DE60114044T2

DE60114044T2 - Herstellung beschichteter medizinischer geräte mittels laserablation

Info

Publication number: DE60114044T2
Application number: DE60114044T
Authority: DE
Inventors: Jan Weber
Original assignee: Boston Scientific Scimed Inc
Current assignee: Boston Scientific Ltd Barbados
Priority date: 2000-11-28
Filing date: 2001-11-27
Publication date: 2006-05-11
Anticipated expiration: 2021-11-28
Also published as: WO2002043619A3; US20020065553A1; WO2002043619A2; EP1616535A1; EP1341479A2; EP1341479B1; JP2004520872A; DE60114044D1; AU2002236491B2; AU3649102A; CA2430126A1; US6517888B1

Description

Die Erfindung betrifft allgemein ein Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung mit einem beschichteten Abschnitt durch Laserablation.
Implantierbare medizinische Vorrichtungen, z. B. Prothesen oder Stents, kommen zum Einsatz, um Restenose nach Ballonangioplastie oder anderen Verfahren mit Kathetergebrauch zu reduzieren. Gewöhnlich ist die geeignete medizinische Vorrichtung oder der Stent zylinderförmig. Die Wände der zylindrischen Struktur können aus Metall oder Polymer mit Öffnungen darin gebildet sein, z. B. als Maschenmaterial. Implantiert wird der Stent in ein Körperlumen, z. B. ein Blutgefäß, in dem er dauerhaft verbleibt, um das Gefäß offen zu halten und den Blutfluß zum Herzmuskel zu verbessern und Symptome zu lindern. Stents können auch in anderen Teilen des Körpers positioniert werden, z. B. in den Nieren oder im Gehirn. Das Stentverfahren ist recht verbreitet, und verschiedene Arten von Stents wurden entwickelt und tatsächlich verwendet. Da aber die blanke Metalloberfläche der Stents Restenose auslösen kann, sollte die Stentoberfläche abgewandelt sein, um sie biokompatibler zu machen. Offeriert wurden mit Polymeren beschichtete Stents, um die Wahrscheinlichkeit von Restenose zu reduzieren, die durch die Metalloberfläche von Stents verursacht wird. Ferner gibt es verschiedene Arten von Polymerbeschichtungen für Stents, die Medikamente enthalten, die zu einem betroffenen Gebiet eines Körperlumens abgegeben werden. Medikamente können chemisch oder physikalisch gebunden oder in der Polymermatrix absorbiert sein. Zwecks Erhalten von Medikamentenabgabestents können die Medikamente auch direkt auf die Stents aufgetragen oder darauf immobilisiert sein, z. B.
mit Hilfe eines Bindemoleküls zwischen dem Medikamentenmolekül und der Stentoberfläche.
In der Vergangenheit wurden solche beschichteten Stents hergestellt, indem der Körper der Stents zunächst durch Fotoätzen, Laserablation, Elektronenstrahlablation oder auf anderem Weg geformt wurde und dann die Stents mit Polymerzusammensetzungen oder Medikamentenzusammensetzungen durch Tauchbeschichten, Spritzbeschichten oder auf anderem Weg beschichtet wurden. Wegen der komplexen Geometrie des Stents ist es aber sehr schwierig, eine gleichmäßige Beschichtung auf einen Metallstent aufzutragen. Daher sind Verfahren zur leichten Herstellung eines Stents mit einer oder mehreren gleichmäßigen Beschichtungen notwendig.
Beim Auftragen der Polymerbeschichtung durch Verfahren des Stands der Technik neigt diese außerdem dazu, Brücken an kleinen Lücken oder Ecken zwischen den Stentstreben zu erzeugen. Bei den herkömmlichen Verfahren, in denen ein Beschichtungsvorgang nach einem Formgebungsvorgang stattfindet, ist es zudem nahezu unmöglich, den Stent selektiv zu beschichten. Zum Beispiel ist es unmöglich, eine Seite eines Stents zu beschichten, ohne die andere Seite zu beschichten, oder unterschiedliche Beschichtungen auf die Außen- und Innenseite eines Stents aufzutragen.
Die EP-A-0689807 offenbart einen biologisch abbaubaren Maschen-Film-Stent zur Verwendung in Blutgefäßen, der aus einer Bahn aus einem Verbundmaschenmaterial hergestellt ist, das aus biologisch abbaubaren, hochfesten Polymerfasern gebildet ist, die mit einem zweiten biologisch abbaubaren Haftpolymer miteinander verbunden sind, und der auf mindestens einer Seite mit einem Dünnfilm aus einem dritten biologisch abbaubaren Polymer laminiert ist. Das laminierte biologisch abbaubare Maschen-Film-Material kann mit einem Laser geschnitten werden.
Die EP-A-0842729 offenbart ein Verfahren zur Herstellung einer intravaskulären Vorrichtung, z. B. eines Stents, ohne durch Stoß oder Wärmespannung beeinflußte Gebiete am oder im Endprodukt zu erzeugen, wobei das Verfahren einen Laser verwendet, der sehr kurze Impulse produzieren kann. Um ein Mate rialvolumen von einem Werkstück zur Erzeugung der intravaskulären Vorrichtung abzutragen, werden Laserimpulse mit weniger als 100 Pikosekunden Dauer auf das abzutragende Gebiet des Werkstücks gerichtet.
Es besteht Bedarf an Verfahren zur Herstellung eines Stents, insbesondere eines beschichteten Stents, wobei die Beschichtung oder Beschichtungen keine Brücken an Lücken oder Ecken bilden und wobei ein selektives Beschichten des Stents leicht erreicht werden kann.
Diese und weitere Aufgaben werden durch die Erfindung gelöst. Zur Lösung der o. g. Aufgaben kam in Rahmen der Erfindung ein Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung mit einem beschichteten Abschnitt durch Laserablation zustande.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung handelt es sich um ein Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung mit einem beschichteten Abschnitt, das den Schritt des Erhaltens einer Metallstruktur mit einer Innenfläche und einer Außenfläche aufweist. Mindestens ein Abschnitt der Innen- oder Außenfläche wird mit einem ersten Beschichtungsmaterial beschichtet, das ein Polymer aufweist. Danach wird die beschichtete Struktur mit einem Laser mit extrem kurzen Impulsen abladiert, um mindestens eine Öffnung darin zu bilden, um den beschichteten Abschnitt zu formen.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung weist das Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung mit einem beschichteten Abschnitt den Schritt des Erhaltens einer Metallplatte mit einer ersten Oberfläche und einer zweiten Oberfläche auf. Mindestens ein Abschnitt der ersten Oberfläche oder zweiten Oberfläche wird mit einem ersten Beschichtungsmaterial beschichtet, das ein Polymer aufweist. Die beschichtete Platte wird dann mit einem Laser mit extrem kurzen Impulsen abladiert, um mindestens eine Öffnung in der beschichteten Platte zu bilden. Danach wird die beschichtete und abladierte Platte durch Falten oder Formen zur medizinischen Vorrichtung ausgebildet.
Im folgenden werden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung anhand der Zeichnungen beschrieben.
1A bis 1D zeigen die Schritte einer Ausführungsform der Erfindung.
1A zeigt eine Querschnittansicht einer Röhrenstruktur.
1B zeigt eine Querschnittansicht der Röhrenstruktur, nachdem eine Beschichtung auf ihre Innenfläche aufgetragen ist.
1C zeigt eine Querschnittansicht der Röhrenstruktur, nachdem eine weitere Beschichtung auf ihre Außenfläche aufgetragen ist.
1D zeigt eine Querschnittansicht eines beschichteten röhrenartigen Abschnitts einer medizinischen Vorrichtung, der durch Abladieren der Röhrenstruktur mit einem Laser gebildet ist.
2A bis 2E zeigen Schritte einer weiteren Ausführungsform der Erfindung.
2A zeigt eine Querschnittansicht einer Platte.
2B zeigt eine Querschnittansicht der Platte, nachdem eine Beschichtung auf ihre erste Oberfläche aufgetragen ist.
2C zeigt eine Querschnittansicht der Platte, nachdem eine weitere Beschichtung auf ihre zweite Oberfläche aufgetragen ist.
2D zeigt eine Querschnittansicht der beschichteten Platte nach Laserablation.
2E zeigt eine Querschnittansicht eines beschichteten röhrenartigen Abschnitts einer medizinischen Vorrichtung, der durch Formen der abladierten Platte in eine gewünschte Formgestalt hergestellt ist.
In einem Verfahren der Erfindung wird eine Struktur oder eine Platte zunächst beschichtet und dann durch einen Laser abladiert, um Öffnungen zu bilden. Eine solche Ablation wird mit einem Laser mit extrem kurzen Impulsen durchgeführt. Unter "Laser mit extrem kurzen Impulsen" versteht man Laser (Lichtverstärkung durch stimulierte Strahlungsemission), die Impulse mit einer Dauer unter etwa 10 Pikosekunden (10^-11 s) erzeugen. Der Laser mit extrem kurzen Impulsen unterscheidet sich deutlich von herkömmlichen Lasern mit kontinuierlichen Wellen oder langen Impulsen (Nanosekunden- (10^-9 s) Lasern), die erheblich längere Impulse haben.
Beim Abladieren eines Materials durch einen herkömmlichen Laser wird das Material durch Wärmeablation abgetragen, wobei das Material auf nahe dem Schmelzpunkt oder Siedepunkt lokal erwärmt wird. Dadurch hat die Ablation mit herkömmlichen Lasern verschiedene Probleme. Zum Beispiel wird die Ablation auch durch eine Wärmeübertragung und einen starken Wärmeschock auf Umgebungsmaterial begleitet, was schwere Schäden, z. B. Rißbildung, verursachen könnte. Ferner neigt das einmal abgetragene Material dazu, sich auf der umgebenden Oberfläche wieder abzulagern oder wieder zu verfestigen. Dadurch muß ein durch einen herkömmlichen Laser abladiertes Material gereinigt werden, um das wieder abgelagerte Material zu entfernen, das die Schnittfläche umgibt. Beim Abladieren eines Materials mit einem immobilisierten Molekül auf seiner Oberfläche durch einen herkömmlichen Laser kann also aufgrund eines erforderlichen Reinigungsschritts das immobilisierte Molekül nach dem Reinigungsschritt abgewaschen sein. Da zudem Verfahrensparameter für eine herkömmliche Laserablation, z. B. Siedepunkt und Absorption des Laserlichts, je nach zu abladierenden Materialien variieren, kann ein Schichtmaterial, das aus Schichten besteht, die aus unterschiedlichen Materialien hergestellt sind, nicht durch einen herkömmlichen Laser abladiert werden.
Andererseits ist die Ablation mittels eines Lasers mit extrem kurzen Impulsen frei von solchen Problemen. Der extrem kurze Impuls scheidet seine Energie so schnell ab, daß er überhaupt nicht mit der Wolke aus verdampftem Material in Wechselwirkung tritt, was den eintreffenden Strahl verzerren und krümmen sowie einen grobkantigen Schnitt erzeugen würde. Die Plasmafahne verläßt die Oberfläche sehr schnell, was gewährleistet, daß sie sich weit jenseits der Schnittkanten befindet, bevor der nächste Laserimpuls eintrifft. Da der Impuls sehr kurz ist, sind Atome in einem zu abladierenden Material Im Hinblick auf die Impulsdauer im Raum stationär. Als Ergebnis zeigt der Laser mit extrem kurzen Impulsen keine unterschiedliche Reaktion zwischen dielektrischen Materialien und elektrischen Materialien. Somit kann jedes Material, darunter Gläser, Polymere, Keramikwerkstoffe, Silicium und Metalle, mit sehr hoher Genauigkeit ohne Schäden an Umgebungsgebieten durch Laser mit extrem kurzen Impulsen abladiert werden, da Wärmeschockwellen nicht vorhanden sind. Zusätzlich hat die mit einem Laser mit extrem kurzen Impulsen abladierte Oberfläche eine ausgezeichnete Qualität, die nicht weiter poliert zu werden braucht, was dagegen für eine mit einem herkömmlichen Laser abladierte Oberfläche nötig ist, da Wiederablagerung geringer ist oder fehlt.
Die zur Verwendung im Verfahren der Erfindung geeigneten Laser sind vorzugsweise Laser mit extrem kurzen Impulsen, die Impulse kürzer als etwa 10^-11 Sekunden, vorzugsweise kürzer als etwa 10^-12 Sekunden und am stärksten bevorzugt kürzer als etwa 10^-13 Sekunden erzeugen, die man als Femtosekundenlaser bezeichnet.
Die Stärke (Fluenz) der Laserstrahlung, die zum Abladieren eines Materials erforderlich ist, hängt vom zu abladierenden Material ab. Insbesondere hat jedes Material seinen eigenen laserinduzierten optischen Durchbruch- (LIOB-) Schwellwert, der die Fluenz kennzeichnet, die zum Abladieren des Materials mit einer speziellen Impulsbreite erforderlich ist. Außerdem kann die Fluenz des für die Erfindung geeigneten Lasers mit extrem kurzen Impulsen entsprechend der Dicke der Röhrenwand, der Dicke der Beschichtung und jedes Materials ausgewählt sein. Ferner läßt sich die Anzahl von Impulsen, die zum vollständigen Abladieren durch ein Material nötig sind, für eine bestimmte Energie oder Fluenz berechnen.
Zum Beispiel kann ein Loch ohne Wiederablagerung in ein 0,7 mm dickes rostfreies Stahlblech gebohrt werden, das mit einer 0,3 mm dicken Beschichtung aus Poly(ethylenterephthalat) auf seiner einen Oberfläche beschichtet ist, indem ein Laser mit einer Impulsdauer von 220 Femtosekunden und einer Fluenz von 0,6 J/cm² bei einer Wellenlänge von 780 nm mit einer Folgefrequenz von 1 kHz verwendet wird, z. B. ein handelsübliches Ti:Saphir-Femtosekundenlaser- und Verstärkersystem (SPECTRA-PHYSICS, SPITFIRE). Als weiteres Beispiel kann ein Loch ohne Wiederablagerung in ein 0,7 mm dickes Tantal stück mit einer 0,3 mm dicken Beschichtung aus Poly(ethylenoxid)/Poly(butylenterephthalat)-Copolymer mit Hilfe eines Lasers mit einer Impulsdauer von 120 Femtosekunden und einer Fluenz von 0,5 J/cm² mit dem gleichen System wie zuvor gebohrt werden.
Durchführen läßt sich die Laserablation der Erfindung unter Verwendung beliebiger Zusatztechniken für verbesserte Genauigkeit und Effizienz einer solchen Laserablation mit extrem kurzen Impulsen, z. B. mit optischen Beugungselementen und/oder Polarisationskernbohren. Siehe dazu C. Momma et al., Beam delivery of femtosecond laser radiation by diffractive optical elements, Appl. Phys. A 67, 517–520 (1998); S. Nolte et al., Polarization effects in ultrashort-pulse laser drilling, Appl. Phys. A 68, 563–567 (1999).
Dem Fachmann sind die Laser mit extrem kurzen Impulsen bekannt. Gründlich diskutiert sind sie z. B. in M. D. Perry et al., Ultrashort-Pulse Laser Machining, Section K-ICALEO 1998, Seiten 1–20.
Eine Ausführungsform der Erfindung ist in 1A bis 1D veranschaulicht, in denen eine Röhrenstruktur, die aus einem geeigneten Material für medizinische Vorrichtungen hergestellt ist, mit einem Beschichtungsmaterial oder einer Beschichtungszusammensetzung beschichtet wird. 1A zeigt eine Querschnittansicht einer Röhrenstruktur 10, die aus einem geeigneten Material für medizinische Vorrichtungen hergestellt ist. Die Innenfläche der Röhrenstruktur 10 wird mit einem ersten Beschichtungsmaterial oder einer ersten Beschichtungszusammensetzung 12 beschichtet (1B). Danach wird die Außenfläche der Röhrenstruktur 10 auch mit einem zweiten Beschichtungsmaterial oder einer zweiten Beschichtungszusammensetzung 14 beschichtet (1C), die die gleiche wie das erste Beschichtungsmaterial oder die erste Beschichtungszusammensetzung sein kann. Die Röhrenstruktur 10 mit einer Innenbeschichtung 12 und einer Außenbeschichtung 14 wird durch einen Laser mit extrem kurzen Impulsen abladiert, um Öffnungen zu bilden, die ein geometrisches Muster in der Röhrenstruktur bilden (1D). Auf diese Weise wird ein beschichteter röhrenartiger Abschnitt einer medizinischen Vor richtung 16 hergestellt. Alternativ kann nur eine der Oberflächen, z. B. die Innen- oder Außenfläche, beschichtet werden.
Eine weitere Ausführungsform ist in 2A bis 2E veranschaulicht. 2A zeigt eine Querschnittansicht einer Platte 20, die aus einem geeigneten Material für medizinische Vorrichtungen hergestellt ist. Eine erste Oberfläche der Platte 20 wird mit einem ersten Beschichtungsmaterial oder einer ersten Beschichtungszusammensetzung 22 beschichtet (2B). Danach wird die zweite Oberfläche der Platte 20 auch mit einem zweiten Beschichtungsmaterial oder einer zweiten Beschichtungszusammensetzung 24 beschichtet, die die gleiche wie das erste Beschichtungsmaterial oder die erste Beschichtungszusammensetzung sein kann (2C). Die Platte 20 mit der ersten Beschichtung 22 und zweiten Beschichtung 24 wird durch einen Laser mit extrem kurzen Impulsen abladiert, um Öffnungen herzustellen, die ein geometrisches Muster bilden (2D). Anschließend wird die Platte in eine gewünschte Form gefaltet, um einen beschichteten röhrenartigen Abschnitt einer medizinischen Vorrichtung 26 zu bilden.
Mit "Struktur" im Zusammenhang mit einer medizinischen Vorrichtung wird jede Struktur bezeichnet, die mindestens ein Teil einer medizinischen Vorrichtung ist, z. B. eine Röhrenstruktur. Gleichermaßen bezeichnet "beschichteter Abschnitt" im Zusammenhang mit einer medizinischen Vorrichtung jeden Abschnitt einer medizinischen Vorrichtung, der eine oder mehrere Beschichtungen auf seiner (seinen) Oberfläche(n) hat. Ein Beispiel für einen solchen beschichteten Abschnitt ist ein beschichteter röhrenartiger Abschnitt. Zu medizinischen Vorrichtungen, die durch das Verfahren der Erfindung hergestellt werden können, zählen jene, die einen röhrenartigen oder zylinderartigen Abschnitt aufweisen. Der röhrenartige Abschnitt der medizinischen Vorrichtung braucht nicht vollständig zylindrisch zu sein. Zum Beispiel kann der Querschnitt des röhrenförmigen Abschnitts eine beliebige Form haben, z. B. ein Rechteck, ein Dreieck usw., und nicht nur ein Kreis. Zu solchen Vorrichtungen gehören u. a. Stents und Implantate. Auch ein gegabelter Stent gehört zu den medizinischen Vorrichtun gen, die durch das Verfahren der Erfindung gefertigt werden können.
Vorzugsweise ist die medizinische Vorrichtung ein Stent. Zu Stents, die für die Erfindung geeignet sind, zählen Gefäßstents, z. B. selbstexpandierende Stents und ballonexpandierbare Stents. Beispiele für selbstexpandierende Stents sind in den US-A-4655771 und 4954126 (Wallsten) sowie 5061275 (Wallsten et al.) veranschaulicht. Beispiele für geeignete ballonexpandierbare Stents sind in den US-A-4733665 (Palmaz), US-A-4800882 (Gianturco) und US-A-4886062 (Wiktor) dargestellt.
Geeignete Materialien zur Herstellung der Struktur der medizinischen Vorrichtung sind Metalle. Zu beispielen für solche Metalle gehören Titan, rostfreier Stahl, Platin, Tantal oder Gold/Platin-Legierung.
In der Erfindung umfaßt "Beschichtung" alle Beschichtungsarten, z. B. mit Hilfe von Plasma, Eintauchen, Spritzen, Ätzen, Abdecken, Plattieren, Koextrudieren und alle modernen chemischen Möglichkeiten zum Anlagern von Biomolekülen an Oberflächen sowie herkömmliches Beschichten. Die Oberfläche wird mit einem Material durch ein dem Fachmann bekanntes Verfahren beschichtet, z. B. Eintauchen in ein Polymer, Spritzen einer Beschichtungszusammensetzung auf die Oberfläche oder Anlagern von Biomolekülen an Oberflächen. Optional wird die Oberfläche der Struktur oder Platte einer Vorbehandlung unterzogen, z. B. Aufrauhen, Oxidieren oder Zugeben einer Grundierung, und dann beschichtet. Die Zugabe einer Grundierung ist als derartige Vorbehandlung bevorzugt. In einer weiteren Ausführungsform kann die Struktur oder Platte mit einem Film abgedeckt werden. Ferner kann in einer weiteren Ausführungsform die Struktur oder Platte durch Koextrusion des medizinischen Vorrichtungsmaterials und des Beschichtungsmaterials hergestellt werden. Mehr als ein Beschichtungsverfahren kann zur Herstellung der medizinischen Vorrichtung zum Einsatz kommen. Die Dicke von Beschichtungen kann im Bereich von nahezu einer Einzelschicht aus Molekülen bis etwa 0,1 mm liegen. Geeignete Dicken der Beschichtung sind in der Technik bekannt und können vom Fachmann ausgewählt werden.
Zu Beschichtungsmaterialien für medizinische Vorrichtungen, die für die Erfindung geeignet sind, zählen alle Beschichtungsmaterialien für den Stent, die ein Polymer aufweisen und dem Fachmann bekannt sind. Zu geeigneten Beschichtungsmaterialien gehören u. a. Polymermaterialien, z. B. Poly-L-Milchsäure, Polycarbonat, Polyethylenterephthalat, Silikone, Polyurethane, thermoplastische Elastomere, Ethylen-Vinylacetat-Copolymere, Polyolefinelastomere, Hydrogele und EPDM-Kautschuke. Solche Beschichtungen weisen biologisch aktive Moleküle auf, z. B. Heparin- oder Insulinmoleküle, die direkt an Oxidmoleküle auf der Oberfläche der Struktur gemäß der späteren Erläuterung angelagert sind.
Außerdem kann die Beschichtung eine medikamentenfreisetzende Beschichtung sein, die ein biologisch aktives Material sofort oder allmählich freisetzt. Zu einem zur Medikamentenbeschichtung geeigneten Beschichtungspolymer zählen Hydrogelpolymere, die oft verwendet werden, das biologisch aktive Material einzuschließen, und die in den US-A-5304121, US-A-5464650, der WO 95/03083 und der US-A-5120322 offenbart sind. Allerdings kann auch ein Nichthydrogel verwendet werden. Obwohl Polymermoleküle mit biologisch aktiven Molekülen kombiniert sein können, können biologisch aktive Materialien direkt auf der Oberfläche immobilisiert sein. Gemäß der Offenbarung in der US-A-5356433 (Rowland et al.) können Polysaccharide an metallischen Oberflächen immobilisiert werden, indem eine Organosilanbeschichtung mit Aminfunktionalität aufgetragen und anschließend ein Polysaccharid unter Verwendung von Carbodiimid als Haftvermittler aufgetragen wird. Die US-A-5336518 (Narayanan et al.) offenbart ferner, daß ein Polysaccharid auf einer Oberfläche immobilisiert werden kann, indem eine Schicht aus Heptafluorbutylmethacrylat (HFBMA) durch Hochfrequenz- (HF-) Plasmaabscheidung aufgetragen wird, funktionelle Gruppen auf der Oberfläche durch HF-Plasma mit Wasserdampf erzeugt werden und danach das Polysaccharid mit Hilfe von Carbodiimid aufgetragen wird. Weiterhin sind Beispiele für medizinische Vorrichtungen, insbesondere Stents, die mit Polymer-/biologisch aktiven Materialbeschichtungen beschichtet sind, in der US-A-5879697 beschrieben.
Unter "biologisch aktives Material" sind Therapeutika, z. B. Medikamente, und auch genetische Materialien und biologische Materialien erfaßt. Genetische Materialien bezeichnen DNA oder RNA, darunter u. a. DNA/RNA die ein u. g. nützliches Protein codiert, das in einen menschlichen Körper eingesetzt werden soll, darunter virale Vektoren und nichtvirale Vektoren. Zu viralen Vektoren zählen Adenoviren, abgeschwächte Adenoviren, adenoassiziiertes Virus, Retroviren, Alphavirus (Semliki-Wald-Virus, Sindbis usw.), Lentiviren, Herpessimplex-Virus, ex vivo modifizierte Zellen (z. B. Stammzellen, Fibroblasten, Myoblasten, Satellitenzellen, Perizyten, Cardiomyozyten, Skelettmyozyten, Makrophagen), replikationsfähige Viren (z. B. ONYX-015) und Hybridvektoren. Zu nichtviralen Vektoren zählen künstliche Chromosomen und Minichromosomen, Plasmid-DNA-Vektoren (z. B. pCOR), kationische Polymere (z. B. Polyethylenimin (PEI)), Pfropfpolymere (z. B. Polyether-PEI und Polyethylenoxid-PEI), neutrale Polymere, PVP, SP1017 (SUPRATEK), Lipide oder Lipoplexe, Nanoteilchen und Mikroteilchen mit und ohne Zielsequenzen, z. B. die Proteintransduktionsdomäne (PTD). Zu den biologischen Materialien gehören Zellen, Hefen, Bakterien, Proteine, Peptide, Zytokine und Hormone. Zu Beispielen für Peptide und Proteine gehören Wachstumsfaktoren (FGF, FGF-1, FGF-2, VEGF, endotheliale mitogene Wachstumsfaktoren und epidermale Wachstumsfaktoren, Transformationswachstumsfaktoren α und β, aus Blutplättchen gewonnener Endothelwachstumsfaktor, Plättchenwachstumsfaktor, Tumor-Nekrose-Faktor α, Hepatozytenwachstumsfaktor und insulinähnlicher Wachstumsfaktor), Transkriptionsfaktoren, Proteinkinasen, CD-Inhibitoren, Thymidinkinase und knochenmorphogene Proteine (BMP), z. B. BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6 (Vgr-1), BMP-7 (OP-1), BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15 und BMP-16. Derzeit bevorzugte BMP sind BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7. Diese dimeren Proteine können als Homodimere, Heterodimere oder deren Kombinationen allein oder zusammen mit anderen Molekülen vorgesehen sein. Zellen können menschlichen Ursprungs sein (autologe oder allogene) oder aus einer tierischen Quelle stammen (xenogene) und bei Bedarf gentechnisch verändert sein, um in teressierende Proteine an der Transplantatstelle abzugeben. Das Abgabemedium kann nach Bedarf formuliert sein, um Zellfunktion und Lebensfähigkeit zu wahren. Zu Zellen gehören ganzes Knochenmark, vom Knochenmark stammende mononukleäre Zellen, Vorläuferzellen (z. B. Endothelvorläuferzellen), Stammzellen (z. B. mesenchymale, blutbildende, neuronale), pluripotente Stammzellen, Fibroblasten, Makrophagen- und Satellitenzellen.
Zu biologisch aktiven Materialien zählen auch nichtgenetische Therapeutika, z. B.:

– antithrombogene Mittel, z. B. Heparin, Heparinabkömmlinge, Urokinase und PPack (Dextrophenylalaninprolinargininchlormethylketon);
– wachstumshemmende Mittel, z. B. Enoxaprin, Angiopeptin oder monoklonale Antikörper mit Fähigkeit zur Blockierung des Wachstums glatter Muskelzellen, Hirudin und Acetylsalicylsäure, Amlodipin und Doxazosin;
– entzündungshemmende Mittel, z. B. Glucocorticoide, Betamethason, Dexamethason, Prednisolon, Corticosteron, Budesonid, Östrogen, Sulfasalazin und Mesalamin;
– antineoplastische/wachstumshemmende/antimiotische Mittel, z. B. Paclitaxel, 5-Fluoruracil, Cisplatin, Vinblastin, Vincristin, Epothilone, Methotrexat, Azathioprin, Adriamycin und Mutamycin; Endostatin, Angiostatin und Thymidinkinaseinhibitoren, Taxol und seine Analoga oder Abkömmlinge;
– anästhetische Mittel, z. B. Lidocain, Bupivacain und Ropivacain;
– Antikoagulantien, z. B. D-Phe-Pro-Arg-Chlormethylketon, eine RGD-peptidhaltige Verbindung, Heparin, Antithrombinverbindungen, Thrombozytenrezeptorantagonisten, Antithrombinantikörper, Antithrombozytenrezeptorantikörper, Aspirin (Aspirin ist auch als analgetisches, antipyretisches und entzündungshemmendes Medikament klassifiziert), Dipyridamol, Protamin, Hirudin, Prostaglandininhibitoren, Thrombozyteninhibitoren und Zeckenantithrombozytenpeptide;
– Gefäßzellenwachstumspromotoren, z. B. Wachstumsfaktoren, Gefäßendothelwachstumsfaktor (VEGF, alle Typen, darunter VEGF-2), Wachstumsfaktorrezeptoren, Transkriptionsaktivatoren und Translationspromotoren;
– Gefäßzellenwachstumsinhibitoren, z. B. wachstumshemmende Mittel, Wachstumsfaktorinhibitoren, Wachstumsfaktorrezeptorantagonisten, Transkriptionsrepressoren, Translationsrepressoren, Replikationsinhibitoren, inhibitorische Antikörper, gegen Wachstumsfaktoren gerichtete Antikörper, bifunktionelle Moleküle, die aus einem Wachstumsfaktor und einem Zytotoxin bestehen, bifunktionelle Moleküle, die aus einem Antikörper und einem Zytotoxin bestehen;
– cholesterolsenkende Mittel; Vasodilatatoren; und Mittel, die endogene vasoaktive Mechanismen stören;
– Antioxidantien, z. B. Probucol;
– antibiotische Mittel, z. B. Penicillin, Cefoxitin, Oxacillin, Tobramycin;
– angiogene Stoffe, z. B. saure und basische Fibroblastenwachstumsfaktoren, Östrogen, darunter Östradiol (E2), Östriol (E3) und 17-Beta-Östradiol; und
– Medikamente gegen Herzversagen, z. B. Digoxin, Betablocker, Angiotensin umwandelnde Enzym- (ACE-) Inhibitoren, darunter Captopril und Enalapril.

In den durch das Verfahren der Erfindung hergestellten Vorrichtungen können beide Oberflächen des röhrenartigen Abschnitts mit einem identischen Material zeitgleich beschichtet werden.
Außerdem braucht eine Oberfläche der Struktur oder Platte nicht beschichtet zu werden, während die andere Oberfläche eine Beschichtung hat. Eine medizinische Vorrichtung mit einem solchen Abschnitt ist für eine medikamentenabgebende medizinische Vorrichtung zur Abgabe eines biologisch aktiven Materials zu einer Blutgefäßoberfläche bevorzugt, während die Menge von biologisch aktivem Material minimiert wird, die in den Blutstrom abgegeben wird. Bevorzugt ist eine solche medizinische Vorrichtung auch, wenn die Beschichtung während der Implantation der medizinischen Vorrichtung leicht beschädigt wird, z. B. aufgrund der sich entfaltenden Scherwirkung des Abgabeballons.
In einer weiteren Ausführungsform können ferner Außen- und Innenfläche des Abschnitts der medizinischen Vorrichtung mit unterschiedlichen Materialien beschichtet sein. Beispielsweise kann ein Stent eine Polymerbeschichtung mit einem antithrombogenen Mittel auf der Innenfläche haben, die direkt den Blutfluß kontaktiert, und eine Polymerbeschichtung mit einem Antiphlogistikum auf der Außenfläche, die direkt die Blutgefäßwand kontaktiert. Die Innenfläche und die Außenfläche können durch unterschiedliche Verfahren beschichtet werden. Außerdem kann mehr als eine Beschichtung auf einer Oberfläche vorhanden sein. Weiterhin wird nicht unbedingt eine gesamte Oberfläche der medizinischen Vorrichtung beschichtet.
In der Erfindung wird die beschichtete Struktur oder Platte durch einen Laser mit extrem kurzen Impulsen abladiert, um Öffnungen zu bilden. Die Öffnungen bilden zusammen mit den übrigen Teilen der Struktur oder Platte die geometrische Musterstruktur der medizinischen Vorrichtung. Die Struktur oder Platte kann bewegt werden, während der Laser feststehend bleibt, um die Struktur oder Platte zum Muster zu abladieren, oder alternativ kann der Laser so programmiert sein, daß er sich entlang einem vorbestimmten Muster durch ein dem Fachmann bekanntes Verfahren bewegt. Möglich ist auch eine Kombination aus beiden, d. h. Bewegung sowohl des Lasers als auch der Struktur oder Platte. In der Erfindung kann sogar ein beschichteter Stent mit einem komplexen Stentmuster mit hoher Genauigkeit hergestellt werden. Eine medizinische Vorrichtung mit mehreren Überzugsschichten und einem komplizierten geometrischen Muster läßt sich ebenfalls durch das Verfahren der Erfindung herstellen, ohne daß sie Fehler hat, z. B. Polymerbrücken an Lücken oder Ecken. Zudem kann die Schichtdicke durch das Verfahren der Erfindung leicht gesteuert werden.
In Fall der Beschichtung und Ablation einer Platte wird die Platte zu einem Abschnitt der medizinischen Vorrichtung auf die dem Fachmann bekannte Art geformt. Ist der beschichtete Abschnitt ein röhrenartiger Abschnitt, wird er durch Formen der flachen Platte in eine röhrenartige Form und Befestigen der gegenüberliegenden Kanten der Platte aneinander, z. B. durch Verschmelzen der beiden gegenüberliegenden Seiten, ausgebildet. Auswählen läßt sich ein Verfahren zum Verschmelzen, das für ein Stentmaterial geeignet ist. Zu Verschmelzungsverfahren gehören Verschmelzen durch Wärme oder mit Hilfe von Kleber.
Nach der Ablation der Erfindung braucht die abladierte medizinische Vorrichtung wegen der hohen Qualität der Schnittfläche nicht poliert zu werden, um rauhe Schnittflächen zu vermeiden.
Herstellen lassen sich ferner mehrere medizinische Vorrichtungen durch Beschichten einer großen Struktur und deren Ablation gemäß der vorstehenden Erläuterung und Zerschneiden der Struktur in einzelne beschichtete Abschnitte. Ist beispielsweise der beschichtete Abschnitt ein röhrenartiger Abschnitt, wird zunächst eine lange Röhrenstruktur beschichtet und dann abladiert, wonach sie in einzelne röhrenartige Abschnitte medizinischer Vorrichtungen geschnitten wird. Ebenso kann eine große Platte zuerst beschichtet, zu einer kleineren Platte geschnitten und dann zu einer einzelnen beschichteten Struktur geformt und abladiert werden. Alternativ kann eine große beschichtete Platte zu einer großen beschichteten Struktur geformt werden, wonach sie in einzelne beschichtete Strukturen geschnitten und abladiert wird. Auf diese Weise lassen sich zahlreiche medizinische Vorrichtungen mit nur einem Beschichtungsschritt herstellen. Außerdem haben alle medizinischen Vorrichtungen dann gleichmäßige Beschichtungsdicken.
Bei Bedarf kann die Dicke der Beschichtung vor dem Ablationsschritt leicht gemessen werden. Beispielsweise ist es sehr nützlich, eine Menge eines biologisch aktiven Materials zu kennen, die in einem Beschichtungsmaterial enthalten ist. Berechnen läßt sich diese Menge in der Erfindung durch Messen der Dicke der Beschichtung nach Aufbringen der Beschichtung auf die medizinische Vorrichtung. Auf der Grundlage der Konzentration von biologisch aktivem Material in der Beschichtungszusammensetzung und der Dicke der Beschichtung kann man die Menge von biologisch aktivem Material bestimmen, das auf die Vorrichtung aufgebracht ist.
Die Beschreibung hierin dient zur Veranschaulichung und nicht zur Einschränkung. Änderungen und Abwandlungen können an den Ausführungsformen der Beschreibung vorgenommen werden und immer noch im Schutzumfang der Erfindung liegen. Außerdem werden dem Fachmann naheliegende Änderungen, Abwandlungen und Varianten deutlich sein.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung mit einem beschichteten Abschnitt mit mindestens einer Öffnung darin, wobei das Verfahren die folgenden Schritte aufweist: (a) Erhalten einer Metallstruktur mit einer ersten Oberfläche und einer zweiten Oberfläche; (b) Beschichten mindestens eines Abschnitts der ersten oder zweiten Oberfläche mit einer ersten Beschichtung, die ein Polymer aufweist; und (c) Abladieren durch den beschichteten Abschnitt der Struktur mit einem Laser mit extrem kurzen Impulsen, um mindestens eine Öffnung darin zu bilden.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Struktur eine Platte ist und das Verfahren ferner den folgenden Schritt aufweist: (d) Formen des abladierten beschichteten Abschnitts der Platte zu einer röhrenförmigen medizinischen Vorrichtung.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Struktur eine röhrenartige Struktur ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Struktur ein Stent ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Schritt (b) das ausschließliche Beschichten der ersten Oberfläche der Struktur mit dem ersten Beschichtungsmaterial aufweist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Schritt (b) das ausschließliche Beschichten der zweiten Oberfläche der Struktur mit dem ersten Beschichtungsmaterial aufweist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Schritt (b) aufweist: (a) Beschichten der ersten Oberfläche der Struktur mit dem ersten Beschichtungsmaterial und (b) Beschichten der zweiten Oberfläche der Struktur mit einem zweiten Beschichtungsmaterial.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei das erste Beschichtungsmaterial und das zweite Beschichtungsmaterial identisch sind.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei das zweite Beschichtungsmaterial ein Polymerbeschichtungsmaterial ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das erste Beschichtungsmaterial eine Beschichtungszusammensetzung ist und die Oberfläche durch Eintauchen der Oberfläche in die Beschichtungszusammensetzung beschichtet wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das erste Beschichtungsmaterial eine Beschichtungszusammensetzung ist und die Oberfläche durch Spritzbeschichten der Oberfläche mit der Beschichtungszusammensetzung beschichtet wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das erste Beschichtungsmaterial ferner ein biologisch aktives Material aufweist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das erste Beschichtungsmaterial ein biologisch aktives Material aufweist und der Beschichtungsschritt (b) durch Immobilisieren des ersten Beschichtungsmaterials auf mindes tens einem Abschnitt der ersten oder zweiten Oberfläche durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die beschichtete Struktur abladiert wird, um mehrere Öffnungen darin zu bilden, die mehrere Streben bilden.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, ferner mit dem Schritt des Schneidens der beschichteten Struktur in Teilstücke, um mehr als einen beschichteten Abschnitt zu bilden.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei der Schneidschritt zwischen dem Beschichtungsschritt und dem Ablationsschritt durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei die medizinische Vorrichtung ein Stent ist.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei die beschichtete Platte geschnitten wird, wenn sie abladiert ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der abladierte beschichtete Abschnitt einen ersten Oberflächenbereich und einen zweiten Oberflächenbereich hat, wobei mindestens ein Teil des ersten Oberflächenbereichs mit einer ersten Beschichtung zur Freisetzung eines ersten biologisch aktiven Materials abgedeckt und wobei der zweite Oberflächenbereich im wesentlichen frei vom ersten biologisch aktiven Material ist.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei die medizinische Vorrichtung eine röhrenförmige medizinische Vorrichtung ist und der erste Oberflächenbereich die Außenfläche der röhrenförmigen medizinischen Vorrichtung und der zweite Oberflächenbereich die Innenfläche der röhrenförmigen medizinischen Vorrichtung ist.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei mindestens ein Teil des zweiten Oberflächenbereichs mit einer zweiten Beschichtung abgedeckt ist.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei die zweite Beschichtung ein zweites biologisch aktives Material aufweist.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei der zweite Oberflächenbereich im wesentlichen frei von einer Beschichtung ist.