DE69133584T2 - Vorrichtung zum Behandeln einen Lungengefässverengung und von Asthma - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Diese Erfindung bezieht sich auf die Behandlung pulmonaler Vasokonstriktion und auf die Behandlung von Asthma. Diese Erfindung wurde im Verlauf einer Arbeit gemacht, die von der US-Regierung, welche gewisse Rechte an dieser Erfindung besitzt, unterstützt wurde.
  • Asthma ist eine chronische Erkrankung, gekennzeichnet durch in Abständen auftretende, reversible, weitreichende Verengung der Atemwege der Lunge als Reaktion auf irgendeinen aus einer Vielzahl von Reizen, die die normale Lunge nicht beeinflussen. Schätzungen zur Verbreitung dieser Erkrankung in der US-Bevölkerung reichen von drei bis sechs Prozent.
  • Beim Versuch, die Pathogenese von Asthma zu entschlüsseln, wurde nach den zellulären und biochemischen Grundlagen (sic) für drei bedeutende Eigenschaften der Erkrankung gesucht: chronische Atemwegsentzündung, reversible Obstruktion des Luftflusses und bronchiale Hyperreaktivität. Theorien verwiesen unterschiedlich auf Abnormalitäten bei der Kontrolle der Atemwegsfunktion durch das vegetative Nervensystem, bei den Kontraktionseigenschaften des glatten Bronchialmuskels oder bei der Intaktheit der Epithelzellschicht als Eigenschaften, die asthmatische von normalen Atemwegen unterscheiden. Hinweise deuten darauf hin, dass die normale Epithelschicht mehr Funktionen erfüllt als die einer einfachen Barriere: Epithelzellen können einen relaxierenden Faktor produzieren, der die Atemwegsdurchgängigkeit durch Veranlassung von Entspannung des glatten Muskels aktiv aufrechterhält. Epithelzellabschilferung könnte zur bronchialen Hyperreaktivität beitragen, da eine geringere Menge an relaxierendem Faktor produziert würde.
    • ("Asthma", Kapitel 14-II in Scientific American Medicine, Vol. 2; Scientific American, Inc.; 1988, S. 2, 4).
  • Arzneimittel, die zur Behandlung von Asthma verwendet werden, fallen im Allgemeinen in zwei Kategorien: jene, die hauptsächlich als Entzündungshemmer wirken, wie z. B. Kortikosteroide und Cromolyn Natrium und jene, die hauptsächlich als Relaxantien des tracheobronchialen glatten Muskels wirken, wie z. B Theophyllin und seine Derivate, beta-Adrenorezeptoragonisten und Anticholinergika. Einige dieser Bronchospasmolytika können oral verabreicht werden, während andere im Allgemeinen durch intravenöse oder subkutane Injektion oder durch Inhalation des Arzneimittels in einer geeigneten Form verabreicht werden, wie z. B. aerolisiertes Pulver (d. h. zugeführt in Form eines fein zerteilten Feststoffs, suspendiert in einem Gas, wie z. B. Luft) oder aerolisierte Tröpfchen (zugeführt in Form eines feinen Nebels). Asthmapatienten verabreichen sich Bronchospasmolytika typischerweise selbst mithilfe eines tragbaren Inhalators mit abgemessener Dosierung, der bei Bedarf eingesetzt wird, um in Abständen auftretende Asthmaanfälle zu unterdrücken oder diesen vorzubeugen.
  • Begrifflich analog zur Verengung der Atemwege der Lunge, die bei einem Asthmaanfall auftritt, handelt es sich bei der Vasokonstriktion um eine reversible Verengung der Blutgefäße aufgrund der Kontraktion des glatten Muskels der Blutgefäße. Eine solche Vasokonstriktion kann zu krankhaft hohem Blutdruck (Hypertonie) in dem betroffenen Teil des Blutkreislaufs führen.
  • Der Säugetierblutkreislauf besteht aus zwei getrennten Systemen, dem großen Blutkreislauf und dem Lungenkreislauf, die zusammenwirkend von der linken bzw. rechten Herzseite bepumpt werden. Der Lungenkreislauf transportiert das Blut durch die Lungen, wo es Sauerstoff aufnimmt und Kohlendioxid freisetzt, indem es mit den Sauerstoff- und Kohlendioxidkonzentrationen in den Alveolen ein Gleichgewicht herstellt. Das sauerstoffreiche Blut kehrt dann zur linken Herzseite zurück, von wo aus es in alle Körperteile über den großen Blutkreislauf verteilt wird.
  • Der große Blutkreislauf eines erwachsenen Menschen hat typischerweise einen mittleren systemarteriellen Druck („SAP") von 80–100 mmHg, wohingegen der typische mittlere pulmonalarterielle Druck („PAP") etwa 12–15 mmHg beträgt. Der normale pulmonale Kapillardruck beträgt etwa 7–10 mmHg. Bei Berücksichtigung des kolloidosmotischen Drucks der Interstitialflüssigkeit (14 mmHg) und des onkotischen Drucks des Plasmas (28 mmHg) sowie des Drucks der freien Flüssigkeit des Interstitiums (1–8 mmHg) hat die normale Lunge einen mittleren effektiven Filtrationsdruck von a + 1 mmHg (Guyton, Textbook of Medical Physiology, 6. Aufl.; W. B. Saunders Co., Philadelphia, PA (1981), S. 295). Dieser beinahe ausgeglichene Druckgradient hält die Alveolen einer gesunden Lunge frei von Flüssigkeit, die ansonsten aus dem Kreislaufsystem in die Lunge eindringen könnte.
  • Eine Erhöhung des PAP über die Normalwerte hinaus wird „pulmonale Hypertonie" genannt. Bei Menschen spricht man von pulmonaler Hypertonie, wenn der PAP um mindestens 5 bis 10 mmHg über dem Normalwert erhöht ist, es wurde von PAP-Werten berichtet, die 50 bis 100 mmHg über dem Normalwert lagen. Wenn sich der PAP merklich erhöht, kann Plasma aus den Kapillaren in das Lungeninterstitium und die Alveolen entweichen: Die Folge kann eine Flüssigkeitsansammlung in der Lunge (Lungenödem) mit einer einhergehenden Verminderung der Lungenfunktion sein, die in einigen Fällen tödlich sein kann.
  • Pulmonale Hypertonie kann entweder akut oder chronisch sein. Akute pulmonale Hypertonie ist häufig ein potentiell reversibles Phänomen, das im Allgemeinen auf eine Verengung des glatten Muskels der pulmonalen Blutgefäße zurückzuführen ist, die durch solche Leiden wie Hypoxie (wie bei der Höhenkrankheit), Azidose, Entzündung oder Lungenembolie ausgelöst werden kann. Chronische pulmonale Hypertonie ist gekennzeichnet durch erhebliche Strukturveränderungen im pulmonalen Gefäßsystem, die zu einer verminderten Querschnittsfläche der pulmonalen Blutgefäße führen; dies kann zum Beispiel durch chronische Hypoxie, Thromboembolie oder unbekannte Ursachen (idiopathische oder primäre pulmonale Hypertonie) verursacht werden.
  • Pulmonale Hypertonie steht mit mehreren lebensbedrohlichen klinischen Zuständen wie z. B. Adult Respiratory Distress Syndrome („ARDS” – Atemnotsyndrom des Erwachsenen) und Persistent Pulmonary Hypertension of The Newborn („PPHN”-Persistierende Pulmonale Hypertonie des Neugeborenen) im Zusammenhang. Zapol et al., Acute Respiratory Failure, S. 241–273, Marcel Dekker, New York (1985); Peckham, J. Ped. 93: 1005 (1978). PPHN, eine Störung, die vorwiegend reifgeborene Säuglinge betrifft, ist gekennzeichnet durch einen erhöhten pulmonalvaskulären Widerstand, pulmonalarterielle Hypertonie und Rechts-Links Shunt mit Blutfluss durch den offenen Ductus arteriosus und das Foramen ovale im Herz des Neugeborenen. Die Sterblichkeit liegt bei 12–50%. Fox, Pediatrics 59: 205 (1977); Dworetz, Pediatrics 84: 1 (1989). Pulmonale Hypertonie kann auch zu einer potentiell tödlichen Herzkrankheit, bekannt als „Cor Pulmonale" oder Lungenherz führen. Fishman, "Pulmonary Diseases and Disorders" 2. Aufl., McGraw-Hill, New York (1988).
  • Es gab Versuche, pulmonale Hypertonie mit Medikamenten mit bekannter vasodilatorischer Wirkung zu behandeln, wie z. B. Nitroprussid, Hydralazin und Calciumkanal-Blockern. Auch wenn diese Medikamente bei der Senkung des pulmonalen Blutdrucks erfolgreich sein mögen, üben sie typischerweise eine unspezifische Wirkung aus und vermindern nicht nur den pulmonalen, sondern auch den systemischen Blutdruck. Eine starke Verminderung des systemvaskulären Widerstands kann zu einer gefährlichen Blutansammlung im venösen Kreislauf führen, peripherer Hypotonie (Schock), rechtsventrikulärer Ischämie und daraus folgendem Herzversagen. Zapol (1985); Radermacher, Anaesthesiology 68: 152 (1988); Vlahakes, Circulation 63: 87 (1981). Als zum Beispiel 15 Patienten Nitroprussid zur Behandlung akuter pulmonaler Hypertonie aufgrund von ARDS intravenös verabreicht wurde, verminderte sich der PAP von 29,6 auf 24,2 mmHg und der pulmonalvaskuläre Widerstand (PVR) verminderte sich um einen Mittelwert von 32%, aber der mittlere systemarterielle Druck reduzierte sich von 89,6 mmHg auf den inakzeptabel niedrigen Wert von 70 mmHg (Zapol et al. 1985). Intravenöses Nitroprussid wurde nicht für die klinische Behandlung von pulmonaler Hypertonie empfohlen, da es „den pulmonalen Gasaustausch erheblich beeinträchtigt durch die Erhöhung von QVA/QT" (die Vermischung von venösem und arteriellem Blut über einen abnormen Shunt). Radermacher (1988).
  • Es wurde berichtet, dass physiologische Entspannung von Blutgefäßen aus der Freisetzung eines sehr labilen nicht Prostaglandin zugehörigen endothelialen relaxierenden Faktors (EDRF) aus Endothelzellen, die die Blutgefäße auskleiden, resultiert. EDRF stimuliert das Enzym Guanylat-cyclase innerhalb des glatten Gefäßmuskels, wobei der daraus resultierende Anstieg an zyklischem GMP eine Entspannung dieses Muskels verursacht und dadurch die Vasokonstriktion aufhebt. Ignarro et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 9265 (1987) und Palmer et al., Nature 327: 524 (1987) identifizierten den relaxierenden Faktor des vaskulären glatten Muskels, der vom Endothel der Arterien und Venen freigesetzt wird als Stickstoffmonoxid („NO"). Es wird außerdem angenommen, dass NO durch den Abbau organischer Nitrate wie z. B. Nitroprussid und Glyceryltrinitrat gebildet wird. Ignarro, Circ. Res. 65: 1 (1989); Furchgott, FASER J. 3: 2007 (1989). Higenbottam et al., Ann. Rev. Resp. Dis. Suppl. 137: 107 (1988) maßen die vasodilatorische Wirkung von inhaliertem NO bei sieben Patienten mit einer chronischen Erkrankung, die als primäre pulmonale Hypertonie bezeichnet wurde. Der Durchschnittliche PAP dieser Patienten betrug beim Einatmen von 40 ppm NO 56,7 mmHg, im Vergleich zu 59,6 mmHg beim Einatmen von Luft ohne zugesetztes NO, ein Unterschied von 2,9 mmHg, bzw. 6% des Unterschieds („ΔPAP") zwischen dem PAP vor der Behandlung und dem, was einem normalen PAP-Wert entsprechen würde. Higenbottam et al. berichteten von einer durchschnittlichen Reduktion des PVR um 9% bei diesen Patienten während der Inhalation von NO. Es wurde kein gleichzeitiger Anstieg des SAP beobachtet.
  • Bei Sauerstoffexposition ist das NO-Gas instabil und oxidiert spontan zu NO2 und höheren Stickstoffoxiden. Diese höheren Stickstoffoxide sind lungentoxisch und können in hohen Konzentrationen selbst ein Lungenödem verursachen. NO ist „der am schnellsten an Hämoglobin bindende Ligand, der bisher entdeckt wurde". Meyer, Eur. Resp. J. 2: 494 (1988). In einer verdünnten wässrigen Lösung, die Sauerstoff ausgesetzt ist, hat gelöstes NO eine Halbwertzeit von weniger als 10 Sekunden aufgrund schneller Oxidation zu anorganischem Nitrit und Nitrat. Ignarro, FASER J. 3: 31 (1989). Die Occupational Safety and Health Administration (OSHA) hat das zeitgewichtete Inhalation-Durchschnittslimit für NO bei 25 ppm für 10 Std. festgesetzt. "NIOSH Recommendations for Occupational Safety and Health Standards," Morbidity and Mortality Weekly Report, Vol. 37, No. S-7, S. 21 (1988).
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Gemäß eines ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung wird eine Vorrichtung zum Einleiten von NO-Gas in das Atmungssystem eines Säugetiers bereitgestellt, die umfasst: eine Quelle für NO-haltiges Druckgas, eine Quelle für O2-haltiges Druckgas, vorzugsweise 100% O2, einen Gasmischer, ein Mittel zur kontrollierbaren Abgabe besagter Gase gleichzeitig aus besagten Quellen in besagten Mischer, wobei kontinuierlich ein Gasgemisch gebildet wird und einen Schlauch mit einem Lumen in Verbindung mit besagtem Mischer, wobei besagter Schlauch so konfiguriert ist, dass er besagtes Gasgemisch in das Atmungssystem eines Säugetiers leitet.
  • In einem anderen Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Vorrichtung zum Einleiten von NO-Gas in das Atmungssystem eines Säugetiers, umfassend eine Quelle für NO-haltiges Druckgas, eine Quelle für O2-haltiges Druckgas, einen Gasbehälter, ein Mittel zur kontrollierbaren Abgabe besagter Gase in besagten Behälter, um darin ein Gasgemisch zu bilden, einen Schlauch mit einem Lumen in Verbindung mit besagtem Behälter, wobei besagter Schlauch so konfiguriert ist, dass er besagtes Gasgemisch in das Atmungssystem eines Säugetiers leitet und einen Durchflussmesser, der so eingestellt ist, dass die Verweilhalbzeit des NO in besagtem Behälter während der Verwendung durch besagtes Säugetier 15 Sekunden oder weniger beträgt.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zum Einleiten von NO-Gas in das Atmungssystem eines Patienten, die umfasst: eine Quelle für NO-Druckgas, vorzugsweise in einem inerten Gas, vorzugsweise N2, verdünntes NO, eine Umschließung, vorzugsweise eine zum Bereitstellen einer Umgebungsatmosphäre geeignete Maske oder ein Zelt, worin besagter Patient inhalieren kann, ein Mittel zum Füllen besagter Atmosphäre mit NO aus besagter Quelle und ein Mittel, das dafür sorgt, dass besagte Atmosphäre eine hohe Gasumsatzrate besitzt.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zum Einleiten von NO-Gas in das Atmungssystem eines Patienten, die umfasst: eine Quelle für NO-Druckgas, vorzugsweise in einem inerten Gas, vorzugsweise N2, verdünntes NO, einen Ventilator, der einen Ventilationskreislauf umfasst, und ein Mittel zur kontrollierbaren Abgabe von Gas aus besagter Quelle in besagten Ventilationskreislauf.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zum Einleiten von NO-Gas in das Atmungssystem eines Säugetiers, die umfasst: eine Quelle für NO-Druckgas, vorzugsweise in einem inerten Gas, vorzugsweise N2, verdünntes NO, eine Quelle für O2-haltiges Druckgas, vorzugsweise 100% O2, ein Gehäuse, das mit einem Durchflussmesser ausgestattet ist, und ein Mittel zur kontrollierbaren Abgabe besagter Gase aus besagten Quellen in besagtes Gehäuse, um ein Gasgemisch zu bilden, wobei besagtes Gehäuse so konfiguriert ist, dass es besagtes Gasgemisch in das Atmungssystem des besagten Säugetiers leitet.
  • In einem anderen Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Gasgemisch, bestehend aus Stickstoffmonoxid und einem inerten Gas, vorzugsweise N2, für die Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Bronchokonstriktion bei einem Säugetier, wobei besagtes Gemisch mit einem kontinuierlichen Fluss aus einem sauerstoffhaltigen Gas gemischt wird, um ein inhalierbares Gemisch zu ergeben. Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Gasgemisch, bestehend aus Stickstoffmonoxid und einem inerten Gas, vorzugsweise N2, für die Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Bronchokonstriktion bei einem Säugetier, wobei besagtes Gemisch mit einem sauerstoffhaltigen Gas in einem kontinuierlichen Fluss gemischt wird, um ein inhalierbares Gemisch zu ergeben. In noch einem anderen Aspekt bezieht sich die Erfindung auf ein Gasgemisch, bestehend aus Stickstoffmonoxid, Sauerstoff und weniger als 1 ppm NO2, zur Verwendung in der Therapie.
  • Außerdem ist ein Aspekt der vorliegenden Erfindung die Verwendung von gasförmigem Stickstoffmonoxid (NO) oder eines Gasgemischs, bestehend aus Stickstoffmonoxid und einem inerten Gas, vorzugsweise N2, für die Produktion eines inhalierbaren Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Bronchokonstriktion bei einem Säugetier.
  • Die Verwendung eines Gasgemischs, bestehend aus NO und einem inerten Gas (vorzugsweise N2), für die Produktion eines inhalierbaren Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Bronchokonstriktion oder reversibler pulmonaler Vasokonstriktion bei einem Säugetier, wobei das inhalierbare Medikament durch Mischen des Gasgemischs mit einem kontinuierlichen Fluss aus einem sauerstoffhaltigen Gas hergestellt wird ist ein anderer Aspekt der Erfindung, ebenso wie die Verwendung eines Gasgemischs, bestehend aus NO und einem inerten Gas (vorzugsweise N2), für die Produktion eines inhalierbaren Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Bronchokonstriktion oder reversibler pulmonaler Vasokonstriktion bei einem Säugetier, wobei das inhalierbare Medikament durch Mischen des Gasgemischs mit einem sauerstoffhaltigen Gas in einem kontinuierlichen Fluss hergestellt wird.
  • Noch ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Stickstoffmonoxid abgebenden Verbindung für die Produktion eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Bronchokonstriktion bei einem Menschen. Ein anderer Aspekt davon ist die Verwendung von NO oder einer Stickstoffmonoxid abgebenden Verbindung für die Produktion eines Medikaments zur Verbesserung des Gasaustausches in der Lunge eines Säugetiers.
  • Des Weiteren bezieht sich die Erfindung auf ein Gemisch, das eine therapeutisch wirksame Menge gasförmiges Stickstoffmonoxid und eine pharmazeutisch wirksame Verbindung in Form einer Flüssigkeit oder eines Feststoffs, die bzw. der in dem Gas suspendiert ist, umfasst.
  • Ein anderer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung eines sauerstoffhaltigen Gasgemischs, das NO in einer therapeutisch wirksamen Konzentration umfasst und weniger als 1 ppm NO2 enthält, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Bronchokonstriktion oder zur Behandlung oder Vorbeugung von reversibler pulmonaler Vasokonstriktion bei einem Säugetier.
  • Schließlich stellt die vorliegende Erfindung Verfahren zur Bereitstellung eines inhalierbaren Medikaments durch Mischen von NO mit einem kontinuierlichen Fluss aus einem sauerstoffhaltigen Gas oder durch Mischen von NO mit einem Sauerstoffhaltigen Gas in einem kontinuierlichen Fluss bereit.
  • Es versteht sich somit, dass die Erfindung Mittel zur Vorbeugung und Behandlung von Asthmaanfällen oder anderen Formen von Bronchokonstriktion, akutem respiratorischen Versagen oder reversibler pulmonaler Vasokonstriktion (d. h. akuter pulmonaler Vasokonstriktion oder chronischer pulmonaler Vasokonstriktion mit einer reversiblen Komponente) bei Säugetieren (speziell Menschen) präsentiert. Ein betroffenes Säugetier wird auf geeignete Weise identifiziert (z. B. durch traditionelle diagnostische Verfahren oder durch das hierin erläuterte diagnostische Verfahren) und veranlasst, eine therapeutisch wirksame Konzentration gasförmigen Stickstoffmonoxids oder eine therapeutisch wirksame Menge einer Stickstoffmonoxid freisetzenden Verbindung zu inhalieren. Eine Behandlung mit einem Bronchospasmolytikum wird hierin als „therapeutisch wirksam" bei einem bestimmten Patienten bezeichnet, wenn es den Atemwegswiderstand des Patienten um 20% oder mehr reduziert, wie durch Standardverfahren der pulmonalen Mechanik gemessen wird. Eine pulmonale vasodilatorische Behandlung wird hierin als "therapeutisch wirksam" bei einem bestimmten Patienten bezeichnet, wenn es irgendeine oder mehrere der folgenden Wirkungen herbeiführen kann: (1) Vorbeugung gegen das Einsetzen pulmonaler Vasokonstriktion nach einer Verletzung (wie z. B. Aspiration oder Trauma), von der man erwarten könnte, dass sie zu pulmonaler Vasokonstriktion führt; (2) eine Verminderung um 20% oder mehr des ΔPVR des Patienten (der Unterschied zwischen dem erhöhten PVR des Patienten und „normalen" PVR, wobei man davon ausgeht, dass normaler PVR weniger als 1 mmHg·min/l bei einem erwachsenen Menschen beträgt, sofern für einen bestimmten Patienten nichts anderes für gültig befunden wird); (3) eine Verminderung des ΔPAP des Patienten um 20% oder mehr; (4) eine Verbesserung der arteriellen Sauerstoffspannungen um mindestens 10 mmHg bei Erwachsenen mit akutem oder chronischen respiratorischen Versagen (z. B. aufgrund von Asthma oder Pneumonie) oder (5) Verbesserter transpulmonaler O2-Transport bei einem Säugling, gemessen durch einen 10%igen oder größeren Anstieg der (präduktalen) arteriellen O2-Sättigung des Oberkörpers. PVR wird durch Subtraktion des pulmonalkapillären Verschlussdrucks (PCWP) (oder des linksatrialen Drucks, wenn verfügbar) vom mittleren Pulmonalarteriendruck (PAP) und Division durch die Herzleistung (CO) errechnet. PVR-Werte in Höhe von 6–20 mmHgmin/Liter wurden in Fällen schwerer ARDS beobachtet (Zapol et al., N. Engl. J. Med. 296: 476–480, 1977).
  • Die hierin offenbarten Verfahren sind nützlich zur Prävention (falls vor dem Einsetzen der Symptome verabreicht) oder zum Aufheben akuter pulmonaler Vasokonstriktion, wie sie entstehen kann durch z. B. Pneumonie, traumatische Verletzung, Aspirations- oder Inhalationsverletzung, Fettembolie in der Lunge, Acidose, Entzündung der Lunge, Adult Respiratory Distress Syndrome, akutes Lungenödem, akute Höhenkrankheit, Asthma, akute pulmonale Hypertonie nach Herzchirurgie, Persistierende Pulmonale Hypertonie des Neugeborenen, perinatales Aspirationssyndrom, Hyalinmembrankrankheit, akute Lungenthromboembolie, Heparin-Protamin-Reaktionen, Sepsis, Asthma, Status asthmaticus oder Hypoxie (einschließlich dessen, was während einer Ein-Lungen-Anästhesie auftreten kann), ebenso wie jene Fälle von chronischer pulmonaler Vasokonstriktion mit einer reversiblen Komponente, wie sie durch chronische pulmonale Hypertonie, bronchopulmonale Dysplasie, chronische Lungenthromboembolie, idiopathische oder primäre pulmonale Hypertonie oder chronische Hypoxie entstehen kann. Stickstoffmonoxidgas wird vorzugsweise einem Säugetier mit pulmonaler Vasokonstriktion oder Asthma in Übereinstimmung mit einem oder mehreren Punkten des Folgenden verabreicht:
    • (a) Verabreichung für mindestens drei Minuten (mehr bevorzugt mindestens sechs Minuten);
    • (b) Verabreichung in Abwesenheit von Tabakrauch:
    • (c) die inhalierte Konzentration von Stickstoffmonoxid beträgt mindestens 1 ppm, mehr bevorzugt mindestens 20 ppm, und am meisten bevorzugt mindestens 80 ppm Stickstoffmonoxid, wobei die Konzentration an Stickstoffmonoxid 180 ppm nicht überschreitet (wobei eine solche Konzentration durch eine Technik wie z. B. Chemoluminiszenz überwacht wird).
    • (d) Das Stickstoffmonoxid wird als Mischung inhaliert, die Stickstoffmonoxid-, Sauerstoff- (O2) und Stickstoff-(N2)Gase enthält, am meisten bevorzugt mit einer FiO2 (d. h. einen Volumenanteil O2-Gas,) von 0,21–0,99, wobei der O2-Anteil der Luft 0,21 beträgt, und
    • (e) die Konzentration von NO2 wird überwacht und innerhalb eines sicheren Limits (z. B. weniger als 1 ppm) gehalten. Inhalation von gasförmigem Stickstoffmonoxid stellt einen bedeutenden Vorteil in der Asthmatherapie dar, da das Gas keine Partikel oder Tröpfchen aufweist, die dispergiert und zu den Atemwegen transportiert werden müssen. Gase haben lange Wege freier Diffusion, umgehen Hindernisse (wie z. B. verengte Atemwege) ohne Probleme und lösen sich direkt im Gewebe ohne Bronchospasmus durch Aufprallen zu verursachen. Der nützliche Effekt von NO-Gas auf den Tonus des glatten Bronchialmuskels wird direkt nach der Inhalation beobachtet und macht NO zu einer nützlichen ersten Abwehr gegen Bronchospasmus, der, falls erwünscht, Inhalation von länger wirkenden Mitteln folgen kann. Inhaliertes Stickstoffmonoxid stellt außerdem ein bequemes Mittel zur Diagnose der Reversibilität chronischer pulmonaler Vasokonstriktion bei einem Säugetier bereit (insbesondere bei einem Menschen): Das betroffene Säugetier wird veranlasst, gasförmiges Stickstoffmonoxid zu inhalieren, und es werden jegliche Veränderungen des PAP und der Herzleistung vor und während der NO-Inhalation notiert. Falls sich der PAP bei Inhalation von NO verringert, während die Herzleistung konstant bleibt oder sich erhöht, oder falls sich der ΔPVR um einen erheblichen Betrag verringert (z. B. mindestens 20% oder vorzugsweise mindestens 30%), dann hätte es sich erwiesen, dass die chronische pulmonale Vasokonstriktion des Säugetiers eine reversible Komponente aufweist, die potentiell mit gasförmigem NO oder mit Verbindungen, die NO freisetzen, (oder mit anderen Arten von Vasodilatoren), die systemisch oder durch Inhalationstherapie verabreicht werden, behandelbar ist.
  • Alternativ kann ein Säugetier (insbesondere ein Mensch) mit einem Risiko, oder der einem Risiko ausgesetzt ist, Bronchokonstriktion (z. B. Asthma) oder reversible pulmonale Vasokonstriktion zu entwickeln, kann mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Stickstoffmonoxid freisetzenden Verbindung behandelt werden. Bekannte Stickstoffmonoxid freisetzende Verbindungen (auch als Stickstoffmonoxid-Donor oder Stickstoffmonoxid erzeugende Verbindungen bezeichnet), die nützlich in den Verfahren und Vorrichtungen der Erfindung sind, können in drei Kategorien eingeteilt werden: (a) Nitroso oder Nitrosylverbindungen (z. B. S-Nitroso-N-Acetylpenicillamin, S-Nitroso-L-Cystein und Nitrosoguanidin), gekennzeichnet durch eine -NO Komponente, die spontan freigesetzt oder anderweitig aus der Verbindung unter physiologischen Bedingungen, wie sie z. B. in der Lunge vorherrschen, übertragen wird; (b) Verbindungen, in welchen NO ein Ligand auf einem Übergangsmetallkomplex ist und als solcher leicht freigesetzt oder aus der Verbindung unter physiologischen Bedingungen übertragen wird (z. B. Nitroprussid, NO-Ferredoxin oder ein NO-Häm-Komplex) und (c) Stickstoff enthaltende Verbindungen, welche durch atmungs- oder gefäßsystemeigene Enzyme verstoffwechselt werden, um das NO-Radikal zu produzieren (z. B. Arginin, Glyceryltrinintrat, Isoamylnitrit, anorganisches Nitrit, Azid und Hydroxylamin). Solche Arten von Stickstoffmonoxid-freisetzenden Verbindungen und Verfahren zu ihrer Synthese sind auf dem Fachgebiet wohl bekannt (siehe z. B. die folgenden Publikationen, von denen jede durch Bezugnahme hierin aufgenommen ist: Edwards et al., Biochemical Pharmacology 30: 2531–2538, 1981; Schmidt und Kukovetz, Eur. J. Pharmacol. 122: 75–79, 1986; Curran et al., FASEB J. 5: 2085–2092, 1991; Southern et al., FEBS Lett. 276: 42–44, 1990; Garg et al., J. Clin. Invest. 83: 1774–1777, 1989; Garg et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 171: 474–479, 1990; Boje et al., J. Pharmacol. Exp. ther. 253: 20–26, 1990; Bruene et al., J. Biol. Chem. 264: 8455–8458, 1989 und McNamara et al., Can. J. Physiol. Pharmacol. 58: 1446-1456, 1980). Eine Verbindung, von der bekannt ist, oder von der man annimmt, dass es sich um eine NO freisetzende Verbindung handelt, kann direkt auf ihre Wirksamkeit im Verfahren der Erfindung durch die Verwendung von Tiermodellen in einem der in-vivo-Assays, die unten beschrieben sind, gestestet werden. Alternativ kann eine solche Verbindung zuerst auf seine Fähigkeit, Guanylat-Cyclase zu stimulieren getestet werden, das Enzym, an welches sich NO bindet und dadurch seine biologische Aktivität in einem in-vitro-Assay, ausübt, wie er von Ishii et al., Am. J. Physiol. 261: H598–H603, 1991 beschrieben ist. Die Stabilität der Verbindung während der Lagerung kann dadurch sichergestellt werden, dass z. B. die gelagerte Verbindung Messreihen von UV-Licht-Absorption bei einer Wellenlänge, die für die NO enthaltende Verbindung charakteristisch ist (typischerweise 595 nm), unterzogen wird.
  • Die Stickstoffmonoxid freisetzende Verbindung, die zur Verwendung im Verfahren der Erfindung ausgewählt wurde, kann als ein Pulver verabreicht werden (d. h. ein fein zerteilter Feststoff, entweder in Reinform oder als Mischung bereitgestellt, mit einem biologisch kompatiblen Trägerpulver oder mit einer oder mehr zusätzlichen therapeutischen Verbindungen) oder als eine Flüssigkeit (d. h. aufgelöst oder suspendiert in einem biologisch kompatiblen flüssigen Träger, optional mit einer oder mehr zusätzlichen therapeutischen Verbindungen gemischt) und kann praktischerweise in aerolisierter Form (vorzugsweise einschließlich Partikel oder Tröpfchen mit einem Durchmesser von weniger als 10 μm) inhaliert werden. Trägerflüssigkeiten und Pulver, die zur Inhalation geeignet sind, werden allgemein in traditionellen Asthma-Inhalationstherapeutika verwendet und sind daher denen, die solche Therapeutika entwickeln, wohl bekannt. Der optimale Dosierungsbereich kann durch Routineverfahren von einem durchschnittlichen Pharmakologen bestimmt werden. Zum Beispiel läge ein nützlicher Dosiswert für SNAP zwischen 1 und 500 μmol (vorzugsweise 1–200 μmol) je inhalierter Dosis, wobei die Anzahl der notwendigen Inhalationen mit den Bedürfnissen des Patienten variiert.
  • Ebenso zum Umfang der Erfindung gehört die Verwendung einer Quelle von Stickstoffmonoxid bei der Herstellung eines Medikaments oder einer Vorrichtung zur Verbesserung der Lungenfunktion bei einem Säugetier (z. B. um Bronchokonstriktion aufzuheben oder Gasaustausch innerhalb der Lunge zu ermöglichen) oder in einem Kit für eine solche Anwendung. Eine solche Quelle kann zum Beispiel eine Mischung aus komprimierten Gasen sein, einschließlich NO oder eine NO erzeugende Verbindung oder irgendeine andere bekannte Quelle der Chemikalie NO, solange NO dem Ort innerhalb der Atemwege zugeführt wird, wo sie eine nützliche Wirkung in Übereinstimmung mit der Erfindung bereitstellen kann. Ein Kit der Erfindung würde neben der Quelle von Stickstoffmonoxid eine Reihe von Anweisungen beinhalten, die spezifizieren, wie die Quelle von Stickstoffmonoxid anzuwenden ist, um die Lungenfunktion zu verbessern (z. B. durch Inhalation von NO-Gas oder durch Inhalation einer NO freisetzenden Verbindung).
  • Weiterhin gehört zum Umfang der Erfindung eine Inhalationsvorrichtung (vorzugsweise von ausreichend leichtem Gewicht um als tragbar zu gelten, d. h. weniger als 5 kg und mehr bevorzugt weniger als 1 kg), das zur Behandlung oder Prävention von Bronchokonstriktion oder pulmonaler Vasokonstriktion geeignet ist, wobei die Vorrichtung von ähnlicher Bauweise sein kann wie die jener Inhalatoren, die zur Zeit für die Behandlung von Asthmaanfällen erhältlich sind, und entweder (a) unter Druck stehendes Stickstoffmonoxidgas oder (b) eine Stickstoffmonoxid freisetzende Verbindung oder beides enthält. Eine solche Vorrichtung würde typischerweise ein Gefäß beinhalten, welches Druckgas enthaltend mindestens 1 ppm (vorzugsweise mindestens 5 ppm, mehr bevorzugt mindestens 40 ppm und am meisten bevorzugt mindestens 100 ppm) Stickstoffmonoxid enthält, ein Gehäuse, das ein Lumen definiert und optional eine Kammer, die einen inhalierbaren pharmazeutischen Wirkstoff enthält, wobei die Kammer mit dem Lumen verbunden ist und einen Mechanismus, wie z. B. ein Auslassventil, das durch Herunterdrücken des Ventils bedient werden kann, um das Gas kontrolliert in das Lumen oder die Kammer abzugeben (wobei der pharmazeutische Wirkstoff im freigesetzten Gas suspendiert wird), wobei das Lumen dazu konfiguriert ist, das freigesetzte Gas (und das suspendierte Mittel, falls vorhanden) in das Atmungssystem eines Patienten zu leiten. Das Lumen kann einen Schlauch, eine Maske oder eine Rückatmungskammer beinhalten, wie jene, die man typischerweise bei derzeit erhältlichen Inhalationsvorrichtungen findet. Die Vorrichtung kann außerdem einen Mechanismus zur optionalen Freisetzung des Gases in das Lumen in einer Weise aufweisen, die die Verbindung in der Kammer umgeht und dadurch dem Patienten ermöglicht, zuerst mit Stickstoffmonoxid enthaltendem Gas allein behandelt zu werden, gefolgt von einer Dosis des in stickstoffmonoxidhaltigem Gas suspendierten pharmazeutischen Wirkstoff, falls nötig. Der pharmazeutische Wirkstoff kann z. B. eine bronchospasmolytische Verbindung in flüssiger oder fester Form sein. Eine solche Verbindung könnte eine beliebige Verbindung sein, von der gegenwärtig bekannt ist, dass sie der Bronchokonstriktion effektiv entgegenwirkt, oder von der dies nachfolgend entdeckt wird. Arten von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie bei der Inhalationsbehandlung von Asthma nützlich sind, beinhalten Cromolyn Natrium, anticholinerge Mittel (wie z. B. Atropin und Ipratropiumbromid); β2-Agonisten (wie z. B. Adrenalin, Isoproterenol, Ephedrin, Salbutamol, Terbutalin, Orciprenalin, Fenoterol und Isoetharin), Methylxanthine (wie z. B. Theophyllin), Calciumkanalblocker (wie z. B. Verapamil) und Glucocortikoide (wie z. B. Prednison, Prednisolon, Dexamethason, Beclomethason-diproprionat und Beclomethason-valerat), wie beschrieben in Kap. 39 von Principles of Medical Pharmacology, 5. Aufl., Kalant und Roschlau, Hrsg. (B. C. Decker Inc., Philadelphia, 1989), welches durch Bezugnahme hierin aufgenommen ist. Die Verwendung und Dosierung dieser und anderer wirksamer bronchospasmolytischer Arzneimittel in der Inhalationstherapie sind Praktikern, die Asthmapatienten routinemäßig behandeln, wohl bekannt.
  • Zusätzlich zu oder anstelle der oben beschriebenen bronchospasmolytischen Arzneimittel kann die Inhalationsvorrichtung der Erfindung außerdem eine NO freisetzende Verbindung (wie z. B. SNAP, S-Nitrosocystein, Nitroprussid, Nitrosoguanidin, Glyceryltrinitrat, Isoamylnitrit, anorganisches Nitrit, Azid, oder Hydroxylamin) enthalten, welche eine lang anhaltende bronchodilatorische Wirkung bereitstellen würde, um die Sofortwirkung, die durch die Inhalation von NO-Gas erhalten wurde zu ergänzen. NO freisetzende Verbindungen könnten auf ihre Nützlichkeit bei der Behandlung von Asthmaanfällen und/oder reversibler pulmonaler Vasokonstriktion durch in-vitro und in-vivo Assays, die Praktikern, die routinemäßig Therapien für diese Zustände entwickeln, wohl bekannt sind, getestet werden. Kriterien zur Auswahl einer therapeutisch nützlichen NO-Donor-Verbindung beinhalten dessen Stabilität bei der Lagerung vor der Inhalation und dessen Fähigkeit zur Zersetzung, um NO in einer therapeutisch nützlichen Geschwindigkeit für Ablagerung im geeigneten Teil der Atemwege freizusetzen. Zum Beispiel hat sich S-Nitroso-N-Acetylpenicillamine („SNAP") in seiner festen Form als stabil erwiesen, unter physiologischen Bedingungen jedoch (wie z. B. im physiologischen Fluidfilm auf der Oberfläche des Lumens der Bronchiolen oder Alveolen) baut sich die Verbindung leicht ab um NO freizusetzen (Ignarro, Circ. Res., 1989). Die Stickstoffmonoxid freisetzende Verbindung könnte in Pulverform bereitgestellt werden, oder sie könnte in einem biologisch kompatiblen flüssigen Träger aufgelöst oder suspendiert werden. Die Vorrichtung der Erfindung könnte ein tragbarer Inhalator sein, ähnlich jenen, die typischerweise von Personen mit Asthma verwendet werden, aber welcher eine unter Druck stehende Mischung aus Stickstoffgas (oder einem anderen Inertgas) und Stickstoffmonoxidgas (anstelle von oder zusätzlich zu einem inerten, verflüssigten Treibgas, wie z. B. ein Fluorkohlenwasserstoff, z. B. Freon) enthält. Alternativ kann der pharmazeutische Wirkstoff, der zu der Vorrichtung der Erfindung gehört, ein antimikrobielles Mittel sein oder ein oberflächenaktives Mittel, das zur Behandlung der Hyalinmembrankrankheit geeignet ist.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform, würde die Vorrichtung der Erfindung ein Gefäß beinhalten, die eine in einem verflüssigten Treibgas suspendierte Stickstoffmonoxid-Donorverbindung (z. B. in flüssiger oder fester Form) enthält, ein Gehäuse, welches (a) eine Öffnung definiert, an welcher ein Gefäß angebracht ist und (b) ein Lumen in Verbindung mit der Öffnung und ein Mechanismus zur kontrollierten Freisetzung des Treibgases aus dem Gefäß in das Lumen, wobei ein solches Lumen so konfiguriert ist, dass es die Verbindung in das Atmungssystem einer Person leitet.
  • Alternativ könnte die Vorrichtung ein Gefäß, das ein komprimiertes oder verflüssigtes Treibgasgas (optional mindestens 1 ppm Stickstoffmonoxid-Gas beinhaltend) enthält, beinhalten, ein Gehäuse, das (a) eine Kammer definiert, die eine Stickstoffmonoxid-Donorverbindung enthält und (b) ein Lumen in Kommunikation mit der Kammer und ein Mechanismus zur kontrollierten Freisetzung des Gases aus dem Gefäß in die Kammer (z. B. in vorgegebenen Dosen), wobei die Verbindung in dem Gas suspendiert wird, wobei das Lumen so konfiguriert ist, dass es die Verbindung in das Atmungssystem einer Person leitet. Die Vorrichtung wäre vorzugsweise ein Inhalator mit abgemessener Dosierung in einer Bauweise ähnlich der vielen, die derzeit erhältlich sind, der bei Betätigung durch den Patienten mit Behandlungsbedarf automatisch eine vorgegebene Menge der bronchospasmolytischen Substanz (einschließlich dem NO-Gas und/oder der NO freisetzenden Verbindung) in einem zur Inhalation in einem Atemzug oder mehreren Atemzügen vorgesehenen Sprühstoß abgeben würde. Eine einzelne Vorrichtung kann optional so gestaltet werden, dass sie nach dem Ermessen des Patienten NO-Gas (verdünnt in einem Inertgas, wie z. B. N2) mit oder ohne die feste oder flüssige bronchospasmolytische Substanz abgibt. Eine solche „zweistufige" Bauweise würde dem Patienten/der Patientin ermöglichen, die Verwendung der länger wirkenden festen oder flüssigen bronchospasmolytischen Substanz so lange aufzuschieben, bis seine oder ihre Atemwege durch den Sprühstoß von gasförmigem NO in N2 geweitet sind, und dadurch die Dosis des festen oder flüssigen Pharmazeutikums, die für lang anhaltenden Nutzen notwendig ist, zu reduzieren. Die optimale Menge an NO und/oder NO freisetzender Verbindung, die abgegeben werden soll, kann durch einen Pharmakologen mithilfe von hierin dargelegten Methoden bestimmt werden. Es wird erwartet, dass eine nützliche inhalierte Dosis NO-Gas zur Behandlung von Asthma mindestens 10 ppm für 1/2 min und vorzugsweise zwischen 100 und 300 ppm für eine Minute betragen würde, was z. B. durch Abpacken des komprimierten NO, welches aus dem Mundstück des Inhalators (oder in einen Rückatmungsschlauch oder eine Rückatmungsmaske) freigesetzt werden soll, mit mindestens 1.000 ppm in einer Mischung mit N2 erreicht werden kann. Selbstverabreichte Behandlung pulmonaler Vasokonstriktion kann eine Konzentration von 1.000 bis 30.000 ppm NO in N2 am Mundstück erfordern um 5 ml in ein Atemhubvolumen von 500 ml abzugeben, um zu einem wirksamen Wert von 10 bis 300 ppm NO in der Lunge des Patienten zu führen.
  • NO-Gas könnte außerdem zur Erweiterung der Bronchien verwendet werden und dadurch die Verteilung anderer Wirkstoffe, die durch die Inhalation verabreicht werden, verbessern. Beispiele solcher Mittel, die häufig durch Inhalation verabreicht werden, beinhalten Antibiotika und andere antimikrobielle Mittel (z. B. Pentamidin zur Behandlung von Pneumocystis-Pneumonie) und oberflächenaktive Mittel, wie sie Kinder mit Hyalinmembrankrankheit verabreicht werden.
  • Die hierin beschriebene Erfindung stellt eine einfache, sichere, schnelle und effektive Behandlung oder präventive Therapie für Asthmaanfälle, für akutes respiratorisches Versagen (z. B. ARDS oder Pneumonie) und für vasokonstriktive pulmonale Hypertonie bereit. In einer Ausführungsform der Erfindung könnte ein tragbarer Inhalator, ausgestattet mit einer Kartusche mit komprimiertem NO oder einem Aerosolbehälter mit einer NO freisetzenden Verbindung in pulverisierter oder flüssiger Form, verwendet werden, um die Inhalationstherapie bei Asthma oder pulmonaler Vasokonstriktion entweder in einer Krankenhausumgebung oder in einer Notfallsituation vor Ort zu verabreichen. Ein solcher Inhalator kann zum Beispiel von einer Person, die einem Risiko ausgesetzt ist, Hypoxie zu entwickeln, wie z. B. einem Bergsteiger, mitgeführt werden, oder von Skipistenkontrollpersonal, die die Inhalationstherapie im Notfall an Skifahrer, die von hypoxischem Lungenödem betroffen sind, verabreichen können. Ähnliche Inhalatoren, die bronchodilatorische Mittel enthalten, werden routinemäßig von asthmatischen Individuen mitgeführt. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung könnte eine Kartusche mit komprimiertem NO oder ein Aerosolbehälter mit einer NO freisetzenden Verbindung an einen Ventilationskreislauf angeschlossen und dafür verwendet werden, neugeborene Säuglinge mit PPHN während des Transports von dem Krankenhaus, in dem die Geburt stattfand, zu einem mit einer Intensivstation zu behandeln und zu stabilisieren oder zur Behandlung von Pneumonie und ARDS mit Maskentherapie oder maschinellem Ventilator in einem Krankenhaus oder einer Notfallstation verwendet werden.
  • Wenn eine NO freisetzende Verbindung in fester oder flüssiger Form inhaliert wird, lagern sich die Partikel oder Tröpfchen im gesamten Atmungssystem ab, wobei die größeren Partikel oder Tröpfchen dazu neigen, nahe an der Eintrittsstelle abgelagert zu werden (d. h. im Mund oder in der Nase), und kleinere Partikel oder Tröpfchen werden zunehmend tiefer in das Atmungssystem befördert, bevor sie sich in der Luftröhre, den Bronchien und schließlich in den Alveolen ablagern. (Siehe z. B., Hounam & Morgan, "Particle Deposition", Kapitel. 5 in Respiratory Defense Mechanisms. Teil 1, Marcel Dekker, Inc., NY; Hrsg. Brain et al., 1977; S. 125.) Eine Partikel-/Tröpfchengröße von 10 μm oder weniger wird zur Verwendung im Verfahren der Erfindung empfohlen. Wenn pulmonale Vasokonstriktion die Zielerkrankung ist, sollte die Partikel-/Tröpfchengröße im Allgemeinen eine Partikelgrößenverteilung aufweisen, die für die Ablagerung in den Alveolen geeignet ist (d. h. durchschnittlich weniger als 5 μm, mit einer Idealgröße von etwa 1–3 μm), während die Behandlung eines Asthmaanfalls, welcher hauptsächlich die Bronchien betrifft, vorzugsweise mit einer inhalierten Partikel-/Tröpfchengröße von etwa 2–8 μm erfolgt. Die Bestimmung des bevorzugten Trägers (falls vorhanden), Treibgases (welches in einem Inertgas wie z. B. N2 verdünntes NO beinhalten kann), der Bauweise des Inhalators und der Zubereitung der NO freisetzenden Verbindung in ihrem Träger liegt ohne Weiteres im Rahmen der Fähigkeiten von durchschnittlichen Fachleuten auf dem Gebiet der Erstellung von routinemäßigen Inhalationstherapien bei Asthma. Der tragbare Inhalator könnte eine Patrone mit komprimiertem NO vorzugsweise in einem inerten Trägergas wie z. B. N2 enthalten oder irgendein alternatives Mittel zur Bereitstellung von NO-Gas. Alternativ oder zusätzlich könnte der Inhalator eine NO freisetzende Verbindung enthalten, entweder in trockener Form mit einem Treibgas gemischt oder in einer Kammer getrennt vom Treibgas aufbewahrt oder mit einem flüssigen Träger gemischt, der zu einer geeigneten Tröpfchengröße zerstäubt werden kann oder in irgendeiner anderen Konfiguration, die Fachleuten für Technologie von tragbaren Inhalatoren bekannt ist. Einige der verschiedenen Arten von Inhalator-Bauweisen, die bis jetzt entwickelt worden sind, werden z. B. in den US-Patenten Nr. 4,667,668 ; 4.592.348 ; 4,534,343 ; und 4,852,561 diskutiert, wobei jedes dieser Patente durch Bezugnahme hierin aufgenommen ist. Andere Bauarten von Inhalatoren sind in „the Physicians' Desk Reference", 45. Aufl., Edward R. Barnhart, Herausgeber (1991) beschrieben. Jeder von diesen und anderen Inhalatoren von Aerosol-Typ kann daran angepasst werden, die Abgabe von NO-Gas und/oder NO freisetzende Verbindungen aufzunehmen. Ebenfalls nützlich zur Abgabe einer NO freisetzenden Verbindung, die in Form eines trockenen Pulvers zubereitet ist, ist eine Inhalationsvorrichtung vom nicht-Aerosol-Typ, wie die, die von Allen & Hanburys, Research Triangle Park, North Carolina entwickelt wurde.
  • Da NO-Gas, welches in den Blutkreislauf eintritt, rasch durch Verbindung mit Hämoglobin inaktiviert wird, ist die bronchodilatorische Wirkung von inhaliertem NO auf die ventilierten Bronchien beschränkt, und die vasodilatorische Wirkung von inhaliertem NO ist auf jene Blutgefäße beschränkt, die in der Nähe der Übergangsstelle von NO in den Blutkreislauf liegen: d. h. pulmonale Mikrogefäße. Daher besteht ein bedeutender Vorteil sowohl der bronchodilatorischen Verfahren als auch der pulmonalen Vasodilatationsverfahren der Erfindung darin, dass Bronchospasmus und/oder pulmonale Hypertonie selektiv verhindert oder behandelt werden kann, ohne eine damit einhergehende Senkung des systemischen Blutdrucks auf potentiell gefährliche Werte zu verursachen. Die Erfindung ermöglicht die effektive Aufhebung der pulmonalen Hypertonie ohne das Risiko der Unterversorgung von lebenswichtigen Organen, venöser Blutansammlung, Ischämie und Herzversagen, welche die systemische Vasodilatation begleiten können. Eine solche isolierte pulmonale Vasodilatation ist außerdem von Bedeutung bei der Behandlung von PPHN bei neugeborenen Säuglingen, da systemische Vasodilatation die unerwünschte Mischung von sauerstoffreichem und sauerstoffarmem Blut durch den Ductus arteriosus oder das Foramen ovale von Neugeborenen verstärkt. Desweiteren verbessern die Verfahren der Erfindung den Sauerstofftransport bei Patienten mit Asthma oder akutem respiratorischen Versagen gleichzeitig durch Erweiterung der Bronchien und Steigerung der Durchblutung der ventilierten Alveolen und ergeben dadurch einen zusätzlichen Nutzen, der mit typischen bronchodilatorischen Therapien nicht zu beobachten ist.
  • Die Erfindung stellt außerdem vorteilhafterweise ein einfaches, schnelles, nichtinvasives Diagnoseverfahren für jene Formen der chronischen pulmonalen Hypertonie bereit, die auf NO-Inhalationstherapie ansprechen. Diese Patienten können von der Langzeitinhalationstherapie durch das Verfahren der Erfindung profitieren oder durch systemische Dauerbehandlung mit NO produzierenden vasodilatorischen Arzneimitteln, wie z. B. Nitroprussid und Glyceryltrinitrat mit Calciumkanalblockern oder mit anderen Arten von Vasodilatoren.
  • Andere Eigenschaften und Vorteile der Erfindung werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung, den Informationen zu den Experimenten und den Ansprüchen ersichtlich.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Die Zeichnungen sind zuerst beschrieben.
  • Zeichnungen
  • 1 ist eine grafische Darstellung der NO-dosisabhängigen Reaktionskurve für Lämmer mit U46619-induzierter pulmonaler Vasokonstriktion.
  • 2 ist eine grafische Darstellung, die die Wirkung der Inhalation verschiedener NO-Konzentrationen, gemischt mit O2, alternierend mit Phasen des Atmens von 60–70% O2 ohne zugesetztes NO auf den PAP von Lämmern, die Dauerinfusionen von U46619 erhalten, zeigt.
  • 3 ist ein Streifendiagramm, welches die Wirkung darstellt, die eintritt, wenn ein Lamm mit U46619-induzierter pulmonaler Vasokonstriktion dazu gebracht wird, 80 ppm NO 6 Minuten lang zu inhalieren.
  • 4 ist eine grafische Darstellung, die die Wirkung der Inhalation verschiedener NO-Konzentrationen, gemischt mit O2, alternierend mit Phasen des Atmens von 60–70% O2 ohne zugesetztes NO auf den pulmonalvaskulären Widerstand (PVR) von Lämmern, die Dauerinfusionen von U46619 erhalten, zeigt.
  • 5 ist ein Doppeldiagramm, das die Wirkung von 180 ppm inhaliertem NO auf den PAP und den PVR von Schafen, bei denen eine Heparin-Protamin Reaktion einen erhöhten PAP und PVR verursacht hat, mit unbehandelten Kontrollen vergleicht, die Luft eingeatmet haben.
  • 6 ist ein Streifendiagramm, das die Behandlung mit PGI2 und mit NO-Inhalation bei einem erwachsenen Menschen mit schwerem ARDS vergleicht.
  • 7 ist eine Darstellung der Apparatur und der Bedingungen, die bei der Abgabe von NO-Gas an die Lungen von Meerschweinchen im Verlauf von Studien zu Bronchodilatation verwendet werden und eine Zusammenfassung der Chemoluminiszenzdaten, die an allen drei Stellen in der Apparatur gewonnen werden.
  • 8 ist eine grafische Darstellung der Wirkung der Inhalation von 300 ppm NO-Gas auf neun normale Meerschweinchenlungen (d. h. mit nicht-verengten Bronchien).
  • 9 ist eine grafische Darstellung der Wirkung auf den Lungenwiderstand, der bei neun experimentell bronchienverengten Meerschweinchen während der Behandlung mit verschiedenen NO-Gas Konzentrationen beobachtet wurde.
  • 10 ist eine grafische Darstellung, die den Lungenwiderstand von acht experimentell bronchienverengten Meerschweinchen bei Behandlung mit verschiedenen NO-Gas Konzentrationen vergleicht.
  • 11 und 12 sind grafische Darstellungen der Dosis-Wirkungs-Kurve, die bei der Behandlung von neun experimentell bronchienverengten Meerschweinchen mit verschiedenen Konzentrationen von NO-Gas beobachtet wurde, wobei die Reaktion als Lungenwiderstand gemessen wurde (11) oder als Prozentsatz des maximalen beobachteten Lungenwiderstands (12).
  • 13 ist eine grafische Darstellung der Wirkung der Langzeitinhalation (eine Stunde) von 100 ppm NO oder von Methacholin allein auf acht experimentell bronchienverengte Meerschweinchenlungen.
  • 14 ist eine grafische Darstellung der additiven Wirkung der Inhalation von sowohl Terbutalin als auch NO auf den Lungenwiderstand bei drei experimentell bronchienverengten Meerschweinchen.
  • 15 ist eine grafische Darstellung der additiven Wirkung der Inhalation von sowohl Terbutalin als auch NO auf die Lungencompliance bei drei experimentell bronchienverengten Meerschweinchen.
  • 16 ist eine grafische Darstellung der Veränderungen des Lungenwiderstands, der bei fünf experimentell bronchienverengten Meerschweinchen beobachtet wurde, die zerstäubtes S-Nitroso-N-Acteylpenicillamin (SNAP) einatmeten.
  • 17 ist eine Querschnittsdarstellung einer Ausführungsform der Inhalationsvorrichtung der Erfindung.
  • 18 ist eine Querschnittsdarstellung einer zweiten Ausführungsform der Inhalationsvorrichtung der Erfindung.
  • NO-Inhalationstherapie bei pulmonaler Vasokonstriktion
  • Die Erfindung stellt zum ersten Mal ein einfaches, schnelles, selektives und effizientes Verfahren zur Behandlung oder Prävention sowohl akuter als auch bestimmter Formen chronischer pulmonaler Hypertonie bereit, ohne gleichzeitig den systemischen Blutdruck des Patienten zu senken. Pulmonale Hypertonie ist eine weit verbreitete klinische Erscheinung, die verschiedene Gruppen von Patienten betrifft. Der Einsatz von inhaliertem NO wird derzeit für Patienten geplant, ohne aber auf diese beschränkt zu sein, die von Folgendem betroffen oder dem Risiko ausgesetzt sind, Folgendes zu entwickeln: ARDS, Pneumonie, Asthma, akutes Lungenödem, akute oder chronische Hypoxie, alveoläre Hypoventilationszustände, höhenbedingtes Lungenödem ("Höhenkrankheit"), PPHN, Hyalinmembrankrankheit, Azidose, idiopathische pulmonale Hypertonie, Sepsis, Lungenthromboembolie, Cor pulmonale infolge von pulmonaler Hypertonie, perinatales Aspirationssyndrom, und akute pulmonale Vasokonstriktion als Reaktion auf die Aufhebung der durch Heparin verursachten Antikoagulation durch Protamin ("Heparin-Protamin Reaktion").
  • Verfahren zur Verabreichung
  • NO-Druckgas kann von einem gewerblichen Anbieter erworben werden, wie z. B. Air Products and Chemicals, Inc. (Allentown, PA) oder Airco (Murray Hill, NJ), typischerweise als Mischung von 200–800 ppm NO in reinem N2–Gas. Es ist von entscheidender Bedeutung, dass das NO als Mischung erhalten und gelagert wird, die frei von jeglichem kontaminierenden O2 oder höheren Stickoxiden ist, da diese höheren Stickoxide (die durch Reaktion von O2 mit NO entstehen können) potentiell schädlich für Lungengewebe sind. Falls erwünscht, kann die Reinheit des NO durch Chemoluminiszenzanalyse unter Verwendung bekannter Verfahren vor Verabreichung an den Patienten demonstriert werden. Die NO-N2-Mischung kann mit Luft oder O2 gemischt werden, zum Beispiel durch kalibrierte Rotameter, die vorher mit einem Spirometer validiert wurden. Die endgültige NO-Konzentration in der Atemmischung kann mit einer chemischen oder Chemoluminiszenz-Technik verifiziert werden, die Fachleuten wohl bekannt sind (z. B. Fontijin et al., Anal. Chem. 42: 575–579, 1970). Jegliche Unreinheiten wie z. B. NO2 können durch Beaufschlagung mit NaOH Lösungen, Baralyme oder Sodalime entfernt werden. Als zusätzliche Kontrolle kann die FiO2 der endgültigen Gasmischung ebenfalls überprüft werden. Falls gewünscht, kann der Ventilator einen am Ausatmungs-Auslass angebrachten Gas-Scavenger aufweisen, um sicherzustellen, dass keine signifikanten Mengen NO-Gas in die umliegende Umgebung entweichen.
  • In einem Krankenhaus oder vor Ort in einer Notfallsituation könnte die Verabreichung von NO-Gas durchgeführt werden, z. B. durch Anbringen eines Behälters mit komprimiertem NO in N2 und eines zweiten Behälters mit Sauerstoff oder einer Sauerstoff/N2-Mischung an einen Inhalator, der so konstruiert ist, dass er zwei Quellen mischen kann; durch Kontrolle des Gasdurchflusses aus jeder Quelle, kann die NO-Konzentration, die vom Patienten inhaliert wird, auf einem optimalen Level gehalten werden.
  • Säugetieren mit Verdacht auf akute pulmonale Vasokonstriktion kann NO in einer Konzentration von 1 ppm bis 40 ppm in Luft, reinem Sauerstoff oder einem anderen geeigneten Gas oder einer Gasmischung so lange wie nötig verabreicht werden. Die Konzentration kann auf 80 bis 180 ppm für kurze Zeiträume erhöht werden: z. B. 5 min bei 180 ppm NO, wenn eine sofortige drastische Wirkung erwünscht wird.
  • Beurteilung des pulmonalen vaskulären Drucks und Durchflusses
  • Der pulmonalarterielle Druck wird mit einem Pulmonalarterien-(PA-)Katheter in Blutflussrichtung, der unter Lokalanästhesie perkutan durch eine Vene eines Patienten platziert wird, genauestens überwacht; der PA-Durchfluss wird gewöhnlich durch Thermodilution über einen solchen PA-Katheter gemessen. Es existieren alternative Verfahren zur indirekten, nicht-invasiven Überwachung; z. B. Echokardiogramm, Überwachung systolischer Zeitintervalle und range-gated Dopplertechniken. Diese alternativen Verfahren zur Überwachung können immer dann überlegen sein, wenn eine Katheterisierung nicht durchführbar ist, wie z. B. in Notfallsituationen, bei Patienten, die keine guten Kandidaten für eine Katheterisierung sind bzw. bei laufenden Behandlungen oder etablierten Protokollen.
  • Pharmakologische Wirkung von Stickstoffmonoxid
  • Es ist wahrscheinlich, dass inhaliertes NO durch Verteilung in den an die Alveolen grenzenden Gefäßzwischenraum und durch Verursachen von Entspannung des pulmonalvaskulären glatten Muskels wirkt und somit einen Anstieg des pulmonalen Blutflusses und Gasaustausches ermöglicht. Vorläufige Beweise, die bei fünf Menschen mit schwerem akutem respiratorischen Versagen gewonnen wurden, zeigen, dass NO (etwa 20 ppm), welches während maschineller Beatmung in Zeiträumen bis zu einem Monat inhaliert wurde, sowohl den pulmonalen arteriellen Druck als auch den QVA/QT-Wert (Rechts-Links-Shunt: ein Maß für die Ineffizienz des pulmonalen Sauerstofftransports) reduziert und damit einen signifikanten Anstieg des Blutsauerstoffs beim Patienten herbeiführt. Dies lässt vermuten, dass NO-Vasodilatation nur in ventilierten Alveolen und nicht in unventilierten oder kollabierten Alveolen erfolgt, im deutlichen Gegensatz zu Ergebnissen, die nach der intravenösen Verabreichung von Vasodilatatoren wie Nitroprussid beobachtet wurden. Durch Lokalisierung der Abgabe von NO in gasförmigem Zustand direkt an die Lunge, kann das gelöste NO sofort seine pharmakologische Wirkung noch vor der Inaktivierung des NO durch Bindung an Hämoglobin auf den vaskulären glatten Zielmuskel ausüben. Zur gleichen Zeit stellt die rasche Bindung des NO an das Hämoglobin sicher, dass jegliche vasodilatorische Wirkung von inhaliertem NO lediglich eine lokale oder selektive Wirkung in den Blutgefäßen der Lunge ist, ohne einhergehende Vasodilatation in Richtung des Blutflusses im großen Blutkreislauf.
  • Diagnose und Behandlung chronischer pulmonaler Hypertonie
  • Chronische pulmonale Hypertonie ist gekennzeichnet durch die Obstruktion oder strukturelle Verengung von Blutgefäßen in der Lunge. Soweit der chronische Zustand eines bestimmten Patienten durch krampfartige Verengung des pulmonalen glatten Gefäßmuskels oder Bronchokonstriktion hervorgerufen oder verschlimmert wurde, kann er zumindest teilweise durch Inhalation von NO verbessert werden: solche Fälle, die auf Behandlung mit NO sowie potentiell mit Vasodilatoren ansprechen, werden leicht durch ihre Reaktion auf einen kurzen NO-Inhalationstest identifiziert (z. B. Inhalation von 80 ppm NO für sechs Minuten, alternierend mit sechsminütiger Inhalation von Luft ohne zugesetztes NO, die für zwei bis vier Zyklen wiederholt wird), während der PAP, PCWP und die Herzleistung gemessen werden. Fälle, die darauf ansprechen (z. B. jene, bei denen sich der PVR um 20% oder mehr reduziert), können dann entweder mit tragbarer NO-Inhalationstherapie, mit Inhalation von NO freisetzenden Verbindungen in fester oder flüssiger Form oder mit NO freisetzenden systemischen vasodilatorischen Arzneimitteln wie z. B. Glyceryltrinitrat oder anderen nicht-spezifischen systemischen Dilatoren (z. B. Calciumkanalblockern) behandelt werden.
  • Inhalationstherapie mit NO-freisetzender Verbindung bei pulmonaler Vasokonstriktion
  • Die Erkenntnis, dass Inhalation von gasförmigem NO bestimmte Formen pulmonaler Vasokonstriktion wirksam aufheben kann, legt noch eine weitere Art der Inhalationstherapie bei pulmonaler Vasokonstriktion nahe, bei der eine NO freisetzende Verbindung anstelle von gasförmigem NO inhaliert wird. Dieses Verfahren stellt eine länger anhaltende nützliche Wirkung bereit als das kurzzeitige Inhalieren von gasförmigem NO, da die abgelagerte NO freisetzende Verbindung langsam NO über einen relativ langen Zeitraum freisetzen würde. Zubereitung und Dosierung einer ausgewählten NO freisetzenden Verbindung kann ohne übermäßiges Experimentieren von einem durchschnittlichen Fachmann bestimmt werden. Als ein Beispiel könnte eine typische einzelne inhalierte Dosis einer NO freisetzenden Verbindung wie z. B. S-Nitroso-N-Acetylpenicillamin (SNAP) oder S-Nitrosocystein in Form eines trockenen Pulvers zwischen 60 und 650 μg der wirksamen Verbindung (NO) pro kg Körpergewicht für etwa eine Stunde der Dilatation betragen. Bei Schafen mit experimentell erhöhtem PA-Druck verursachte die Inhalation von SNAP bei 1,3 mg/kg eine verlängerte Reduzierung des PA-Drucks.
  • Inhalationstherapie bei Asthma
  • Wie pulmonale Vasokonstriktion kann krampfartige Verengung der Atemwege, wie sie bei Asthmaanfällen auftritt, durch Inhalation von entweder gasförmigem NO oder einer NO freisetzenden Verbindung in flüssiger oder fester Form aufgehoben werden. Gasförmiges NO hätte den Vorteil schneller Diffusion ohne Partikel und wäre außerdem in der Region der erweiterten Bronchien gefäßerweiternd und würde dadurch die arteriellen Sauerstoffspannungen verbessern. Verabreichung würde wie oben beschrieben erfolgen und würde typischerweise bei Einsatz eines Anfalls, oder wenn ein bevorstehender Anfall befürchtet wird, begonnen. Falls Dauerdilatation der Bronchien bei einem bestimmten Patienten erforderlich ist, könnte die gesamte Umgebungsatmosphäre des Patienten mit niedrigdosiertem NO-Gas (bei einer hohen Gasumsatzrate) beladen werden, wie z. B. mit einer Maske oder einem Zelt.
  • Inhalationsvorrichtungen
  • Die Inhalationstherapie der Erfindung wird vorzugsweise durch Verwendung einer der Inhalationsvorrichtungen der Erfindung verabreicht. Eine dieser Vorrichtungen 10 ist im Querschnitt in 17 illustriert, welche ein Gehäuse 14 zeigt, das eine Kammer 20 definiert, die mit einem Lumen 16 verbunden ist, ein Gefäß 12, welches Druckgas mit mindestens 1 ppm Stickstoffmonoxid enthält, welches in einem verflüssigten Treibgas oder komprimierten Inertgas gelöst ist, und/oder welches eine Suspension eines festen oder flüssigen Stickstoffmonoxid-Donortherapeutikums enthält, wobei das Gefäß 12 gleitfähig in der Kammer 20 angebracht ist, einen druckaktivierten Ventilmechanismus 18 zur kontrollierten Abgabe des unter Druck stehenden Inhalts des Gefäßes 12 in das Lumen 16 und eine Rückatmungskammer 22, die ein Ende des Lumens 16 darstellt, mit Einwegeventilen 24, durch welche Luft 28 in die Rückatmungskammer 22 einströmen kann, aber durch welche das therapeutische Gas nicht entweichen kann. Ein Patient verwendet die Vorrichtung durch Drücken des oberen Endes 26 des Gefäßes 12, welches aus dem Gehäuse 14 hervorsteht, wobei er das Gefäß 12 in die Kammer 20 herunterschiebt und den Ventilmechanismus 18 herunterdrückt. Dies verursacht, dass der unter Druck stehende Inhalt des Gefäßes 12 in das Lumen 16 und die Rückatmungskammer 22 abgelassen wird. Der Patient inhaliert dann einen Teil des Inhalts der Rückatmungskammer 22, wobei er Luft 28 durch das Einwegeventil 24 in die Rückatmungskammer 22 ansaugt, um den vom Patienten inhalierten Anteil des Inhalts zu ersetzen. Eine Einzeldosis des therapeutischen Wirkstoffs, der aus dem Gefäß 12 in die Rückatmungskammer 22 freigesetzt wird, kann mehrere Atemzüge benötigen, um vom Patienten in ausreichendem Maße inhaliert zu werden. Das Gesamtgewicht dieser Vorrichtung würde weniger als 200 g betragen, so dass es ohne weiteres tragbar ist.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform 100, illustriert in 18, definiert das Gehäuse 102 (a) eine erste Kammer 104, die eine inhalierbare pharmazeutisch wirksame Verbindung 106 und (b) ein Lumen 108 in Verbindung mit der ersten Kammer 104 enthält. Ein Gefäß 110, das Druckgas oder verflüssigtes Treibgas umfassend mindestens 1 ppm Stickstoffmonoxid enthält, ist gleitfähig in einer zweiten Kammer 112 des Gehäuses 102 angebracht, so dass ein oben auf das Gefäß 114 ausgeübter Druck ein sich am Boden des Gefäßes 116 befindendes Druckablassventil dazu veranlasst, gegen die Wand des Gehäuses 102 heruntergedrückt zu werden, wodurch das Ventil geöffnet wird und ein Anteil des unter Druck stehenden Inhalts des Gefäßes 110 in die erste Kammer 104 abgelassen wird. Die so abgelassenen Druckgase mischen sich mit der Verbindung 106 und suspendieren diese in einem Sprühnebel in der ersten Kammer 104. Dieser Nebel wird dann vom Patienten durch das geöffnete Mundstückende 118 des Lumens 108 inhaliert. Die Zunge 120 auf dem federgelagertem Drehgelenk 122 kann nach Wahl des Patienten vor und während der Öffnung des Druckablassventils 116 manuell heruntergedrückt werden; dadurch wird die erste Kammer 104 zeitweilig vom Durchgang der abgelassenen Druckgase abgeschnitten, welche dann direkt in das Lumen 108 entweichen, wobei sie die erste Kammer 104 umgehen, in welcher sich das Therapeutikum 106 befindet. Indem zuerst das Stickstoffmonoxid enthaltende Gas ohne die darin suspendierte therapeutische Verbindung 106 inhaliert wird, werden die Atemwege des Patienten ausreichend geöffnet, um den potentiellen Nutzen der nachfolgenden Inhalation der langsamer wirkenden festen oder flüssigen therapeutischen Verbindung 106 zu maximieren, so dass der Patient daraufhin Zunge 120 wieder freigibt, erneut das obere Ende des Gemäßes 114 herunterdrückt um Ventil 116 zu öffnen und inhaliert die im so abgelassenen Gas suspendierte therapeutische Verbindung 106 aus dem Mundstück des offenen Endes 118 des Lumens 108.
  • Experimentelle Informationen
  • Die Antragsteller legen die folgenden Daten aus Studien an Tieren und Menschen und das anerkannte Protokoll für menschliche Studien als Beispiele zur Unterstützung der Erfindung vor.
  • 1. PULMONALE VASODILATATION
  • A. Verabreichung von gasförmigem Stickstoffmonoxid an Lämmer
  • i. Verfahren
  • Chirurgische Präparation des Tiermodells:
  • Acht Suffolk-Lämmer mit einem Gewicht von 25–35 kg wurden einer sterilen Thorakotomie unterzogen, um einen linksatrialen Katheterzugang zu platzieren, eine Tracheostomie und ein Katheterzugang durch die Femoralarterie wurden angelegt unter endotrachealer Vollnarkose mit Halothan/Sauerstoff drei Tage vor der Studie. Nach dreitägiger Erholung wurden die Lämmer unter Lokalanästhesie einer sterilen Platzierung eines 7-French-Thermodilutionskatheters zur Überwachung der Pulmonalarterie unterzogen.
  • Untersuchungsbedingungen
  • Wache, unbetäubte Lämmer wurden untersucht, um eine Vollnarkose zu vermeiden, die eine hypoxische Vasokonstriktion verschleiern kann. Die Lämmer wurden in einem Babraham-Käfig platziert und durften nach Belieben trinken und essen. Zwei Studien wurden in zweitägigem Abstand mit jeweils sechs Lämmern durchgeführt. Nach der Studie wurden die Lämmer mit einer Überdosis Barbiturate geopfert und ihre Lungen wurden fixiert, angefärbt und mit Lichtmikroskopie auf pathologische Veränderungen hin untersucht.
  • Verabreichung von NO an Lämmer mit durch U46619 induzierter pulmonaler Vasokonstriktion:
    Am ersten Tag der Studie wurde Lämmern, die 60–70% Sauerstoff atmeten, eine Infusion eines hochwirksamen pulmonalen Vasokonstriktors verabreicht, das stabile Endoperoxid-Analogon(5Z,9a,13E,15S)-11,9-(Epoxymethano)prosta-5,13-dien-1-Säure (U46619, The Upjohn Company, Kalamazoo, MI) von Thromboxan mit einer Geschwindigkeit von 0.4–0.8 μg/kg/min. Die Tracheostomie wurde mit einem Nichtrückatmungskreislauf verbunden, bestehend aus einem 5-Liter-Speicherbeutel und Rückschlagsventilen, um eingeatmetes Gas von ausgeatmetem Gas zu trennen. Ausgeatmetes Gas wurde gereinigt und verworfen. Bei dem eingeatmeten Gas handelte es sich um eine präzise Mischung aus Sauerstoff und Stickstoff, die unmittelbar mit NO verdünnt wurde, um die korrekte eingeatmete Konzentration zu produzieren. Unter Verwendung kalibrierter Durchflussmessgeräte wurden unterschiedliche Mengen NO mit N2 gemischt, um die erwünschte NO-Konzentration bei einer eingeatmeten Sauerstoffkonzentration (FiO2) von 0,6–0,7 zu erreichen. Der Speicherbeutel wurde nach jeder NO-Inhalationsstufe geleert. Die Verweilhalbzeit von NO im Gasspeicher betrug 15 Sekunden oder weniger, um die Umwandlung zu NO2 zu minimieren. Das NO-Gas wurde von Air Products and Chemicals, Inc., Allentown, PA als Mischung von 235 ppm NO in reinem N2 erworben. Die Chemoluminiszenzanalyse ergab weniger als 12 ppm NO2 in dieser Mischung. Fontijin, Anal. Chem. 27: 1903 (1981).
  • Eine vasodilatordosisabhängige Reaktionskurve, die Veränderungen des PAP als eine Funktion der inhalierten NO-Konzentration während der U46619-Infusion darstellt, wurde für acht Lämmer erstellt, die eine Reihe von stärker werdenden NO/NO2 Mischungen von 5, 10, 20, 40 und 80 ppm NO sechs Minuten lang einatmeten (1). Im Anschluss an jede Stufe der NO-Exposition wurde sechs Minuten lang die Sauerstoffmischung ohne NO (2) eingeatmet. Eine zweite NO-Exposition wurde für ähnliche Zeiträume untersucht. Anschließend wurde ein Kontrollzeitraum mit Einatmung einer Sauerstoffmischung sechs Minuten nach Beendigung der U46619-Infusion untersucht. Jeweils nach einer Zeitdauer von drei und sechs Minuten nach Verabreichung oder Absetzung des NO während der Studie maßen wir den mittleren und den phasischen pulmonalarteriellen Druck (PAP), den linksatrialen Druck (LAP), den systemarteriellen Druck (SAP) und den zentralvenösen Druck (CVP).
  • Alle Druckwerte wurden auf einem Hewlett Packard Multikanal-Streifenschreiber mit Messwertaufnehmern, die bei Atmosphärendruck auf Null zurückgesetzt wurden, am Mittelpunkt des Thorax aufgezeichnet (s. z. B. 3). Die Herzleistung (CO) wurde mithilfe von Thermodilution als der Durchschnittswert zweier bestimmter Werte nach Injektion von 5 ml 0°C kalter Ringer-Laktatlösung gemessen. Der pulmonalvaskuläre Widerstand (PVR) und der systemvaskuläre Widerstand (SVR) wurden mit Standardformeln berechnet; der PVR, der bei jeder inhalierten NO-Konzentration gemessen wurde, ist in 4 dargestellt. Es wurden angemessene statistische Analysen durchgeführt und alle Daten als Mittelwert ± Standardfehler ausgedrückt.
  • Verabreichung von NO an Lämmer mit durch Hypoxie induzierter pulmonaler Vasokonstriktion:
    Fünf wache Lämmer wurden während eines Zeitraums, in dem sie eine hypoxische Gasmischung einatmeten, untersucht, um eine akute hypoxische pulmonale Hypertonie zu induzieren. Drei Lämmer wurden aufgrund von Sepsis und Herzversagen ausgeschlossen. Es wurden hämodynamische Überwachungstechniken, ähnlich den oben beschriebenen, eingesetzt. Wir setzten einen Nichtrückatmungskreislauf mit einem 25-Liter-Speicherbeutel ein, und die FiO2 wurde auf 0,06–0,08 reduziert, um einen mittleren PAP von ungefähr 25 mmHg bei einem PaO2 von ungefähr 30 mmHg herzustellen. Dann wurden entweder 40 oder 80 ppm NO zu der eingeatmeten Gasmischung hinzugefügt.
  • Die gesamten Gasdurchflussraten wurden bei 35 l/min gehalten, um Rückatmung aufgrund von Hyperventilation zu verhindern.
  • Die eingeatmete FiO2 wurde mit einer Elektrode (Modell 5590, Hudson Co., Temecala, CA) überwacht und reines CO2 wurde zum eingeatmeten Gas hinzugefügt, um die endtidale CO2-Konzentration bei 4,5–6% zu halten. Die Messwerte der zentralen Hämodynamik und des Gasaustausches wurden vor Behandlungsbeginn, während der Hypoxie und nach 3 und 6 Minuten des Einatmens von NO während der Hypoxie gewonnen. Vergleiche wurden unter Verwendung von Paired T-Tests durchgeführt.
  • ii. Ergebnisse
  • Zwei Kontrolllämmer ohne Arzneimittelinfusion atmeten 80 ppm NO bei einer FiO2 von 0,6–0,7 ein. Es gab keine Änderung des mittleren PAP, SAP, CO oder SVR bei diesen Lämmern.
  • Bei acht Lämmern zeigten Regressionsanalysen der NO-Konzentration während der U46619-Infusion gegen den SVR, CO oder mittleren SAP keine signifikante Veränderung. Jedoch führten alle Dosierungsstufen der NO-Inhalation eine sofortige Reduktion der pulmonalen Vasokonstriktion und der pulmonalen Hypertonie herbei, die durch die U46619-Infusion hervorgerufen worden war (1, 2). Der Beginn der pulmonalen Vasodilatation ereignete sich innerhalb von Sekunden nach Beginn der NO-Inhalation. Die vasodilatorische Wirkung war innerhalb von drei Minuten nahezu maximal (3). Das Beenden der NO-Inhalation verursachte eine Rückkehr auf den vorherigen Grad der Vasokonstriktion innerhalb von drei bis sechs Minuten. Die von der NO-Inhalation abhängige pulmonalvasodilatorische Reaktionskurve bei acht Lämmern wird in 1 dargestellt. 5 ppm NO (eine inhalierte Lungendosis von 0,89 μg/kg/min) reduzierte den PA-Druck signifikant und durch das Inhalieren von 40 oder 80 ppm ereignete sich eine fast vollständige vasodilatorische Reaktion. Nach Betrachtung der leichten Reduktion des PAP vor der Behandlung im Zeitverlauf während der U46619-Infusion, zeigte die vasodilatorische Reaktion auf den zweiten Kontakt mit 5, 10 und 20 ppm NO, welches eingeatmet wurde, keine signifikante Reduktion im Vergleich zur vorhergeheden Expositionsreihe (2). Eine zusätzliche Studie an vier Lämmern, die eine Stunde lang 80 ppm NO während der U46619-Infusion inhalierten, zeigte pulmonale Vasodilatation auf einen normalen PAP, wobei die pulmonale Hypertonie nach der NO-Inhalation wiederkehrte.
  • Alle fünf Lämmer, bei denen eine akute hypoxische pulmonale Hypertonie herbeigeführt wurde, zeigten einen erheblichen Anstieg der Herzleistung. Zu jedem Zeitpunkt, wenn zu der eingeatmeten hypoxischen Gasmischung 40 oder 80 ppm NO hinzugefügt wurde, kehrte der pulmonalarterielle Druck trotz der Aufrechterhaltung der erhöhten Herzleistung auf den Wert der Kontrollen zurück, der mittlere PVR sank um 33% (Tabelle 1). Der PaO2 und der PvO2 während der Hypoxie mit und ohne NO waren ähnlich. TABELLE VERÄNDERUNGEN DER HÄMODYNAMIK UND DES GASAUSTAUSCHES
    KONTROLLE HYPDXIE HYPDXIE + 40–80
    PPM NO
    FiO2 0,21 0,06–0,08 0,06–0,08
    PaO2 (mmHg) 70,8 ± 4,4 28,2 ± 1,4* 31,1 ± 1,7*
    PvO2 (mmHg) 36,8 ± 2,5 16,6 ± 1,8* 198 ± 32
    PaCO2(mmHg) 33,9 ± 1,4 38,6 ± 2,6 40,0 ± 2,7
    pHa 7,47 ± 0,01 7,42 ± 0,03 7,40 ± 0,03
    PAP (mmHg) 16,7 ± 0,6 28,3 ± 2,2* 18,7 ± 1,14
    LAP (mmHg) 5,2 ± 0,8 64 ± 05 4,2 ± 1,0
    CO (l/min) 4,55 ± 0,13 7,08 ± 0,22* 7,56 ± 0,79*
    PVR 2,51 ± 0,11 3,07 ± 0,25 201 ± 035#
    (mmHg/l/min)
    SAP (mmHg) 103 ± 6 113 ± 7 106 ± 5#
    CVP (mmHg) 3,0 ± 1,3 3,5 ± 0,8 2,8 ± 1,6
    SVR 21,7 ± 1,4 16,2 ± 0,9* 13,7 ± 1,0*
    (mmHg/l/min)
    n = 5, Mittelwert ± Standardfehler
    * p <.01 Wert weicht von der Kontrolle ab
    # p <.01 Wert für NO + Hypoxieweicht ab von Hypoxie
  • iii. Weitere Experimente
  • 5 illustriert die Fähigkeit von 180 ppm inhaliertem NO, den durch die Heparin-Protamin-Reaktion verursachten erhöhten PAP und PVR bei neun wachen Schafen im Vergleich zu Luft atmenden Schafen der Kontrolle zu verhindern. Die Heparin-Protamin- Reaktion wurde bei diesen neun Schafen zuerst durch eine Verabreichung von Heparin (200 U/kg; Elkins-Sinn, Cherry Hill, NJ) induziert, gefolgt von Protamin (2 mg/kg; Elkins-Sinn) fünf Minuten später (zum Zeitpunkt Null). Jedes dieser Schafe diente auch als eine Kontrolle. Sechs zusätzlichen Schafen wurde eine intravenöse Infusion von Natriumnitroprussid (40 μg/kg/min Körpergewicht; Elkins-Sinn) verabreicht, während sie Luft einatmeten (Werte nicht angegeben). Die inhalierte Dosis von 180 ppm NO erwies sich als fähig, den Heparin-Protamin induzierten PAP in diesem Schafmodell auf ein Maß abzusenken, welches vergleichbar ist mit einer 40 μg/kg/min SNP-Infusion, und zwar ohne die Neigung des letztgenannten Medikaments, eine deutliche systemische Hypotonie zu verursachen.
  • Die Lungen von drei Lämmern, die 180 Minuten lang 80 ppm NO eingeatmet hatten, wurden mit Lichtmikroskopie auf Hinweise auf morphologische Veränderungen durch das Einatmen von NO hin untersucht. Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen diesen Lungen und Kontrolllungen beobachtet.
  • B. Protokoll für die Verabreichung von gasförmigem NO an Säuglinge mit persistierender pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen.
  • Es folgt eine Beschreibung eines anerkannten experimentellen Protokolls zur Verabreichung von NO an Neugeborene am Massachusetts General Hospital.
  • Auswahl der Probanden
  • Zehn Patienten mit persistierender pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen (PPHN) werden an der Studie teilnehmen.
  • a. Aufnahmekriterien
    • – Säuglinge im Alter von weniger als einer Woche
    • – Säuglinge mit arteriellen Blutentnahmestellen in der prä- und postduktalen Verteilung.
    • – Säuglinge, die eine maschinelle Ventilationshilfe benötigen
    • – Respiratorisches Versagen wie es durch die Kriterien von Short, Clin. Perinatol. 14: 737–748, 1987 definiert ist.
    • – Säuglinge können Infusionen mit systemischen Vasodilatoren und/oder Puffer (Bicarbonat) erhalten
  • b. Ausschlusskriterien
    • – Frühreife, definiert als Gestationsalter von < 37 Wochen durch Untersuchung, mütterlich-fötalen Ultraschall und Daten.
    • – Geburtsgewicht < 2500 g
    • – pulmonale Hypoplasie, auf die eine Vorgeschichte von Oligohydramnios hindeutet, angeborene Zwerchfellhernie, angeborene Skoliose oder Merkmale, die mit asphyxierender Thoraxdystrophie übereinstimmen.
    • – nicht-evakuierter Pneumothorax trotz Thoraxschlauch
    • – Pneumoperikard oder Pneumomediastinum mit Hypotonie
    • – behobene anatomische Herz- und Gefäßläsionen (mit Ausnahme des offenen Ductus arteriosus und des offenen Foramen ovale)
    • – aktive pulmonale Blutung oder eine Blutplättchenanzahl < 50.000/mm3
    • – Ultraschall des Schädels innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studie mit dem Nachweis einer intrakranialen Blutung.
    • – Hyperviskosität wie sie durch einen venösen Hämatokrit > 70% innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt definiert ist
    • – Sepsis, wie sie durch positive Blutkulturen für pathogene Organismen definiert ist
    • – Jene, bei denen keine informierte Zustimmung eines Elternteils oder Erziehungsberechtigten vorliegt
  • Untersuchungsverfahren:
  • Ausgewählte Patienten werden in Rückenlage gehalten und erhalten 3 μg/kg Fentanyl zur Beruhigung und 0,1 mg/kg Pancuroniumbromid zur Muskelentspannung (falls nicht innerhalb der vorhergehenden Stunde so behandelt). Der Säugling wird in Begleitung eines betreuenden Kinderanästhesisten in die Katheterisierungsabteilung gebracht, wo ein Pulmonalarterienkatheter in Blutflussrichtung perkutan über eine Femoralvene unter örtlicher Betäubung platziert wird. Der Katheter misst direkt den Pulmonalarteriendruck, um den Grad der pulmonalen Hypertonie und die vasodilatorische Reaktion auf die NO-Inhalation genau zu bestimmen. Bei der Rückkehr auf die Neugeborenenintensivstation wird die FiO2 auf 0,90 eingestellt. Dem Patienten wird gestattet, während dieser Kontrollphase 20 Minuten zu ruhen, nachdem alle notwendigen pflegerischen und medizinischen Interventionen beendet wurden. Falls eine Verbesserung wie sie unten stehend definiert ist nicht eingetreten ist, wird eine arterielle Blutprobe von einer postduktalen Stelle entnommen. Dann wird NO in Stickstoff in den Atemkreislauf in kontinuierlichem Strom eingeführt. Ein Einwegeventil verhindert den Rückfluss von Sauerstoff in den NO-Tank. Dieselbe FiO2 (0,90) und die Durchflussrate werden aufrechterhalten. Die anfängliche Konzentration von eingeatmetem NO beträgt 20 ppm. Eine Verbesserung wird definiert als PaO2 > 100 mmHg und ein A-aDO2 von < 570 mm Hg (postduktale Probe). Falls keine Veränderung festgestellt wird, wird die Konzentration des inhalierten NO auf 40 ppm bei einer konstanten FiO2 und konstanter Durchflussrate erhöht. Ein postduktales arterielles Blutgas wird erneut gemessen. Falls dieselben Kriterien immer noch nicht erfüllt werden, wird die NO-Konzentration auf 80 ppm erhöht und eine Probe eines dritten arteriellen Blutgases untersucht. Die Atmungsperiode für jede NO-Konzentration dauert 10 Minuten.
  • Nach Ende der Behandlungszeit wird erneut Blut zur arteriellen Blutgasanalyse entnommen. Proben werden außerdem vor und nach der NO-Exposition zur Analyse der Methämoglobin- und Hämoglobin-Werte und der Reticulozytenzahl genommen. Ein Blutausstrich wird zum Nachweis von Heinzkörpern untersucht. Diese werden 24 Stunden nach der Behandlung wiederholt, um jegliche Veränderungen im Zusammenhang mit dem Einatmen von NO zu bestimmen. Das Gesamtvolumen der Blutprobe wird weniger als 5 ml betragen.
  • Statistische Methodik:
  • Die Daten werden mit einer Varianzanalyse mit wiederholten Messungen von ungleichen Gruppengrößen bestimmt. Winer, "Single factor experiments having repeated measures an the same elements", in Statistical Principles in Experimental Design, 2d Ed., NY, McGraw-Hill, (1971), S. 261–308. Ein post-hoc Test wird mit einem Mann-Whitney U-Test durchgeführt. Das Signifikanzniveau wird beurteilt als bei 5% liegend.
  • C. Ergebnisse der Verabreichung von NO an Säuglinge mit persistierender pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen (PPHN)
  • Erste Versuchsperson. Im Rahmen des Compassionate Use wurde einem Säugling, der an persistierender pulmonaler Hypertonie und einer angeborenen Herzerkrankung leidet, Stickstoffmonoxid verabreicht. Aufgrund der lang anhaltenden Beatmung, des Nichtvorliegens einer präduktalen arteriellen Blutentnahmestelle und des Vorhandenseins eines atrioventrikulären (AV) Kanals wurde der Patient nicht in die oben genannte PPHN-Studie aufgenommen.
  • Der Patient war ein reifgeborener Junge mit einem Gewicht von 3225 g, der mit Extrakorporaler Membramoxygenierung (ECMO) aufgrund der Schwere seiner angeborenen Herzkrankheit und hochgradiger Hypoxämie behandelt worden war. Die ECMO wurde bei ihm abgesetzt und er wurde durch Intubierung und Beatmung auf der Neugeborenenintensivstation erhalten. Danach wurde er zunehmend hypoxämisch wie es sich in seinen postduktalen Pulsoximetrie-(PDX)Werten wiederspiegelte. Zu der Zeit, als er ins Katheterisierungslabor gebracht wurde, um das Vorliegen des AV-Kanals zu bestätigen und um festzustellen, ob irgendeine Not-Herzoperation nötig wäre, erhielt er maximale lebenserhaltende medizinische Versorgung und Ventilationshilfe und blieb gefährlich hypoxämisch. Unter diesen Bedingungen erhielten wir die Zustimmung, den Patienten mit Stickstoffmonoxid zu behandeln.
  • Bei der Ankunft im Katheterisierungslabor war der Patient extrem zyanotisch. Er wurde mit Fentanyl, Sauerstoff, Hyperventilation und intravenösem Flüssigkeitsbolus behandelt, um ihn vor der Verabreichung von NO zu stabilisieren. Wie in Tabelle 2 dargestellt zeigte die Katheterisierung eine schwerwiegende pulmonale Hypertonie und einen AV-Kanal. Das Leck schien sich nicht unter der Behandlung mit Sauerstoff oder Hyperventilation zu korrigieren. TABELLE 2 HÄMODYNAMIK UND BLUTGASWERTE FÜR DIE NOINHALATIONSBEHANDLUNG EINES KINDES MIT PPHN
    OFF ANKUNFT FiO2 FiO2 NO NO NO OFF NO
    1.0 0.9 20 40 80 #1 80
    ppm ppm ppm ppm
    #2
    O2-Sättigung (%)
    RA 23 61 67 67 72 74 14 --
    PA 28 69 72 70 74 75 17 --
    POST- 63 74 84 85 74 88 28 85
    DUKTAL
    ART
    19
    POX 89 91 91 93 94 21 90
    24
    POST-DUKTALER
    ARTERIELLER 30 43 48 46 50 51 21 48
    PO2 (mmHg):
    ART
    16
    MITTLERER
    DRUCK
    (mmHg) 6 4 4 5 4
    RA
    5 - -
    PA 57 52 47 50 52
    53 – - -
    ART 52 50 45 45 43
    47 – - -
    POX = Pulsoximet er
  • Wir verwendeten einen Regler, um den Druck des Stickstoffmonoxids in einen Mischer, der uns erlaubte, die relativen Mengen der 800 ppm NO/N2- und 100% N2-Zufuhr einzustellen, zu verringern. Bei der Behandlung des Patienten mit reinem Sauerstoff erhöhten wir den Durchfluss des N2 durch einen Durchflussregler in den Einatmungskreislauf des Atemkreislaufs bis die FiO2 0,9 betrug. Die Auswirkungen sind in Tabelle 2 dargestellt. Dies stellte eine 1:10 Verdünnung des Stickstoffgases bereit. Dann verwendeten wir den Mischer, um die relativen Mengen an N2 und NO/NO2 anzupassen, um 0 bis 80 ppm NO bereitzustellen.
  • Die Zahlen in Tabelle 2 zeigen, dass die NO-Exposition keine schädliche Wirkung auf den systemischen Blutdruck hatte („Mean Pressure-Art” – mittlerer arterieller Druck) während sie einen mäßigen Anstieg der arteriellen Sättigung der Pulsoximetriewerte und des arteriellen Sauerstoffpartialdrucks herbeiführte. Dies kann eine stabilisierende Wirkung des Gases während dieses Zeitraums widerspiegeln. Nachdem das Stickstoffmonoxid abgesetzt und die Zentralkatheter entfernt worden waren, fiel die arterielle Sättigung und die Sauerstoffgasspannung steil ab. Die RA und PA-Werte konnten nicht bestimmt werden, da die Katheter entfernt worden waren. Da andere Versuche, den Patienten wiederherzustellen, erfolglos waren, wurde das Stickstoffmonoxid erneut eingesetzt, um zu versuchen, den Zustand des Babys zu verbessern. Die Sauerstoffsättigung und Blutgasspannung wurden dadurch erfolgreich verbessert. In einem darauf folgenden Versuch, den Patienten vom Stickstoffmonoxid zu entwöhnen, verschlechterte sich der Oxygenierungsgrad des Patienten erneut auf gefährlich niedrige Werte. Der Patient wurde weiterhin mit Stickstoffmonoxid versorgt und kehrte auf die Neugeborenenintensivtation zurück.
  • Während des Aufenthalts auf der Intensivstation wurde in einem Versuch, die pulmonale Vaskulatur zu erweitern, dem Patienten eine Prostaglandin E1 Infusion verabreicht. Trotz der Standarddosis Prostaglandin konnte das Stickstoffmonoxid nicht abgesetzt werden, ohne dass die gefährlich niedrigen Sauerstoffsättigungswerte wiederkehrten. Der Patient verblieb weiterhin unter Stickstoffmonoxidbehandlung, bis er auf ECMO eingestellt werden konnte. Dieser Versuch zeigte den Nutzen des Stickstoffmonoxids bei der Verbesserung des Gasaustausches bei diesem Patienten mit pulmonaler Hypertonie und angeborenem Herzfehler. Nachfolgende Versuchspersonen. Zwei weitere Säuglinge mit PPHN wurden mit NO-Inhalation behandelt. Beide sprachen hervorragend auf das Einatmen von NO bei 20–80 ppm an und zeigten Erhöhungen der präduktalen Oxygenierung, und beide überlebten langfristig. Eines der Kinder zeigte eine solch rasche Verbesserung mit der NO-Inhalation allein, dass die ECMO vollkommen vermieden wurde.
  • D. Ergebnisse der Verabreichung von NO an Erwachsene mit Adult Respiratory Distress Syndrome
  • Erste Versuchsperson. Die Patientin, eine 42 Jahre alte Frau, litt seit drei Wochen an Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS) aufgrund von Aspirationspneumonie. Es lag ein diffuses Lungenödem vor und ein hoher QVA/QT-Wert (30%). Nach 21 Tagen der Unterstützung durch einen venovenösen extrakorporalen Membranoxygenator (3 l/min) betrug der mittlere PAP 55 mmHg.
  • Die Kurzzeitwirkungen von inhaliertem Stickstoffmonoxid wurden mit denen von i. v. Prostacyclin (PGI2; 5 ng/kg/min) verglichen. Der mittlere pulmonalarterielle Druck (PAP), die rechtsventrikuläre Ejektionsfraktion (RVEF) und Gasaustauschvariablen wurden evaluiert. Die RVEF wurde durch Thermodilution bestimmt, und Gasaustauschveränderungen wurden mithilfe von multiplen Inertgas-Eliminationstechniken (MIGET) analysiert. MIGET- und RVEF-Daten wurden bei zwei unterschiedlichen Gelegenheiten erhalten. Ventilatoreinstellungen waren das Tidalvolumen 6 ml/kg, die Atmungsrate 14/min, FiO2 0,4–0,48 und 5 cm H2O PEEP (positiver endexpiratorischer Druck). TABELLE 3 HÄMODYNAMISCHE ERGEBNISSE DER BEHANDLUNG VON ERWACHSENEN MIT PULMONALER HYPERTONIE
    PGI2 Kontrolle NO 18 ppm NO 36 ppm Kontrolle
    #1 PAP (mmHg) 46 54 42 37 49
    PCWP (mmHg) 12 15 15 15 14
    MAP (mmHg) 81 86 78 75 80
    PaO3 (torr) 76 104 146 127 100
    OA/OT% 57 38 26 33 30
    low vD/O% 0 2 1 0 0
    vD/vT% 51 47 43 40 41
    #2 PAP (mmHg) 42 52 38 36 50
    PCWP (mmHg) 14 14 14 12 14
    MAP (mmHg) 86 91 88 86 88
    PaO3 (torr) 81 84 127 113 90
    RVEF% 42 27 36 39 28
  • Wie in 6 und in Tabelle 3 illustriert senkte inhaliertes NO den PAP und verbesserte die RVEF wie i. v. PGI2, aber im Gegensatz zu PGI2, steigerte NO den PaO2 und verminderte Rechts-Links-Shunt und VD/VT. Inhalation von 18 ppm NO in Sauerstoff verursachte eine Reduzierung des mittleren PAP auf 38–42 mmHg (eine Verminderung um 12–14 mmHg) und reduzierte den PVR um 44%, wobei der Verschlussdruck konstant bei etwa 15 mmHg und die Herzleistung bei etwa 7 l/min und unverändert blieb. Es kam zu einer geringfügigen zusätzlichen Vasodilatation (2-5 mmHg) verursacht durch eine Erhöhung der NO-Konzentration auf 36 ppm. Die Vasodilatation mit NO wurde für etwa 1 ½ Stunden aufrechterhalten, wonach die Verabreichung elektiv beendet wurde. Während der NO-Inhalation verminderte sich der mit Schwefelhexafluorid gemessene QVA/QT-Wert von 38% auf 26% (18 ppm NO) und 33% (36 ppm NO). Es gab keine Veränderung des systemarteriellen Drucks bei inhaliertem NO: im Gegensatz zum systemischen Vasodilator PGI2, welcher den Qva/Qt-Wert auf 57% erhöhte, erweitert inhaliertes NO vorwiegend die Vaskulatur ventilierter Lungenbereiche. Dieser Versuch ist eine deutliche Demonstration der selektiven Fähigkeit von niedrigdosiertem (18–36 ppm) inhaliertem NO, als hochwirksamer pulmonaler Vasodilator bei einem Patienten mit schwerer akuter Lungenverletzung (ARDS) zu wirken, ohne den Shunt zu verstärken.
  • Nachfolgende Versuchspersonen. Neun zusätzliche Patienten wurden wegen ARDS mit NO-Inhalation für Zeiträume bis zu 28 Tagen behandelt. Sieben überlebten trotz ihrer schweren respiratorischen Distress-Symptome und wiesen deutliche Reduktionen des QVA/QT-Werts während des Einatmens von NO auf sowie einen reduzierten PAP. Es wurde kein bedeutender Anstieg der Methemoglobin-Werte beobachtet. Diese Ergebnisse wiesen darauf hin, dass NO-Inhalation bis zu mehreren Wochen eine vielversprechende Therapie bei akutem respiratorischen Versagen darstellt.
  • E. Ergebnisse der Verabreichung von NO an Menschen mit normalen (nicht-verengten) und hypoxischen (verengten) Lungen.
  • Die Auswirkungen des Einatmens von 40 ppm NO wurden bei fünf wachen, gesunden menschlichen freiwilligen Versuchspersonen, die unterschiedliche Gasmischungen 10 Minuten lang einatmeten, untersucht, wobei die Messungen nach 6 Minuten begonnen wurden. Tabelle 4 zeigt, dass bei Versuchspersonen, die Luft mit normaler (21% v/v) O2-Konzentration einatmeten, und deren Lungen deshalb keine Vasokonstriktion aufwiesen, NO keine pulmonale oder vasodilatorische Wirkung hat. TABELLE 4 WIRKUNGEN VON 40 PPM NO AUF DIE NICHT-VERENGTE MENSCHLICHE LUNGE
    Luft Luft (21% O2) Luft
    (21% O2) + 40ppm NO (21% O2)
    PAP mmHg 13,7 ± 1,7 14,0 ± 1,8 15,4 ± 2,8
    PCWP mmHg 9,1 ± 1,7 10,1 ± 2,5 9,9 ± 2,2
    CO l/min 6,40 ± 0,92 640 ± 088 6,95 ± 1,18
    PVR mmHg·min/l 0,72 0,61 0,79
    MAP mmHg 87,4 ± 6,0 88,0 ± 3,7 90,2 ± 5,4
    CVP mmHg 5,7 ± 1,4 6,3 ± 1,7 6,1 ± 1,6
    PaO2 mmHg 99,6 ± 7,5 94,7 ± 16,3 95,3 ± 14,5
    PaCO2 mmHg 38 ± 6 38 ± 5 39 ± 4
    SaO2 % 97,6 ± 0,4 96,0 ± 1,0 97,1 ± 1,2
    Werte sind angegeben als X ± Standardabweichung n = 5
  • Im Gegensatz dazu zeigten dieselben Versuchspersonen, die einen relativ niedrigen Sauerstoffanteil einatmeten (12% v/v) Hypoxie-induzierte pulmonale Vasokonstriktion mit erhöhten PAP und PVR-Werten, eine Wirkung, die durch die Zugabe von 40 ppm NO zu der inhalierten Gasmischung vollständig aufgehoben werden konnte (Tabelle 5). TABELLE 5 WIRKUNGEN VON 40 PPM NO AUF DIE HYPDXISCHE, GEFÄSSVERENGTE MENSCHLICHE LUNGE
    Luft 12% O2 Luft
    (21% O2) 12% O2- 40 ppm NO 12% O2 (21% O2)
    PAP mmHg 14,3 ± 2,3 19,1 ± 2,6# 13,7 ± 1,7* 15,7 ± 2,2 14,5 ± 1,5
    PCWP mmHg 8,8 ± 19 8,5 ± 1,3 8,5 ± 2,2 9,2 ± 1,6 9,7 ± 1,9
    CO l/min 665 ± 0,95 8,66 ± 1,87 8,37 ± 1,68 8,5 ± 1,9 706 ± 1,84,
    PVR mmHg·min/l 0,83 1,22 0,62 0,76 0,68
    MAP mmHg 88,8+69 89,4 ± 8,4 8 60 ± 5,7 84,4 ± 7,6 88,4 ± 6,3
    CVP mmHg 5,9 ± 30 5,6 ± 2,2 5,2 ± 2,6 5,0 ± 1,9 6,2+1,6
    PaO2 mmHg 99 ± 14 47 ± 5 45 ± 5 45 ± 8 91 ± 16
    PaCO2 mmHg 40 ± 4 35 ± 3 34 ± 5 33 ± 6 39 ± 6
    SaO2 % 97,5 ± 1,0 85,4 ± 3,4 83,9 ± 5,7 82,6 ± 11 96,8 ± 1,3
    n = 5, x ± 5.0.# p < 0,01 Wert weicht vom Wert in der ersten Spalte ab. * p < 0,01 Wert weicht von der vorhergehenden Situation ab.
  • 2. DILATATION DES GLATTEN ATEMWEGSMUSKELS
  • A. Verfahren
  • Tierpräparation
  • Männliche Hartley-Meerschweinchen (300–440g Körpergewicht) wurden mit a-Chloralose (50 mg/kg) und Urethan (500 mg/kg) narkotisiert (Drazen et al., J. Appl. Physiol. 48: 613–618, 1980). Eine Tracheostomie wurde durchgeführt, und die Tiere wurden mit einem Tubusadapter (Innendurchmesser 1,65 mm) intubiert und mit einem kleinen Tierventilator mit 8 ml/kg und 60 Atemzüge/min. beatmet (Harvard Apparatus, a division of Ealing Scientific, Natick, MA). Eine Jugularvene wurde zur intravenösen Verabreichung von Arzneimitteln kanüliert. Die Brust wurde durch bilaterale Excision eines Teils der Rippen vorhergehend geöffnet, so dass die Lunge Atmosphärendruck ausgesetzt war (Shore and Drazen, J. Appl. Physiol. 67: 2504–2511, 1989). Ein positiver endexpiratorischer Druck von 3–4 cm H2O wurde bereitgestellt.
  • Material
  • Meerschweinchen wurden dann in einen Plethysmographen gesetzt (Amdur and Mead, Am. J. Physiol. 192: 363–368, 1958), der mit einem großen Behälter, der Kupferdrahtgewebe enthielt, verbunden wurde, um den Plethysmographen isothermisch zu halten. Der Plethysmographendruck wurde mit einem Differentialdruckwandler (Celesco, Canoga Park, CA) gemessen; die gegenüberliegende Seite dieses Wandlers wurde mit einem ähnlichen Behälter verbunden. Der Druck an der Atemwegsöffnung wurde an einer Seitenabzweigung der Trachealkanüle gemessen. Der transpulmonale Druck wurde mit einem Differentialdruckwandler (Celesco) als der Unterschied zwischen Atemwegsöffnungsdruck und dem Druck im Inneren des Plethysmographen gemessen. Der Fluss wurde durch elektrische Differenzierung des Volumensignals (Plethysmographendruck) erhalten. Das Tidalvolumen wurde durch Aufzeichnung der Druckveränderungen im Körperplethysmographen gemessen. Volumen-, Fluss-, und transpulmonale Drucksignale wurden auf einem Diagrammstreifen (General Scanning, Watertown, MA) aufgezeichnet. Pulmonaler Widerstand und dynamische Compliance wurden von einem Computerprogramm nach dem Verfahren von Neergard und Wirz (Z. Klin. Med. 105: 35–50, 1927; Z. Klin. Med. 105: 52–82, 1927) berechnet.
  • Die Apparatur und die eingesetzten Bedingungen sind in 7 in Diagrammform dargestellt. Das eingeatmete Gas war eine präzise Mischung aus Stickstoff und Sauerstoff gemischt über einen Schlauch mit einem Y-Stück und sofort mit Stickstoffmonoxid (NO) verdünnt, um die korrekte Einatmungskonzentration in einem 5-Liter-Gasmischbeutel herzustellen. Mit volumetrisch kalibrierten Durchflussmessgeräten wurde reines N2 durch unterschiedliche Mengen NO gemischt mit N2 ersetzt, um die erwünschte NO-Konzentration bei einer eingeatmeten Sauerstoffkonzentration (FiO2) von 0,30–0,32 zu erreichen. Die gesamte Gaszuflussrate wurde bei 2,5 l/min gehalten. Die Gasmischung wurde dann über einen Schlauch mit 3 cm Innendurchmesser gefüllt mit 90 ml Natronkalk geleitet, um Stickstoffdioxid auszuspülen (Stavert and Lehnert, Inhal. Toxicol. 2: 53–67, 1990), dann durch einen Filter vor dem Ventilator. Direkt hinter dem Ventilatorzuflussschlauch wurde ein Vakuum eingestellt, um den Gasmischbeutel annähernd leer zu halten und kontinuierlich frisches Gas in den Ventilationskreislauf zu treiben. Das Ausatmungsgas aus dem Ventilator wurde mit einem Vakuum gereinigt und eingestellt, einen positiven endexpiratorischen Druck von 3–4 cm H2O aufrechtzuerhalten. NO wurde von Air Products and Chemicals, Inc. (Allentown, Penn) als eine Mischung von 1.034 ppm NO in reinem N2 erworben. Eine Chemoluminiszenz-NO/NOx Analyse (Fontijin et al., Anal. Chem. 42: 575–579, 1970) wurde vor und hinter dem mit Natronkalk gefüllten Schlauch durchgeführt, und direkt vor dem Einatmungsventil des Ventilators (S. 7), um die Konzentration an Stickstoffdioxid zu bestimmen, und um die Durchflussmesser einzustellen, um die unterschiedlichen NO-Konzentrationswerte bereitzustellen.
  • Protokoll
  • Es wurden 24 Meerschweinchen untersucht. Es wurden drei Studienreihen mit getrennten Gruppen von Tieren durchgeführt.
  • Gruppe A
  • Es wurden neun Meerschweinchen in 3 Messreihen aufgenommen.
    • i. Wirkung von NO auf den normalen Bronchialtonus. Nach Baseline-Messungen des Tidalvolumens, des Lungenwiderstands und der dynamischen Compliance wurden die Auswirkungen des Inhalierens von 300 ppm NO bei FiO2 0,30–0,32 für 6 bis 10 Minuten auf den Baseline-Bronchialtonus ermittelt (8).
    • ii. Studie der dosisabhängigen Reaktion auf intermittierende NO-Inhalation während einer Infusion mit Methacholin. Nach Baseline-Messungen wurde denselben Meerschweinchen eine intravenöse Infusion eines hochwirksamen Bronchokonstriktors, Methacholin, bei einer Rate von 2,5–7,5 μg/kg/min verabreicht, um einen mittleren Grad an Bronchokonstriktion zu erreichen (das 3 bis 4-fache des Baseline-Lungenwiderstands). Nach einer stabilen Phase wurde jedes Tier mit einer Reihe von Gasmischungen von 5, 10, 25, 50, 100 und 300 ppm NO für 10 Minuten bei konstanter FiO2 (0,30–0,32) beatmet. Nach jeder Stufe der NO-Exposition wurde die Lunge auf die totale Kapazität aufgebläht, um die Auswirkungen des Atemwegsverschlusses zu minimieren. Eine zweite Exposition gegenüber 10 und 50 ppm NO für 10 Minuten wurde durchgeführt, und jedes Meerschweinchen wurde auf das Auftreten akuter Toleranz hin untersucht. Nach der letzten Stufe der NO-Beatmung wurde die Methacholin-Infusion beendet und Messungen nach einer stabilen Phase der Lungenmechanik durchgeführt, um den Referenzpunkt für die Studie der dosisabhängigen Reaktion zu erhalten. Erst dann wurde die Lunge auf die totale Lungenkapazität aufgebläht, um einen stabilen neuen Baseline-Wert zu erreichen (s. 9–12).
    • iii. Studie zur Toleranz gegenüber NO-Inhalation für 1 Stunde während Methacholin-Infusion. Meerschweinchen wurde eine Methacholin-Infusion verabreicht, um den Bronchialtonus um das 3 bis 4-fache zu erhöhen, wonach die Tiere mit einer Gasmischung mit 100 ppm NO eine Stunde lang bei einer FiO2 von 0,30–0,32 beatmet wurden. Wiederholte Atemwegsmessungen wurden alle 5 Minuten erhalten, und dann 5 und 10 Minuten nach Beenden der NO-Inhalation. Die Methacholin-Infusion wurde dann beendet und wiederholte Messungen wurden nach einer stabilen Phase der Lungenventilation erhalten und erneut nach dem Aufblähen der Lunge auf die totale Lungenkapazität. Methemoglobin-Werte wurden zum Zeitpunkt des chirurgischen Eingriffs und erneut nach der Toleranzstudie gemessen (Zwart et al., Clin Chem 27: 1903–1907, 1981) (13).
  • Gruppe B.
  • Es wurden zehn Meerschweinchen in 2 Experimentreihen aufgenommen.
    • i. Toleranzstudie zu 80-minütiger Infusion von Methacholin allein. Zur Beurteilung der Stabilität dieses Bronchokonstriktormodells wurde Meerschweinchen eine Methacholin-Infusion bei einer Rate von 2,5–7,5 μg/kg/min verabreicht, um den gleichen Grad der Bronchokonstriktion wie in der 1-ständigen NO-Inhalationsstudie zu erreichen (s. 13). Die Tiere wurden mit einer Sauerstoff/Stickstoff-Gasmischung bei konstanter FiO2 (0,30–0,32) beatmet. Wiederholte Messungen wurden alle 5 Minuten erhalten. Bei 10 und 70 Minuten wurden die Durchflussmesser eingestellt, NO-Ventilation zu simulieren. Die Methacholin-Infusion wurde dann beendet. Wiederholte Messungen wurden nach einer stabilen Phase der Lungenmechanik erhalten sowie erneut nach dem Aufblähen der Lunge auf die totale Lungenkapazität.
    • ii. Studie zur Co-Regulation des Tonus des glatten Atemwegsmuskels durch von cyclischem AMP und cyclischem GMP-abhängigen Mechanismen. Nach Baseline-Messungen wurde 5 Meerschweinchen eine Methacholin-Infusion verabreicht, um deren Lungenwiderstand auf den mittleren Grad der Bronchokonstriktion anzuheben. Die Meerschweinchen erhielten zuerst ein Terbutalin-Aerosol gefolgt von einer 6-minütigen NO-Inhalation mit 100 ppm 10 Minuten später, während eine konstante FiO2 (0,30–0,32) aufrechterhalten wurde. Das Terbutalin-Aerosol wurde wie folgt verabreicht: 4 ml einer Terbutalin-Lösung mit 40 μg/ml wurde in den Behälter eines Zerstäubers (Respigard II) eingebracht und mit 4 Litern Luft pro min herausgetrieben. Der Zerstäuber wurde mittels eines Absperrhahns mit dem Y-Stück des Ventilationskreislaufs und mit einem in 3–4 cm Wasser eingetauchten Schlauch verbunden. Zum Zeitpunkt der Zerstäubung wurde die Verbindung mit dem Ventilator getrennt, so dass der Zerstäuberkreislauf mit den Atemwegen verbunden war, und es wurde zerstäubtes Terbutalin für 20 Atemzüge mit demselben Tidalvolumen verabreicht. Dann wurde der Ventilator wieder angeschlossen und die Verbindung mit dem Zerstäuber getrennt. Am Ende der Studie wurde die Methacholin-Infusion beendet bis die stabile Lungenmechanik wiedergekehrt war, und dann wurde die Lunge auf die totale Lungenkapazität aufgebläht, um einen letzten Baseline-Wert zu erreichen. Wiederholte Messungen der Atemmechanik wurden alle 2 Minuten während der NO- und Terbutalin-Phasen erhalten (14 und 15).
  • Gruppe C:
  • Studie zu S-Nitroso-N-Acetylpenicillamin (SNAP) während der Methacholin-Bronchokonstriktion. SNAP wurde gemäß dem in Field et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm. (1978), 249–250 beschriebenen Verfahren hergestellt und wurde in Kristallform bei 0°C für bis zu 120 Tage ohne nachweisbare Zersetzung gelagert (nachgewiesen durch Extinktion bei 595 nm).
  • Nach Erhalt von Baseline-Atmungsmessungen wurde 5 Meerschweinchen eine Methacholin-Infusion verabreicht, um deren Lungenwiderstand auf einen mittleren Grad der Bronchokonstriktion anzuheben. Nach zwei Minuten erhielt jedes Meerschweinchen ein SNAP-Aerosol. Das SNAP-Aerosol wurde wie folgt verabreicht: 200 mM SNAP gelöst in einer Ethanol-/Wassermischung (4 ml) wurde in den Behälter eines Zerstäubers (Respigard II) eingebracht und durch 4 Liter Luft pro Minute herausgetrieben. Der Zerstäuber wurde mittels eines Absperrhahns mit dem Y-Stück des Venitlationskreislaufs und mit einem in 4 cm Wasser eingetauchten Schlauch verbunden. Zum Zeitpunkt der Zerstäubung wurde die Verbindung mit dem Ventilator getrennt, so dass der Zerstäuberkreislauf mit den Atemwegen verbunden war, und es wurde zerstäubtes SNAP für 20 Atemzüge mit demselben Tidalvolumen verabreicht. Dann wurde der Ventilator wieder angeschlossen und die Verbindung mit dem Zerstäuber getrennt. Am Ende der Studie (15 Minuten) wurde die Methacholin-Infusion beendet bis die stabile Lungenmechanik wiedergekehrt war, und dann wurde die Lunge auf die totale Lungenkapazität aufgebläht, um einen letzten Baseline-Wert zu erreichen. Wiederholte Messungen der Atemmechanik wurden alle zwei Minuten erhalten (16).
  • B. Ergebnisse
  • Inhalation von Stickstoffmonoxid enthaltenden Gasmischungen führten zu einer konsistenten, schnellen und starken Reduzierung des Lungenwiderstands und zu einer Steigerung der Lungencompliance (9–12). Der Einsatz der Dilatation erfolgte schnell und begann innerhalb weniger Sekunden nach Inhalation. Inhalation von Stickstoffmonoxid hob die starke Bronchokonstriktion, die durch Methacholin-Infusion verursacht wurde, auf, verminderte aber auch den Baseline-Tonus der Bronchomotorik des betäubten Meerschweinchens ohne eine Methacholin-Infusion (8). Inhalation von Stickstoffmonoxid verursachte Bronchodilatation in sehr niedrigen Dosen (5 ppm), obwohl eine größere und schnellere Reduktion des Atemwegswiderstands bei 100 oder 300 ppm NO erhalten wurde (10, 11 und 12). Vollständige Aufhebung der Methacholin-Bronchokonstriktion trat bei 300 ppm NO auf. Duch das Atmen von NO entstand keine Toleranz, da das Atmen von 100 ppm NO den Atemwegswiderstand effektiv und stabil für eine Stunde reduzierte (13). Die Methämoglobinwerte blieben unter 5% nach einer Stunde des Atmens von 100 ppm NO. Dieses Modell des Erzeugens von Atemwegsverengung durch Methacholin-Infusion erzeugte stabil ansteigende Level des Atemwegswiderstands für bis zu einer Stunde (s. 13), wodurch es die Zuverlässigkeit und Reproduzierbarkeit der oben beschriebenen Studien zur Wirksamkeit von NO-Gas als ein Bronchodilator unter Beweis stellt.
  • Während einer Methacholin-Infusion addiert sich die bronchienerweiternde Wirkung von NO zu der Wirkung der Inhalation eines gewöhnlichen Zerstäubungsbronchodilators, des β2-Agonisten Terbutalin (14). Wir haben das Auftreten dieser additiven bronchodilatorischen Wirkung ungeachtet dessen, ob NO-Gas vor (14) oder nach (15) Terbutalin verabreicht wurde, beobachtet. SNAP, ein Stickstoffmonoxid-Donormolekül wurde für 20 Atemzüge in die Atemwege von 5 Methacholin-bronchienverengten Meerschweinchen zerstäubt. Bei jedem Tier wurde eine sofortige und starke Reduzierung des Lungenwiderstands erzeugt, welcher etwa 15 Minuten anhielt (16). Demnach kann Inhalation von NO-Donorverbindungen ebenfalls Bronchodilatation erzeugen.
  • Weitere Ausführungsformen der Erfindung sind Bestandteil der folgenden Ansprüche.

Claims (49)

  1. Vorrichtung zum Einleiten von NO-Gas in das Atmungssystem eines Säugetiers, die umfasst: eine Quelle für NO-haltiges Druckgas, eine Quelle für O2-haltiges Druckgas, vorzugsweise 100% O2, einen Gasmischer, ein Mittel zur kontrollierbaren Abgabe besagter Gase gleichzeitig aus besagten Quellen in besagten Mischer, wobei kontinuierlich ein Gasgemisch gebildet wird, und einen Schlauch mit einem Lumen in Verbindung mit besagtem Mischer, wobei besagter Schlauch so konfiguriert ist, dass er besagtes Gasgemisch in das Atmungssystem eines Säugetiers leitet.
  2. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei besagter Schlauch einen Stickstoffdioxid (NO2)-Scavenger umfasst.
  3. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei besagter Schlauch einen NO2-Analysator umfasst.
  4. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei besagtes NO in besagter Quelle für unter Druck gesetztes NO in einem inerten Gas, vorzugsweise N2, verdünnt wird.
  5. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei besagter Schlauch eine Maske umfasst, die so konfiguriert ist, dass sie besagtes Gasgemisch in das Atmungssystem eines Säugetiers leitet.
  6. Vorrichtung zum Einleiten von NO-Gas in das Atmungssystem eines Säugetiers, umfassend: eine Quelle für NO-haltiges Druckgas, eine Quelle für O2-haltiges Druckgas, einen Gasbehälter, ein Mittel zur kontrollierbaren Abgabe besagter Gase in besagten Behälter, um darin ein Gasgemisch zu bilden, einen Schlauch mit einem Lumen in Verbindung mit besagtem Behälter, wobei besagter Schlauch so konfiguriert ist, dass er besagtes Gasgemisch in das Atmungssystem eines Säugetiers leitet, und einen Durchflussmesser, der so eingestellt ist, dass die Verweilhalbzeit des NO in besagtem Behälter während des Gebrauchs durch besagtes Säugetier 15 Sekunden oder weniger beträgt.
  7. Vorrichtung zum Einleiten von NO-Gas in das Atmungssystem eines Patienten, die umfasst: eine Quelle für NO-Druckgas, vorzugsweise in einem inerten Gas, vorzugsweise N2, verdünntes NO, eine Umschließung, vorzugsweise eine Maske oder ein Zelt, die geeignet ist, eine Umgebungsatmosphäre bereitzustellen, in der besagter Patient inhalieren kann, ein Mittel zum Füllen besagter Atmosphäre mit NO aus besagter Quelle und ein Mittel, das dafür sorgt, dass besagte Atmosphäre eine hohe Gasumsatzrate besitzt.
  8. Vorrichtung zum Einleiten von NO-Gas in das Atmungssystem eines Patienten, die umfasst: eine Quelle für NO-Druckgas, vorzugsweise in einem inerten Gas, vorzugsweise N2, verdünntes NO, einen Ventilator, der einen Ventilationskreislauf umfasst, und ein Mittel zur kontrollierbaren Abgabe von Gas aus besagter Quelle in besagten Ventilationskreislauf.
  9. Vorrichtung nach Anspruch 8, wobei besagter Ventilationskreislauf einen NO2-Scavenger umfasst.
  10. Vorrichtung nach Anspruch 8, wobei besagter Ventilationskreislauf einen NO2-Analysator umfasst.
  11. Vorrichtung zum Einleiten von NO-Gas in das Atmungssystem eines Säugetiers, die umfasst: eine Quelle für NO-Druckgas, vorzugsweise in einem inerten Gas, vorzugsweise N2, verdünntes NO, eine Quelle für O2-haltiges Druckgas, vorzugsweise 100% O2, ein Gehäuse, das mit einem Durchflussmesser ausgestattet ist, und ein Mittel zur kontrollierbaren Abgabe besagter Gase aus besagten Quellen in besagtes Gehäuse, um ein Gasgemisch zu bilden, wobei besagtes Gehäuse so konfiguriert ist, dass es besagtes Gasgemisch in das Atmungssystem des besagten Säugetiers leitet.
  12. Vorrichtung nach Anspruch 11, wobei besagtes Gehäuse einen NO2-Scavenger umfasst.
  13. Vorrichtung nach Anspruch 11, wobei besagtes Gehäuse einen NO2-Analysator umfasst.
  14. Vorrichtung nach Anspruch 11, wobei besagtes Gehäuse eine Maske umfasst, die so konfiguriert ist, dass sie besagtes Gasgemisch in das Atmungssystem eines Säugetiers leitet.
  15. Gasgemisch, bestehend aus Stickstoffmonoxid und einem inerten Gas, vorzugsweise N2, für die Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Bronchokonstriktion bei einem Säugetier, wobei besagtes Gemisch mit einem kontinuierlichen Fluss aus einem sauerstoffhaltigen Gas gemischt wird, um ein inhalierbares Gemisch zu ergeben.
  16. Gasgemisch, bestehend aus Stickstoffmonoxid und einem inerten Gas, vorzugsweise N2, für die Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Bronchokonstriktion bei einem Säugetier, wobei besagtes Gemisch mit einem sauerstoffhaltigen Gas in einem kontinuierlichen Fluss gemischt wird, um ein inhalierbares Gemisch zu ergeben.
  17. Gasgemisch, bestehend aus Stickstoffmonoxid, Sauerstoff und weniger als 1 ppm NO2, zur Verwendung in der Therapie.
  18. Gasgemisch aus Anspruch 15 oder 16 für die darin angegebene Verwendung, wobei das inhalierbare Gemisch Stickstoffmonoxid in einer Menge von mindestens 1 ppm, vorzugsweise mindestens 5 ppm, 20 ppm oder 40 ppm und am meisten bevorzugt mindestens 80 ppm oder 100 ppm, vorzugsweise jedoch nicht mehr als 180 ppm, enthält.
  19. Gasgemisch aus Anspruch 18 für die darin angegebene Verwendung, wobei das inhalierbare Gemisch aus NO, N2 und Sauerstoff sowie weniger als 1 ppm NO2 besteht.
  20. Gasgemisch aus Anspruch 17 für die darin angegebene Verwendung, wobei das Gasgemisch Stickstoffmonoxid in einer Menge von mindestens 1 ppm, vorzugsweise mindestens 5 ppm, 20 ppm oder 40 ppm und am meisten bevorzugt mindestens 80 ppm oder 100 ppm, vorzugsweise jedoch nicht mehr als 180 ppm, enthält.
  21. Gasgemisch aus Anspruch 17 oder 20 für die darin angegebene Verwendung, wobei das Gasgemisch aus NO, N2 und Sauerstoff sowie weniger als 1 ppm NO2 besteht.
  22. Verwendung von gasförmigem Stickstoffmonoxid (NO) oder eines Gasgemischs, bestehend aus Stickstoffmonoxid und einem inerten Gas, vorzugsweise N2, für die Produktion eines inhalierbaren Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Bronchokonstriktion bei einem Säugetier.
  23. Verwendung eines Gasgemischs, bestehend aus NO und einem inerten Gas (vorzugsweise N2), für die Produktion eines inhalierbaren Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Bronchokonstriktion oder reversibler pulmonaler Vasokonstriktion bei einem Säugetier, wobei das inhalierbare Medikament durch Mischen des Gasgemischs mit einem kontinuierlichen Fluss aus einem sauerstoffhaltigen Gas hergestellt wird.
  24. Verwendung eines Gasgemischs, bestehend aus NO und einem inerten Gas (vorzugsweise N2), für die Produktion eines inhalierbaren Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Bronchokonstriktion oder reversibler pulmonaler Vasokonstriktion bei einem Säugetier, wobei das inhalierbare Medikament durch Mischen des Gasgemischs mit einem sauerstoffhaltigen Gas in einem kontinuierlichen Fluss hergestellt wird.
  25. Verwendung einer Stickstoffmonoxid abgebenden Verbindung für die Produktion eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Bronchokonstriktion beim Menschen.
  26. Verwendung nach Anspruch 25, wobei die Bronchokonstrktion mit Asthma verbunden ist.
  27. Verwendung nach einem der Ansprüche 25 oder 26, wobei besagte Verbindung in Aerosolform inhaliert wird.
  28. Verwendung nach Anspruch 27, wobei besagte Aerosolform Tröpfchen mit einem Durchmesser von weniger als 10 μm umfasst, wobei besagte Tröpfchen besagte Verbindung in einem geeigneten biologisch kompatiblen flüssigen Träger umfassen.
  29. Verwendung nach Anspruch 25 oder 26, wobei besagte Verbindung in Pulverform inhaliert wird, die Partikel mit einem Durchmesser von weniger als 10 μm umfasst.
  30. Verwendung nach einem der Ansprüche 25 bis 29, wobei der Inhalation der Stickstoffmonoxid abgebenden Verbindung die Inhalation einer therapeutisch wirksamen Menge von gasförmigem Stickstoffmonoxid vorausgeht oder die Inhalation der Stickstoffmonoxid abgebenden Verbindung von der Inhalation einer therapeutisch wirksamen Menge von gasförmigem Stickstoffmonoxid begleitet wird.
  31. Verwendung von NO oder einer Stickstoffmonoxid abgebenden Verbindung für die Produktion eines Medikaments zur Verbesserung des Gasaustauschs in den Lungen eines Säugetiers.
  32. Verwendung nach Anspruch 25 oder 31, die ferner die Ermittlung eines Säugetiers, insbesondere eines Menschen, umfasst, das eine solche Behandlung oder Vorbeugung oder einen solchen verbesserten Gasaustausch benötigt.
  33. Verwendung nach einem der Ansprüche 25 bis 32, wobei besagte Verbindung aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus S-Nitroso-N-acetyl-penicillamin, S-Nitroso-Cystein, Nitroso-Guanidin, Glycerintrinitrat, Isoamylnitrit, anorganischem Nitrit, Azid und Hydroxylamin besteht.
  34. Verwendung nach einem der Ansprüche 31 bis 33, wobei besagte Stickstoffmonoxid abgebende Verbindung von einem solchen Säugetier in einem Gas inhaliert wird, das mindestens 1 ppm gasförmiges Stickstoffmonoxid umfasst.
  35. Gemisch, das eine therapeutisch wirksame Menge gasförmiges Stickstoffmonoxid und eine pharmazeutisch wirksame Verbindung in Form einer Flüssigkeit oder eines Feststoffs, die bzw. der in dem Gas suspendiert ist, umfasst.
  36. Gemisch nach Anspruch 35 zur Verwendung als Medikament, insbesondere als inhalierbares Medikament.
  37. Gemisch nach Anspruch 35 oder das Gemisch nach Anspruch 36 für die darin angegebene Verwendung, wobei besagte Verbindung in Form einer Flüssigkeit vorliegt, die in besagtem Gas aerolisiert wird.
  38. Gemisch nach Anspruch 35 oder das Gemisch nach Anspruch 36 für die darin angegebene Verwendung, wobei besagte Verbindung in Form eines Pulvers vorliegt, das in besagtem Gas suspendiert wird.
  39. Gemisch nach Anspruch 35 oder das Gemisch nach Anspruch 36 für die darin angegebene Verwendung, wobei besagte pharmazeutisch wirksame Verbindung aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus einem Bronchodilator, einem oberflächenaktiven Stoff und einem antimikrobiellen Arzneimittel besteht.
  40. Verwendung eines sauerstoffhaltigen Gasgemischs, das aus NO in einer therapeutisch wirksamen Konzentration besteht und weniger als 1 ppm NO2 enthält, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Bronchokonstriktion oder zur Behandlung oder Vorbeugung von reversibler pulmonaler Vasokonstriktion bei einem Säugetier.
  41. Verwendung aus Anspruch 40, wobei die Behandlung oder Vorbeugung von Bronchokonstriktion oder die Behandlung oder Vorbeugung von reversibler pulmonaler Vasokonstriktion mittels eines Verfahrens erfolgt, welches das Inhalieren einer therapeutisch wirksamen Menge des besagten sauerstoffhaltigen Gasgemischs durch ein Säugetier, das besagte Behandlung oder Vorbeugung benötigt, umfasst.
  42. Verwendung nach Anspruch 41, wobei vor besagtem Inhalationsschritt die NO2-Konzentration des besagten Medikaments überwacht wird.
  43. Verwendung nach Anspruch 40, wobei es sich bei besagter pulmonaler Vasokonstriktion um eine akute pulmonale Vasokonstriktion handelt.
  44. Gasgemisch nach einem der Ansprüche 15 bis 21 für die darin angegebene Verwendung oder die Verwendung nach einem der Ansprüche 22 bis 34 und 40 bis 43, wobei das Säugetier ein Mensch ist.
  45. Verwendung der Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 für die Herstellung eines Gasgemischs, das NO enthält.
  46. Verwendung aus Anspruch 45, wobei das Gasgemisch der Definition in einem der Ansprüche 17, 20 und 21 entspricht.
  47. Verfahren zur Bereitstellung eines inhalierbaren Medikaments durch Mischen von NO mit einem kontinuierlichen Fluss aus einem sauerstoffhaltigen Gas.
  48. Verfahren zur Bereitstellung eines inhalierbaren Medikaments durch Mischen von NO mit einem sauerstoffhaltigen Gas in einem kontinuierlichen Fluss.
  49. Verfahren nach Anspruch 47 oder 48, wobei besagtes Mischen in einem Ventilationskreislauf erfolgt.
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