DE69333850T3 - Anwendung von boral-polyol-komplexen für ophthalmische arzneizusammensetzungen - Google Patents

Anwendung von boral-polyol-komplexen für ophthalmische arzneizusammensetzungen Download PDF

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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Borat-Polyol-Komplexen in ophthalmischen Zusammensetzungen. Insbesondere sind diese Komplexe als antimikrobielle Mittel in wässrigen ophthalmischen Zusammensetzungen, einschließlich derjenigen ophthalmischen Zusammensetzungen, die Polyvinylalkohol enthalten, nützlich.
  • Ophthalmische Zusammensetzungen enthalten oft Zusatzmittel wie Puffermittel, den Tonus einstellende Mittel und die Viskosität erhöhende Mittel. Derartige Zusatzmittel sind beispielsweise in EP-A 109561 , FR-A 1473318 und EP-A 0436726 besprochen.
  • Ophthalmische Zusammensetzungen sind im Allgemeinen so formuliert, dass sie einen pH-Wert zwischen ca. 4,0 und 8,0 aufweisen. Um einen pH-Wert in diesem Bereich zu erzielen und den pH-Wert zur Erzielung einer optimalen Stabilität während der Gebrauchsfähigkeitsdauer der Zusammensetzung aufrechtzuerhalten, wird oft ein Puffermittel eingearbeitet. Borat ist das Puffermittel der Wahl für die Verwendung in ophthalmischen Zusammensetzungen, da es eine gewisse inhärente antimikrobielle Aktivität aufweist und die Aktivität antimikrobieller Mittel oft noch verbessert. Ist jedoch Polyvinylalkohol (PVA) ebenfalls ein Bestandteil der Zusammensetzung, so bilden Borat und PVA einen wasserunlöslichen Komplex, der sich aus der Lösung abscheidet und im Auge reizend wirkt. Diese Unverträglichkeit von Borat und PVA in Kontaktlinsenlösungen ist allgemein bekannt und ist beispielsweise schon in einem Artikel von P. L. Rakow in Contact Lens Forum (Juni 1988), Seite 41–46, besprochen worden. Außerdem kann Boratpuffermittel wegen seines geringen Puffervermögens vis-á-vis relativ niedrigen pH-Werten bei einem pH-Wert unter 7,0 nicht wirksam verwendet werden.
  • Da Borat mit PVA unverträglich ist, werden ophthalmische Zusammensetzungen, die PVA enthalten, im Allgemeinen mit Acetat, Phosphat oder anderen Puffermitteln gepuffert. Die Verwendung dieser alternativen Puffermittel ist von Nachteilen behaftet: beispielsweise ist Acetat ein schwaches Puffermittel (pKa ca. 4,5), so dass eine relativ große Menge benötigt wird. Andererseits ist Phosphat ein gutes Puffermittel, reduziert jedoch, wenn es in den im Allgemeinen in ophthalmischen Rezepturen anzutreffenden Konzentrationen verwendet wird, die antimikrobielle Aktivität von Konservierungsmitteln.
  • Es ist allgemein bekannt, dass kleine organische Verbindungen wie Benzalkoniumchlorid (BAC), Chlorhexidin, Thiomersal eine ausgezeichnete antimikrobielle Aktivität aufweisen. Es ist jetzt jedoch bekannt, dass diese kleinen organischen antimikrobiellen Mittel oft für die empfindlichen Gewebe des Auges toxisch sind und sich in Kontaktlinsen, insbesondere in weichen hydrophilen Kontaktlinsen, ansammeln können. In letzterer Zeit sind polymere antimikrobielle Mittel wie Polyquad® (Polyquaternium-1) und Dymed® (Polyhexamethylenbiguanid) als Desinfektions- und Konservierungsmittel in Produkten für die Pflege von Kontaktlinsen verwendet worden. Während diese polymeren antimikrobiellen Mittel ein breites Spektrum antimikrobieller Aktivität aufweisen, besitzen sie eine im Allgemeinen relativ schwache pilzwidrige Aktivität, insbesondere gegen Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus.
  • In EP-A 0109561 wird eine ophthalmische Zubereitung für die Behandlung von Glaukom durch Anwendung eines Celiprololsalzes in einem pharmazeutisch akzeptablen ophthalmischen Träger auf dem glaukomatösen Auge offenbart. Einer Ausführungsform der in dieser Beschreibung beschriebenen Zusammensetzungen gemäß wird ein Puffermittel bereitgestellt, das eine Boratverbindung enthalten kann.
  • In FR-A 2230358 wird eine im Wesentlichen klare, sterile, wässrige Lösung offenbart, die als aktiven Bestandteil einen therapeutisch nützlichen Anteil von 1,3-bis-(2-Carboxychromon-5-xyloxy)propan-2-ol und eine zusätzliche Verbindung enthält, die im Auge therapeutisch nützlich ist. Die zusätzliche Verbindung kann Borsäure/Natriumborat umfassen.
  • In EP-A 0436726 wird eine Methode für das Photostabilisieren eines Augenwassers offenbart, das ein lichtunbeständiges Medikament als Bestandteil enthält, welche Methode das Zusetzen von Borsäure und/oder Borax sowie eines mehrwertigen Alkohols dazu umfasst.
  • Es besteht daher ein Bedarf für ophthalmische Zusammensetzungen, die einen optimalen pH-Wert für die Stabilität und Wirksamkeit aufweisen, deren antimikrobielle Wirksamkeit jedoch nicht negativ beeinflusst wird.
  • Die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten ophthalmischen Zusammensetzungen umfassen Borat-Polyol-Komplexe, die sich erstaunlicherweise als im Vergleich mit Borsäure oder deren Salzen eine erhöhte antimikrobielle Aktivität, insbesondere Organismen wie A. niger gegenüber, aufweisend erwiesen haben. Außerdem erhöhen diese Komplexe unerwarteterweise die antimikrobielle Wirksamkeit anderer antimikrobieller Mittel, wenn sie in Kombination mit diesen verwendet werden.
  • Die Borat-Polyol-Komplexe werden durch Mischen von Borsäure und/oder ihrer Salze mit Polyolen wie Mannit, Glycerin oder Propylenglykol in einer wässrigen Lösung gebildet. Die dabei entstehende Lösung kann dann als antimikrobielles Mittel in wässrigen ophthalmischen Zusammensetzungen selbst dann verwendet werden, wenn derartige Zusammensetzungen auch PVA enthalten. Die Borat-Polyol-Komplexe sind auch in physiologischen Kochsalzlösungen nützlich, die kein Konservierungsmittel enthalten.
  • Einer Ausgestaltung gemäß umfasst die Erfindung die Verwendung eines wasserlöslichen Borat-Polyol-Komplexes, wobei das Polyol mindestens zwei nebeneinander liegende -OH-Gruppen aufweist, die nicht in trans-Konfiguration zueinander stehen, als ophthalmisches antimikrobielles Mittel in einer wässrigen ophthalmischen Zusammensetzung, wobei das Polyol aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Mannit, Glycerin, Propylenglykol und Sorbit besteht.
  • Einer anderen Ausgestaltung gemäß bietet die Erfindung die Verwendung eines wasserlöslichen Borat-Polyol-Komplexes, wobei das Polyol mindestens zwei nebeneinander liegende -OH-Gruppen aufweist, die nicht in trans-Konfiguration zueinander stehen, als ophthalmisches antimikrobielles Mittel gegen A. niger in einer wässrigen Zusammensetzung.
  • Der Borat-Polyol-Komplex kann in einer wässrigen ophthalmischen Zusammensetzung für die Behandlung von Kontaktlinsen enthalten sein. Bevorzugt sind in einer wässrigen ophthalmischen Zusammensetzung 0,5 bis 6,0 Gew.-% des Borat-Polyol-Komplexes enthalten, wobei der Komplex Borat und Polyol in einem Molverhältnis von 1:0,1 bis 1:10 enthält.
  • Der Borat-Polyol-Komplex kann in einer wässrigen ophthalmischen Zusammensetzung, die eine Lösung für das Desinfizieren von Kontaktlösungen darstellt, zum Erhöhen der antimikrobiellen Aktivität der Lösung enthalten sein. Der Borat-Polyol-Komplex kann auch in einer wässrigen ophthalmischen Zusammensetzung, bei der es sich um eine physiologische Kochsalzlösung ohne Konservierungsmittel für die Behandlung von Kontaktlinsen handelt, zum Erhöhen der antimikrobiellen Aktivität der physiologischen Kochsalzlösung enthalten sein.
  • Bei den erfindungsgemäß verwendeten Zusammensetzungen kann der Borat-Polyol-Komplex in einer Menge von 0,5 bis 6,0 Gew.-%, auf das Gewicht der Zusammensetzung bezogen, zum Erhöhen der antimikrobiellen Aktivität der Zusammensetzung gegen A. niger vorliegen.
  • Falls erwünscht, kann die Zusammensetzung des Weiteren ein ophthalmisch akzeptables antimikrobielles Mittel, wie es hier offenbart ist, umfassen. Bei der Zusammensetzung kann es sich beispielsweise um eine Lösung für das Desinfizieren von Kontaktlinsen oder eine physiologische Kochsalzlösung ohne Konservierungsmittel handeln.
  • Die Erfindung bietet auch die Verwendung der Zusammensetzung als antimikrobielle Zusammensetzung gegen A. niger und ihre Verwendung für die Behandlung von Kontaktlinsen.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Borat-Polyol-Komplexe sind besonders nützlich für als Zusatzmittel verwendete Desinfektionsmittel in Lösungen für das Desinfizieren von Kontaktlinsen, die monomere quartäre Ammoniumverbindungen (z. B. Benzalkoniumchlorid) oder Biguanide (z. B. Chlorhexidin) oder polymere antimikrobielle Mittel wie polymere quartäre Ammoniumverbindungen (z. B. Polyquad®, Alcon Laborstories, Inc., Fort Worth, Texas) oder polymere Biguanide (z. B. Dymed®, Bausch & Lomb, Rochester, New York) enthalten.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Zusammensetzungen können wahlweise PVA (Polyvinylalkohol) enthalten; derartige Zusammensetzungen sind in Produkten für die Pflege von Kontaktlinsen besonders nützlich, die für Träger harter gasdurchlässiger Kontaktlinsen (HGK), die sich oft über ein unangenehmes Gefühl beklagen, bestimmt sind. PVA ist ein die Viskosität verbesserndes Mittel und findet bei allen Typen von HGK-Produkten weitverbreitete Anwendung zur Verbesserung des Komforts und der Länge des Tragens der HGK. PVA findet auch als die Viskosität verbesserndes Mittel für pharmazeutische ophthalmische Zusammensetzungen wie Augentropfen, -gele oder Okularinsertionen weitverbreitete Anwendung.
  • Der Begriff „Borat”, wie er hier verwendet wird, soll sich auf Borsäure, Salze der Borsäure und andere pharmazeutisch akzeptable Borste oder Kombinationen derselben beziehen. Die geeignetsten davon sind: Borsäure, Natriumborat, Kaliumborat, Calciumborat, Magnesiumborat, Manganborat und andere derartige Boratsalze.
  • Der Begriff „Polyol”, wie er hier verwendet wird, soll sich – wenn nichts anderes angegeben ist – auf irgendeine Verbindung beziehen, die mindestens zwei nebeneinander liegende -OH-Gruppen aufweist, die nicht in trans-Konfiguration zueinander stehen. Die Polyole können linear oder ringförmig, substituiert oder unsubstituiert oder Mischungen davon sein, solange der dabei entstehende Komplex wasserlöslich und pharmazeutisch akzeptabel ist. Derartige Verbindungen umfassen Zucker, Zuckeralkohole, Zuckersäuren und Uronsäuren. Die bevorzugten Polyole bestehen aus Zuckern, Zuckeralkoholen und Zuckersäuren, einschließlich Mannit, Glycerin, Propylenglykol und Sorbit. Besonders bevorzugte Polyole sind Mannit und Glycerin; Mannit wird am meisten bevorzugt.
  • Die wasserlöslichen, erfindungsgemäß verwendeten Borat-Polyol-Komplexe können durch Mischen von Borat mit dem Polyol bzw. den Polyolen der Wahl in einer wässrigen- Lösung gebildet werden. Diese Komplexe können in Verbindung mit anderen bekannten Konservierungsmitteln und Desinfiziermitteln zur Erzielung der konservierenden Wirksamkeit und der Desinfektionsstandards verwendet werden. Bei derartigen Zusammensetzungen liegt das Molverhältnis von Borat zu Polyol im Allgemeinen zwischen ca. 1:0,1 und ca. 1:10 und bevorzugt zwischen ca. 1:0,25 und ca. 1:2,5. Die Borat-Polyol-Komplexe können auch in physiologischen Kochsalzlösungen ohne Konservierungsmittel zur Erzielung der konservierenden Wirksamkeitsstandards verwendet werden. Bei diesen physiologischen Kochsalzlösungen ohne Konservierungsmittel liegt das Molverhältnis von Borat zu Polyol im Allgemeinen zwischen ca. 1:0,1 und ca. 1:1 und insbesondere zwischen ca. 1:0,25 und ca. 1:0,75. Einige Borat-Polyol-Komplexe, wie Kaliumborotartrat, sind im Handel erhältlich.
  • Die Borat-Polyol-Komplexe werden erfindungsgemäß in einer Menge zwischen ca. 0,5 und ca. 6,0 Gew.-%, bevorzugt zwischen ca. 1,0 und ca. 3,0 Gew.-%, noch bevorzugter zwischen ca. 1,0 und ca. 2,5 Gew.-% und am bevorzugtesten zwischen ca. 1,0 und ca. 1,0 Gew.-% verwendet. Die optimale Menge hängt jedoch von der Komplexität des Produkts ab, da potentielle Wechselwirkungen mit den anderen Bestandteilen einer Zusammensetzung stattfinden können. Eine derartige optimale Menge kann von einem mit der Technik der Rezepturbildung vertrauten Fachmann ohne Weiteres bestimmt werden.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Zusammensetzungen, die bei HGK oder Zusammensetzungen wie Augentropfen, -gelen oder Okularinsertionen nützlich sind, enthalten auch bevorzugt PVA (Polyvinylalkohol) oder andere die Viskosität erhöhende Polymere wie Cellulosepolymere oder Carboxyvinylpolymere. PVA ist in Form einer Reihe verschiedener Qualitäten erhältlich, wobei jede einen unterschiedlichen Polymerisationsgrad, einen unterschiedlichen Hydrolyseprozentsatz und einen verschiedenen Restacetatgehalt aufweist. Derartige Unterschiede wirken sich auf das physikalische und chemische Verhalten der verschiedenen Qualitäten aus. PVA kann in zwei Kategorien eingeteilt werden, nämlich eine vollständig hydrolysierte und eine teilweise hydrolysierte. Diejenigen, die einen 4%igen oder geringeren Restacetatgehalt aufweisen, werden als vollständig hydrolysiert bezeichnet. Teilweise hydrolysierte Qualitäten enthalten gewöhnlich 20% oder mehr restliches Acetat. Die Molmasse der PVA liegt zwischen 20.000 und 200.000. Im Allgemeinen weist das in ophthalmischen Produkten verwendete PVA eine durchschnittliche Molmasse im Bereich von 30.000 bis 100.000 bei 11% bis 15% restlichem Acetat auf. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im Allgemeinen derartige Typen von PVA in einer Konzentration von weniger als ca. 10,0 Gew.-%, bevorzugt von 0,1 bis ca. 1,4 Gew.-% und am bevorzugtesten in einer Konzentration von ca. 0,75 Gew.-%.
  • BEISPIEL 1
  • Die erfindungsgemäß verwendeten wasserlöslichen Borat-Polyol-Komplexe können wie im Folgenden veranschaulicht zubereitet werden:
    REZEPTUR (Gew.-%/Volumen)
    BESTANDTEIL A B C D E F G H
    Borsäure 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35
    Natrium-Borat 0,11 0,11 0,11 0,11 0,11 0,11 0,11 0,11
    Mannit 0,5 1,0 1,5 2,0 - - - -
    Glycerin - - - - 0,5 1,0 1,5 2,0
    Na2EDTA 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
    Gereinigtes Wasser q. s. q. s. q. s. q. s. q. s. q. s. q. s. q. s.
    HCl/NaOH pH 7,4 pH 7,4 pH 7,4 pH 7,4 pH 7,4 pH 7,4 pH 7,4 pH 7,4
    Polyquad® 0,001 + 10% xs 0,001 + 10% xs 0,001 + 10% xs 0,001 + 10% xs 0,001 + 10% xs 0,001 + 10% xs 0,001 + 10% xs 0,001 + 10% xs
  • Zubereitung:
  • Die Rezepturen A–H wurden wie folgt zubereitet: Röhrenförmige, gekennzeichnete und kalibrierte Becher von 150 Milliliter (ml) Fassungsvermögen wurden jeweils mit ca. 90 ml gereinigtem Wasser gefüllt. Borsäure, Natriumborat und Mannit oder Glycerin wurden daraufhin hinzugegeben und durch Rühren der Lösung für ca. 25 Minuten gelöst. Zu diesem Zeitpunkt wurde Dinatrium-EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure) unter Rühren hinzugegeben. Gereinigtes Wasser wurde hinzugegeben, um die Lösungen auf 100% (100 ml) aufzufüllen, der pH-Wert wurde auf ca. 7,4 eingestellt und die Osmolalität gemessen. Daraufhin wurde Polyquad® hinzugegeben und das Volumen durch Zusetzen von gereinigtem Wasser auf 100% aufgefüllt. Der pH-Wert wurde nochmals gemessen und nötigenfalls eingestellt und die Osmolalität wiederum gemessen.
  • Es ist nicht immer notwendig, eine isotonische Lösung zur Hand zur haben; besteht jedoch die Notwendigkeit, eine isotonische Lösung zur Hand zu haben, so kann die Osmolalität durch Einarbeiten von Polyol mit OH-Gruppen in der trans-Stellung, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid oder anderen die Osmolalität erhöhenden Mitteln eingestellt werden, die im Allgemeinen in ophthalmischen Rezepturen akzeptabel und dem Fachmann bekannt sind.
  • BEISPIEL 2
  • Erfindungsgemäß verwendete wässrige ophthalmische Zusammensetzungen können unter Zuhilfenahme der unten veranschaulichten Rezepturen zubereitet werden.
    REZEPTUR (Gew.-%/Volumen)
    BESTANDTEIL 1 2 3 4 5 6 7 8 9
    PVA 0,75 1,4 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75
    Hydroxyethylcellulose (HEC) - - 0,75 0,28 0,28 0,28 0,28 0,75 0,75
    Mannit 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 0,5 2,0 2,0
    Borsäure 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35
    Natrium-Borat 0,11 0,11 0,11 0,11 0,11 0,11 0,11 0,11 0,11
    Dinatriumedetat 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
    Natriumchlorid 0,09 0,09 0,09 0,09 0,45 0,09 0,09 0,09 0,09
    Polyquad® 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 - -
    Saccharose - - - - - 2,5 - 2,5 2,5
    Polyhexamethylen
    biguanid - - - - - - - 0,0005 -
    BAC - - - - - - - - 0,004
  • Zubereitung
  • Die Rezepturen 1–9 wurden wie folgt zubereitet. Eine erste Lösung (Lösung A) wurde durch Eingeben von 500 ml warmer gereinigtem Wasser in eine kalibrierte mit einem Magnetrührer ausgestattete Saugflasche von 2 Liter Fassungsvermögen zubereitet. Daraufhin wurden PVA und Hydroxyethylcellulose der Lösung A hinzugegeben und der Inhalt durch Rühren dispergiert. Auf das Dispergieren der Polymere hin wurde eine Filtereinheit an die Saugflasche angeschlossen (142 mm-Millipore-Filterhalter mit einem 0,2 μm-Filter) und dieser gesamte Apparat 30 Minuten bei 121°C im Autoklaven behandelt. Man ließ Lösung A mit der angeschlossenen Filtereinheit daraufhin unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Eine zweite Lösung (Lösung B) wurde in einem 300 ml gereinigtes Wasser enthaltenden Becher von 500 ml Fassungsvermögen durch Zusetzen von Borsäure, Natriumborat und Mannit und Lösen des Inhalts durch 25 Minuten langes Rühren zubereitet. Dinatriumedetat, Natriumchlorid, Konservierungsmittel und andere die Osmolalität verbessernde Mittel wurden der Lösung B bedarfsmäßig zugegeben und der Inhalt unter Rühren gelöst. Lösung B wurde daraufhin in die Lösung A enthaltende Saugflasche steril filtriert. Der pH-Wert der dabei entstehenden Lösung wurde daraufhin eingestellt und das Volumen durch Sterilfiltrieren von gereinigtem Wasser auf 100% aufgefüllt.
  • BEISPIEL 3
  • Die folgenden erfindungsgemäß verwendeten ophthalmischen Zusammensetzungen können ebenfalls unter Zuhilfenahme der in Beispiel 2 aufgeführten Vorgehensweise zubereitet werden.
    REZEPTUR (Gew.-%/Volumen)
    BESTANDTEIL 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
    PVA 1,4 1,4 1,4 1,4 1,4 1,4 1,4 1,4 1,4 1,4
    Naphazolen HCl 0,1 0,1 - - - - - - - -
    Natrium-Sulfacetamid - - - - - - - - - -
    Fluormetholon - - - - 0,1 - - - - -
    Gentamycinsulfat - - - - - 0,4 - - - -
    Levobunolol HCl - - 0,5 - - - - - - -
    Mydryson - - - - - - 1,0 - - -
    Pilocarpinnitrat - - - - - - - 1,0 1,0 1,0
    Natrium-Metabisulfit - - 0,4 - - - - - - -
    Mannit 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 4,0 0,5
    Borsäure 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35 0,5
    Natrium-Borat 0,11 0,11 0,11 0,11 0,11 0,11 0,11 0,11 - -
    Natriumchlorid 0,45 0,45 0,45 - 0,45 0,45 0,45 0,45 - -
    Dinatriumedetat 0,1 0,10 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
    BAC 0,004 - - - - - - - - -
    Polyquad® - 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001
  • BEISPIEL 4
  • Die folgende Zusammensetzung ist eine typische Benetzungs- und Einweich-Zusammensetzung zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung für die Verwendung bei HGK.
    BESTANDTEIL MENGE (GEW.-%)
    PVA 0,75
    HEC 0,38
    Borsäure 0,35
    Natrium-Borat 0,11
    Mannit 2,0
    Kaliumchlorid 0,038
    Magnesiumchlorid 0,02
    Calciumchlorid 0,0154
    Natriumchlorid 0,09
    Polysorbat 80 0,005
    Polyquad® 0,09
    NaOH und/oder HCl pH 7,4
    Gereinigtes Wasser q. s.
  • Zubereitung:
  • In einen geeigneten Behälter, der ca. 30% des endgültigen Volumens an gereinigtem Wasser enthielt, wurden PVA und HEC eingegeben und dispergiert. Diese Lösung wurde daraufhin im Autoklaven behandelt. Man ließ die Lösung unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. In einen anderen Behälter, der ca. 50% des endgültigen Volumens an gereinigtem Wasser enthielt, wurden Borsäure und Natriumborat eingegeben und gelöst, gefolgt von Mannit. Diese zweite Lösung wurde dann ca. 30 Minuten gerührt und dann wurden Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Polysorbat 80 und Polyquad® unter Rühren hinzugegeben. Die zweite Lösung wurde daraufhin der ersten Lösung durch ein Filter von 0,2 μm hinzugegeben. Zuletzt wurde der pH-Wert auf 7,4 eingestellt und das Volumen mit gereinigtem Wasser auf 100% aufgefüllt.
  • BEISPIEL 5
  • Die folgende Zusammensetzung ist eine typische tägliche Reinigungszusammensetzung zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung für die Verwendung bei HGK und kann auf ähnliche Weise wie die in Beispiel 4 angegebene zubereitet werden.
    BESTANDTEIL MENGE (GEW.-%)
    Nylon 11 2,50
    Dextran 70 6,0
    Natriumborat 0,25
    Borsäure 0,50
    Miracare® 2MCA 0,50
    PDMA-1 0,15
    Propylenglykol 10,0
    Polyquad® 0,0055
    EDTA 0,10
    Mannit 1,20
    NaOH und/oder HCl pH 7,4
    Gereinigtes Wasser q. s.
  • BEISPIEL 6
  • Die folgende Zusammensetzung ist eine typische Benetzungs- und Einweich-Zusammensetzung zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung, die auf ähnliche Weise wie die in Beispiel 4 angegebene zubereitet werden kann.
    BESTANDTEIL MENGE (GEW.-%)
    Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel® E4M) 0,72
    Mannit 1,0
    Natriumborat 0,11
    Borsäure 0,35
    Natriumchlorid 0,19
    Polyquad® 0,0011
    EDTA 0,10
    NaOH und/oder HCl pH 7,4
    Gereinigtes Wasser q. s.
  • BEISPIEL 7
  • Die folgende Zusammensetzung ist eine typische Komfort-Tropfenzusammensetzung zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung, die auf ähnliche Weise wie die in Beispiel 4 angegebene zubereitet werden kann.
    BESTANDTEIL MENGE (GEW.-%)
    PVA 0,75
    HEC 0,28
    Mannit 2,0
    Natriumborat 0,11
    Borsäure 0,35
    Natriumchlorid 0,152
    Polyquad® 0,00082
    EDTA 0,10
    NaOH und/oder HCl pH 7,4
    Gereinigtes Wasser q. s.
  • BEISPIEL 8
  • Die folgende Zusammensetzung ist eine typische Reinigerzusammensetzung für HGK zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung, die auf ähnliche Weise wie die in Beispiel 4 angegebene zubereitet werden kann.
    BESTANDTEIL MENGE (GEW.-%)
    French Naturelle® ES 2,5
    (Nylon 11) 6,0
    Hydroxyethylcellulose 0,4
    Natriumboratdekahydrat 0,25
    Borsäure 0,50
    Mannit 3,5
    Miracare® 2MCA 0,5
    Isopropylalkohol (Vol.-%) 10,0
    NaOH und/oder HCl q. s. pH 7,4
    Gereinigtes Wasser q. s.
  • BEISPIEL 9
  • Die folgende Zusammensetzung ist eine typische Benetzungs- und Einweich-Zusammensetzung für HGK zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung, die auf ähnliche Weise wie die in Beispiel 4 angegebene zubereitet werden kann.
    BESTANDTEIL MENGE (GEW.-%)
    Methocel® E4M 0,85
    Mannit 2,00
    Natriumborat 0,11
    Borsäure 0,35
    Natriumchlorid 0,19
    Dinatriumedetat 0,1
    Polyquad® 0,001
    NaOH und/oder HCl pH 7,4
    Gereinigtes Wasser q. s.
  • BEISPIEL 10
  • Bei der folgenden Studie wurde die antimikrobielle Konservierungseffizienz von zwei Benetzungs-, Einweich- und Desinfektionslösungen verglichen, wobei eine einen Phosphatpuffer (Rezeptur A) und die andere einen erfindungsgemäßen Borat-Polyol-Komplex (Rezeptur B) enthielt.
  • Die Rezepturen A und B sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
    REZEPTUR (GEW.-%)
    BESTANDTEIL A B
    PVA 0,75 0,75
    HEC 0,5 0,5
    Natriumphosphat 0,67 -
    Natriumbiophosphat 0,017 -
    Borsäure - 0,35
    Natrium-Borat - 0,11
    Mannit - 2,0
    Dinatriumedetat 0,1 0,1
    Natriumchlorid 0,458 0,153
    Polysorbat 80 0,005 0,005
    Benzalkoniumchlorid 0,01 0,01
    Gereinigtes Wasser q. s q. s
  • Die Rezepturen A und B wurden gegen FDA-Auslösungsorganismen getestet. Die log-Reduktionswerte nach 1 Stunde sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
    BESTANDTEIL REZEPTUR (log-Reduktion)
    A B
    A. niger 2,1 4,4
    B. albicans 4,0 5,3
    P. aeruginosa 5,3 5,3
    S. aureus 5,5 5,2
    E. coli 5,5 5,5
  • Die oben aufgeführten Ergebnisse zeigen, dass Rezeptur B (die den Borat-Polyol-Komplex enthält) ein breiteres Aktivitätsspektrum als Rezeptur A (die den Phosphatpuffer enthält) und eine stärkere Aktivität gegen gewisse Organismen wie A. niger aufweist.
  • BEISPIEL 11
  • Bei der folgenden Studie wurde die antimikrobielle Konservierungseffizienz von zwei physiologischen Kochsalzlösungen ohne Konservierungsmittel verglichen, die identisch waren, außer dass eine einen erfindungsgemäßen Borat-Polyol-Komplex (Rezeptur C) und die andere den herkömmlichen Boratpuffer (Rezeptur D) enthielt.
  • Es wurde ein Ansatz auf der Basis einer Auslösung durch Organismen dem im Britischen Arzneibuch („BP”) angegebenen Test bezüglich der Effizienz von Konservierungsmitteln in pharmazeutischen Produkten von 1988 entsprechend verwendet, um die antimikrobielle Konservierungseffizienz der Rezepturen C und D zu bewerten. Es wurden Proben der Rezepturen mit bekannten Mengen von A. niger beimpft und in vorbestimmten Abständen Proben gezogen, um zu bestimmen, ob das System in der Lage war, die Verbreitung von in das Produkt eingeführten Organismen zu unterbinden oder zu hemmen.
  • Die Rezepturen C und D sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
    BESTANDTEIL REZEPTUR (GEW.-%)
    C D
    Borsäure 1,0 1,0
    Natrium-Borat 0,2 0,2
    Mannit 15 -
    Natriumchlorid - 0,3
    Dinatriumedetat 0,1 0,1
    NaOH und/oder HCl pH 7,4 pH 7,4
    Gereinigtes Wasser q. s q. s
  • Die Ergebnisse zeigen, dass mit der Rezeptur C bei A. niger nach 7 Tagen eine log-Reduktion von 3,1 und mit der Rezeptur D eine von nur 1,2 erzielt wurde. Die Rezeptur C entspricht dem BP-Standard bezüglich der Konservierungseffizienz gegen A. niger, während die Rezeptur D dem BP-Standard nicht entspricht.
  • BEISPIEL 12
  • Bei der folgenden Studie wurde die antimikrobielle Konservierungseffizienz von zwei Desinfizierlösungen verglichen, die identisch waren, außer dass eine einen erfindungsgemäßen Borat-Polyol-Komplex (Rezeptur E) und die andere den herkömmlichen Boratpuffer (Rezeptur F) enthielt.
  • Es wurde ein Ansatz auf der Basis einer Auslösung durch Organismen des BP-Tests 1988 bezüglich der Effizienz von Konservierungsmitteln in pharmazeutischen Produkten entsprechend verwendet, um die antimikrobielle Konservierungseffizienz der Rezepturen E und F zu bewerten.
  • Es wurden Proben der Rezepturen mit bekannten Mengen von A. niger beimpft und in vorbestimmten Abständen Proben gezogen, um zu bestimmen, ob das System in der Lage war, die Verbreitung von in das Produkt eingeführten Organismen zu unterbinden oder zu hemmen.
  • Die Rezepturen E und F sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
    BESTANDTEIL REZEPTUR (GEW.-%)
    E F
    Borsäure 0,3 0,35
    Natrium-Borat 0,11 0,11
    Mannit 0,85 -
    Natriumcitrat 0,56 0,56
    Zitronensäure 0,021 0,21
    Natriumchlorid 0,48 0,48
    Pluronic P103 0,5 0,5
    Dinatriumedetat 0,05 0,05
    Polyquad® 0,001 0,001
    NaOH und/oder HCl pH 7,0 pH 7,0
    Gereinigtes Wasser q. s q. s
  • Die Ergebnisse zeigen, dass mit der Rezeptur E bei A. niger nach 7 Tagen eine log-Reduktion von 2,1 und mit der Rezeptur F eine log-Reduktion von nur 1,1 erzielt wurde. Die Rezeptur E entspricht dem BP-Standard bezüglich der Konservierungseffizienz gegen A. niger, während die Rezeptur F dem BP-Standard nicht entspricht.
  • Die Erfindung ist unter Bezugnahme auf gewisse bevorzugte Ausführungsformen beschrieben worden. Man sollte sich jedoch im Klaren darüber sein, dass sie in anderen spezifischen Formen oder Variationen derselben verkörpert sein kann, ohne von ihrem Geist oder den wesentlichen Merkmalen davon abzuweichen. Die oben beschriebenen Ausführungsformen werden daher als in jeder Hinsicht veranschaulichend und nicht beschränkend betrachtet, wobei der Umfang der Erfindung eher durch die angehängten Ansprüche als die obige Beschreibung angegeben ist.

Claims (20)

  1. Verwendung eines wasserlöslichen Borat-Polyol-Komplexes, wobei das Polyol mindestens zwei nebeneinanderliegende -OH-Gruppen aufweist, die nicht in trans-Konfiguration zu einander stehen, als ophthalmisches antimikrobielles Mittel in einer wässrigen ophthalmischen Zusammensetzung, wobei das Polyol aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Mannit, Glycerin, Propylenglykol und Sorbit besteht.
  2. Verwendung eines wasserlöslichen Borat-Polyol-Komplexes, wobei das Polyol mindestens zwei nebeneinanderliegende -OH-Gruppen aufweist, die nicht in trans-Konfiguration zu einander stehen, als ophthalmisches antimikrobielles Mittel gegen A. niger in einer wässrigen Zusammensetzung.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Borat-Polyol-Komplex in einer wässrigen ophthalmischen Zusammensetzung für die Behandlung von Kontaktlinsen enthalten ist.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Borat aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Borsäure, Natriumborat, Kaliumborat, Calciumborat und Magnesiumborat besteht.
  5. Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Polyol aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Mannit, Glycerin, Propylenglykol und Sorbit besteht.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 5, wobei das Polyol Mannit ist.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 5, wobei das Polyol Glycerin ist.
  8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 5, wobei das Polyol Sorbit ist.
  9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei der Borat-Polyol-Komplex zusammen mit einem die Viskosität verbessernden Polymer verwendet wird.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Polymer Polyvinylalkohol, ein Cellulosepolymer oder ein Carboxyvinyl-Polymer ist.
  11. Verwendung nach Anspruch 9 oder 10, wobei das Polymer ein Cellulosepolymer ist.
  12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei 0,5 bis 6,0 Gew.-% des wasserlöslichen Borat-Polyol-Komplexes in einer wässrigen ophthalmischen Zusammensetzung enthalten ist, wobei der Komplex Borat und Polyol in einem Molverhältnis von 1:0,1 bis 1:10 enthält.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei der Borat-Polyol-Komplex in der Zusammensetzung in einer Konzentration von 1,0 bis 2,5 Gew.-% enthalten ist und das Molverhältnis von Borat zu Polyol 1:0,25 bis 1:2,5 beträgt.
  14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei der Borat-Polyol-Komplex zusammen mit einem ophthalmisch akzeptablen antimikrobiellen Mittel verwendet wird.
  15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei das antimikrobielle Mittel unter monomeren und polymeren quartären Ammoniumverbindungen und ihren ophthalmisch akzeptablen Salzen, monomeren und polymeren Biguaniden und ihren ophthalmisch akzeptablen Salzen und Kombinationen derselben ausgewählt wird.
  16. Verwendung nach Anspruch 15, wobei das antimikrobielle Mittel Polyquaternium-1 oder Polyhexamethylenbiguanid ist.
  17. Verwendung nach Anspruch 15, wobei das antimikrobielle Mittel Polyquaternium-1 ist.
  18. Verwendung nach Anspruch 15, wobei das antimikrobielle Mittel Polyhexamethylenbiguanid ist.
  19. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei der Borat-Polyol-Komplex in einer wässrigen ophthalmischen Zusammensetzung enthalten ist, die eine Lösung für das Desinfizieren von Kontaktlinsen ist, um die antimikrobielle Aktivität der Lösung zu erhöhen.
  20. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei der Borat-Polyol-Komplex in eine wässrigen ophthalmischen Zusammensetzung, bei der es sich um eine nichtkonservierte physiologische Kochsalzlösung für die Behandlung von Kontaktlinsen handelt, zum Erhöhen der antimikrobiellen Aktivität der physiologischen Kochsalzlösung eingearbeitet ist.
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