lösung behandelt und mit CH2Cl2 (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Substanzen wurden mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert, welches kristallisierte, um 64 mg [6S-(6R*,3aS*,7aR*,2'5*,3'R*)]-5-[2-Hydroxy-4-phenyl-3-aminobutyl]-octahydrothieno[3,2-c]pyridin-6-N-t-butyl-carboxamid (100% Ausbeute) zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,28 (m, 5H); 6,38 (s, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,32 (m, 2H); 3,12 (m, 1H); 2,93 (m, 2H); 2,78 (m, 2H); 2,58 (m, 3H); 2,38 (m, 1H); 2,12 (m, 5H); 1,83 (m, 2H) und 1,35 (s, 9H).
  • Beispiel L
  • [6S-(6R*,3aS*,7aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-Hydroxy-3-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-hydroxyphenyl)pentyl-octahydrothieno[3,2-c]pyridin-6-N-t-butyl-carboxamid
  • In einen 25 ml-Kolben wurden 64 mg der in Beispiel K genannten Verbindung, [6S-(6R*,3aS*,7aR*,2'S*,3'R*)]-5-[2-Hydroxy-4-phenyl-3-aminobutyl]-octahydrothieno[3,2-c]pyridin-6-N-t-butyl-carboxamid, 24 mg 3-Hydroxy-2-methyl-benzoesäure (erhalten durch das in Herstellverfahren 23C offenbarte Verfahren) und 22 mg HOBT·H2O in 2 ml THF gegeben und die Mischung wurde auf -10°C gekühlt. DCC (32 mg) wurde zugegeben und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 60 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 2 ml Et2O verdünnt, durch einen Wattestopfen filtriert und das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde am Chromatotron (2000 Mikrometer-Platte) mit einem 1,5% MeOH/CHCl3 bis 4% MeOH/CHCl3-Gradienten eluiert. Die gewünschten Fraktionen wurden konzentriert, um 72 mg [6S-(6R*,3aS*,7aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-hydroxyphenyl)pentyl]-octahydrothieno[3,2-c]pyridin-6-N-t-butyl-carboxamid (85% Ausbeute) zu ergeben.
  • Beispiel 75
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-hydroxyphenyl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid-methansulfonsäuresalz
  • Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 23 hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verfahrensschritte 8A und 8D abgeändert wurden wie unten bei Schritt (1) gezeigt und der Salzbildungsschritt (2) wie unten beschrieben hinzugefügt wurde.
  • (1)
  • Zu einem 2 1-Kolben wurde Ph3P (109,6 g) in 500 ml CH2Cl2 hinzugefügt und die Mischung auf -70°C abgekühlt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung aus Diethylazidodicarboxylat (66 ml) in 60 ml THF tropfenweise über 25 Minuten hinzugefügt. Nach 25 Minuten wurde eine Lösung von N-Carbobenzyloxy-L-Serin (100 g) in 400 ml THF tropfenweise über 45 Minuten hinzugefügt und die Erwärmung auf Raumtemperatur in einem Wasserbad über die Dauer von 2 Stunden ermöglicht. 150 ml THF wurden zu der Mischung hinzugefügt. In einem anderen Kolben wurde eine Lösung von Thiophenol (46 g) in 11 THF in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt und portionsweise mit einer NaH-Dispersion (10 g) behandelt, um eine verdickte Lösung herzustellen. Nach einer Stunde wurde die rohe Lacton-Lösung zu der Thiolat-Lösung tropfenweise mittels eines Tropftrichters über 30 Minuten hinzugefügt. Nach 12 Stunden wurde ein weißer Niederschlag abfiltriert und der Filterkuchen mit THF gewaschen. Der Feststoff wurde in 0,4 N NaHSO4 und EtOAc aufgenommen, abgetrennt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, um 85 g 2R-2-N-(Benzyloxycarbonyl)amino-3-phenylthiopropansäure als viskoses Öl zur Verfügung zu stellen.
  • Vom ursprünglichen Feststoff wird angenommen, dass es sich um das Natriumsalz des gewünschten Produkts handelt. Somit kann die Ausbeute und die Einfachheit der Isolierung durch die Direktisolierung des Natriumsalzes verbessert werden.
  • Das rohe Chlorketon 3R-1-Chlor-2-oxo-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan (16,87 g, 46,4 mmol) wurde zu einem Liter absolutem EtOH und 200 ml THF hinzugefügt und die Lösung in einem CO2-Acetonbad (-78°Tint) abgekühlt und NaBH4 (2,63 g, 69,5 mmol) in 200 ml absolutem EtOH tropfenweise über eine Stunde hinzugefügt (Tint < -75°C). Eine TLC-Analyse nach der Zugabe zeigte, dass die Reaktion voll ständig war. Die Reaktionsmischung wurde mit 300 ml Ether verdünnt und die Reaktion wurde durch die langsame Zugabe von 0,4 N NaHSO3 unter Rühren beendet (gequencht), wobei Gas freigesetzt wurde. Diese Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um den größten Teil des EtOH zu entfernen, und zusätzliches Wasser wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem wässrigen NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, um 15,7 g eines gebrochen weißen Feststoffs zur Verfügung zu stellen. Dieses Material wurde mit kochendem Hexan (300 ml) verrieben, und das Hexan wurde vorsichtig dekantiert, während es noch heiß war. Dieses wurde zehnmal wiederholt (jedes Mal 300 ml), um 10,35 g eines gebrochen weißen Feststoffs zur Verfügung zu stellen (ein reines Isomer gemäß TLC). Das Hexanfiltrat wurde aufkonzentriert, um 6 g eines weißen Feststoffs zur Verfügung zur stellen, welcher aufbewahrt wurde. Der verriebene Feststoff wurde mit 50 ml CH2Cl2 und ungefähr 6 ml Hexan erhitzt und heiß abfiltriert. Die klare Lösung wurde auf 25°C abgekühlt und dann in einen Gefrierschrank gestellt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und mit Hexanen gewaschen, um 7,157 g eines weißen Feststoffs zur Verfügung zur stellen. Das Filtrat wurde mit dem oben genannten Hexanfiltrat sowie mit dem rohen Reaktionsprodukt aus zwei Experimenten im kleineren Maßstab (jeweils 500 mg Ketonausgangsmaterial) vereinigt, und das vereinigte Material wurde auf SiO2 chromatografiert (2:1 Hexane-Ethee → 1:1 Hexane-Ether, mit CH2Cl2 beladen), um 2,62 g zusätzliches Produkt zur Verfügung zu stellen. Eine Gesamtmenge von 10,31 g reines Isomer [2S-(2R*,3S*)]-1-Chlor-2-hydroxy-3-N-(benzyloxycarbonyl)amino-4-phenylthiobutan (50% Ausbeute aus Säure) wurden hergestellt.
    AlphaD = -63,6° (c=1, MeOH).
  • (2)
  • Salzbildung
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-hydroxyphenyl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid (3,34 g) wurden in 30 ml MeOH und 30 ml CH2Cl2 gelöst und eine Losung von Methansulfonsäure (596 mg) in 10 ml CH2Cl2 wurde tropfenweise hinzugefügt. Nach 10 Minuten wurde die Reaktionsmischung zu einem Schaum aufkonzentriert. Das rohe Salz wurde in 5 ml THF aufgenommen und langsam zu einer Mischung von 175 ml Ethylether und 25 ml Hexanen unter Rühren hinzugefügt, bis eine feine Suspension entstand. Diese wurde in einem Kühler abgekühlt, kalt filtriert und mehrfach mit Ethylether gewaschen, anschließend im Vakuumofen getrocknet, um 3,75 g (96%) [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-hydroxyphenyl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid-methansulfonsäuresalz als weißes Pulver zur Verfügung zu stellen.
  • Beispiel 76
  • 3-(Bisbenzoxyphosphinyl)oxy-2-methyl-benzoesäure
    Figure 01670001
  • Zu einer gekühlten (0°C) gerührten Lösung von 706 mg (4,67 mmol) 3-Hydroxy-2-methyl-benzoesäure in 30 ml Pyridin wurden 10,3 ml (10,21 mmol) einer 1,0 M-Lösung von Lithiumhexamethyidisilazid im Laufe von fünf Minuten tropfenweise zugegeben. Nach fünf Minuten Rühren wurden 3,0 g (5,57 mmol) Tetrabenzylpyrophosphat in einer Portion zugegeben und die Reaktionsmischung wurde im Laufe von 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und der Rückstand wurde zwischen 2,5 N HCl (200 ml) und einer 50/50-Mischung aus Ethylacetat/Hexan (200 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde zweimal mit einer 50/50-Lösung von Ethylacetat/Hexan extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Eine Reinigung des Rohprodukts durch Flash-Chromatografie (Gradientenelutionsmittel 50-70% Ethylacetat/Hexan/2% Essigsäure) ergab 910 mg eines hellgelben Öls, welches 3-(Bisbenzoxyphosphinyl)oxy-2-methyl-benzoesäure ist.
    Ausbeute: 47%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,49 (s, 3H), 5,14 (d, J=8,60 Hz, 4H), 7,10-7,40 (m, 11H), 7,48 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,81 (d, J=7,80 Hz, 1H).
    IR (CHCl3): 3700-2350 (br), 1700, 1457, 1382, 1273, 1240, 1179, 1082, 1034, 1023, 1001, 966, 881, 851 cm-1.
    MS(FD): m/e 413 (M+, 100).
  • Beispiel 77
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-(2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxa-5'-(2''-methyl-3''-(bisbenzoxyphosphinyl)oxyphenyl)pentyl]-decahydroisochinolin-3-N-t-butyl- carboxamid
    Figure 01680001
  • Zu einer gekühlten (-10°C) Lösung von 95 mg (0,23 mmol) der in Beispiel 76 genannten Verbindung, 3-(Bisbenzoxyphosphinyl)oxy-2-methyl-benzoesäure, 92 mg (0,23 mmol) [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[3'-Amino-2'-hydroxy-4'-phenyl)butyl-decahydroisochinolin-3-N-t-butyl-carboxamid (siehe z. B. Herstellverfahren 1B) und 31 mg (0,23 mmol) HOBT in 5 ml wasserfreiem THF wurden 48 mg (0,23 mmol) DCC in einer Portion zugegeben. Nach drei Tagen Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt und durch einen Wattestopfen filtriert. Das resultierende Filtrat wurde zweimal mit gesättigtem Natriumcarbonat extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Eine Reinigung des Rohprodukts durch eine Radialchromatografie (2 mm Platte; Gradientenelutionsmittel 2,5-5% Methanol/Methylenchlorid) ergab 100 mg eines weißen Schaums, welcher [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-(bisbenzoxyphosphinyloxyphenyl)pentyl]-decahydroisochinolin-3-N-t-butyl-carboxamid ist.
    Ausbeute: 52%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,13 (s, 9H), 1,14-2,10 (m, 15H), 2,23-2,36 (m, 2H), 2,50-2,70 (m, 2H), 2,92-3,05 (m, 2H), 3,39-3,50 (m, 1H), 3,80-4,10 (m, 2H), 4,52-4,62 (m, 1H), 5,03-5,13 (m, 4H), 5,65 (s, 1H), 6,62 (d, J=8,51 Hz, 1H), 6,83 (d, J=7,60 Hz, 1H), 7,02 (t, J=8,10 Hz, 1H).
    IR (CHCl3): 3690, 3600-3100 (br), 3009, 2929, 2866, 1672, 1603, 1513, 1456, 1368, 1277, 1239, 1182, 1037, 1023, 1001, 967, 880 cm-1
    MS(FD): m/e 796 (M+, 100).
    Analyse für C46H58N3O7P1:
    Berechnet: C, 69,41; H, 7,34; N, 5,28.
    Gefunden: C, 69,57; H, 7,33; N, 5,20.
  • Beispiel 78
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)]-2-(2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxa-5'-(2''- methyl-3''-hydroxyphenyl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butyl-carboxamid-3''- dihydrogenphosphat
    Figure 01690001
  • Eine Mischung aus 86 mg (0,108 mmol) der in Beispiel 77 genannten Verbindung, [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-(2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-(bisbenzoxyphosphinyl)oxyphenyl)pentyl]-decahydroisochinolin-3-N-t-butyl-carboxamid und 23 mg von 10% Palladium-auf-Kohlenstoff in 16 ml Methanol wurde unter einer Atmosphäre Wasserstoff eine Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und konzentriert, um 61 mg eines weißen Feststoffs zu ergeben, bei dem es sich um [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-(2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-hydroxyphenyl)pentyl]-decahydroisochinolin-3-N-t-butyl-carboxamid-3''-dihydrogenphosphat handelt.
    Ausbeute: 96%.
    1H-NMR (Methanol-d4): δ 1,32 (s, 9H), 1,33-2,21 (m, 14H), 2,60-2,75 (m, 1H), 3,18-3,49 (m, 5H), 3,56-3,70 (m, 1H), 3,95-4,35 (m, 3H), 5,47 (s, 1H), 6,71 (d, J=7,26 Hz, 1H), 7,02 (t, J=8,24 Hz, 1H), 7,15-7,35 (m, 5H), 7,40 (d, J=8,18 Hz, 1H).
    IR (KBr): 3800-2400 (br), 1673, 1545, 1456, 1395, 1368, 1222, 1185, 1077, 942, 857, 792 cm-1.
    MS (FAB): m/e 616,3 (M+, 100).
  • Beispiel 79
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)]-2-(2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxa-5'-(2''- methyl-3''-(bisbenzoxyphosphinyl)oxyphenyl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butyl-carboxamid
    Figure 01700001
  • Zu einer gekühlten (0°C), gerührten Lösung von 478 mg (1,16 mmol) der in Beispiel 76 genannten Verbindung, 3-(Bisbenzoxyphosphinyl)oxy-2-methyl-benzoesäure, 500 mg (1,16 mmol) (3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)]-2-[3'-Amino-2'-hydroxy-4'(pheyl)thio]-butyl-decahydroisochinolin-3-N-t-butyl-carboxamid (siehe z. B. Herstellverfahren 8G oder Herstellverfahren 8G mit den Abwandlungen der Herstellverfahren 8A und 8D wie in Beispiel 75), 352 mg (3,48 mmol) Triethylamin und 166 mg (1,23 mmol) HOBT in 8 ml wasserfreiem THF wurden 254 mg (1,23 mmol) DCC in einer Portion zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung konzentriert, der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und durch einen Wattestropfen filtriert. Das resultierende Filtrat wurde zweimal mit gesättigtem Natriumcarbonat extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Eine Reinigung des Rohprodukts durch Radialchromatografie (6 mm Platte; Gradientenelutionsmittel 30% Ethylacetat/Hexan) ergab 644 mg eines weißen Schaums, bei dem es sich um [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)]-2-(2'-Hydroxy-3'-phenylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-(bisbenzoxyphosphinyl)oxyphenyl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butyl-carboxamid handelt.
    Ausbeute: 67%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,04 (s, 9H), 1,15-2,61 (m, 19H), 2,89-3,00 (m, 1H), 3,39-3,50 (m, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,75-3,85 (m, 1H), 4,03-4,15 (m, 1H), 4,43-4,58 (m, 1H), 5,00-5,20 (m, 4H), 5,47 (s, 1H), 7,10-7,55 (m, 19H).
    IR (CHCl3): 3600-3150 (br), 3010, 2975, 2929, 2867, 1670, 1517, 1457, 1440, 1368, 1277, 1239, 1082, 1035, 1025, 1001, 968, 879 cm-1.
    MS(FAB): 828,4 (M+, 100).
    Analyse für C46H58N3O7S1P1:
    Berechnet: C, 66,73; H, 7,06; N, 5,07; S, 3,87.
    Gefunden: C, 66,56; H, 7,29; N, 4,82; S, 3,62.
  • Beispiel 80
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylthiomethyl-4'-aza-5'-oxa-5'-(2''-methyl-3''-hydroxyphenyl)pentyl]-decahydroisochinolin-3-N-t-butyl-carboxamid- 3''-dihydrogenphosphat-hydrochlorid
    Figure 01710001
  • Eine Mischung aus 505 mg (0,61 mmol) der in Beispiel 79 genannten Verbindung, [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylthiomethyl-4'-aza-5'-oxa-5'-(2''-methyl-3''-(bisbenzoxyphosphinyl)oxyphenyl)pentyl]-decahydroisochinolin-3-N-t-butyl-carboxamid und 500 mg von 10% Palladium-auf-Kohlenstoff in 20 ml Methanol wurde unter einer Atmosphäre Wasserstoff 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und konzentriert, um 380 mg des Rohprodukts zu erhalten, welches durch HPLC (Waters Nova Pack C18 RCM Säule (40 × 10 cm); Fließgeschwindigkeit 40 ml/Minute; Elutionsmittel 45% (1% HCl) Wasser, 15% Acetonitril, 40% Methanol) aufgereinigt wurde, um 230 mg eines weißen Schaums zu ergeben, bei dem es sich um [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylthiomethyl-4'-aza-5'-oxa-5'-(2''-methyl-3''-hydroxyphenyl)pentyl]-deca hydroisochinolin-3-N-t-butyl-carboxamid-3''-dihydrogenphosphat handelt.
    Ausbeute: 58%.
    1H-NMR (Methanol-d4): δ 1,10-2,30 (m, 25H), 2,39 (s, 3H), 2,95-3,65 (m, 4H), 3,90-4,25 (m, 3H), 7,15-7,50 (m, 8H), 7,99 (s, 1H).
    IR (KBr): 3700-2100 (br), 1674, 1547, 1458, 1440, 1395, 1368, 1241, 1182, 1074, 1025, 966, 867 cm-1.
    MS(FAB): m/e 648,3 (M++1, 100).
    Analyse für C32H41N3O9S1Cl1P1:
    Berechnet: C, 53,37; H, 7,14; N, 5,83.
    Gefunden: C, 53,44; H, 6,76; N, 5,84.
  • Beispiel 81
  • 3-(Acetyl)hydroxy-2-methylbenzoesäure
    Figure 01720001
  • Zu einer heterogenen Lösung von 3,06 g (30 mmol) Essigsäureanhydrid und 1,53 g (10 mmol) 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure wurde ein Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zugegeben. Die Mischung wurde mit einer Heißluftpistole 2 min erhitzt und dann in 14 ml kaltes Wasser gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, zweimal mit Wasser gewaschen und über Nacht in einem Vakuumofen getrocknet. Eine Umkristallisation aus 20% Ethylacetat/Hexan (7 ml) ergab 595 mg eines weißen Feststoffs, bei dem es sich um 3-(Acetyl)hydroxy-2-methyl-benzoesäure handelt.
    Ausbeute: 31%.
    IR (CHCl3): 3700-2300 (br), 1765, 1698, 1460, 1404, 1372, 1299, 1273, 1172, 1081, 1041, 1012, 933, 913, 865, 823 cm-1.
    MS(FD): m/e 194 (M+, 100).
  • Beispiel 82
  • [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-(2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxa-5'-(2''- methyl-3''-(acetyl)hydroxyphenyl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butyl-carboxamid
    Figure 01730001
  • Zu einer gekühlten (-10°C) gerührten Lösung von 34 mg (0,174 mmol) der in Beispiel 81 genannten Verbindung, 3-(Acetyl)hydroxy-2-methylbenzoesäure, 70 mg (0,174 mmol) [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-(3'-Amino-2'-hydroxy-4'-phenyl]butyl-decahydroisochinolin-3-N-t-butyl-carboxamid und 24 mg (0,174 mmol) HOBT in 3 ml wasserfreiem THF wurden 36 mg (0,174 mmol) DCC in einer Portion zugegeben. Nach zwei Tagen Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt und durch einen Wattestopfen filtriert. Das resultierende Filtrat wurde einmal mit gesättigtem Natriumcarbonat, einmal mit Salzlösung extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Eine Reinigung des Rohprodukts durch Radialchromatografie (1 mm Platte; Gradientenelutionsmittel 0%-5% Methanol/Methylenchlorid) ergab 65 mg eines weißen Schaums, bei dem es sich um [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-(2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-(acetyl)hydroxyphenyl)pentyl]-decahydroisochinolin-3-N-t-butyl-carboxamid handelt.
    Ausbeute: 65%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,15 (s, 9H), 1,16-2,37 (m, 21H), 2,50-2,70 (m, 2H), 2,93-3,05 (m, 2H), 3,39-3,50 (m, 1H), 3,99-4,10 (m, 1H), 4,53-4,64 (m, 1H), 3,99-4,10 (m, 1H), 4,53-4,64 (m, 1H), 5,69 (s, 1H); 6,64, (d, J=8,45 Hz, 1H), 6,91 (d, J=7,47 Hz, 1H), 7,00 (d, J=7,57 Hz, 1H), 7,11 (t, J=7,75 Hz, 1H), 7,19-7,40 (m, 5H).
    IR (CHCl3): 3700-3100 (br), 3008, 2929, 2865, 1762, 1671, 1604, 1514, 1455, 1394, 1368, 1303, 1277, 1175, 1121, 1082, 1047, 910 cm-1.
    MS(FD): m/e 578 (M+, 100). Beispiel 83
    Figure 01740001
  • Zu einer kalten (0°C) Lösung von 35 mg (0,061 mmol) der in Beispiel 82 genannten Verbindung, [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*]-2-(2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-(acetyl)hydroxyphenyl)pentyl]-decahydroisochinolin-3-N-t-butyl-carboxamid in 2 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden tropfenweise 128 Mikroliter (0,064 mmol) einer 0,5 M Lösung von Methansulfonsäure in Methylenchlorid hinzugefügt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck (0,2-0,1 Torr) zur Trockne eingeengt, um 40,5 mg (roh) eines hellgelben Schaums zur Verfügung zu stellen, bei dem es sich um [3S-(3R*;4aR*,8aR*,2'S*;3'R*)]-2-(2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-(acetyl)hydroxyphenyl)pentyl]-decahydroisochinolin-3-N-t-butyl-carboxamid-methansulfonsäuresalz handelt.
    Ausbeute: 98%. Beispiel 84
    Figure 01740002
  • N-Boc-4-thio-L-prolin (erhältlich von Sigma) (1,5 g) wurde in 3 ml Methanol gelöst und in einem Eisbad auf 0°C gekühlt. In einem getrennten Kolben wurden 5,8 g "OXONE" in 5 ml H2O gelöst und tropfenweise zu der Reaktionsmischung zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und über Nacht gerührt, gefolgt von einer Verdünnung mit CHCl3/H2O, einer Trennung und einer Extraktion mit CHCl3 (3 × 100 ml). Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um die Verbindung mit der vorstehend gezeigten Formel (700 mg, 41% Ausbeute) als einen weißen Feststoff zu erhalten. Beispiel 85
    Figure 01750001
  • Die Verbindung mit der in Beispiel 84 gezeigten Formel und [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)]-2-[3'-Amino-2'-hydroxy-4'(phenyl)thio]butyl-decahydroisochinolin-3-N-t-butyl-carboxamid wurden durch ein Verfahren zusammengekoppelt, das dem in dem vorstehenden Beispiel 79 gezeigten Verfahren entspricht. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatografie (3% MeOH/CH2Cl2) aufgereinigt, um 40 mg (51% Ausbeute) einer Verbindung mit der vorstehend gezeigten Formel zu erhalten. Beispiel 86
    Figure 01750002
  • Die Verbindung mit der in Beispiel 85 gezeigten Formel (20 mg) wurde in 1 ml CH2Cl2 gelöst und mit 1 ml Trifluoressigsäure behandelt. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsprodukt im Vakuum konzentriert, um die Verbindung mit der vorstehend gezeigten Formel zu ergeben, bei der es sich um [3S-(3R*;4aR*,8aR*,2'S*,3'S*,4''S)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(thiazolino-4''-yl-1'',1''-dioxid)pentyl]-decahydroisochinolin-3-N-t-butyl-carboxamid handelt.
    Pandex IC50 = 244 ng/ml Beispiel 87
    Figure 01760001
  • 3-Carbonsäure-thiophen (erhältlich von Aldrich) und [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[3'-Amino-2'-hydroxy-4'-phenyl]butyl-decahydroisochinolin-3-N-t-butyl-carboxamid wurden durch ein Verfahren zusammengekoppelt, das dem des vorstehenden Beispiels 77 entspricht. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatografie (2% MeOH/CH2Cl2) aufgereinigt, um 70 mg (63% Ausbeute) der Verbindung mit der vorstehend gezeigten Formel zu erhalten, bei der es sich um [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(thieno-3''-yl)pentyl]-decahydroisochinolin-3-N-t-butyl-carboxamid handelt.
    Pandex IC50 = 25% bei 1000 ng/ml Beispiel 88
    Figure 01760002
  • 3-Carbonsäure-tetrahydrothiophen-1,1-dioxid und [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[3'-Amino-2'-hydroxy-4'-phenyl]butyl-decahydroisochinolin-3-N-t-butyl-carboxamid wurden durch ein Verfahren zusammengekoppelt, das dem in dem vorstehenden Beispiel 77 beschriebenen Verfahren entspricht. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatografie (3% MeOH/CH2Cl2) aufgereinigt, um 50 mg (42% Ausbeute) der Verbindung mit der vorstehend gezeigten Formel, [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(tetrahydrothieno-3''-yl-1'',1''-dioxid)pentyl]-decahydroisochinolin-3-N-t-butyl-carboxamid, als eine Mischung aus Diastereomeren zu erhalten.
    Pandex IC50 = 28% bei 20 ng/ml. Beispiel 89
    Figure 01770001
  • 3-Carbonsäure-tetrahydrothiophen-1,1-dioxid und [6S-(6R*,3aS*,7aR*,2'S*,3'S*)]-5-[2-Hydroxy-4-phenylthio-3-(benzoxycarbonyl)-aminobutyl]-octahydrothieno[3,2-c]pyridin-6-N-t-butyl-carboxamid wurden durch ein Verfahren zusammengekoppelt, das dem Verfahren der vorstehenden Beispiele 74 G und H entspricht. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatografie (3-4% MeOH/CH2Cl2) aufgereinigt, um 30 mg (57% Ausbeute) von [6S-(6R*,3aS*,7aR*,2'S*,3'S*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(tetrahydrothieno-3''-yl-1'',1''-dioxid)pentyl]-octahydrothieno[3,2-c]pyridin-6-N-t-butyl-carboxamid als eine Mischung von Diastereomeren zu erhalten.
    CEM IC95 = 98 nM
    Pandex IC50 = 0,5 ng/ml (0,9) Beispiel 90
    Figure 01770002
  • 3-Methyl-2-carbonsäure-thiophen und [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S,*3'S*)]-2-[3'-Amino-2'-hydroxy-4'-(phenyl)thio]butyl-decahydroisochinolin-3-N-t-butyl-carboxamid wurden durch ein Verfahren zusammengekoppelt, das dem Verfahren des vorstehenden Beispiels 79 entspricht, wobei 39 mg (76% Ausbeute) einer Verbindung mit der vorstehenden Formel erhalten wurden, bei der es sich um [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(3''-methyl-thieno-2''-yl)pentyl]-decahydroisochinolin-3-N-t-butyl-carboxamid handelt. Beispiel 91
    Figure 01780001
  • [6S-(6R*,3aS*,7aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-hydroxyphenyl)pentyl]-octahydrothieno[3,2-c]pyridin-6-N-t-butyl-carboxamid (siehe z. B. Beispiel 74 L) (30,5 mg) wurde in 2 ml MeOH gelöst. In einem anderen Kolben wurde "OXONE" (51 mg) in 1 ml Wasser gelöst und zu dem ersten Kolben hinzugefügt. Nach sechs Stunden Rühren wurde eine weitere Portion von "OXONE" (17 mg) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde 42 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der rohe Rückstand wurde durch Radialchromatografie (1000 Mikrometer-Platte; 3-9% MeOH/CH2Cl2) aufgereinigt, um 5 mg [6S-(6R*,3aS*,7aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-hydroxyphenyl)pentyl]-octahydrothieno[3,2-c]pyridin-1,1-dioxid-6-N-t-butyl-carboxamid zu erhalten. Beispiel 92
    Figure 01780002
  • Die vorstehend gezeigte Verbindung [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-(4''-fluor)phenylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-hydroxyphenyl)pentyl]-decahydroisochinolin-3-N-t-butyl-carboxamid wurde unter Verwendung von analogen Verfah ren, wie in Beispiel 23 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, dass Thiophenol durch 4-Fluorthiophenol in dem Herstellverfahren 8A ersetzt wurde.
  • Das resultierende Produkt wird auf analoge Weise wie das Produkt von Herstellverfahren 8A bei dem anschließenden Herstellungsprotokoll von Beispiel 23 verwendet. Beispiel 93
    Figure 01790001
  • Die vorstehend gezeigte Verbindung, [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-(4''-fluor)phenylthiomethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-hydroxyphenyl)pentyl]-decahydroisochinolin-3-N-t-butyl-carboxamid-methansulfonsäuresalz wurde durch ein zu dem vorstehenden Beispiel 75 (Schritt 2) analoges Verfahren hergestellt.
  • Wie oben erwähnt, finden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Verwendung zur Inhibition der HIV-Protease, die ein mit der Herstellung und dem Zusammenbau von viralen Komponenten assoziiertes Enzym ist. Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung einer HIV-Infektion, bei dem eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an einen Wirt oder Patienten, wie beispielsweise einen Primaten verabreicht wird. Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von AIDS, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an einen Wirt oder einen Patienten umfasst. Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Inhibierung der HIV-Protease, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an eine HIV-infizierte Zelle oder einen Wirt oder Patienten, wie beispielsweise einen Primaten, der mit HIV infiziert ist, umfasst.
  • Der Begriff "wirksame Menge" bedeutet eine Menge einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, die wirksam die HIV-Protease vermittelte Herstellung und Reifung viraler Komponenten inhibiert. Die genaue Dosis einer erfindungsgemäß zu verabreichenden Verbindung zur Ausbildung einer therapeutischen oder inhibitorischen Wirkung bestimmt sich natürlicherweise durch die besonderen Umstände des Einzelfalles, die beispielsweise umfassen: die zu verabreichende Verbindung, die Art der Verabreichung, der zu behandelnde Zustand und der individuelle zu behandelnde Wirt oder Patient. Eine beispielsweise tägliche Dosis (verabreicht als Einzel- oder getrennte Dosis) enthält eine Dosismenge von ungefähr 0,01 mg/kg bis ungefähr 50 mg/kg des Körpergewichts von einer Verbindung dieser Erfindung. Bevorzugte tägliche Dosen sind im Allgemeinen von ungefähr 0,05 mg/kg bis ungefähr 20 mg/kg und mehr bevorzugt von ungefähr 0,1 mg/kg bis ungefähr 10 mg/kg.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auf verschiedene Arten verabreicht werden, einschließlich der oralen, rektalen, transdermalen, subkutanen, intravenösen, intramuskulären und intranasalen Verabreichung. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind vorzugsweise vor der Verabreichung formuliert. Daher betrifft eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung oder Formulierung, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und ein pharmazeutisch verträgliches Trägermittel, wie z. B. ein Verdünnungsmittel oder einen Hilfsstoff enthält.
  • Der wirksame Inhaltsstoff umfasst vorzugsweise 0,1 Gew.-% bis 99,9 Gew.-% der Formulierung. Unter "pharmazeutisch verträglich" ist zu verstehen, dass das Trägermittel, wie das Verdünnungsmittel oder der Hilfsstoff, mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung kompatibel und nicht für den Wirt oder Patienten schädlich ist.
  • Pharmazeutische Formulierungen können aus den Verbindungen der Erfindung durch bekannte Verfahren unter Verwendung bekannter und leicht verfügbarer Inhaltsstoffe hergestellt werden. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird der wirksame Inhaltsstoff im Allgemeinen zu einem Trägermittel beigemischt oder mit einem Träger verdünnt oder mit einem Träger umschlossen, der in der Form einer Kapsel, eines Beutels, eines Papiers oder einer anderen geeigneten Verpackung vorliegen kann. Wenn das Trägermittel als Verdünnungsmittel dient, kann es ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den wirksamen Inhaltsstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Pastillen, Beuteln, Oblatenkapseln, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in flüssigem Medium), Salben (enthaltend beispielsweise bis zu 10 Gew.-% der wirksamen Verbindung), weichen und harten Gelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen Injektionslösungen, steril verpackten Pulvern und dergleichen vorliegen.
  • Die folgenden Formulierungsbeispiele sind nur illustrativ und nicht zur Einschränkung des Umfanges der Erfindung gedacht. Der Begriff "wirksamer Inhaltsstoff" steht für eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Formulierung 1
  • Harte Gelatinekapseln werden unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
    Menge (mg/Kapsel)
    Wirksamer Inhaltsstoff 250
    Stärke, getrocknet 200
    Magnesiumstearat 10
    Gesamt 460 mg
  • Formulierung 2
  • Eine Tablette wird unter Verwendung der unten gezeigten Inhaltsstoffe hergestellt:
    Menge (mg/Kapsel)
    Wirksamer Inhaltsstoff 250
    Cellulose, mikrokristallin 400
    Siliciumdioxid, abgeraucht 10
    Stearinsäure 5
    Gesamt 665 mg
  • Die Komponenten werden gemischt und zu Tabletten gepresst, die jeweils 665 mg wiegen.
  • Formulierung 3
  • Eine Aerosollösung, die die folgenden Komponenten enthält, wird hergestellt:
    Gewicht
    Wirksamer Inhaltsstoff 0,25
    Methanol 25,75
    Treibmittel 22 (Chlordifluormethan) 74,00
    Gesamt 100,00
  • Die wirksame Verbindung wird mit Ethanol vermischt, und diese Mischung zu einer Teilmenge des Treibmittels 22 hinzugefügt, auf -30°C abgekühlt und in eine Füllvorrichtung transferiert. Die notwendige Menge wird dann in einen Edelstahlbehälter überführt und mit dem Rest des Treibmittels verdünnt. Die Ventileinheiten werden dann an dem Behälter angeschlossen.
  • Formulierung 4
  • Tabletten, die jeweils 60 mg wirksamen Inhaltsstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt:
    Menge (mg/Tablette)
    Wirksamer Inhaltsstoff 60
    Stärke 45
    Mikrokristalline Cellulose 35
    Polyvinylpyrrolidon (als 10%ige Lösung in Wasser) 4
    Natriumcarboxymethylstärke 4,5
    Magnesiumstearat 0,5
    Talkum 1
    Gesamt 150
  • Der wirksame Inhaltsstoff, Stärke und Cellulose werden durch ein Nr. 45 mesh U.S. Sieb passiert und innig vermischt. Die Polyvinylpyrrolidon enthaltende wässrige Lösung wird mit dem resultierenden Pulver vermischt und diese Mischung dann durch ein Nr. 14 mesh U.S. Sieb passiert. Die so hergestellten Körner werden bei 50°C getrocknet und durch ein Nr. 18 mesh U.S. Sieb passiert. Die Natriumcarboxymethylstärke, Magnesiumstearat und Talkum, die vorher durch ein Nr. 60 mesh U.S. Sieb passiert wurden, werden dann zu den Körnern hinzugefügt, welche nach Vermischen in einer Tablettenanlage gepresst werden, um jeweils 150 mg wiegende Tabletten zur Verfügung zu stellen.
  • Formulierung 5
  • Kapseln, die jeweils 80 mg wirksamen Inhaltsstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt:
    Menge (mg/Kapsel)
    Wirksamer Inhaltsstoff 80 mg
    Stärke 59 mg
    Mikrokristalline Cellulose 59 mg
    Magnesiumstearat 2 mg
    Gesamt 200 mg
  • Der wirksame Inhaltsstoff, Cellulose, Stärke und Magnesiumstearat werden vermischt, durch ein Nr. 45 mesh U.S. Sieb passiert und in harte Gelatinekapseln in 200 mg Portionen abgefüllt.
  • Formulierung 6
  • Zäpfchen, die jeweils 225 mg wirksamen Inhaltsstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt:
    Wirksamer Inhaltsstoff 225 mg
    Gesättigte Fettsäureglyceride 2000 mg
    Gesamt 2225 mg
  • Der wirksame Inhaltsstoff wird durch ein Nr. 60 mesh U.S. Sieb passiert und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher unter minimaler Wärmezufuhr geschmolzen wurden. Diese Mischung wird dann in eine Zäpfchen-Gussform von nominal 2 g Kapazität gegossen und abkühlen gelassen.
  • Formulierung 7
  • Suspensionen, die jeweils 50 mg wirksamen Inhaltsstoff pro 5 ml Dosis enthalten, werden wie folgt hergestellt:
    Wirksamer Inhaltsstoff 50 mg
    Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
    Sirup 1,25 ml
    Benzoesäurelösung 0,10 ml
    Geschmacksstoff q.v.
    Farbstoff q.v.
    Reines Wasser auf insgesamt 5 ml
  • Der wirksame Inhaltsstoff wird durch ein Nr. 45 mesh U.S. Sieb passiert und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup vermischt, um eine weiche Paste herzustellen. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacksstoff und die Farbe werden mit einem Teil des Wassers verdünnt und unter Rühren hinzugefügt. Anschließend wird eine ausreichende Wassermenge hinzugefügt, um das gewünschte Volumen auszubilden.
  • Formulierung 8
  • Eine intravenöse Formulierung wird wie folgt hergestellt:
    Wirksamer Inhaltsstoff 100 mg
    Isotope Salzlösung 1000 ml
  • Die Lösung der oben genannten Inhaltsstoffe wird im Allgemeinen intravenös an ein Subjekt mit einer Geschwindigkeit von 1 ml pro Minute verabreicht.
  • AKTIVITÄTSSCREENING
  • Eine Reihe von Tests wurden verwendet, um die biologische Aktivität von HIV-Proteaseinhibitor-Verbindungen zu bestimmen. Zum Beispiel wurden Tests verwendet zur Bestimmung der proteolytischen Inhibierungsgeschwindigkeiten und antiviralen Wirkungen auf HIV-infizierte Zelllinien. Die Verfahren für diese Experimente sind im Folgenden beschrieben. Die Ergebnisse aus diesen Assays sind unten in Tabelle 1 zusammengefasst oder in den oben gezeigten Beispielen zusammengefasst.
  • I. Primäres Wirkstofffindungsverfahren von Anti-HIV-Verbindungen am Southern Research Institute (SRI) (die in Tabelle 1 gezeigten Ergebnisse sind als "SRI CEM (ng/ml)" oder "SRI MT2 (ng/ml)" gekennzeichnet)
  • A. Prinzip des MTT-Assays:
  • SRI hat ein etabliertes Programm zur primären antiviralen Analyse von Verbindungen in Mikrotiter-Assays, das die Fähigkeiten der ausgewählten Verbindung zur Inhibierung des HIV-induzierten Zellsterbens misst. Dieser Assay umfasst die Umwandlung des Tetrazoliumfarbstoffs MTT in ein gefärbtes Formazanprodukt durch mitochondriale Enzyme in metabolisch aktiven Zellen. Dieses Assaysystem wird am SRI verwendet, um über 30000 Verbindungen pro Jahr zu untersuchen. Kurz gesagt, umfasst dieser Assay die Infektion von CEM- oder MT2-Zellen in 96-Well-Rundbodenplatten. Die zu untersuchende Verbindung wird kurz vor der Infektion hinzugefügt. Nach sechs Tagen Inkubation bei 37°C werden die Platten mit MTT angefärbt. Die Ergebnisse dieses Assays werden spektrophotometrisch an einem Molecular Devices Vmax Plattenlesegerät quantifiziert. Die Daten werden über lineare Regression analysiert unter Verwendung eines internen Software-Programmes zur Berechnung antiviraler Aktivität (IC25, IC50, IC95) und Toxizität (TC25, TC50, TC95), sowie anderer Werte.
  • Primäre antivirale Assays werden routinemäßig an CEM- oder MT-2-Zellen durchgeführt. SRI hat herausgefunden, dass alle wirksamen Verbindungen mit CEM-Zellen identifiziert werden können, während Experimente, die mit der MT-2-Zelllinie durchgeführt werden, einen kleinen Teil der wirksamen Verbindungen übersehen.
  • B. Standardscreeningassays in CEM und MT-2-Zellen
  • 1. Verdünnung der Verbindung und Überführung auf die Platten
  • Die Wirkstoffe werden in geeigneten Mitteln wie destilliertem Wasser oder falls notwendig DMSO gelöst. Latexhandschuhe, Laborkittel und Masken werden während aller Phasen des Handhabungsverfahrens verwendet, um den Kontakt mit potentiell gefährlichen Mitteln zu vermeiden. Der Wirkstoff wird in einer geeigneten Konzentration hergestellt und bei -20°C bis zur Verwendung im Screening-Labor gelagert. Die erste Verdünnung einer jeden Verbindung wird in einem Verdünnungsrohr mit Medium durchgeführt und ergibt eine Konzentration, die das Zweifache der höchsten Testkonzentration darstellt. Sterile Titerröhrchen werden dann verwendet, um eine Reihe von halblogarithmischen Verdünnungen einer jeden Verbindung herzustellen. Nach der Wirkstoffverdünnung wird die verdünnte Verbindung zur vorgesehenen Vertiefung der 96-well Mikrotiterplatte hinzugefügt. Bis zu 12 Verdünnungen können bequem in dreifacher Ausführung auf einer Einzelplatte untersucht werden mit allen notwendigen Kontrollen, wie Zellkontrolle, Viruskontrolle, Toxizitätskontrolle, Wirkstofffarbkontrolle, Mediumkontrolle und Plastik-(Hintergrund)kontrolle. Wenn nur sechs Verdünnungen getestet werden, können zwei Wirkstoffe auf einer einzigen Mikrotiterplatte untersucht werden. Die Wirkstoffe werden zu der Platte in einem Endvolumen von 100 μl hinzugefügt.
  • 2. Zellen und Viren
  • Während der Zeit, in der die Wirkstoffverdünnungen hergestellt werden, werden die Zellen gewaschen und gezählt. Die Lebensfähigkeit wird durch Trypanblaufarbstoffausschluss überwacht und die Versuche werden nicht durchgeführt, wenn die Lebensfähigkeit unter 90% fällt. Die Zellen werden in einer exponentiellen Wachstumsphase gehalten und 1:2 am Tag vor dem Assay aufgeteilt, um eine exponentielle Wachstumsrate zu gewährleisten.
  • Für die erste Untersuchung werden die Zelllinien CEM und MT-2 verwendet. Falls nicht anders angezeigt, ist das verwendete Medium RPMI 1640 mit 10% hitzeinaktiviertem fötalem Kälberserum (FBS), Glutamin und Antibiotika.
  • Die Zellen werden bei 37°C in einer Atmosphäre von 5% CO2 in Luft propagiert. Das für diese Arbeit verwendete Virus ist HIV-1 Isolat IIIB und/oder RF, welches durch ein akutes Infektionsverfahren hergestellt wird.
  • In Kürze, virusinfizierte Zellen werden täglich pelletiert, angefangen drei Tage nach der Infektion bis die Viren alle Zellen in der Kultur getötet haben. Reverse Transkriptaseaktivität und p24 ELISA werden verwendet, um die Pools mit der größten Virusmenge zu identifizieren.
  • Diese 24-Stunden Ernten werden zusammengeführt, filtriert und bei -90°C eingefroren. Vor der Verwendung in dem Assay wird der Virustiter des infektiösen Pools für alle verfügbaren Zelllinien gemessen, um die Menge an Virus, die für den antiviralen Assay notwendig ist, zu bestimmen.
  • Im Allgemeinen benötigen die durch das akute Infektionsverfahren hergestellten Pools, den Zusatz von einem Mikroliter infektiösem Virus pro Vertiefung, so dass ein Wirkstoff screening bei einer Infektionsmultiplizität von 0,01 ermöglicht wird. Auf diese Weise wird genug Virus hergestellt und eingefroren, um über tausend Mikrotiterplatten herzustellen und so die Untersuchung von bis zu zweitausend Verbindungen mit einer einzigen Charge infektiösem Virus zu ermöglichen. Die Verwendung einer einzigen Viruscharge über einen langen Untersuchungszeitraum hat sehr vorteilhafte Auswirkungen auf die Wiederholbarkeit des Assaysystems.
  • Die Virusinfektion der CEM- und MT-2-Zellen für den antiviralen Assay wird als Gesamtinfektionsverfahren ausgeführt. Die notwendige Zellmenge zur Durchführung des Assays wird mit infektiösem Virus in einem konischen Zentrifugenröhrchen mit einem kleinen Gesamtvolumen von 1-2 Millilitern durchgeführt.
  • Nach einer vierstündigen Inkubation werden die infizierten Zellen auf eine geeignete Endkonzentration von 5 × 104 Zellen pro Milliliter mit frischem Gewebekulturmedium gebracht und 100 Mikroliter werden zu den geeigneten experimentellen und Viruskontrollvertiefungen hinzugefügt. Nicht infizierte Zellen werden in der gleichen Konzentration für die Toxizitätskontrollen und die Zellkontrollen ausplattiert. Die Assays können auch unter Verwendung des In-Well-Infektionsverfahrens durchgeführt werden. In diesem Fall werden der Wirkstoff, die Zellen und das Virus einzeln zu den Vertiefungen hinzu gefügt. In jedem Fall wird die MOI so eingestellt, dass eine vollständige Zellabtötung in der Viruskontrollvertiefung bis zum Tag 6 erfolgt.
  • 3. Evaluierung der CPE-Inhibition
  • Nach dem Zusatz von Zellen und Wirkstoffen zu der Mikrotiterplatte wird die Platte für 6 Tage bei 37°C inkubiert. Die Erfahrung hat gezeigt, dass eine Inkubation über längere Zeiträume (7-8 Tage) oder die Verwendung höherer Zellzahlen (1 × 104) zu einer signifikanten Abnahme der Lebensfähigkeit der Kontrollzellen und einer Verringerung der Differenz der optischen Dichte zwischen Zell- und Viruskontrollen nach Färbung mit MTT führt.
  • Das Verfahren zur Auswertung des antiviralen Assays umfasst den Zusatz von 20 Mikrolitern des Tetrazoliumsalzes MTT in einer Menge von 5 mg/ml pro Vertiefung (well) in der Platte über 4 bis 8 Stunden. Nach dieser Inkubationszeit werden die Zellen durch den Zusatz von 50 Mikrolitern 20% SDS in 0,01 N HCl aufgeschlossen.
  • Die metabolische Aktivität der lebensfähigen Zellen in der Kultur bewirkt ein farbiges Reaktionsprodukt, das spektrophotometrisch in einem Molecular Devices Vmax Plattenlesegerät bei 570 nm gemessen wird. Der optische Dichte (O.D.) Wert ist eine Funktion der Menge an Formazanprodukt, das proportional zur Zahl der lebensfähigen Zellen ist.
  • Das Plattenlesegerät ist online mit dem Mikrocomputer des Screeninglabors verbunden, welches die Plattendaten auswertet und berechnet. Der Plattenreport stellt eine Übersicht über alle Informationen einschließlich der Roh-O.D.-Werte, die berechneten durchschnittlichen O.D.'s und die prozentuale Verringerung viraler CPE sowie Berechnungen einschließlich TC50, IC50 und antivirale und Spezifitätsindizes zur Verfügung. Schließlich umfassen die Ergebnisse auch eine Grafik, die visuell die Wirkung der Verbindung auf nicht infizierte Zellen (Toxizität) und die schützende oder nicht schützende Wirkung der Verbindung auf infizierte Zellen darstellt.
  • II. Gesamtzellscreening von Anti-HIV-Verbindungen bei Eli Lilly (die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt und als "Gesamtzell IC50 nM" oder "Gesamtzell IC90 nM" gekennzeichnet).
  • A. Zweck und Materialien
  • Zweck: Die Bestimmung von IC50 und CC50 für die Verbindungen:
  • Reagenzien und Materialien
  • Medium A
    • Medium A [1% DMSO] (100 Mikroliter DMSO + 9,9 ml Medium A)
    • SN 123 zur Infektion der Zellen (15 ml für 6 Platten) (10 ml für 4 Platten)
    • CEM-Zellen @ [1 × 104] Zellen/ml (4 Platten = 40 ml) (6 Platten = 60 ml) DMSO (Bedarf 5 ml)
    • 35B bei [10 mM] (jeweils Bedarf 70 Mikroliter)
    • A-D bei [10 mM] in 100% DMSO
    • 4 oder 6 u-Bodenplatten mit 96 Vertiefungen
    • 4 Flachbodenplatten mit 96 Vertiefungen für Verdünnungen
    • 8-10 Päckchen sterile Costar-Spitzen
    • Ungefähr 10 Reagenzträger
    • Costar 12-Pipette
  • Relevante Informationen:
    • 1000 Zellen/Vertiefung = 1 × 104 Zellen/ml = 1000 Zellen/100 Mikroliter
    • 200 Mikroliter = Gesamtvolumen einer Vertiefung
    • Endgültige Konzentration an DMSO = 0,25%
    • Endgültige Verdünnung von Sn123 = 1:64
    • Seriell verdünnte Verbindungen 35B, A-D, 1:3
  • B. Verfahren
  • 1. Zellpräparation und Zellplattieren, Medium A und Medium A (1% DMSO)
    • a. Nummeriere eine Gewebekulturplatte mit 96 Vertiefungen für jede untersuchte Verbindung, eine für eine Kontrollplatte und eine für die Kontrollverbindung.
  • Platte # Beschreibung
    1 Kontrollen negativ und positiv
    2 35B
    3 A
    4 B
    5 C
    6 D
    • b. Zähle Zellen auf dem Hämacytometer und resuspendiere diese in 40 ml oder 80 ml Medium A bei einer Konzentration von [1 × 104] Zellen/ml.
  • Zählen von Zellen auf einem Hämacytometer:
    • Markiere zwei 1,8 ml nunc-Röhrchen 1 und 2.
    • Überführe 0,5 ml CEM-Zellen, die gut vermischt wurden (in der Wachstumsphase) in ein Röhrchen 1.
    • Überführe 50 Mikroliter PBS und 40 Mikroliter Trypanblau in Röhrchen 2.
    • Mische die Zellen in Röhrchen 1 und entferne 10 Mikroliter der Zellen und platziere diese in Röhrchen 2.
    • Mische gut in Röhrchen 2, entnehme dann 10 Mikroliter der gefärbten Zellen und platziere diese auf dem Hämacytometer.
    • Zähle die Anzahl der Zellen im mittleren Quadrat des Hämacytometers mit einem Mikroskop bei 10X.
  • Die Konzentration der CEM-Stammlösung in Zellen/ml ist wie folgt:
    Gezählte Zellen × 1 × 105 = Konzentration der CEM's in [Zellen/ml].
    • c. Füge 200 Mikroliter Medium A zu: A1 der Platten 2-6. Diese sind Kontrollen. A4-H4 von Platte 1. Dieses sind Kontrollen.
    • d. Füge 5 Mikroliter Medium A zu allen Vertiefungen der Reihen A-D der Platten 2-6, außer A1 (die obere Hälfte einer jeden Platte).
    • e. Füge 50 Mikroliter Medium A zu den Vertiefungen A1-D3 der Platte 1 (die obere Hälfte der Platte).
    • f. Füge 50 Mikroliter Medium A [1% DMSO] zu allen Vertiefungen der Spalten 1-3 der Platte 1.
    • g. Füge 100 Mikroliter von [1 × 104] Zellen/ml zu allen Vertiefungen der Spalten 1-3 der Platte 1 und zu allen Vertiefungen der anderen Platten (außer A1, welches eine Kontrolle ist). Das macht 1000 Zellen/Vertiefung.
    • h. Stelle die Platten in einen Inkubator, während die Wirkstoffe verdünnt werden.
  • 2. Durchführungskontrolle und Testwirkstoffe
    • (a) Herstellung von (35B, A-D) 1:3 Reihenverdünnungen in Platten mit 100% DMSO.
    • (1) Überführe 60 Mikroliter DMSO in alle Vertiefungen der Spalten 2-12, Reihen A-E.
    • (2) Überführe 70 Mikroliter 35B [10 mM] bei 100% DMSO in die Vertiefung A1.
    • (3) Überführe 70 Mikroliter A [10 mM] bei 100% DMSO in Vertiefung B1.
    • (4) Überführe 70 Mikroliter B [10 mM] bei 100% DMSO in Vertiefung C1.
    • (5) Überführe 70 Mikroliter C [10 mM] bei 100% DMSO in Vertiefung D1.
    • (6) Überführe 70 Mikroliter D [10 mM] bei 100% DMSO in Vertiefung E1.
    • (7) Verdünne in Reihe (35B, A-D) 1:3 runter bis Spalte 12 durch das Transferieren von 30 Mikrolitern aus der Spalte 1 bis Spalte 2, dann von Spalte 2 bis Spalte 3, etc., runter bis Spalte 12. Wechsle die Spitzen mit jeder Verdünnung.
    • (b) Herstellung von 1:10 Verdünnungsplatten in Medium A:
    • (1) Erstelle eine Reihe für die erste 1:10 Verdünnung, die der 100% DMSO-Reihe der einzelnen Verbindungen entspricht, in den Reihen A-E einer anderen Platte. 35B in Reihe A für die erste 1:10 Verdünnung. A in Reihe B für die erste 1:10 Verdünnung. B in Reihe C für die erste 1:10 Verdünnung. C in Reihe D für die erste 1:10 Verdünnung. D in Reihe E für die erste 1:10 Verdünnung.
    • (2) Überführe 180 Mikroliter Medium A in alle Vertiefungen der Reihen A-E, die den 100 DMSO-Reihen entsprechen. 2,5 ml werden pro Reihe gebraucht.
    • (3) Entnehme 20 Mikroliter aus allen Vertiefungen von jeder Reihe der 100% DMSO-Reihen und überführe diese in die entsprechende 1:10 Reihe.
    • C. Herstellung der 1:100 Verdünnungsplatte in Medium A:
    • (1) Erstelle eine Platte für jeweils 3 zu testende Verbindungen.
    • (2) Überführe 225 Mikroliter Medium A in alle Vertiefungen der Reihen A, B, D, E, G und H, wobei Reihen C und F leer gelassen werden. Verwende 20 ml Medium A pro Platte.
    • (3) Überführe 25 Mikroliter einer jeden Verbindung aus der Reihe in der 1:10 Verdünnung in die entsprechenden zwei Reihen der 1:100 Verdünnungsplatte unter Auswechseln der Spitzen vor jedem Transfer.
  • Wirkstoff Wirkstoff
    Spalten-Nummer Konz. [nM] Konz. [Mikroliter]
    1 25000 25,00000
    2 8333 8,33333
    3 2778 2,77778
    4 926 0,92593
    5 309 0,30864
    6 103 0,10288
    7 34 0,03429
    8 11 0,01143
    9 3,81 0,00381
    10 1,27 0,00127
    11 0,42 0,00042
    12 0,14 0,00014
  • 3. Hinzufügen von viralem SN123 zu den Platten
    • a. Taue Sn123 in 37°C Wasserbad für ungefähr 10 Minuten auf.
    • b. Verdünne Sn123 1:16 durch Hinzufügen von 1 ml Sn123 zu 15 ml Medium A.
    • c. Füge 50 Mikroliter Sn123 [1:16] zu den Vertiefungen E1-H12 der Platten 2-6 und den Vertiefungen E1-H3 der Platte 1.
  • 4. Hinzufügen der Wirkstoffe zu den Platten
    • a. Überführe 50 Mikroliter der Kontroll- und Testwirkstoffe aus den Reihen der 1:100 Verdünnungsplatten auf die vorgesehenen Reihen in der endgültigen Platte (unter Auswechseln der Spitzen vor jedem Transfer). Eine Reihe in der 1:100 Platte wird 4 Reihen in der endgültigen Platte bestücken. Lasse A1 offen.
    • b. Inkubiere alle Platten 7 Tage bei 37°C 5% CO2.
    • c. Mache Xtt-Protokoll am Tag 7 wie folgt:
    • d. Herstellung der Xtt/PMS-Lösung: (4 Platten = 20 ml) (6 Platten = 30 ml)
    • (1) Rezept für 2 mM PMS: 15,3 mg PMS + 0,5 ml PBS = PMS bei [100 mM] 100 Mikroliter [100 mM] PMS + 4,9 ml PBS = PMS bei [2 mM]
    • (2) Erwärme 500 ml H2O in Mikrowelle für 5 Minuten auf hoher Stufe.
    • (3) Überführe 20 oder 30 ml Phenolrot RPMI in ein 50 ml Zentrifugenröhrchen.
    • (4) Stelle das RPMI in ein Becherglas mit heißem Wasser.
    • (5) Füge 20 oder 30 mg XTT zu dem aufgewärmten RPMI. Endgültige Konzentration von XTT = [1 mg/ml].
    • (6) Warte bis XTT sich auflöst, dann füge 200 Mikroliter [2 mM] PMS pro 10 ml XTT-Lösung hinzu.
    • e. Hinzufügen von Xtt/PMS zur Platte:
    • (1) Füge 50 Mikroliter XTT/PMS-Lösung zu allen Vertiefungen von allen Platten.
    • (2) Decke Platten ab und inkubiere 4 Stunden bei 37°C bei 5% CO2.
    • (3) Entferne die Platten aus dem Inkubator und ersetze die Deckel mit Plastikplattenversiegelungen.
    • (4) Mische die Inhalte der Platten.
    • (5) Lese die Platten aus bei einer Versuchswellenlänge von 450 nM und einer Referenzwellenlänge von 650 nM.
  • III. Fluoreszenz HIV-1 Proteaseinhibitorassay zur Untersuchung der Inhibition von HIV-Protease (die Resultate sind in Tabelle 1 wiedergegeben und als "Pandex (ng/ml)" bezeichnet)
  • Hierin verwendet sind die Abkürzungen definiert wie folgt:
    • BSA
    – Rinderserumalbumin
    BOC
    – t-Butoxycarbonyl
    BrZ
    – 2-Brombenzyloxycarbonyl
    2-ClZ
    – 2-Chlorbenzyloxycarbonyl
    DCC
    – Dicyclohexylcarbodiimid
    DIEA
    – Diisopropylethylamin
    DTT
    – Dithiothreitol
    EDTA
    – Ethylendiamintetraessigsäure
    FITC
    – Fluoresceinisothiocarbamyl
    HEPES
    – 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure
    MES
    – 4-Morpholinethansulfonsäure
    PAM
    – Phenylacetimidomethyl
    TAPS
    – 3-[Tris(hydroxymethyl)methyl]amino-1-sulfonsäure
    TRIS
    – Tris(hydroxymethyl)aminomethan
    TOS
    – p-Toluolsulfonyl (Tosyl)
  • A. Herstellung von Protease und Gaq-Fraktionen
  • 1. Kultur von E. coli K12 L507/pHP10D
  • Lyophilisate von E. coli K12 L507/pHP10D wurden von Northern Regional Research Laborstory, Peoria, Illinois 61604 unter der Zugangsnummer NRRL B-18560 (hinterlegt am 14. November 1989) erworben. Die Lyophilisate wurden in Röhrchen mit 10 ml LG-Medium (10 g Bactotryptone, 5 g Bacto-Hefeextrakt und 10 g wässriges Natriumchlorid pro Liter; der pH wurde auf 7,5 eingestellt und bei 32°C über Nacht inkubiert).
  • Eine kleine Menge der über Nacht Kultur wurde auf LB-Agarplatten (LB-Medium mit 15 g/l Bacto-Agar), enthaltend 12,5 Mikrogramm/ml Tetracyclin, in einer Weise ausgebracht, dass ein einziges Kolonie-Isolat von E. coli K12 L507/pHP10D erhalten werden kann. Die erhaltene Einzelkolonie wurde in 10 ml LB-Medium inokuliert, das 12,5 Mikrogramm/ml Tetracyclin enthielt, und über Nacht bei 32°C unter starkem Schütteln inkubiert. Die 10 ml über Nacht-Kultur wurde in LB-Medium inokuliert, das 12,5 Mikrogramm/ml Tetracyclin enthielt, und bei 32°C unter starkem Schütteln inkubiert, bis die Kultur die mittlere logarithmische Phase erreichte.
  • 2. E. coli-Kultur K12 L507/pHGAG
  • Lyophilisate von E. coli K12 L507/pHGAG wurden vom NRRL unter der Zugangsnummer NRRL B-18561 (hinterlegt am 14. November 1989) erworben. Eine gereinigte E. coli-Kolonie K12 L507/pHGAG wurde isoliert und als Inokulum für eine Kultur verwendet, welche bis zur mittleren logarithmischen Phase gemäß der wesentlichen Lehre des oben genannten Schrittes A für E. coli K12 L507/pHP10D wachsen gelassen wurde.
  • 3. Herstellung einer Proteasefraktion
  • Eine Kultur von E. coli K12 L507/pHP10D wurde bei 32°C in LB-Medium, enthaltend 12,5 Mikrogramm/ml Tetracyclin, bis zur mittleren logarithmischen Phase wachsen gelassen. Die Kultivierungstemperatur wurde schnell auf 40°C erhöht, um Genexpression zu induzieren, und die Zellen wurden für 2,5 Stunden bei dieser Temperatur wachsen gelassen, bevor die Kultur schnell auf Eis gekühlt wurde. Die Zellen wurden zentrifugiert und das Zellpellet in 20 ml 50 mmol MES-Puffer (pH 6,0), enthaltend 1 mmol EDTA, 1 mmol DTT, 1 mmol PMSF und 10% Glycerin ("Puffer A") resuspendiert. Die Zellen wurden durch Ultraschall unter Verwendung eines Fischer Modell 300 Dismembrators und einer Mikrotip-Sonde lysiert. Nach der Zentrifugation bei 27000 × g wurde der Überstand auf ein Gesamtvolumen von 60 ml mit Puffer A verdünnt und auf eine 2,0 × 19 cm QAE-Sepharosekolonne (1 ml/min, 4°C) geladen, die mit Puffer A äquilibriert worden war. Die Kolonne wurde isokratisch über 180 min gewaschen und dann mit einem Gradientenelutionsmittel von 0-1,0 M wässriges Natriumchlorid in Puffer A über 120 min eluiert. Die enzymatische Aktivität wurde mittels HPLC gemessen unter Verwendung des synthetischen Peptids Ser-Gin-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val, wie beschrieben in Margolin et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 167, 554-560 (1990); die Herstellung des p1-Peptids (Ser-Gin-Asn-Tyr) wurde gemessen.
  • Die aktiven Fraktionen wurden vereinigt, auf einen pH 1,2 M in Ammoniumsulfat gebracht und auf eine 2,0 × 18 cm Hexylagarosekolonne appliziert, die mit Puffer A, enthaltend 1,2 M Ammoniumsulfat, äquilibriert worden war. Die Probe wurde bei einer Flussrate von 1 ml/min bei 4°C geladen und mit dem Äquilibrierungspuffer über 240 min (1 ml/min) gewaschen und anschließend unter Verwendung eines reversen linearen Gradienten von 1,2-0 M Ammoniumsulfat in Puffer A über 120 min bei der gleichen Flussrate eluiert. Die Kolonne wurde dann isokratisch in Puffer A für 120 min gewaschen.
  • Die aktiven Fraktionen wurden vereinigt, unter Verwendung einer gerührten Amicon-Zelle mit einer YM-10 Membran auf 10 ml konzentriert und dann auf eine MonoS-Kationenaustauschkolonne (1,0 × 10 cm) appliziert, die mit Puffer A äquilibriert worden war. Die Probe wurde bei einer Flussrate von 1 ml/min bei 25°C geladen. Nach isokratischem Waschen über 30 min wurde die Protease mittels eines linearen Gradienten von 0-0,45 M wässrigem Natriumchlorid in Puffer A über 40 min eluiert. Die Kolonne wurde isokratisch mit Puffer A, enthaltend 0,45 M wässriges Natriumchlorid, über 30 min gewaschen.
  • Die aktiven Fraktionen wurden vereinigt und auf 200 Mikroliter konzentriert unter Verwendung einer gerührten Amicon-Zelle und einer YM-10 Membran, und die Protease wurde dann auf eine Superose 6 Größenausschlusskolonne aufgetragen, die mit Puffer A, enthaltend 0,1 M wässriges Natriumchlorid, äquilibriert worden war. Die Kolonne wurde isokratisch in diesem Puffer bei einer Flussrate von 0,5 ml/min gewaschen und die HIV-Protease anschließend als Einzelpeak eluiert.
  • QAE-Sepharose und Hexylagarose wurden von Sigma Chemical Company erworben. Superose 6 und MonoS wurden von Pharmacia erworben. Puffer und Reagenzien wurden von Sigma erworben.
  • 4. Herstellung der Gag-Fraktion
  • In analoger Weise wurde eine E. coli K12 507/pHGAG-Kultur bis zur mittleren logarithmischen Phase bei 32°C wachsen gelassen und dann auf 40°C für ungefähr 4 bis 5 Stunden überführt. Die Kultur wurde auf Eis gekühlt und zentrifugiert, dann das Pellet in 8 ml Lysepuffer, enthaltend 5 mg/ml Lysozym, resuspendiert. Der Lysepuffer enthielt 50 mM Tris-HCl (pH 7,8), 5 mM EDTA, 1 mM DTT, 100 mM NaCl, 1 Mikrogramm/ml E64 und 2 Mikrogramm/ml Aprotinin. Die Kultur wurde ungefähr 30 bis 60 Minuten bei 4°C inkubiert, dann kurz in einem Branson® Cell Disrupter bei 60% Leistung über drei 20 Sekunden-Behandlungen mit Kühlung in dem Zeitraum zwischen den einzelnen Behandlungen ultraschallbehandelt. Die Kultur wurde dann bei 15000 × g zentrifugiert. Der Überstand, welcher das unprozessierte gag-Protein enthält, wurde teilweise durch Größenausschluss-Chromatografie auf einer Sephadex G-50 Kolonne gereinigt und bei -20°C in 50% Glycerin und Lysepuffer aufbewahrt.
  • B. Herstellung von Substrat: Na-Biotip-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys (Ne-FITC)-OH
    • (a = Alpha, e = Epsilon)
  • 1. Herstellung des amino-terminal biotinylierten Peptids
  • Das geschützte Peptidharz Na-Boc-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr(BrZ)-Pro-lle-Val-Gly-Lys(2-CIZ)-OCH2-PAM-Harz wurde auf einem Advanced Chemtech Model 200 Peptid Synthesizer im 1,5 mmol Maßstab unter Verwendung eines Standard Doppel-Koppelprotokolls synthetisiert. Die amino-terminale t-Boc-Gruppe wurde mit 50% Trifluoressigsäure in Methylenchlorid entfernt und das resultierende Harz mit 5% Diisopropylethylamin (DIEA) in Methylenchlorid neutralisiert. Dann wurden 1,1 g (4,5 mmol) Biotin in 20 ml Dimethylsulfoxid zu dem Peptid-Harz hinzugefügt, gefolgt von 4,5 mmol Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in 9 ml Methylenchlorid. Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf ein Gesamtvolumen von 40 ml verdünnt, unter Verwendung von 11 ml Methylenchlorid, und anschließend ungefähr 5 Stunden reagieren gelassen. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, das Harz nacheinander mit Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Methylenchlorid gewaschen und dann mit 5% DIEA in Methylenchlorid gewaschen. Diese Reaktion wurde zweimal wiederholt, mit einer auf 12 Stunden pro Reaktion erweiterten Reaktionszeit. Eine Ninhydrinanalyse des Harzes zeigte die Vollständigkeit der Reaktion des Biotins mit der Glycinaminogruppe an. Das fertige Peptidharz wurde intensiv mit Dimethylformamid und Methylenchlorid gewaschen und getrocknet, um 4,3 g (98%) Ausbeute zur Verfügung zu stellen.
  • 2. Entschützen
  • Das Peptid wurde entschützt und vom Harz gespalten, unter Verwendung von 50 ml Fluorwasserstoffsäure/m-Cresollösung, 0°C, 1 Stunde. Nach Entfernen der Fluorwasserstoffsäure durch Vakuumdestillation wurde das m-Cresol aus der Reaktionsmischung mit 100 ml Diethylether extrahiert. Das Peptid wurde dann in 50% wässriger Essigsäure solubilisiert, gefroren und lyophilisiert, um 2,14 g zur Verfügung zu stellen.
  • 3. Aufreinigung
  • Das an dem amino-terminalen Ende biotinylierte rohe Peptid wurde in 200 ml einer 5%igen Acetonitril-in-Wasser-Lösung gelöst, die 0,1% Trifluoressigsäure enthielt, und anschließend durch einen 0,22 Mikrometer-Filter filtriert. Die resultierende Lösung wurde auf eine 2,2 × 25 cm Umkehrphasenkolonne aus Octadecyl-Silica (Vydac C-18) gegeben, welche vorher mit dem gleichen Puffer äquilibriert worden war. Das Peptid wurde unter Verwendung eines 855 Minuten linearen Gradienten von 7,5-25% Acetonitril, bei 2 ml/min unter Auffangen der Fraktionen eluiert. Diese Fraktionen wurden mittels analytischer HPLC analysiert, die auf einer 4,6 × 250 mm Vydac C-18 Kolonne unter ähnlichen Pufferbedingungen durchgeführt wurde. Die das gewünschte Material enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, eingefroren und lyophilisiert, um 1,206 g (62% Ausbeute) zur Verfügung zu stellen.
  • Die Aminosaureanalyse des isolierten biotinylierten Peptids ergab die folgenden Verhältnisse, die im Einklang mit der Theorie stehen: Asn 1,1; Ser 0,96; Gln 1,1; Pro 1,1; Gly 2,1; Val 0,80; Ile 0,78; Tyr 1,1; Lys 1,1. Die Massenspektrometrie mit schnellem Atombombardement ergab einen molekularen Ionenmassenpeak bei 1288, der mit der Theorie übereinstimmt.
  • 4. Markierung
  • Das gereinigte biotinylierte Peptid wurde dann mit einem Fluoreszenzmarker am C-terminalen Ende zur Verwendung in dem Pandex-Assay markiert. Zuerst wurde das biotinylierte Peptid (1,206 g, 0,936 mmol) in 100 ml 0,1 M Natriumborat, pH 9,5 gelöst. Dann wurde eine Lösung von 3 g (7,7 mmol) Fluoreszeinisothiocyanat in 15 ml Dimethylsulfoxid zur Reaktionsmischung in 10 gleich großen Portionen über 2 Stunden zur Reaktionsmischung gegeben. Die resultierende Mischung wurde für eine Stunde nach der letzten Zugabe reagieren gelassen. Die Lösung wurde auf pH 3 unter Verwendung von 5 N Chlorwasserstoffsäure eingestellt, was zur Ausbildung eines Niederschlags führte, der durch Zentrifugation entfernt wurde.
  • Die Peptidlösung wurde dann auf pH 7,8 unter Verwendung von 5 N Natriumhydroxid eingestellt und dann auf 200 ml durch die Zugabe von 0,1 M Ammoniumacetat, pH 7,5, verdünnt. Die resultierende Lösung wurde dann durch einen 0,22 Mikrometer-Filter filtriert und auf eine 2,2 × 25 cm Kolonne Vydac C-18 aufgetragen, welche mit 5% Acetonitril in 0,1 M Ammoniumacetat (pH 7,5) äquilibriert worden war. Das Peptid wurde von der Kolonne unter Verwendung eines 855 Minuten linearen Gradienten von 5-25% Acetonitril bei 2 ml/min unter Auffangen der Fraktionen eluiert. Eine analytische HPLC wurde zur Analyse der Fraktionen verwendet. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Frak tionen wurden dann vereinigt, eingefroren und lyophilisiert, um 190,2 mg (12%) zur Verfügung zu stellen.
  • Die Aminosäureanalyse des gereinigten Peptids ergab das Folgende, das mit der Theorie übereinstimmt: Asn 1,1; Ser 1,0; Gln 1,1; Pro 1,1; Gly 2,1; Val 0,8; IIe 0,8; Tyr 1,1; Lys 1,0. Eine Massenspektrometrie mit schnellem Atombombardement ergab einen molekularen Ionenmassenpeak bei 1678, der mit der Theorie in Einklang steht.
  • 5. Fluoreszenz HIV-1 Protease Inhibitor Assay
  • Die folgenden Puffer und Lösungen werden in dem Fluoreszenz HIV-1 Protease Inhibitor Assay verwendet:
    MES-ALB Puffer: 0,05 M 4-Morpholinethan Sulfonsäure, pH 5,5 0,02 M NaCl 0,002 M EDTA 0,001 M DTT 1,0 mg/ml BSA
    TBSA-Puffer: 0,02 M TRIS 0,15 M NaCl 1,0 mg/ml BSA
    Lösung von Avidinüberzogenen Kügelchen: 0,1%ige Lösung von Fluoricon Avidin Assay Partikeln (Avidin, konjugiert an feste Polystyrolkügeichen, 0,6-0,8 Mikrometer im Durchmesser in TBSA-Puffer)
    Enzymlösung:
    27 IU/ml gereinigte HIV-1 Protease in MES-ALB Puffer (1 IU entspricht der Menge an Enzym, die notwendig ist, um ein Mikromol Substrat pro Minute bei 37°C zu hydrolysieren)
  • Zu jeder Vertiefung einer Rundboden-Platte mit 96 Vertiefungen wurden 20 Mikroliter der Enzymlösung und anschließend 10 Mikroliter der zu untersuchenden Verbindung in 20% wässriger Dimethylsulfoxidlösung hinzugefügt. Die gereinigte HIV-1 Protease wurde wie oben beschrieben gewonnen. Die resultierende Lösung wird für eine Stunde bei Raumtemperatur inkubiert und anschließend werden 20 Mikroliter einer Lösung, enthaltend das oben hergestellte Substrat in MES-ALB Puffer (1,5 Mikroliter/ml) zu jeder Vertiefung hinzugefügt. Die Lösungen werden dann für 16 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert und anschließend wird jede Vertiefung mit 150 Mikroliter MES-ALB Puffer verdünnt.
  • Zu jeder Vertiefung einer zweiten Rundboden-Pandex-Platte mit 96 Vertiefungen werden 25 Mikroliter der Lösung von Avidin überzogenen Kügelchen hinzugefügt. Dann werden 25 Mikroliter der oben hergestellten verdünnten Inkubationslösungen zu jeder Vertiefung hinzugefügt. Die Lösungen werden innig vermischt und die Platten in eine Pandex®-Maschine geladen, gewaschen, evakuiert und ausgelesen. Die Detektion der Probe wurde durch Anregung bei 485 nm durchgeführt und die resultierende Epifluoreszenz bei 535 nm ausgelesen.
  • Die IC50-Resultate aus dem Fluoreszenzassay für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in den Tabellen 1, 2 und 3 im Folgenden angegeben. Alle Werte sind gegen eine positive Kontrolle normiert, welche [1S-(1R*,4R*,5S*)]-N-(1-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-oxo-3-aza-4-phenylmethyl-5-hydroxy-6-(2-(1-t-butylamino-1-oxomethyl)phenyl)hexyl)-2-chinolinylcarboxamid ist.
  • Die Aktivitätsdaten für die exemplarischen Verbindungen, die von der vorliegenden Erfindung umfasst sind, sind in den Tabellen 1, 2 und 3 unten und in den vorangegangenen Beispielen gezeigt. Die Ergebnisse in Klammern sind für das Beispiel 1 der publizierten europäischen Patentanmeldung 0 526 009 A1 = 35B in dem gleichen Assay.
  • TABELLE 1
  • Die Ergebnisse in Klammern sind für das Beispiel 1 der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung 0 526 009 A1 = 35B in dem gleichen Assay
    Beispiel Gesamtzelle IC50nM Gesamtzelle IC90nM SRI CEM ng/ml SRI MT2 ng/ml Pandex ng/ml
    12 15 (69) 16,5 24,3 9,4a 11,4b
    28 *35,7* (41,17) *91,9* (76,45)
    3 96,1 (70,0) 286,3 (237,3) 15,2 21,3 11,6d
    22 399,9 (74,8) 798 (257,8) 136 53 70c
    21 414,28 (41,17) 886,16 (76,45) 443 427 7,9*
    20 186,11 (43,96) 671,15 (92,17) 153 144 85f
    37 33g
    • a) 35B 3,1 ng/ml; b) 35B 2,7 ng/ml; c) 35B 9,6 ng/ml; d) 35B 0,48 ng/ml; e) 35B 0,7 ng/ml; f) 35B 1,3 ng/ml; g) 35B 1,2 ng/ml, ** als das Mesylatsalz getestet
    Beispiel Gesamtzelle IC50nM Gesamtzelle IC90nM SRI CEM ng/ml SRI MT2 ng/ml Pandex ng/ml
    25 211 169 2,0b 14,3d
    26 56 (70) 165,7 (237,3) 49,7 49,0 2,0e
    • b) 35B 0,63 ng/ml; d) 35B 9,3 ng/ml; 3) 35B 0,65 ng/ml
    Beispiel Gesamtzelle IC50nM Gesamtzelle IC90nM SRI CEM ng/ml SRI MT2 ng/ml Pandex ng/ml
    12 15 (69) 16,5 24,3 2,8d 11,4b
    23 2,39 (9,93) 19,0 (53,5) 8,62 6,27 0,2c 0,16d
    92 2,01 57,02 < 0,16f
    24 25 (19) 67 (74,8) 41,4 46,4 2,8e 84%/20d
    • b) 35B 2,7 ng/ml; c) 35B 9,3 ng/ml; d) 35B 0,63 ng/ml; e) 35B 0,48 ng/ml, f) 35B 1,24 ng/ml
    Beispiel Gesamtzelle IC50nM Gesamtzelle IC90nM SRI CEM ng/ml SRI MT2 ng/ml Pandex ng/ml
    29 1587,6 4455,7 2,0a
    23 2,39 (9,93) 19,0 (53,5) 8,62 6,27 0,2b 0,16d
    31 430,05 884,09 3,5c
    32 539,47 2307,2 1,5c
    38 35e
    39 8f
    90 27g
    30 366,63 735,75 5,0a
    • a) 35B 1,2 ng/ml; b) 35B 2,7 ng/ml; c) 35B 2,9 ng/ml; d) 35B 0,63 ng/ml; e) 35B 2,3 ng/ml; f) 35B 1,5 ng/ml; g) 35B 1,24 ng/ml
    Beispiel Gesamtzelle1 CEM IC90 (nM) Gesamtzelle1 CEM IC50 (nM) SRI CEM IC50 (ng/ml) SRI MT2 IC50 (ng/ml) Pandex (ng/ml)
    12 47,77 (??) 91,80* (76,45) 73,15 (78,01) 15 (69) 35,71* (41,17) 22,28 (31,33) 16,5 11,8 24,3 10,0 9,4a 11,4b
    3 286,3 (165,7) 96,1 (70) 15,2 11,3 21,3 21,5 11,6d
    11 114 (9) 420 338 649 387 13,7b
    • a) 35B 3,1 ng/ml; b) 35B 2,7 ng/ml; c) 35B 0,38 ng/ml; d) 35B 0,48 ng/ml; e) 35B 1,5 ng/ml; f) 35B 1,5 ng/ml; g) 35B 1,2 ng/ml; h) 35B 0,65 ng/ml; i) Die Ergebnisse in Klammern sind für 35B in dem gleichen Assay; k) 35B 1,4 ng/ml; l) 35B 2,1 ng/ml * Als Mesylatsalz getestet
    Beispiel Gesamtzelle1 CEM IC90 (nM) Gesamtzelle1 CEM IC50 (nM) SRI CEM IC50 (ng/ml) SRI MT2 IC50 (ng/ml) Pandex (ng/ml)
    1 1000 1380 1310 1500 462d
    18 738,75 (70,67) 256 231 254 232 9,6e
    7 323 (19) 617 1330 2330 970 18,5c 221d
    14 2550 1240 1610 1290 48,7d
    • a) 35B 3,1 ng/ml; b) 35B 2,7 ng/ml; c) 35B 0,38 ng/ml; d) 35B 0,48 ng/ml; e) 35B 1,5 ng/ml; f) 35B 1,5 ng/ml; g) 35B 1,2 ng/ml; h) 35B 0,65 ng/ml; i) Die Ergebnisse in Klammern sind für 35B in dem gleichen Assay; k) 35B 1,4 ng/ml; l) 35B 2,1 ng/ml * Als Mesylatsalz getestet
    Beispiel Gesamtzelle1 CEM IC90 (nM) Gesamtzelle1 CEM IC50 (nM) SRI CEM IC50 (ng/ml) SRI MT2 IC50 (ng/ml) Pandex (ng/ml)
    5 4970 4430 7800 5030 1000c
    17 2900 2500 8990 5390 346b
    9 52,7a
    8 5,80a
    • a) 35B 3,1 ng/ml; b) 35B 2,7 ng/ml; c) 35B 0,38 ng/ml; d) 35B 0,48 ng/ml; e) 35B 1,5 ng/ml; f) 35B 1,5 ng/ml; g) 35B 1,2 ng/ml; h) 35B 0,65 ng/ml; i) Die Ergebnisse in Klammern sind für 35B in dem gleichen Assay; k) 35B 1,4 ng/ml; l) 35B 2,1 ng/ml *) Als Mesylatsalz getestet
    Beispiel Gesamtzelle1 CEM IC90 (nM) Gesamtzelle1 CEM IC50 (nM) SRI CEM IC50 (ng/ml) SRI MT2 IC50 (ng/ml) Pandex (ng/ml)
    16 125c
    15 1430 1590 1680 1470 181d
    36 2430 1730 1870 2300 93e
    82 158f
    • a) 35B 3,1 ng/ml; b) 35B 2,7 ng/ml; c) 35B 0,38 ng/ml; d) 35B 0,48 ng/ml; e) 35B 1,5 ng/ml; f) 35B 1,5 ng/ml; g) 35B 1,2 ng/ml; h) 35B 0,65 ng/ml; i) Die Ergebnisse in Klammern sind für 35B in dem gleichen Assay; k) 35B 1,4 ng/ml; l) 35B 2,1 ng/ml * Als Mesylatsalz getestet
    Beispiel Gesamtzelle1 CEM IC90 (nM) Gesamtzelle1 CEM IC50 (nM) SRI CEM IC50 (ng/ml) SRI MT2 IC50 (ng/ml) Pandex (ng/ml)
    80 27,94 8,99 0,3% bei 20k 4l
    78 66,48 (73,81) 8,64 (19,96) 2040 34,1 45,8 1640 80,0 80,0 1993g
    2 1380 1580 1580 1630 520d
    • a) 35B 3,1 ng/ml; b) 35B 2,7 ng/ml; c) 35B 0,38 ng/ml; d) 35B 0,48 ng/ml; e) 35B 1,5 ng/ml; f) 35B 1,5 ng/ml; g) 35B 1,2 ng/ml; h) 35B 0,65 ng/ml; i) Die Ergebnisse in Klammern sind für 35B in dem gleichen Assay; k) 35B 1,4 ng/ml; l) 35B 2,1 ng/ml * Als Mesylatsalz getestet
    Beispiel Gesamtzelle1 CEM IC50 (nM) Gesamtzelle1 CEM IC50 (nM) SRI CEM IC50 (ng/ml) SRI MT2 IC50 (ng/ml) Pandex (ng/ml)
    19 16,10 (52,77) 41,96 (101,17) 0,42a
    33 39,54 (22,02) 200,15 (80,07) 2b
    34 149,05 (22,80) 564,04 (80,07) 5,4b
    35 501 156 519 368 73c
    • a) 35B 1,5 ng/ml; b) 35B 1,2 ng/ml; c) 35B 2,3 ng/ml; d) 35B 1,9 ng/ml; e) Die Ergebnisse in Klammern sind für 35B in dem gleichen Assay; * Als Mesylatsalz getestet
  • TABELLE 2
  • Beispiel 74 I
    • IC50 = 0,3 nM (Pandex)
    • IC50 = 4,06 nM (Gesamtzelle)
    • IC90 = 9,74 nM (Gesamtzelle)
  • Beispiel 75
    • IC50 = 14,5 nM (Gesamtzelle)
    • IC90 = 56,1 nM (Gesamtzelle)
  • TABELLE 3 Inhibitorische Aktivität
    Fluoreszenz-Assay IC50
    Beispiel Nr. in μg/ml
    Kontrolle 1,0
    1 962
    2 1083
    3 24,2
    4 1425*
    5 2631
    6 513*
    7 255*
    8 16,4
    9 17
    10 N.T.
    11 5,1
    12 8,3*
    13 346
    14 101
    15 377
    16 329
    17 269*
    18 67,2*
    19 0,32
    20 6,5
    21 9,4
    22 0,73
    23 0,25
    24 5,8
    25 3,2
    26 3,1
    27 N.T.
    28 N.T.
    29 1,7
    30 4,2
    31 1,2
    32 0,52
    33 1,7
    34 4,5
    35 31,7
    36 62
    37 27,5
    38 15,2
    39 5,3
    40 0,010
    41 0,006
    43 0,106
    44 0,540
    45 0,07
    46 0,133
    47 0,063
    48 0,091
    49 0,177
    50 0,086
    51 0,12
    52 0,50
    53 0,281
    54 0,055
    55 0,077
    56 0,112
    57 0,094
    58 0,8
    59 0,18
    60 0,350
    61 0,4
    62 1,6
    63 0,198
    64 0,250
    65 0,113
    66 0,39
    67 0,274
    68 0,54310
    69 30
    70 IC35(15)** 0,105
    71 0,18
    72 0,63
    73 1,94
    • N.T. nicht getestet
    • *) ein berechneter Mittelwert
    • **) Die Konzentration des Inhibitors wurde nicht über 15 μg/ml erhöht.

Claims (8)

  1. Verbindung der Formel 1
    Figure 02080001
    wobei Q1 und Q2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und substituiertem und unsubstituiertem Alkyl und Aryl und Q1 und Q2 einen Ring mit G bilden können; Q3 ausgewählt ist aus Mercapto und substituiertem und unsubstituiertem Alkoxy, Aryloxy, Thioether, Amino, Alkyl, Cycloalkyl, gesättigtem und teilweise gesättigtem Heterocyclus und Aryl; Q4-Q8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, OPO(OH)2, Hydroxy, Alkyl, Amino und Nitro; Y und G jeweils Sauerstoff oder -N-H sind; D Stickstoff ist; E Kohlenstoff oder Stickstoff ist; Q9 Wasserstoff ist; A ein Carbocyclus oder Heterocyclus ist, welcher gegebenenfalls weiter substituiert ist; und B Decahydroisochinolin ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei Alkyl sich auf geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bezieht; Cycloalkyl einen gesättigten oder teilweise ungesättigten mono- oder polycarbocyclischen Ring mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet; Alkoxy -O-Alkyl bedeutet; Aryl sich auf einen carbocyclischen oder heterocyclischen aromatischen 5- bis 14-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen Ring bezieht; Aryloxy -O-Aryl bedeutet; Carbocyclus einen aromatischen oder einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 14-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen Ring bedeutet; Heterocyclus einen aromatischen oder einen gesättigten oder teilweise gesättigten 5- bis 14-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel bedeutet, Thioether -S-Aryl, -S-Heterocyclus, -S-(C5-C7)-Cycloalkyl und -S-Alkyl bedeutet; Amino -NL1L2 bedeutet, worin L1 und L2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Sauerstoff, Carbocyclus, Heterocyclus, Alkyl, Sulfonyl und Wasserstoff, oder NC(O)L3, worin L3 Alkyl, Alkoxy, Wasserstoff oder -NL1L2 ist; Sulfonyl -SO2L5 bedeutet, worin L5 Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclus oder Amino ist; wobei Substituenten für Alkyl und Aryl ausgewählt sind aus Mercapto, Thioether, Nitro, Amino, Aryloxy, Halogen, Hydroxy, Acyl, Aryl, Cycloalkyl und gesättigtem und teilweise ungesättigtem Heterocyclus; und wobei die Substituenten für Heterocyclus und Cycloalkyl ausgewählt sind aus den vorstehend für Alkyl und Aryl erwähnten plus Aryl und Alkyl.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel 1(A)
    Figure 02100001
    worin: Z eine Gruppe ist, welche die folgende Struktur aufweist
    Figure 02100002
    wobei: a 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; b 1 oder 2 ist; c 1 oder 2 ist; d 1, 2, 3, 4 ist; jedes R2 unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Thiol, Halogen, Amino, C1-C4-Alkylamino, Di(C1-C4)alkylamino, Nitro, Carboxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Halogen(C1-C4)alkyl, Hydroxy(C1-C4)alkyl, C1-C6-Alkylthio(C1-C6)alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, N,N-Di(C1-C4)alkylcarbamoyl oder C1-C4-Alkylsulfonylamino ist; A1 und A2 unabhängig voneinander -CH2- oder -N(R8)- sind; A3 und A4 unabhängig voneinander -CH- oder -N- sind; A5 und A6 unabhängig voneinander -CH2- oder -N(R9)- sind; A7 und A8 unabhängig voneinander -CH- oder -N- sind; R8 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl ist; R9 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl ist; R1 Aryl oder -S-Aryl ist; X eine Gruppe ist, welche die folgende Struktur aufweist:
    Figure 02110001
    wobei: R3 eine Gruppe ist, welche die folgende Struktur aufweist:
    Figure 02120001
    wobei p 4 oder 5 ist; R4 bei jedem Vorkommen unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Hydroxy(C1-C4)alkyl ist; und R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Hydroxy(C1-C4)alkyl; mit den Maßgaben, dass: (1) eines von A1 und A2 -N(R8)- sein muss; (2) A1 und A2 nicht beide -N(R8)- sein können; (3) A3 und A4 nicht beide -N- sein können; (4) eines von A5 und A6 -N(R9)- sein muss; (5) A5 und A6 nicht beide -N(R9)- sein können; (6) A7 und A8 nicht beide -N- sein können; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei Aryl sich auf einen carbocyclischen oder heterocyclischen aromatischen 5- bis 14-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen Ring bezieht.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin: Z eine Gruppe ist, welche die folgende Struktur aufweist:
    Figure 02130001
    wobei R2 Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, Halogen, Amino, Nitro oder Trifluormethyl ist; a 1, 2 oder 3 ist; c 1 ist; und R3 -C(O)NR4R4 ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin: Z
    Figure 02130002
    ist R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Chlor, Fluor, Hydroxy oder Amino ist; X
    Figure 02140001
    ist R1 Phenyl oder -S-Phenyl ist; und R3 -C(O)NH(R4) ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, worin: Z
    Figure 02140002
    ist R2a Methyl, Ethyl oder Propyl ist; R2b Wasserstoff, Hydroxy oder Amino ist; R2c Wasserstoff, Hydroxy oder Amino ist, R3 -C(O)NH(t-Butyl) ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  6. Verbindung nach Anspruch 4, welche [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-propyl-3''-hydroxyphenyl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  7. Verbindung nach Anspruch 5, welche [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-methyl-3''-hydroxyphenyl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  8. Verbindung nach Anspruch 5, welche [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'-Hydroxy-3'-phenylmethyl-4'-aza-5'-oxo-5'-(2''-ethyl-3''-hydroxyphenyl)pentyl]decahydroisochinolin-3-N-t-butylcarboxamid ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
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