DE60124277T2

DE60124277T2 - Ph-reduzierende formulierung für einen tampon

Info

Publication number: DE60124277T2
Application number: DE60124277T
Authority: DE
Inventors: Ram Kluger; Simon Benita; Theodor Stern
Original assignee: HI GIENIC INTRA VAGINAL TECHNO; HI-GIENIC INTRA-VAGINAL TECHNOLOGIES Ltd
Current assignee: HI GIENIC INTRA VAGINAL TECHNO; HI-GIENIC INTRA-VAGINAL TECHNOLOGIES Ltd
Priority date: 2000-08-31
Filing date: 2001-05-11
Publication date: 2007-05-31
Anticipated expiration: 2021-05-12
Also published as: ATE344060T1; CA2420834C; WO2002017981A1; US6710220B2; DE60124277D1; US7138559B2; EP1320389B1; CA2420834A1; US20030216703A1; US20020045873A1; AU5663301A; IL138183A0; EP1320389A1; AU2001256633B2

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft eine pH-reduzierende Formulierung, ein Zuführungssystem für einen aktiven Wirkstoff und einen Tampon, der diese umfasst.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die normale, gesunde menschliche Vagina ist schwach sauer und hat einen pH-Wert von ungefähr 4,5. Dieser saure Zustand der Vagina bietet einen wirksamen Schutz vor dem Wachstum pathogener Mikroorganismen, die normalerweise mit einer Vaginalinfektion in Zusammenhang stehen, da solche Mikroorganismen unterhalb eines pH-Werts von ungefähr 5 nicht wachsen. Wenn jedoch der pH-Wert der Vagina weniger sauer wird, d.h. höher als ungefähr 5, neigen pathogene Mikroorganismen dazu, sich zu vermehren.
Eine Änderung des pH-Werts der Vagina vom Normalzustand von ungefähr 4,5 bis 5 in einen stärker alkalischen pH-Wert kann durch verschiedene Vaginalzustände verursacht werden und zu jedem Zeitpunkt während des Menstruationszyklus stattfinden. Insbesondere während der Menstruation wird die Vagina weniger sauer aufgrund des Vorhandenseins von Menstruationsflüssigkeit, die einen pH-Wert von ungefähr 7 bis 8 hat. Folglich wird der Schutz, der vom normalen sauren Zustand der Vagina bereitgestellt wird, weniger wirksam und bietet eine Umgebung, die für das Wachstum der pathogenen Mikroorganismen günstig ist.
Um der Verringerung des Säuregrads der Vagina entgegenzutreten und den gewünschten normalen sauren Zustand wiederherzustellen, wurden verschiedene Formulierungen und Verfahren entwickelt. Solche Bemühungen haben die Entwicklung von Formulierungen, wie z. B. Lösungen, Gelees, Pulver, Zäpfchen u.ä. eingeschlossen, die Säuerungsmaterialien enthalten, welche in ihrer zubereiteten Form in die Vagina eingeführt werden.
Die oben erwähnten Arten von Produkten sind zwar auf Akzeptanz gestoßen, haben jedoch zahlreiche Nachteile. Die Lösungen, Gelees, Pulver und Zäpfchen, die Säuerungsmaterialien enthalten, sind möglicherweise unbequem zu handhaben und einzuführen und werden nicht vollständig in der Vagina gehalten und neigen dazu, zu entweichen. Außerdem haben sie nicht die Fähigkeit, Vaginalflüssigkeit zu absorbieren, die in der Vagina vorhanden sein kann, besonders während der Menstruation. Um solche Produkte während der Menstruation zu verwenden, ist es daher auch notwendig, gleichzeitig einen Menstruationstampon oder ähnlichen Artikel zu benutzen.
Andere Versuche, den pH-Wert zu senken, schließen die physische Aufnahme von Säuerungsmaterialien in absorbierende Produkte durch Beschichtung, Sprühen, Imprägnieren u. Ä., um diesen Produkten Säuerungs-Eigenschaften zu verleihen, ein.
U.S. 4,431,427 von Lefren u.a. offenbart einen Tampon, in den eine oder mehrere organische Säuren in Verbindung mit mindestens einem von Oligomer- und Polymer-Derivaten der Säuren eingeschlossen sind. Die Säuren können Zitronen-, Glykol-, Äpfel-, Wein- oder Milchsäure sein. Der Tampon dient dazu, einen pH-Wert von ungefähr 4,5 bis 2,5 in den Flüssigkeiten aufrechtzuerhalten, die durch den Tampon während des Gebrauchs absorbiert werden, um so das Wachstum pathogener Bakterien im Tampon zu hemmen.
U.S. 4,661,101 von Sustmann offenbart einen Menstruationstampon, der einen mikrobistatischen faserigen absorbierenden Kern und eine äußere Abdeckschicht aus einem den pH-Wert regulierenden faserigen Zellulosematerial umfasst. Die Zellulosefasern werden durch Carboxymethylgruppen modifiziert, die durch Behandlung mit einer Säure in die Form ihrer freien Säure umgewandelt werden.
WO 91/08726 offenbart eine Einweg-Damenbinde, die eine wasserdurchlässige Deckschicht, einen absorbierenden Kern und eine wasserundurchlässige untere Schicht umfasst. Die Deckschicht und/oder die untere Schicht umfassen absorbierbare, hydrolysierbare und biologisch abbaubare Substanzen, wie z. B. einen Polyester auf der Grundlage von Milchsäure oder Glykolsäure. Dies verbessert die Entsorgungseigenschaften der Binde.
U.S. 6,020,453 von Larsson u.a. offenbart einen absorbierenden Artikel mit einem Oberflächenmaterial, worin das Oberflächenmaterial eine Oberflächenschicht (welche die äußerste Schicht ist) einschließt, die einen Polyester auf Milchsäurebasis umfasst. Das Oberflächenmaterial kann Milchsäure an die es umgebende Urogenitalregion menstruierender Frauen absondern, um einen pH-Wert von maximal 4,0 einzustellen. Der Polyester hat ein Molekulargewicht von höchstens 50.000, und die Monomer/Oligomer-Konzentration liegt bei 5–30 Gewichtsprozent.
WO 99/45976 offenbart einen absorbierenden Artikel, der dazu beiträgt, den Haut-pH-Wert eines Trägers in einem sauren Zustand zu halten; eine den Körper berührende Oberfläche mit einer Hautpflege-Zusammensetzung umfassend, die auf mindestens einem Abschnitt davon aufgetragen ist, wobei die Hautpflege-Zusammensetzung mindestens einen Protonen abgebenden aktiven Stoff umfasst, einschließlich monomerer organischer Säuren, polymerer Säuren und anorganischer Hydrogensalze.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine neue Formulierung bereitzustellen, die in der Lage ist, den pH-Wert in der menstruierenden Vagina und/oder im Tampon zu reduzieren.
Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, ein neues Freisetzungssystem zur Verwendung mit einem Damen-Hygieneprodukt, wie z. B. einem Tampon, bereitzustellen, um dem weiblichen Urogenitaltrakt einen Wirkstoff zu verabreichen.
In einem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Formulierung zur Reduzierung des pH-Werts in einer menstruierenden Vagina auf weniger als pH 5,5 bereit, folgendes umfassend:

(a) 3–80 Gewichtsprozent Polymilchsäure (polylactic acid, PLA) in dem allgemeinen Bereich von 200–2000 MW oder Lactid;
(b) 92–15 Gewichtsprozent einer festen organischen Säure und
(c) 5–30% eines Benetzungsmittels.

Es wird angenommen, dass die Formulierung der Erfindung wirksam ist zur Reduzierung des pH-Werts in einer Vagina während der Menstruation auf pH 5,5 und, stärker bevorzugt, auf unter pH 5,0, innerhalb eines angemessenen Zeitraums, wie z. B. 0,5 Stunden. Die Bestandteile der Formulierung sind folgende:

(a) ein Polymer einer organischen Säure, das zur langfristigen Reduzierung des pH-Werts beiträgt;
(b) eine feste organische Säure, die zur sofortigen Reduzierung des pH-Werts beiträgt, und
(c) ein Benetzungsmittel, um die Freisetzung der organischen Säuren zu erleichtern.

Bevorzugte Lactide sind L-Lactid oder DL-Lactid (LD). Die Polymilch- oder Lactidsäure umfasst 3–80% der Formulierung, vorzugsweise 60–80%, am stärksten bevorzugt 70–80%.
Beispiele für feste organische Säuren sind Zitronen-, Äpfel-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Wein- und Oxalsäure. Eine bevorzugte organische Säure ist Zitronensäure. Die organische Säure umfasst 92–15% der Formulierung und vorzugsweise 30–15%.
Beispiele für Benetzungsmittel, die in der Formulierung der Erfindung verwendet werden können, schließen Glycerol, Polyethylenglykol (PEG), Polypropylenglykol (PPG) und grenzflächenaktive Stoffe mit einer HLB im Bereich von 10 bis 18 ein. Bevorzugte Benetzungsmittel sind Glycerol und PEG-8000. Das Benetzungsmittel umfasst 5–30% der Formulierung, und vorzugsweise 5–10%.
Die Formulierung kann zusätzliche Substanzen umfassen, wie z. B. Stabilisatoren, Duftstoffe, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Chelatbildner, Adsorbentien, analgetische Stoffe, antiinflammatorische Stoffe usw.
In einem zweiten Aspekt stellt die Erfindung ein Freisetzungssystem zur Freisetzung eines Wirkstoffs bereit, das Folgendes umfasst:

(a) eine Ablagerung (Deposition), die den Wirkstoff umfasst, und
(b) einen polymeren Träger, auf den die Ablagerung (Deposition) aufgetragen ist.

Der Wirkstoff ist eine den pH-Wert reduzierende Formulierung gemäß der Erfindung.
Die aufgetragene (abgelagerte) Formulierung kann jedes Polymer einschließen, das in der Lage ist, ein kohärentes Auftragen (Ablagern) auf das polymere Trägermaterial zu erzeugen und zu erleichtern. Solche Polymere schließen Folgende ein, sind aber nicht darauf beschränkt: Polyester, Olefine, Zellulose und Zellulosederivate, PVA und PVP.
Der polymere Träger kann jedes polymere Material sein, das als Träger für das aufgetragene Material dienen kann, und schließt ungewebte ebenso wie gewebte Materialien ein. Beispiele für solches Trägermaterial schließen Polypropylen, Polyethylen, Zellulose und Zellulosederivate oder jedes andere Polymer ein, das als Faser verarbeitet werden kann.
Eine bevorzugte Form des polymeren Trägers ist ein rechteckiger Streifen, der vorzugsweise aus einer oder mehreren Schichten, z. B. 2–16 Schichten, besteht. Andere Formen für den Streifen werden ebenfalls als Teil der Erfindung betrachtet.
Das Freisetzungssystem der Erfindung wird vorzugsweise zusammen mit einem Menstruationstampon angewandt, wie unten detaillierter erläutert ist.
Vorzugsweise werden mehrere Freisetzungssysteme auf verschiedenen Seiten in einen Tampon platziert, so dass der Wirkstoff in alle Richtungen freigesetzt wird.
Zu den Vorteilen der Verwendung des Freisetzungssystems der Erfindung zur Freisetzung eines Wirkstoffs in die Umgebung des weiblichen Urogenitaltrakts gehört der Beitrag sowohl zur Wirtschaftlichkeit des Herstellungsverfahrens des Tampons als auch zu seiner Wiederholbarkeit.
In einem dritten Aspekt der Erfindung wird ein Menstruationstampon zum Einführen in eine menschliche Vagina bereitgestellt, der folgendes umfasst:

(a) einen inneren Kern, der ein absorbierendes Material umfasst;
(b) eine äußere Schicht, die ein flüssigkeitsdurchlässiges Material umfasst, und
(c) ein Freisetzungssystem gemäß der Erfindung. Vorzugsweise enthält das Freisetzungssystem die den pH-Wert reduzierende Formulierung der Erfindung.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Um die Erfindung zu verstehen und zu sehen, wie sie in die Praxis umgesetzt werden kann, wird nun eine bevorzugte Ausführungsform, nur als nicht einschränkendes Beispiel, beschrieben, mit Bezug auf die beigefügten Zeichnungen, worin:
1 die Ergebnisse einer In vitro-Studie über die Fähigkeit verschiedener Formulierungen darstellt, den pH-Wert von 4 ml von 0,1 N NaOH zu reduzieren: a. 0,1 N NaOH, b. Wasser + 0,1 N NaOH, c. Wasser + 0,1 N NaOH + unbehandelter Tampon, d. Wasser + (zuvor mit 0,1 N NaOH angefeuchteter Tampon), e. Wasser + 0,1 N NaOH + Streifen, der die Formulierung enthält; f. Tampon mit 2 Streifen, die die Formulierung enthalten, bilateral in Längsrichtung eingesetzt (T/L), g. Tampon mit 2 Streifen, die die Formulierung enthalten, bilateral in Breitenrichtung eingesetzt (T/W),
2 die Ergebnisse einer In vitro-Studie über die Fähigkeit verschiedener Substanzen zeigt, den pH-Wert von 4 ml Plasma zu reduzieren: a. Plasma, b. Wasser + Plasma, c. Wasser + Plasma + unbehandelter Tampon, d. Wasser + (zuvor mit Plasma angefeuchteter Tampon), e. Wasser + Plasma + die Formulierung enthaltender Streifen, f. T/L, g. T/W, h. gerollter Tampon mit 2 Streifen, die die Formulierung enthalten, bilateral in Längsrichtung eingesetzt (T/D),
3 die Ergebnisse einer SYNGINA-Studie zu Tampons zeigt, die 3 Streifen mit ×1, ×3 und ×6 die ursprüngliche Menge an formuliertem Lactid enthalten: a. 4 ml von 0,1 N NaOH + 75 ml Wasser, b. Playtex^TM-Tampon, c. T/L 3 Streifen, die zusammen 6× die ursprüngliche Menge der Formulierung enthalten (3 × 6), d. T/L (3 × 3), e. T/D (1 × 1), f. Plasma (PL), g. T/L-PL (3 × 6), h. T/L-PL (3 × 3), i. Streifen ohne Tampon (3 × 3),
Die 4a & 4b Graphen sind, welche die Kinetik der Freisetzung von Milchsäure aus verschweißten oder gepressten (P) Streifen zeigen, die verschiedene Formulierungen enthalten, durch Verfolgen der Reduzierung des pH-Werts im Plasma,
5 die Ergebnisse einer SYNGINA-Studie zu Tampons mit Zitronensäure enthaltenden Streifen, hergestellt durch Immersion, zeigt; a. Plasma, b. Lactid (LD) 100 mg/Glycerol (Glyc) 15%/Tween 80 (TW) 5% (I), c. LD 100 mg/Glyc 15%/TW 5% (II), d. F-17, e. LD 100 mg/Glyc 15%/TW 5% C-20 mg, f. LD 50 mg/Glyc 15%/TW 5% C-20 mg, g. LD 25 mg/Glyc 15% C-20 mg, h. LD 25 mg/Glyc 15% C-15 mg, i. C-20 mg/Glyc 15%,
Die 6a–6d die Ergebnisse einer SYNGINA-Zeit-Reaktions-Studie von Tampons mit Zitronensäure enthaltenden Streifen, hergestellt durch Immersion, zeigen; a. LD-L 100 mg, b. LD 100 mg/Zitronensäure (citric acid, CA) 20 mg, c. LD 50 mg/CA 20 mg, d. LD 25 mg/CA 20 mg,
7 die Ergebnisse einer SYNGINA-Zeit-Reaktions-Studie von Tampons mit Zitronensäure enthaltenden Streifen, inkubiert bei 37°C, zeigt,
Die 8a und 9a perspektivische Draufsichten eines gefalteten Tampons in seiner flachen Form zeigen, mit zwei verschiedenen Ausführungsformen eines Freisetzungssystems gemäß der Erfindung,
Die 8b und 9b perspektivische Ansichten eines gefalteten Tampons in seiner endgültigen gefalteten und gepressten Form sind,
Die 8c und 9c Querschnitte entlang den Linien 8c-8c und 9c-9c in den 8b bzw. 9b sind,
Die 10a und 11a perspektivische Draufsichten eines gerollten Tampons in seiner flachen Form sind, mit zwei verschiedenen Ausführungsformen eines Freisetzungssystems gemäß der Erfindung,
Die 10b und 11b perspektivische Ansichten eines gerollten Tampons in seiner endgültigen, gerollten und gepressten, Form sind, und
Die 10c und 11c Querschnitte entlang den Linien 10c-10c und 11c-11c in den 10b bzw. 11b sind.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
I. FORMULIERUNG
1. Erste Studien
Lactid wird in Wasser schnell hydrolysiert, selbst bei Raumtemperatur. Deshalb wurde dieses Material auf seine Fähigkeit hin getestet, den pH-Wert zu neutralisieren.
Es wurde eine In vitro-Bewertungsmethode angewandt, basierend auf einem Verfahren, über das von Guthrie u. a. berichtet wird (Industrial Engineering Chemistry, Band 44(9), S. 2187–88) und nach dem der pH-Neutralisierungsprozess von 4 ml einer 0,1 N NaOH-Lösung stark demjenigen einer menstrualen Umgebung ähnelt. Die Ergebnisse eines solchen Tests, durchgeführt bei Raumtemperatur unter Verwendung von 75 mg von D,L-Lactid in 4 ml von 0,1 N NaOH-Lösung, sind in Tabelle 1 dargestellt.
TABELLE 1: Reduzierung des pH-Werts von 4 ml von 0,1 N NaOH in Anwesenheit von 75 mg Lactid als Funktion der Zeit
Die hohe Wirksamkeit dieser Substanz zur Reduzierung des pH-Werts ist offensichtlich. Es lag jedoch auf der Hand, dass, um eine progressive pH-Reduktion auf < 5,5 innerhalb von ~0,5 Stunden zu erhalten und den pH-Wert ungefähr 4–6 Stunden lang auf diesem Niveau zu halten (im Folgenden „die Grundvoraussetzungen" genannt), eine geeignete Formulierung hergestellt werden musste. Daher wurden Lactid und Polymilchsäure (PLA) kombiniert, wobei Ersteres zu einer sofortigen Reduzierung des pH-Werts führte und Letzteres, da es langsamer hydrolysiert wird, in einer pH-Reduzierung von längerer Dauer resultierte.
Eine Kombination aus Lactid (80%), D,L PLA – (Resomer-R-203, Boehringer, MW = 30000) (10%) und Poly(ethylenglykol) (PEG) MW = 8000 (10%) wurde verwendet und auf einen polymeren Träger in Form gewogener, rechteckiger Stücke von ungewebtem (non-woven, NW) Tamponstoff (im Folgenden: „Streifen") aufgetragen, durch Verdampfung aus einer Acetonlösung. PEG ist eine wasserlösliche Verbindung, die bei Kontakt mit Wasser Poren in der PLA-Matrix bildet. Die PEG-Moleküle wurden zur Formulierung gegeben, um das Eindringen von Wasser durch die relativ hydrophobe PLA-Beschichtung zu erleichtern. Die Streifen, aufgetragen auf Mikroskop-Objektträger, wurden mit Lactid mit einem Nettogewicht von ungefähr 50 mg beschichtet. Die beschichteten Streifen wurden zur Bewertung ihrer Wirksamkeit zur pH-Neutralisierung geschnitten und getestet. Die Tests wurden bei Raumtemperatur durchgeführt, und die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
TABELLE 2: Reduzierung des pH-Werts von 4 ml von 0,1 N NaOH in Anwesenheit von Streifen, die beschichtet sind mit [LD 50 mg/D,L-PLA 30.000 5 mg/PEG 8000 5 mg], als Funktion der Zeit
Dieses Freisetzungsprofil ist sehr viel kontrollierter als dasjenige von reinem Lactidpulver.
Ein ähnliches Experiment wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit der pH-Neutralisierung der Proben in menschlichem Plasma zu bewerten (Tabelle 3).
TABELLE 3: Reduzierung des pH-Werts von 4 ml Plasma in Anwesenheit von NW, beschichtet mit [LD 50 mg/D,L-PLA 30.000 5 mg/PEG 8000 5 mg], als Funktion der Zeit
2. Verfahren zur Streifen-Präparierung
2 ml Acetonlösung, die eine abgemessene Menge der Formulierung enthielt, wurden durch Streichen und Evaporation auf einen Streifen (7,5 × 2,5 cm) aufgetragen. Die die Formulierung enthaltenden Streifen wurden 3mal in axialer Richtung gefaltet, und 7,5 cm lange Streifen wurden hergestellt durch 30-sekündiges Pressen des gefalteten Materials mit 1 Tonne/cm². Acht- oder sechzehnschichtige Streifen wurden durch Verwendung eines einfachen bzw. doppelten ungewebten PP/PE (NW) gewonnen.
Bei allen Formulierungen erwies sich die Herstellung 7,5 cm langer Streifen von entweder 8- oder 16-schichtigem (NW) Stoff als am besten geeignet für die graduelle Freisetzung von Milchsäure. Die Freisetzung von Milchsäure aus allen Formulierungen, oder aus einem ein- oder zweischichtigen Stoff, der nicht in Form eines Streifens vorlag, war schnell und erniedrigte den pH-Wert der NaOH-Lösung sofort. Ein solches Verhalten wurde unter Berücksichtigung der oben definierten Grundvoraussetzungen als nicht angemessen betrachtet. Daher wurden alle im Folgenden erwähnten Formulierungen als Streifen konstruiert und präpariert, um die Grundvoraussetzungen zu erfüllen.
3. Formulierung und In-vitro-Studien
Auf der Grundlage der oben beschriebenen Ergebnisse wurden eine Reihe Formulierungs- und Verarbeitungs-bezogener Studien durchgeführt. Es wurden entsprechend zwei Hauptaspekte untersucht:

a. Formulierung
b. In-vitro-Bewertung formulierter Tampons

3a. Formulierungsstudien:
Unter den verschiedenen untersuchten Formulierungen werden diejenigen, die sich als die wirksamsten erwiesen, unten aufgeführt und verglichen:

– LD
– LD/PEG 0,1 (= 10 Gewichtsprozent von verwendetem LD)
– LD/PLA 0,1
– LD/PLA 0,1/PEG 0,1

Alle Formulierungen wurden durch Evaporation aus einer Acetonlösung, die auf den Streifen aufgetragen wurde, auf die Streifen geladen, wie oben beschrieben.
Um die Menge an Lactid, die in jedem mit einer Formulierung versehenen Streifen vorhanden war, quantitativ zu bewerten, wurde als Qualitätskontrollverfahren ein Titrationsverfahren entwickelt, wie folgt:
Der mit einer Formulierung versehene Streifen wird in 80 ml einer 0,01 N NaOH-Lösung bei 37°C eine Stunde lang inkubiert; während dieser Zeit wird das Lactid zu Milchsäure hydrolysiert. Die Lösung wird dann mit 80 ml einer 0,01 N HCl-Lösung titriert. Da 80 ml von 0,01 N NaOH-Lösung durch genau 80 ml von 0,01 N HCl-Lösung titriert werden sollten, sollte jeder Unterschied in der Titrationsmenge (mol) von HCl eine entsprechende Menge an Milchsäure anzeigen, die in der Probe vorhanden war.
3b. In-vitro-Studien
In den meisten der folgenden Studien wurden gefaltete und gepresste Tampons (gefaltete Tampons – siehe Beispiele 1 und 2 unten) verwendet. Die Tampons, die formulierte Streifen enthielten (Streifen wurden eingesetzt wie in 8 und 9 unten beschrieben) wurden in vitro mit einer 4 ml-0,1 N-Na0H-Lösung oder mit Plasma getestet, die beide für Messungszwecke anschließend in 75 ml von ×2 destilliertem Wasser verdünnt wurden. Entweder Plasma oder die 0,1 N NaOH-Lösung wurden vor der Verdünnung und Messung mit einer Geschwindigkeit von 0,1 ml/min bei 37°C aufgetropft und weitere 20 min inkubiert (1 Stunde insgesamt). Die Ergebnisse sind in den 1 und 2 zusammengefasst. Aus diesen Figuren ist zu erkennen, dass der Streifen, der die Formulierung enthielt, der wirksamste zur Reduzierung des pH-Werts war.
4. Verbesserung der Abgabe von Milchsäure (LA) von einem Streifen enthaltenden Tampon
Der deutliche Unterschied im Verhalten zwischen dem mit der Formulierung versehenen Streifen ohne Tampon und dem Streifen enthaltenden Tampon wird in den resultierenden endgültigen pH-Werten widergespiegelt, die in den oben beschriebenen In-vitro-Studien gewonnen wurden.
Die deutliche Reduzierung der LA-Freisetzung des Streifen enthaltenden Tampons gegenüber derjenigen des Streifens selbst hing damit zusammen, dass nicht die gesamte Länge des Streifens von den 4 ml Volumen der hinzugegebenen Flüssigkeit benetzt wird, da die Streifen in Längsrichtung bilateral unter der äußeren Schicht des Tampons positioniert sind (siehe Kapitel über das Freisetzungssystem unten). Gemäß dem Benetzungsprofil, das gewonnen wurde durch Verwendung von 4 ml Wasser, das Methylenblau (nicht gezeigt) enthielt, wurde nur ungefähr ein Drittel der Länge des Streifens befeuchtet.
Entsprechend diesen Ergebnissen wurde die Gesamtmenge an formuliertem Lactid 3- und 6mal pro Tampon erhöht, um schließlich die Abgabe der Menge an Milchsäure sicherzustellen, die geeignet ist, den pH-Wert auf den Wert zu reduzieren, der im Tampon und/oder in der Umgebung erwünscht ist. Es wurde nicht erwartet, dass eine Erhöhung der Lactidmenge eine nachteilige Wirkung haben oder den pH-Wert deutlich unter 3 senken würde.
Alle folgenden In-vitro-Studien wurden in einer Vorrichtung (genannt „SYNGINA") durchgeführt, die von der US FDA empfohlen wurde, um den lateralen Druck zu simulieren, der unter natürlichen Bedingungen auf den Tampon wirkt. Daher ähnelt das Benetzungsprofil im Tampon den natürlichen Bedingungen so stark wie möglich. Plasma, erhitzt auf 37°C, wurde über einen Zeitraum von 20 min. tropfenweise zum Tampon in der SYNGINA gegeben, wonach der Tampon weitere 40 Minuten (60 min. insgesamt) bei 37°C gehalten wurde. Der Tampon wurde dann in 75 ml von ×2 destilliertem Wasser eingetaucht und mehrere Sekunden lang gründlich ausgedrückt; an diesem Punkt wurde der pH-Wert gemessen.
3 zeigt den endgültigen pH-Wert, der sowohl im Plasma (PL) als auch in der 0,1 N NaOH-Lösung gewonnen wurde, mit ×1, ×3 und ×6 der ursprünglichen Menge der Formulierung [LD 80%/D,L-PLA2000 10%/PEG8000 10%], zu gleichen Mengen aufgeteilt zwischen 3 Streifen pro Tampon. In der NaOH 0,1 N-Lösung senkt die ×3-Konzentration den pH-Wert deutlich mehr als ×1. Dennoch ist der pH 7 viel höher als der gewünschte pH 5,5. Auch wird durch Verdopplung der Menge auf ×6 keine weitere Reduzierung des pH-Werts erreicht. Der ×3-Streifen selbst erniedrigte den pH-Wert jedoch wirksam. Dies führte zu der Schlussfolgerung, dass die Menge an formulierter Substanz nicht der einzige Parameter ist, der die Freisetzung von LA beeinflusst. Alle folgenden Formulierungen enthielten ×3-Mengen.
Der zweite Parameter, der die Freisetzung von LA aus dem Streifen enthaltenden Tampon beeinflussen kann, hängt mit der Möglichkeit zusammen, dass das Tamponmaterial benetzbarer ist als der Streifen selbst und so die Erreichbarkeit des Streifens für die Flüssigkeit verringert.
Zur Überwindung dieses Effekts wurden verschiedene Formulierungen mit erhöhter Hydrophilie getestet. Außerdem wurden 8- und 4-schichtige lateral verschweißte Streifen, zentral im Tampon positioniert, anstelle der beiden 16- schichtigen gepressten Streifen benutzt, die zuerst verwendet wurden. Der Hydrophilisierungs-Prozess wurde entweder durch Erhöhung des PEG-Gehalts durchgeführt oder indem dieser durch die stärker hydrophile Substanz Glycerol ersetzt wurde.
Zunächst wurde die Wirkung sowohl der Formulierung als auch der Verarbeitung auf die Freisetzungskinetik der Streifen selbst getestet. Die Graphen in den 4A und 4B stellen repräsentative Ergebnisse dar.
In den Streifen schienen alle Formulierungen ähnlich gut zu wirken, mit einem deutlichen Unterschied zwischen gepressten und verschweißten Proben. Im Gegensatz zu der erwarteten Wirkung wiesen in den meisten Fällen die gepressten Streifen ein schnelleres Freisetzungsmuster auf als die eingeschweißten. Eine logische Erklärung für dieses Verhalten ist die mögliche Bildung von eingebettetem LD in der polymeren Matrix, verursacht durch den Schmelzvorgang des lokalen Streifen-PEs. Dieser Effekt wurde jedoch in den am stärksten hydrophilen Formulierungen nicht beobachtet.
5. Effekt der Streifen-Positionierung
Als günstigste Streifen-Positionierung erwies sich die Verwendung einer Vielzahl von Streifen, vorzugsweise zweier Streifen und am stärksten bevorzugt dreier Streifen, positioniert auf gegenüberliegenden Seiten des Tampons, so dass die Streifen am Ende des Herstellungsverfahrens der Tamponoberfläche näher sind. Eine Positionierung der SYNGINA, die den Tampon enthielt, bei 45° beeinflusste die Ergebnisse nicht signifikant.
6. Zitronensäure enthaltende Formulierungen:
Die meisten der möglichen Parameter, welche die Wirksamkeit der Einstellung des pH-Werts beeinflussen, wurden untersucht. In dieser Phase war ein In-vitro-pH-Wert unterhalb von 5,5–5,7 sehr schwer zu erreichen. Es wurde gefolgert, dass der Wirkstoff selbst, d. h. Lactid, in diesem Fall wahrscheinlich der Begrenzungsfaktor ist. Obwohl, wie in dem Abschnitt „Erste Studien" beschrieben, Lactid die PLA mit dem niedrigstmöglichen Molekulargewicht ist, ist es immer noch hydrophob und wird nur nach Hydrolyse im Wasser aufgelöst (und somit als Milchsäure freigesetzt). Es wurde daher entschieden, dass eine zusätzliche organische Säure in die Formulierung eingeschlossen werden sollte. Zitronensäure (citric acid, CA) erwies sich als der am besten geeignete Kandidat, da sie sowohl hydrophil und kristallin ist als auch einen natürlichen Metaboliten im menschlichen Körper darstellt, wie Milchsäure auch.
Der Einschluss von CA in die Formulierung würde gleichzeitig beitragen zu:

– der Verkürzung der Reaktions-Induktionszeit auf eine effektiv sofortige Reaktion, wobei die Lactidkomponente zu einer längerfristigen Reaktion beiträgt;
– der Senkung der Formulierungskosten durch Verringerung der notwendigen Menge an Lactid – da CA deutlich preisgünstiger ist als Lactid.

Zunächst wurden 4 ml Plasma mit CA titriert, um die erforderliche Menge an CA in der Formulierung zu bestimmen. Obwohl die Pufferwirkung des Plasmas offensichtlich ist, waren nur 22,8 mg CA notwendig, um den pH-Wert auf 5 zu senken. Dementsprechend wurden 20 mg CA in Formulierungen verwendet, die abnehmende Mengen an Lactid in Kombination mit Glycerol, mit oder ohne Tween 80, enthielten (5).
Von den Formulierungen, die getestet wurden, war die optimale diejenige, die 50 mg Lactid, 20 mg CA, 7,5 mg Glycerol und 2,5 mg Tween-80 enthielt (genannt C-2). PEG kann als Ersatz für Tween verwendet werden.
Zusätzlich wurde eine Zeitverhaltens-Studie bei vier der formulierten Tampons durchgeführt, dargestellt in 5. Auch hier erwies sich C-2 als die optimale Formulierung (6a–d), die den pH-Wert zunächst innerhalb der ersten Stunde auf 4,56 erniedrigte und bis zum Ende einer vierstündigen Inkubationszeit weiter auf 4,17.
Schließlich wurde eine Formulierung, C-2B, ähnlich C-2, aber ohne das Tween 80, in der SYNGINA in einem 37°C warmen Raum getestet durch das Auftropfen verschiedener Plasmavolumen über verschiedene Zeiträume, in Abständen von 5 min. Die Ergebnisse sind in 7 dargestellt. Obwohl unter diesen Bedingungen die Reaktion etwas schneller zu sein schien, wurde ein ähnlicher endgültiger pH-Wert von ungefähr 4 gewonnen. Bei Plasmamengen unterhalb von 4 ml waren die pH-Werte deutlich niedriger, wobei das in diesen Studien angewandte Extraktionsverfahren in diesem Fall nicht geeignet war. Bei 8 ml Plasma wurde ein erwarteter höherer pH-Wert von 4,8 gemessen.
II. FREISETZUNGSSYSTEM
Das Freisetzungssystem der Erfindung besteht aus einem polymeren Träger, z. B. einem ungewebten Polymer, auf den eine Ablagerung (Deposition) aufgetragen wird. Die Ablagerung (Deposition) umfasst einen Wirkstoff, der an die Umgebung abgegeben werden kann. Beispiele für solche Wirkstoffe schließen Bakterizide, desodorierende Stoffe, medizinisch aktive Substanzen und den pH-Wert regelnde Stoffe ein. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der den pH-Wert regelnde Stoff die oben offenbarte Formulierung. In einer Ausführungsform wird der Wirkstoff in einem Lösungsmittel aufgelöst, das auf den Träger aufgetragen wird. Die Ablagerung (Deposition) wird durch Verdampfung des Lösungsmittels aufgetragen.
Der polymere Träger wird in die Nähe der Oberfläche des Tampons platziert. Vorzugsweise wird das Freisetzungssystem zwischen den inneren absorbierenden Kern des Tampons und seine äußere Abdeckschicht positioniert. Der polymere Träger kann in jeder geometrischen Form vorliegen. Vorzugsweise hat er die Form rechteckiger Streifen von Material, obwohl auch andere Formen möglich sind. Eine Vielzahl dieser Streifen kann auf verschiedene Seiten des Tampons platziert werden, um den Wirkstoff in alle Richtungen freizusetzen. In der folgenden Abhandlung werden mehrere nicht einschränkende Beispiele für Tampons, die gemäß der Erfindung hergestellt werden, geliefert.
Beispiel 1
Tampons, bei denen eine Ausdehnung sowohl in radialer Richtung als auch in Längsrichtung stattfindet, werden allgemein zur Verwendung mit verschiedenen Arten von Applikator-Vorrichtungen hergestellt. Die Längserweiterung beträgt im Allgemeinen mehr als 10% der nicht erweiterten Länge. Diese Art von Tampon umfasst einen inneren Kern von absorbierendem Material, wie z. B. Zellulosefasern und/oder Baumwollfasern, eingehüllt durch eine äußere Schicht von flüssigkeitsdurchlässigem Material, wie z. B. einem ungewebten Polymer, z. B. Polypropylen, Polyethylen, Polyester, Zellulose, Zellulosederivaten oder einer Kombination aus diesen. Diese Art von Tampon wird in dieser Beschreibung als „gefalteter" Tampon bezeichnet.
Ein gefalteter Tampon gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ist in 8a dargestellt, worin ein Tampon 2 in seiner flachen Form zu sehen ist, der einen Körper 4 und eine Entnahmeschnur 6 umfasst. Der Körper 4 des Tampons umfasst eine äußere Schicht 8, die einen inneren absorbierenden Kern 10 einhüllt. Die äußere Schicht wird auf eine Art und Weise am inneren Kern gehalten, die im Fachgebiet gut bekannt ist, wie z.B. Nähen oder Einschweißen. Der flache Körper hat eine obere 12 und eine untere 14 Oberfläche.
In dieser Ausführungsform wird ein Freisetzungssystem gemäß der Erfindung in Form von drei rechteckigen Polymerstreifen zwischen die äußere Schicht und den inneren Kern, parallel zur Längsachse des Körpers, platziert. Ein relativ breiter Streifen 16 befindet sich auf der oberen Oberfläche 12 des Körpers (unter der äußeren Schicht 8), und zwei schmale Streifen 18 befinden sich auf der unteren Oberfläche 14. Die Länge der Streifen kann ungefähr gleich der Länge des flachen Körpers, und vorzugsweise ihr gleich, sein. Vorzugsweise beträgt die Breite des breiten Streifens ungefähr das Doppelte der Breite der schmalen Streifen. Typischerweise können nicht einschränkende Abmessungen wie folgt sein: Länge und Breite des flachen Tampons – 5–9,5 bzw. 4–5 cm; Breite der breiten und der schmalen Streifen – 1,5–2,5 cm bzw. 0,7–1,5 cm.
Wenn der Tampon gefaltet wird, wird er sowohl der Länge als auch der Breite nach zusammengedrückt, um die herkömmliche Tamponform zu bilden, wie in 8b dargestellt. Die Streifen 18 sind nahe der äußeren Oberfläche des Tamponkörpers ausgerichtet. Der Tampon hat einen W-förmigen Querschnitt, wie in 8c dargestellt, worin der innere Kern 10, die äußere Schicht 8 und die breiten 16 und schmalen 18 Streifen unterhalb der äußeren Schicht zu sehen sind. In dieser Figur ist zu erkennen, dass die Ränder des breiten Streifens 16 in die Falten des inneren Kerns 10 eingebettet sind, wodurch der darin absorbierte Wirkstoff sowohl in den Tampon als auch in die Umgebung freigesetzt wird.
Beispiel 2
In einer anderen Ausführungsform, dargestellt in 9a, sind drei Streifen in Abständen zwischen die äußere Schicht 22 und den inneren Kern 24 des flachen Tampons 28, rechtwinklig zur Längsachse des flachen Körpers 26 des Tampons, positioniert. In dieser Ausführungsform werden die Streifen um die Breite des Körpers 26 gewickelt und dann an den Seitenkanten 30 des Körpers abgeschnitten, so dass sich 3 Streifen 20 auf der oberen Oberfläche 32 des Körpers und 3 entsprechende Streifen 34 auf der Unterseite des Körpers befinden. Die Länge jedes Streifens ist gleich der Breite des flachen Tampons. Vorzugsweise befinden sich die Streifen näher am vorderen Ende 36 des Tampons, gegenüber der Entnahmeschnur 38, da dies das Ende ist, mit dem die Menstruationsflüssigkeit zuerst in Kontakt kommt.
Der gefaltete Tampon 40 ist in 9b dargestellt, worin die ringförmigen Streifen 20 zu sehen sind. 9c zeigt, wie die Streifen 20, 34 nahe der äußeren Oberfläche des Tampons zwischen der äußeren Schicht 22 und dem inneren Kern 24 sowie in den Falten des inneren Kerns erscheinen.
Beispiel 3
Ein typischer Tampon, bei dem hauptsächliche eine radiale Ausdehnung stattfindet (< 10% Längsausdehnung, wenn überhaupt), wird in dieser Beschreibung als „gerollter" Tampon bezeichnet und ist in den 10a–10c dargestellt. Wie der oben beschriebene gefaltete Tampon, umfasst auch er einen inneren Kern von absorbierendem Material, wie in Beispiel 1, eingehüllt in eine äußere Schicht von flüssigkeitsdurchlässigem Material, wie in Beispiel 1. Der gerollte Tampon unterscheidet sich vom gefalteten Tampon u. a. in den Abmessungen sowie in der Art, wie der Tampon geformt wird. Diese Unterschiede beeinflussen die Platzierung der Streifen.
Wie in 10a gezeigt, umfasst der flache Tampon 48 eine absorbierende Schicht 50, auf die eine äußere Schicht 52 platziert wird. Die absorbierende Schicht 50 hat die Form eines verlängerten rechteckigen Bandes. Das Material der äußeren Schicht 52 ist im Allgemeinen auf der Oberseite der absorbierenden Schicht nahe einem ihrer Enden 54 heißversiegelt, wobei sich eine Verlängerung 56 der äußeren Schicht teilweise über das Ende 54 der absorbierenden Schicht hinaus erstreckt. Die Länge der Verlängerung 56 ist im Wesentlichen äquivalent zum Umfang des Tampons in seiner endgültigen, gefalteten Form.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung sind drei parallele, beabstandete, rechteckige Polymerstreifen 58 in gleichen Abständen, rechtwinklig zur Längsachse der äußeren Schicht und zwischen die absorbierende Schicht 50 und die äußere Schicht 52 positioniert. Die Enden der Streifen sind beabstandet von den Längskanten der äußeren Schicht, und der Streifen 60, der dem Ende 54 der absorbierenden Schicht am nächsten liegt, ist von diesem Ende nach innen verschoben. Der Abstand zwischen dem Streifen 62, der am weitesten vom Ende 54 der absorbierenden Schicht entfernt ist, und diesem Ende ist ungefähr gleich dem Umfang des Tampons in seiner gefalteten Form.
Typische, nicht einschränkende Abmessungen der verschiedenen Tampon-Bestandteile sind unten für rein exemplarische Zwecke angegeben: Länge, Breite und Dicke der absorbierenden Schicht – 20–30 cm, 4–6 cm bzw. 0,4–1,0 cm; Länge und Breite der äußeren Schicht – 5–15 cm und 4–4,5 cm; Umfang des Tampons – 3–4,5 cm; Länge der Streifen – 3,5–5,5 cm.
10b zeigt den Tampon 64 in seiner gefalteten Form, den Körper 66 und die Entnahmeschnur 68 umfassend. Während des Formungsvorgangs wird die absorbierende Schicht des flachen Tampons (10a) entlang ihrer Längsachse um sich selbst zu dem Ende hin gerollt, auf dem die Streifen und die äußere Schicht platziert sind, und die Verlängerung 56 der äußeren Schicht wird mit dem gegenüberliegenden Ende der äußeren Schicht hitzeverschweißt und hüllt so die absorbierende Schicht ein, die nun den Kern des Tampons bildet. Zwei der drei Streifen 58 können in 10b durch die äußere Schicht zu sehen sein, wobei der dritte Streifen außer Sicht hinter dem Körper des Tampons liegt. 10c zeigt die drei Komponenten des Tampons gemäß der Erfindung: den aufgerollten absorbierenden inneren Kern 50, die äußere Schicht 52 und die Streifen 58.
Beispiel 4
In dieser Ausführungsform, dargestellt in den 11a–11c, sind die Streifen nicht rechtwinklig zur Längsachse der äußeren Schicht platziert, sondern parallel dazu. So zeigt 11a die absorbierende Schicht 60 und die äußere Schicht 62 des flachen Tampons 63 wie in dem vorhergehenden Beispiel. Drei parallele, in gleichen Abständen angeordnete Streifen 64 sind zwischen den beiden Schichten, parallel zur Längsachse der äußeren Schicht, platziert. Die Länge jedes Streifens ist gleich dem Umfang des Tampons in seiner endgültigen Form. Vorzugsweise werden die Streifen nahe dem vorderen Ende des gefalteten Tampons platziert.
Die 11b und 11c zeigen den Tampon 66 in seiner gefalteten Form, den inneren Kern 60, die äußere Schicht 62 und die Streifen 64 umfassend.

Claims

Eine Formulierung zur Herabsetzung des pH-Werts in einer menstruierenden Vagina auf unterhalb pH 5,5, die folgendes umfaßt: (a) 3–80 Gewichts-% von Polymilchsäure (PLA) in dem allgemeinen Bereich von 200–2000 MW oder Lactid; (b) 92–15 Gewichts-% einer festen organischen Säure; und (c) 5–30% eines Benetzungsmittels.
Eine Formulierung gemäß Anspruch 1, worin das Lactid DL-Lactid oder L-Lactid ist.
Eine Formulierung gemäß Anspruch 1, worin die feste organische Säure gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Citronen-, Äpfel-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Wein- und Oxalsäure.
Eine Formulierung gemäß Anspruch 1, worin das Benetzungsmittel gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Glycerol, Polyethylenglykol (PEG), Polypropylenglykol (PPG) und oberflächenaktiven Stoffen mit einem HLB-Wert im Bereich von 10 bis 18.
Ein Zuführungssystem zur Freisetzung eines aktiven Wirkstoffs, das folgendes umfaßt: (a) eine Ablagerung, die den aktiven Wirkstoff umfaßt; und (b) einen polymeren Träger, auf welchem die Ablagerung abgelagert ist, worin der polymere Träger in der Form eines Streifens vorliegt, worin der aktive Wirkstoff eine Formulierung zur Herabsetzung des pH-Werts in einer menstruierenden Vagina auf unterhalb pH 5,5 ist, die folgendes umfaßt: (a) 3–80 Gewichts-% von Polymilchsäure (PLA) in dem allgemeinen Bereich von 200–2000 MW oder Lactid; (b) 92–15 Gewichts-% einer organischen Säure; und (c) 5–30% eines Benetzungsmittels.
Ein Zuführungssystem gemäß Anspruch 5, erhältlich durch das Verfahren, worin die Komponenten der Ablagerung in einem Lösungsmittel aufgelöst werden und die Ablagerung durch Verdampfen des Lösungsmittels abgelagert wird.
Ein Zuführungssystem gemäß Anspruch 5, worin der polymere Träger ein (ungewebtes) Vlies-Polymer umfaßt.
Ein Zuführungssystem gemäß Anspruch 5, worin der Streifen aus einer Vielzahl von Schichten besteht.
Ein Zuführungssystem gemäß Anspruch 8, worin der Streifen aus 2–16 Schichten besteht.
Ein Tampon zur Einführung in eine menschliche Vagina, der folgendes umfaßt: (a) einen inneren Kern, der ein absorbierendes Material umfaßt; (b) eine äußere Schicht, die ein flüssigkeitsdurchlässiges Material umfaßt; und (c) ein Zuführungssystem gemäß irgendeinem der Ansprüche 5–9.
Ein Tampon gemäß Anspruch 10, worin das Zuführungssystem zwischen dem inneren Kern und der äußeren Schicht angeordnet ist.
Ein Tampon gemäß Anspruch 10, worin das Zuführungssystem eine Vielzahl von Streifen des polymeren Trägers umfaßt.
Ein Tampon gemäß Anspruch 12, der 3 Streifen umfaßt.
Ein Tampon gemäß Ansprüchen 10–13, worin das Zuführungssystem eine Formulierung zur Herabsetzung des pH-Werts in der Vagina einer menstruierenden Frau oder in dem Tampon einschließt, die folgendes umfaßt: (a) 3–80 Gewichts-% einer Polymilchsäure (PLA) in dem allgemeinen Bereich von 200–2000 MW oder Lactid; (b) 92–15 Gewichts-% einer organischen Säure; und (c) 5–30% eines Benetzungsmittels.
Ein Tampon gemäß Anspruch 14, worin das Lactid DL-Lactid oder L-Lactid ist.
Ein Tampon gemäß Anspruch 14, worin die feste organische Säure gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Citronen-, Äpfel-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Wein- und Oxalsäure.
Ein Tampon gemäß Anspruch 14, worin das Benetzungsmittel gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Glycerol, Polyethylenglykol (PEG), Polypropylenglykol (PPG) und oberflächenaktiven Stoffen mit einem HLB-Wert im Bereich von 10 bis 18.
Eine Formulierung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–4, die 60–80 Gewichts-% von Polymilchsäure (PLA) in dem allgemeinen Bereich von 200–2000 MW oder Lactid umfaßt.
Eine Formulierung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–4, die 70–80 Gewichts-% von Polymilchsäure (PLA) in dem allgemeinen Bereich von 200–2000 MW oder Lactid umfaßt.
Eine Formulierung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–4, die 30–15 Gewichts-% einer festen organischen Säure umfaßt.