DE60113871T2

DE60113871T2 - Verfahren zur herstellung eines radioaktiven elementes zur brachytherapie

Info

Publication number: DE60113871T2
Application number: DE60113871T
Authority: DE
Inventors: A. Michael RAPACH; M. Kevin HELLE; E. Charles SHANKS; C. Jay REED
Original assignee: Medi Physics Inc
Current assignee: Medi Physics Inc
Priority date: 2000-11-01
Filing date: 2001-11-01
Publication date: 2006-07-27
Anticipated expiration: 2021-11-02
Also published as: AU2009227914B2; AU2007216652B2; AU2007216652A1; NO20031803D0; DE60113871D1; AU2009227914A1; WO2002036199A9; EP1330292B1; US20060058570A1; NZ525361A; BR0115087B1; ZA200303372B; US20040015037A1; US20090253950A1; AU2007202344A1; ATE305809T1; RU2277953C2; CA2427837C; NO20031803L; US7547274B2

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung bezieht sich auf die Radiotherapie. Insbesondere bezieht sie sich auf radioaktive Quellen zur Verwendung in der Brachytherapie und auf Verfahren zur Herstellung derartiger Quellen.
Hintergrund der Erfindung
Brachytherapie ist ein allgemeiner Begriff, der die medizinische Behandlung abdeckt, die die Anordnung einer radioaktiven Quelle in der Nähe eines erkrankten Gewebes beinhaltet, und die die temporäre oder permanente Implantation oder Insertion einer radioaktiven Quelle in den Körper eines Patienten beinhalten kann. Die radioaktive Quelle wird dadurch in der Nachbarschaft zum behandelten Gebiet des Körpers angeordnet. Dies hat den Vorteil, dass eine hohe Dosis von Strahlung an die Behandlungsstelle mit relativ niedrigen Dosierungen von Strahlung an umgebendes oder intervenierendes gesundes Gewebe geliefert werden kann.
Brachytherapie wurde zur Verwendung bei der Behandlung einer Vielzahl von Zuständen vorgeschlagen, einschließlich Arthritis und Krebs, z.B. Brust-, Hirn-, Leber- und Ovarialkrebs, und insbesondere Prostatakrebs bei Männern (siehe z.B. J. C. Blasko et al., The Urological Clinics of North America, 23, 633–650 (1996), und H. Ragde et al., Cancer, 80, 442–453 (1997)). Prostatakrebs ist eine der am meisten verbreiteten Formen von Malignität bei Männern in den USA, mit mehr als 44.000 Toten allein im Jahr 1995. Die Behandlung kann die temporäre Implantation einer radioaktiven Quelle für eine berechnete Zeitdauer beinhalten, gefolgt von ihrer nachfolgenden Entfernung. Alternativ kann die radioaktive Quelle in den Patienten permanent implantiert und dort belassen werden, um zu einem inerten Zustand über eine vorhersagbare Zeit zu zerfallen. Die Verwendung von temporärer oder permanenter Implantation hängt von dem gewählten Isotop und der Dauer und Intensität der erforderlichen Behandlung ab.
Permanente Implantate für die Prostatabehandlung umfassen Radioisotope mit relativ kurzen Halbwertszeiten und niedrigeren Energien relativ zu temporären Quellen. Beispiele von permanent implantierbaren Quellen umfassen Iod-125 oder Palladium-103 als das Radioisotop. Das Radioisotop ist im allgemeinen in einem Gehäuse, wie Titan, eingekapselt, um ein „Seed" zu bilden, das dann implantiert wird. Temporäre Implantate für die Behandlung von Prostatakrebs können Iridium-192 als das Radioisotop beinhalten.
Herkömmliche radioaktive Quellen zur Verwendung in der Brachytherapie umfassen sogenannte „Seeds", die geschlossene Behälter, z.B. aus Titan, sind, die das Radioisotop innerhalb einer verschlossenen Kammer enthalten, aber erlauben, dass Strahlung durch die Behälter-/Kammerwände austritt ( US 4,323,055 und US 3,351,049 ). Derartige Seeds sind nur nützlich zur Verwendung mit Radioisotopen, die Strahlung emittieren, die durch die Kammer-/Behälterwände dringen kann. Deshalb werden derartige Seeds im allgemeinen mit Radioisotopen verwendet, die γ-Strahlung oder niedrigenergetische Röntgenstrahlen emittieren, eher als mit β-emittierenden Radioisotopen.
Für die Leichtigkeit der Verabreichung derartiger Quellen wurde eine Anzahl von Systemen vorgeschlagen. US 4,815,449 offenbart ein im wesentlichen nicht ablenkendes, lineares, verlängertes Element zum Einsetzen in Tumoren und hergestellt aus einem bioabsorbierbarem Material in der Form einer Nadel oder eines dünnen, spitzen Zylinders mit einer Mehrzahl von radioaktiven Seeds, die darin in einer vorbestimmten Reihe angeordnet sind.
US 5,460,592 offenbart ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Transportieren einer radioaktiven Vorrichtung. Die Vorrichtung umfasst ein flexibles, verlängertes, gewobenes oder umsponnenes bioabsorbierbares Trägermaterial, das beabstandete radioaktive Seeds darin angeordnet aufweist. Beim Heizen wird das Trägermaterial, das die Seeds hält, halbstarr. Eine Länge des halbstarren Trägermaterials mit darin angeordneten radioaktiven Seeds kann dann in eine herkömmliche, hohle, Metall-Verabreichungsnadel oder Applikator-Kartusche geladen werden, die zum Implantie ren der radioaktiven Seeds in oder benachbart zur Behandlungsstelle, zum Beispiel einem Tumor, verwendet wird.
Ein kommerzielles Produkt, das aus Jod-125-Seeds besteht, die regelmäßig bei zwischen 0,6 und 1,2 cm Zentrum zum Zentrum innerhalb eines umsponnenen, halbstarren, bioabsorbierbaren Sutur-Materials beabstandet sind, ist von Medi-Physics Inc. unter dem Handelsnamen I-125-RAPID Strand^TM erhältlich. Dieses Produkt kann verwendet werden, um Zustände, wie Kopf- und Halskrebsarten, einschließlich jene des Mundes, der Lippen und der Zunge, Gehirntumoren, Lungentumoren, Gebärmutterhalstumoren, Vaginaltumoren und Prostatakrebs zu behandeln.
Ein Vorteil dieses Typs von halbstarrem Träger ist, dass die radioaktiven Seeds in einen Patienten mit einem vorbestimmten bekannten Abstand implantiert oder eingesetzt werden, abhängig von ihrem Abstand im Trägermaterial. Das bioabsorbierbare Material wird dann langsam in den Körper des Patienten absorbiert, um die beabstandeten Seeds in Position zu belassen. Dieser vorbestimmte Abstand und die halbstarre Natur des Trägers unterstützen einen Arzt beim Berechnen sowohl der gesamten Strahlungsdosis als auch des Dosisprofils, die/das durch die Seeds innerhalb eines Körpers eines Patienten verabreicht werden wird, und unterstützt auch bei der genauen Positionierung der Seeds. Zusätzlich wird mehr als ein Seed auf einmal implantiert, wodurch die Zeit, die zum Implantieren gebraucht wird, über jene verringert wird, die für das Positionieren individueller loser Seeds erforderlich ist. Das Risiko der Seed-Wanderung weg von der Stelle der Implantation wird auch verringert (Tapen et al., Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Band 42(5), Seiten 1063–1067, 1998).
Radioaktive Quellen gemäß US 4,815,449 und US 5,460,592 verwenden so wenig bioabsorbierbares Material wie möglich, um die Absorption zu erleichtern, aber die Verwendung von derart dünnem oder flexiblem Material besitzt eine Anzahl von Nachteilen. Zum Beispiel wird, um sicherzustellen, dass der Träger starr genug ist, um dem Einsetzen in die Gewebe des Patienten standzuhalten, das Trägermaterial, das die radioaktiven Seeds enthält durch einen Erwärmungsschritt während des Herstellungsprozesses verfestigt. Jedoch kann eine übermäßige Wärme das Trägermaterial beschädigen, und eine strikte Steuerung des Heiz- und Kühlprozesses ist entscheidend, um so die kristalline Struktur des Trägermaterials ausreichend zu ändern, um ein Verfestigen zu verursachen, aber ohne ein Verbrennen zu verursachen. Sogar wenn Festigkeit innerhalb der Möglichkeiten maximiert wird, die innerhalb von US 5,460,592 existieren, wird das Trägermaterial nicht ausreichend starr, um vollständig gegen Festklemmen des Trägers innerhalb der Verabreichungsnadel oder dem Applikator in klinischem Gebrauch zu schützen. Festklemmen des Trägers innerhalb einer Nadel ist im allgemeinen irreversibel, so dass die Nadel dann entsorgt werden muss, wobei die Tatsache in Betracht gezogen werden muss, dass sie nun „heiß" ist aufgrund des Vorhandenseins von radioaktiven Seeds. Ein beliebiger zufälliger Eintritt von Blut und anderen Körperflüssigkeiten in die Nadel Kann verursachen, dass das bioabsorbierbare Material quillt und Stränge des Materials zerfasern, was auch das Festklemmen der Verabreichungsnadel verursacht (Butler et al., Radiation Oncology Investigations 4: 48–49, 1996). Es wurde daher für Ärzte allgemein üblich, die Nadel „zuzustöpseln", um den Eintritt von Körperflüssigkeiten in die Nadel während der Verabreichung zu verhindern. Jedoch, falls Nadeln nicht gut verstöpselt sind, kann immer noch ein Festklemmen auftreten. Umgekehrt kann ein Festklemmen durch Verwenden von zu viel Stöpselmaterial oder einem Stöpsel einer sehr starren Natur verursacht werden, der nicht einfach von der Spitze der Nadel entfernt werden kann.
Der Herstellungsprozess, der in US 5,460,592 offenbart ist, ist auch sehr arbeitsintensiv und führt selbst nicht einfach zur Automation. Zusätzlich muss jeder Träger nach dem Verfestigungsschritt visuell untersucht werden, um sicherzustellen, dass die Seeds im umsponnenen bioabsorbierbaren Material zurückgehalten werden.
Andere radioaktive Teile umfassen ein hohles Röhrchen aus Trägermaterial (siehe zum Beispiel US 4,815,449 und EP 0,466,681 ). In derartigen radioaktiven Teilen kann die Position der radioaktiven Quellen innerhalb des Trägermaterials durch den Kontakt und/oder die Elastizität des Trägermaterials oder durch Einführen nicht-radioaktiver Füllstoffe oder „Spacer" in die Bereiche zwischen den radioaktiven Quellen gehalten werden. Jedoch ist die Herstellung derartiger radioaktiver Teile nicht trivial und erfordert drei getrennte Materialien (Trägermaterial, radioaktive Quellen und nicht-radioaktive Spacer) und den sorgfältigen Zusammenbau der drei in der richtigen Reihenfolge.
WO-A-97/19706 bezieht sich auf eine Brachytherapiequelle, die einen Verbund eines radioaktiven Pulvers umfasst, das willkürlich in einer biokompatiblen Matrix dispergiert ist. Die Matrix wird in einer vorgewählten Form hergestellt, zum Beispiel ein Stab, ein Hohlstab, ein Sutur, ein Film, ein Blatt oder mikrosphäroide Teilchen.
WO-A-00/64538, das unter Artikel 54(3) EPÜ fällt, umfasst einen Herstellungsprozess zum Herstellen eines radioaktiven Teils für Brachytherapie.
Es gibt deshalb eine Notwendigkeit für ein verbessertes radioaktives Teil, das einen oder mehrere der folgenden Vorteile aufweist: es liefert ein starreres Gerüst, ist stabiler gegenüber der Handhabung des Verbrauchers, ist einfacher zu verwenden und unterliegt nicht all den Nachteilen der bekannten Quellen. Bevorzugt kann ein derartiges verbessertes radioaktives Teil unter Verwenden eines automatisierten Herstellungsprozesses erzeugt werden.
Zusammenfassung der Erfindung
Demgemäss bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zum Herstellen eines radioaktiven Teils zur Verwendung in der Brachytherapie, umfassend einen verlängerten bioabsorbierbaren Träger mit darin angeordneten beabstandeten radioaktiven Quellen, dadurch gekennzeichnet, dass das radioaktive Teil durch Abformen gebildet wird.
Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zum Herstellen eines radioaktiven Teiles zur Verwendung in der Brachytherapie, das einen verlängerten bioabsorbierbaren Träger mit darin angeordneten beabstandeten radioaktiven Quellen umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass der verlängerte bioabsorbierbare Träger von einer im wesentlichen festen Zusammensetzung ist.
In einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen eines radioaktiven Teils wie oben beschrieben bereitgestellt. Geeigneterweise kann das Verfahren die Schritte umfassen:

a) Bereitstellen einer Form;
b) Einbringen einer Mehrzahl radioaktiver Quellen in die Form;
c) Einbringen eines flüssigen bioabsorbierbaren Trägermaterials in die Form;
d) Erstarrenlassen des flüssigen bioabsorbierbaren Trägermaterials; und
e) Entfernen des erstarrten Produktes aus der Form.

In einer noch anderen Ausführungsform kann das Polymer zuerst in die Form eingebracht werden und die radioaktiven Quellen nachfolgend in das geschmolzene Polymer eingebracht werden. Die Form könnte dann geöffnet werden und das erstarrte Trägermaterial, das einen Strang bildet, entfernt werden. In dieser Ausführungsform würden die Schritte b) und c) des Verfahrens des dritten Aspektes der Erfindung umgekehrt werden.
Demgemäss ist ein Verfahren bereitgestellt, umfassend die Schritte:

a) Bereitstellen einer Form;
b) Einbringen eines flüssigen bioabsorbierbaren Trägermaterials in die Form;
c) Einbringen einer Mehrzahl radioaktiver Quellen in die Form;
d) Erstarrenlassen des flüssigen bioabsorbierbaren Trägermaterials;
e) Entfernen des erstarrten Produktes aus der Form.

Die vorliegende Erfindung zieht noch weiter in Betracht, dass eine belüftete Form bereitgestellt wird, in der eingefangene Luft aus dem Formhohlraum beim Einführen des Trägermaterials gedrückt werden kann.
Die vorliegende Erfindung zieht sogar noch weiter in Betracht, dass ein Schäum- oder Durchblasverfahren beim Abformen des Polymers eingesetzt wird, in dem Gasbläschen in das Polymer eingebracht werden.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 zeigt ein radioaktives Teil der vorliegenden Erfindung.
2 zeigt eine vergrößerte Ansicht des radioaktiven Teils der 2, ungefähr den Abschnitt X.
3 zeigt eine Form zum Erzeugen eines radioaktiven Teils gemäß der vorliegenden Erfindung.
4 stellt eine rückwärtige Formplatte der vorliegenden Erfindung dar.
5 stellt eine Drei-Platten-Form der vorliegenden Erfindung dar.
Detaillierte Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen
1 zeigt ein radioaktives Teil 10 zur Verwendung in der Brachytherapie. Das radioaktive Teil 10 umfasst einen verlängerten bioabsorbierbaren Träger 12 mit darin angeordneten beabstandeten radioaktiven Quellen 14. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das radioaktive Teil 10 durch Abformen gebildet. Die vorliegende Erfindung zieht ferner in Betracht, dass der Träger 12 von einer im wesentlichen festen Zusammensetzung ist.
Mit zusätzlicher Bezugnahme auf 2, der Träger 12 umfasst eine Mehrzahl von Seed-Empfangsbereichen 18 und Zwischenbereichen 20. Der Träger 12 kann eine oder mehrere Öffnungen 22 umfassen, die aus einem Abformprozess der vorliegenden Erfindung resultieren, in dem kleine Stifte an jedem Ende der Seed-Empfangsbereiche 18 so positioniert werden, dass sie die Position und die Ausrichtung der radioaktiven Quellen 14 innerhalb des Trägers 12 beibehalten.
In einem Verfahren der vorliegenden Erfindung ist eine vertikale Zwei-Platten-Form konstruiert, um ein radioaktives Teil 10 zu bilden. 3 stellt eine Form 1 zum Herstellen radioaktiver Teile der vorliegenden Erfindung dar. Die Form 1 umfasst kooperativ eingreifbare erste und zweite Formplatten 30 und 32. Jede der Formplatten 30 und 32 definiert einen verlängerten Formhohlraum, 34 und 36 zum Aufnehmen von Trägermaterial und einer Mehrzahl radioaktiver Quellen 14. Die Formplatte 32 umfasst eine Mehrzahl von Seed-Positionierungs-Stiften 38 zum Positionieren und Halten der radioaktiven Quellen 14 während des Abformprozesses. Die verlängerten radioaktiven Quellen, oder Seeds, 14 werden in jedem Seed-Empfangsbereich 20 angeordnet und durch die Stifte 38 an der Stelle am Ende jedes Seeds gehalten. Die Positionen der Stifte 38 sind auch durch die verbleibenden Öffnungen 22, die durch den geformten Träger 12 in 1 und 2 definiert sind, angezeigt. Die Form wird geschlossen und flüssiges Polymer in jeden der Injektionsanschlüsse 24, die in der Formplatte 32 definiert sind, von Injektionskanistern 26 gepumpt. Das flüssige Polymer erstarrt, bevor die Form geöffnet wird und der Strang (d.h. ein verlängerter bioabsorbierbarer Träger) entfernt wird.
Das Verfahren der Erfindung kann verwendet werden, um ein radioaktives Teil zur Verwendung in der Brachytherapie herzustellen, das einen verlängerten bioabsorbierbaren Träger mit darin angeordneten beabstandeten radioaktiven Quellen umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass das radioaktive Teil durch Abformen gebildet wird.
Das Verfahren der Erfindung kann zum Herstellen eines radioaktiven Teils zur Verwendung in der Brachytherapie verwendet werden, das einen verlängerten bioabsorbierbaren Träger mit darin angeordneten, beabstandeten radioaktiven Quellen umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass der verlängerte bioabsorbierbare Träger von einer im wesentlichen festen Zusammensetzung ist.
Mit „im wesentlichen fest" ist gemeint, dass das bioabsorbierbare Material im wesentlichen kontinuierlich über das ganze radioaktive Teil angeordnet ist. Daher sind sowohl die Wand des radioaktiven Teils, der Bereich, der die Seeds enthält und die Lücken zwischen den Seeds aus demselben kontinuierlichen Material, d.h. das Röhrchenmaterial und die Spacer sind im wesentlichen dieselbe einzige Gesamtheit mit minimalen Lücken oder Aussparungen. Bevorzugt werden die radioaktiven Quellen durch das bioabsorbierbare Trägermaterial eingekapselt sein. Diese feste Natur der radioaktiven Teile der Erfindung hilft darin sicherzustellen, dass der Abstand der radioaktiven Quellen für mindestens eine kurze Zeitspanne nach der Implantation beibehalten wird. Dies hilft, eine genaue Dosimetrie sicherzustellen und minimiert die Bewegung, das Verlieren oder die Wanderung der Quelle nach der Implantation. Ein im wesentlichen fester Träger wird eine verbesserte Starrheit im Vergleich mit den „hohlen" oder umsponnenen Röhrchen der herkömmlichen Träger besitzen.
Das bioabsorbierbare Trägermaterial kann ein beliebiges nicht-toxisches, biokompatibles, bioabsorbierbares Material oder eine Mischung derartiger Materialien sein. Wie hier verwendet ist ein bioabsorbierbares Material ein beliebiges Material, von dem ein wesentlicher Teil innerhalb des Körpers eines Patienten metabolisiert und schließlich daraus eliminiert werden wird. Das bioabsorbierbare Material sollte bevorzugt seine Integrität, sobald es implantiert ist, für ungefähr 1 bis 14 Tage behalten. Bevorzugt sollte das Trägermaterial durch lebendes Gewebe über eine Gesamtzahl von ungefähr 70 bis 120 Tagen voll absorbiert werden.
Abformen ist ein Verfahren, in dem ein im wesentlichen flüssiges Material in eine Form eingebracht wird. Wenn das Material erstarrt, nimmt es die Form der Form an. Der Abformprozess führt zu einem geformten Material mit einem im wesentlichen festen Querschnitt, d.h. bei dem das Material gleichmäßig über seinen Querschnitt verteilt ist. Daher sind besonders bevorzugte bioabsorbierbare Trägermaterialien, die im radioaktiven Teil der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, jene, die einen im wesentlichen flüssigen Zustand haben, aber die man durch Kühlen oder auf andere Weise erstarren lassen kann, um einen im wesentlichen festen Träger zu bilden. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird das bioabsorbierbare Trägermaterial, sobald es erstarrt ist, im wesentlichen fest oder starr sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Trägermaterial im wesentlichen starr. Mit „im wesentlichen starr" ist gemeint, dass das Trägermaterial eine strukturelle Integrität haben und stabil genug für seine vorgeschlagenen Zwecke sein sollte. Das Trägermaterial sollte im wesentlichen nicht-ablenkend oder fest genug sein, um den Abstand zwischen den radioaktiven Quellen während der Implantation des radioaktiven Teils in einen Patienten beizubehalten. Ein geformtes radioaktives Teil gemäß der vorliegenden Erfindung kann fester sein als eines, das aus einem umsponnenen Material erzeugt ist, wie jenes, das in US 5,460,592 beschrieben ist. Es wurde gefunden, dass das umsponnene Material nicht fähig ist, genug verfestigt zu werden, um ein Festklemmen gemäß des Umfangs ärztlicher Verwendungen zu verhindern. Festklemmen kann auftreten, wenn das hohle Trägermaterial, das in herkömmlichen Trägern verwendet wird, zusammenbricht, das auch beispielsweise auf Strängen mit derartig langen Achsen beruhen kann, dass nicht ausreichende Starrheit oder insge samt ein Mangel an Material bereitgestellt wird. Außerdem können, wo hohle Träger verwendet werden, Lufträume zwischen den Quellen auch zu einem Zusammenbruch führen, aufgrund eines Mangels an mechanischer Stärke in Bezug auf Seitenkompression. Das geformte Trägermaterial der vorliegenden Erfindung verbessert wesentlich die Eigenschaften des Endproduktes in dieser Hinsicht.
Bevorzugt sollte, sobald es sich in einer verlängerten Form befindet, das bioabsorbierbare Trägermaterial einfach zu schneiden sein, unter Verwenden zum Beispiel eines Skalpells oder dergleichen. Alternativ oder zusätzlich kann das Trägermaterial vorgeformte teilweise geschnittene oder eingekerbte Punkte besitzen, die das Schneiden oder das Abbrechen von Abschnitten des radioaktiven Teils durch den Kliniker vereinfacht.
Das bioabsorbierbare Trägermaterial sollte auch bevorzugt eine beträchtliche Haltbarkeit vor der Verwendung besitzen, ohne die Notwendigkeit für irgendwelche speziellen Lagerungs- oder Handhabungsbedingungen. Das Trägermaterial sollte auch durch ein beliebiges herkömmliches Sterilisationsverfahren sterilisierbar sein, wie zum Beispiel unter Verwenden von Dampf, trockener Wärme, Ethylenoxid (EtO Gas), Elektronenstrahl oder Gamma-Strahlung. Ein bevorzugtes Sterilisationsverfahren ist die Behandlung mit Ethylenoxid.
Geeigneterweise umfasst das bioabsorbierbare Trägermaterial Materialien, die geformt werden können, zum Beispiel Poly(Glykolsäure) (PGA) und Poly(-L-Milchsäure) (PLLA), Polyesteramide von Glykol- oder Milchsäuren, wie Polymere und Copolymere von Glykolat und Laktat, Polydioxanon und dergleichen, oder Kombinationen davon. Derartige Materialien sind vollständiger in US 5,460,592 beschrieben. Geeignete kommerziell erhältliche Polymere umfassen Polyglycapron 25 (MONCRYL^TM), Poly-glactin 910 (VICRYL^TM) und Polydioanon (PDS II), alle erhältlich von Ethicon, Inc., New Jersey, U.S.A..
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst das Trägermaterial eine Kombination von PLLA (Poly(L-Lactid)) und PGA (Poly(Glykolid)). Geeigneterweise werden PLLA und PGA in einem Verhältnis von 10/90 gew/gew (10 Teile PLLA, 90 teile PGA) kombiniert. In einer anderen Ausführungsform könnte ein Polymer von e- Caprolacton verwendet werden. Andere geeignete Kombinationen werden durch Fachleute anerkannt werden.
Andere geeignete bioabsorbierbare Polymere und Polymerzusammensetzungen, die in dieser Erfindung verwendet werden können, sind in den folgenden Patenten beschrieben: US 4,052,988 , das Zusammensetzungen offenbart, die extrudierte und orientierte Filamente von Polymeren von p-Dioxanon und 1,4-Dioxepan-2-on umfassen; US 3,839,297 , das Zusammensetzungen offenbart, die Poly[L(-)lactid-co-glykolid] umfassen, das zur Verwendung als absorbierbare Suturen geeignet ist; US 3,297,033 , das die Verwendung von Zusammensetzungen offenbart, die Polyglykolid-Homopolymere als absorbierbare Suturen umfassen; US 2,668,162 , das Zusammensetzungen offenbart, die Polymere eines hohen Molekulargewichts von Glykolid mit Lactid umfassen; US 2,703,316 , das Zusammensetzungen offenbart, die Polymere von Lactid und Copolymere von Lactid mit Glykolid umfassen; US 2,758,987 , das Zusammensetzungen offenbart, die optisch aktive Homopolymere von L(-)Lactid umfassen, d.h. Poly L-Lactid; US 3,636,956 , das Zusammensetzungen von Copolymeren von L(-)Lactid und Glykolid umfassen, die eine Nutzbarkeit als absorbierbare Suturen besitzen; US 4,141,087 , das synthetische absorbierbare kristalline isomorphe Copolyoxylatpolymere offenbart, die von Mischungen von zyklischen und linearen Diolen abgeleitet sind; US 4,441,496 , das Copolymere von p-Dioxanon und 2,5-Morpholindionen offenbart; US 4,452,973 , das Poly(glykolsäure)/Poly(oxyalkylen)-ABA-triblockcopolymere offenbart; US 4,510,295 , das Polyester von substituierter Benzoesäure, zweiwertigen Alkoholen und Glykolid und/oder Lactid offenbart; US 4,612,923 , das chirurgische Vorrichtungen offenbart, die aus synthetisch absorbierbarem Polymer, das absorbierbaren Glasfüllstoff enthält, erzeugt ist; US 4,646,741 , das einen chirurgischen Verschluss offenbart, der eine Mischung von Copolymeren von Lactid, Glykolid und Poly(p-dioxanon) umfasst; US 4,741,337 , das einen chirurgischen Verschluss offenbart, der aus einer Glykolid-reichen Mischung von Polymeren erzeugt ist; US 4,916,209 , das bioabsorbierbare halb-kristalline Depsipeptidpolymere offenbart; US 5,264,540 , das bioabsorbierbare aromatische Polyanhydridpolymere offenbart; und US 4,689,424 , das mit Strahlung sterilisierbare absorbierbare Polymere von zweiwertigen Alkoholen offenbart.
Bioabsorbierbare Polymere und Polymerzusammensetzungen sind speziell nützlich, wenn sie bioabsorbierbare Füllstoffe umfassen, wie jene, die in US 4,473,670 beschrieben sind, das eine Zusammensetzung eines bioabsorbierbaren Polymers und eines Füllstoffs offenbart, der ein Poly(succinimid) umfasst; und US 5,521,280 , das bioabsorbierbare Polymere und einen Füllstoff aus fein verteiltem Natriumchlorid oder Kaliumchlorid offenbart. Derartige Füllstoffe können bioabsorbierbaren Polymeren und Polymerzusammensetzungen eine vergrößerte mechanische Festigkeit bereitstellen.
Das radioaktive Teil kann von einem beliebigen geeigneten Querschnitt sein, zum Beispiel im wesentlich kreisförmig, im wesentlich kreisförmig mit mindestens einer abgeflachten Oberfläche oder im wesentlichen polygonal, zum Beispiel quadratisch oder dreieckig.
Da das bioabsorbierbare Trägermaterial, das im radioaktiven Teil der vorliegenden Erfindung verwendet wird, im wesentlichen fest ist, besitzt es eine kleinere Oberfläche als die äquivalenten gewebten oder umsponnenen Materialien des Stands der Technik. Es besitzt daher eine geringere Tendenz zu Quellen und ein Festklemmen in der Verabreichungsnadel zu verursachen.
Bevorzugt wird ein Träger gemäß der vorliegenden Erfindung eine glatte äußere Oberfläche besitzen, und so eine Reibung mit der Innenseite der Verabreichungsnadel begrenzen, und so ein Festklemmen des Trägers innerhalb der Nadel aufgrund von Reibung zwischen der Nadel und der Oberfläche des Trägers weniger wahrscheinlich machen.
Verringerte Reibung kann auch mit einem beliebigen Querschnitt erreicht werden, der mindestens eine flache Oberfläche besitzt, z.B. einen im wesentlichen kreisförmigen Querschnitt, der in einem Bereich auf dem Umfang abgeflacht ist, um eine flache Oberfläche zu ergeben. Geeignete Träger können dreieckig oder im wesentlichen polygonal in der Form sein, zum Beispiel hexagonal, oktagonal oder mit 12 oder 16 Seiten, etc..
Der Oberflächenkontakt zwischen der inneren Oberfläche einer Nadel oder einer anderen Verabreichungsvorrichtung und einem Träger einer beliebigen Querschnittsform kann weiter durch das Vorsehen geeigneter Oberflächenstrukturen auf der Trägeroberfläche, die mit der Verabreichungsvorrichtung in Kontakt steht, minimiert werden. Zum Beispiel kann im Falle einer gekrümmten Trägeroberfläche der Oberflächenkontakt durch Einbauen von Rillen, Kugeln oder anderen Vorsprüngen in der Fläche der Trägeroberfläche verringert werden, die mit der Nadel- oder Verabreichungsvorrichtungsoberfläche in Kontakt steht. Bevorzugt umfassen diese Oberflächenstrukturen biokompatibles oder bioabbaubares Trägermaterial.
Der bioabsorbierbare Träger kann gleichmäßig oder nicht-gleichmäßig im Querschnitt um die radioaktiven Quellen verteilt sein. Zum Beispiel, wenn die Quellen im wesentlichen zylindrische radioaktive Seeds sind, ist die Form des Querschnitts der inneren Oberfläche des Trägers bevorzugt im wesentlichen rund. In einer alternativen Ausführungsform ist die Oberfläche im wesentlichen quadratisch.
In einer Ausführungsform bildet der Träger des radioaktiven Teils Bereiche, die radioaktive Quellen enthalten, und Bereiche, die ohne radioaktive Quellen sind. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden die Bereiche des Trägers, die ohne radioaktive Quellen sind, von jenen Bereichen, die radioaktive Quellen enthalten, unterscheidbar sein, und so einem Arzt ermöglichen, zum Unterscheiden zwischen den beiden Bereichen des Trägers fähig zu sein. Dies vereinfacht, dass der Arzt fähig ist, Schnitte im verlängerten bioabsorbierbaren Träger nur in jenen Bereichen zwischen radioaktiven Quellen zu machen. Es ist besonders bevorzugt, dass die Bereiche des Trägers, in denen radioaktive Quellen angeordnet werden, weiter sind, als jene Bereiche, in denen keine radioaktive Quelle vorhanden ist.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird ein radioaktives Teil gemäß entweder dem ersten oder dem zweiten Aspekt der Erfindung durch Injektionsabformen gebildet.
Bevorzugt wird das Trägermaterial unter Verwenden von Ultraschallbildgebungstechniken sichtbar, d.h. echogen sein. Zum Beispiel kann es Schall-reflektierende Teilchen oder Gasbläschen aufweisen, die dazu dienen, seine Ultraschall- Sichtbarkeit zu erhöhen. Geeignete Gase umfassen Luft, Stickstoff und Kohlendioxid. Bevorzugt befinden sich die Bläschen an oder nahe der Oberfläche des Trägers.
Das Trägermaterial kann gleichmäßig sichtbar oder nicht-gleichmäßig sichtbar durch Ultraschall sein. Zum Beispiel können einige Bereiche des Trägers sichtbarer durch Ultraschall als andere Bereiche sein. Dies kann auftreten aufgrund des Vorhandenseins von Bereichen, in denen sich Cluster von Schall-reflektierenden Gasbläschen oder Teilchen in einem Träger befinden.
Der Träger kann zusätzlich oder alternativ Teilchen umfassen, die zum Erhöhen seiner Sichtbarkeit durch Ultraschall dienen. Geeignete Teilchen umfassen Teilchen aus Metall (zum Beispiel Titan oder Aluminium), Glas, Silica, Eisenoxid, Sand, Ton, Kunststoffe, wie TEFLON^TM, poröse, gleichmäßig-große, nicht-aggregierte Teilchen, wie beschrieben in US 5,741,522 und US 5,776,496 , hohle Mikrokapseln oder feste Mikrokügelchen, wie jene, die in US 5,648,095 offenbart sind, die hierdurch durch Bezugnahme enthalten ist, und Mikrokügelchen aus einem geschmolzenen Zucker, einer geschmolzenen Aminosäure oder aus PEG (Polyethylenglykol).
In einer alternativen Ausführungsform können die radioaktiven Quellen selbst gegenüber Ultraschall sichtbar (d.h. echogen) durch eine geeignete Behandlung des Behälters gemacht werden, um Gräben oder anderes Aufrauen der äußeren Oberfläche einer geschlossenen radioaktiven Quelle, wie ein Seed, einzuführen. Siehe zum Beispiel WO 00/28554 und WO 00/51136.
Ein Vorteil des Verwendens von durch Bildgebung sichtbaren, zum Beispiel durch Ultraschall sichtbaren, radioaktiven Teilen der Erfindung in der Brachytherapie ist, dass das Signal und das Bild gelesen, gemessen und analysiert werden kann durch eine geeignete Computersoftware, ausreichend schnell, um einem Arzt zu ermöglichen, eine Echtzeit-Dosimetrie zu planen. Dies ist vorteilhaft von einem klinischen Standpunkt aus sowohl für den Patienten als auch für das medizinische Personal. Jedoch können die Teile der Erfindung in Prozessen verwendet werden, die einen beliebigen Typ von Dosimetrie-Kartierung beinhalten, die Informationen verwendet, die aufgrund der Bildgebungs-Sichtbarkeit der Quellen erhalten werden.
Zusätzlich kann ein Arzt dieselbe Bildgebungstechnik, zum Beispiel Ultraschall, die bereits zur Stelle ist, während der Operation verwenden, um sowohl die Organ- (z.B. Prostata) Position und -Größe als auch die Quellenanordnung zu bestätigen. Dies könnte einem Arzt ermöglichen, zu berechnen, ob zusätzliche Quellen eingesetzt werden müssen, zum Beispiel in Situationen, in denen das Dosismuster basierend auf der „realen" Position der Quellen wieder berechnet werden muss.
Die Gesamtabmessungen des Trägers sollten derart sein, dass er in eine Verabreichungsnadel oder Applikatorkartusche passt. Zum Beispiel beträgt, falls der Innendurchmesser einer dünnwandigen 18-Eichmaß-Nadel 0,102 cm (0,040 Inch) beträgt, der wirksame maximale Durchmesser des Trägers bevorzugt weniger als 0,102 cm (0,040 Inch), so dass er aus dem Inneren derartiger Nadeln abgegeben werden kann.
Geeigneterweise kann ein beliebiges herkömmliches radioaktives Seed als die radioaktive Quelle verwendet werden. Diese umfassen zum Beispiel die radioaktiven Seeds, die in US 5,404,309, US 4,784,116, US 4,702,228, US 4,323,055 und US 3,351,049 offenbart sind. Mit „Seed" ist ein beliebiger geschlossener Behälter gemeint, zum Beispiel ein Metallbehälter, der ein Radioisotop enthält oder einkapselt. Geeignete biokompatible Behältermaterialien umfassen Metalle oder Metalllegierungen, wie Titan, Gold, Platin und Edelstahl; Kunststoffe wie Polyester und Vinylpolymere, und Polymere aus Polyurethan, Polyethylen und Poly(Vinylacetat); Verbundstoffe wie Verbundstoffe aus Graphit; Glas wie Matrizen, die Siliziumoxid aufweisen, und ein beliebiges anderes biokompatibles Material. Titan und Edelstahl sind bevorzugte Materialien für die Behälter.
Die radioaktive Quelle kann auch ein geeignetes Radioisotop umfassen, das innerhalb eines Polymers oder einer keramischen Matrix eingekapselt ist. Typische Quellen sind in der Form im wesentlichen zylindrisch und annähernd 4,5 mm lang mit einem Durchmesser von annähernd 0,8 mm.
Demgemäss sind in einer bevorzugten Ausführungsform die im radioaktiven Teil angeordneten radioaktiven Quellen Brachytherapiequellen. Geeigneterweise sind die radioaktiven Quellen radioaktive Seeds, wie zum Beispiel 6711 Seeds, die von Medi-Physics, Inc., Arlington Heigths, IL, USA erhältlich sind.
Ein beliebiges Radioisotop, das zur Verwendung in der Brachytherapie geeignet ist, kann in der Quelle verwendet werden. Nicht-beschränkende Beispiele umfassen Paladium-103, Iod-125, Strontium-89, Schwefel-35, Cäsium-131, Gold-198, Thulium-170, Chrom-56, Arsen-73, Yttrium-90, Phosphor-32 und Mischungen davon. Besonders bevorzugt sind Palladium-103 und Iod-125. Mehr als ein Typ Radioisotop kann in den Quellen der Erfindung vorhanden sein.
Die Quellen sind bevorzugt linear entlang der längsten Achse des verlängerten Trägermaterials angeordnet. Die Orientierung der Quellen relativ zum Träger wird von der Gesamtgröße und Form der Träger und der Quellen abhängen. Falls die Quellen im wesentlichen zylindrisch in der Form sind, zum Beispiel, falls sie herkömmliche Seeds sind, dann sind sie bevorzugt mit ihrer longitudinalen Achse parallel zur longitudinalen Achse des verlängerten Trägers selbst orientiert. Bevorzugt sind die Quellen regelmäßig beabstandet, zum Beispiel in Intervallen von zwischen 0,6 und 1,2 cm, bevorzugt in ungefähr 1 cm-Intervallen. Ein bekannter Abstand von ungefähr 1 cm ist bevorzugt, falls die Quellen zur Behandlung von Prostatakrebs implantiert werden sollen. Die Anzahl von Quellen, die für eine bestimmte Anwendung verwendet werden, wird von der Länge des verwendeten Trägermaterials abhängen. Bevorzugt wird das radioaktive Teil als ein langer Streifen bereitgestellt, der dann durch das medizinische Personal für eine besondere Anwendung auf die erwünschte Länge geschnitten oder abgebrochen werden kann.
Bevorzugt werden all die Quellen in einem Träger dasselbe Radioisotop enthalten und/oder werden von derselben radioaktiven Stärke sein. Falls mehr als ein Typ oder eine Stärke von Quelle in einem Träger eingeschlossen ist, dann sollten die verschiedenen Quellen in einem rechteckigen Muster angeordnet werden, um eine voraussagbare Dosierung zu ermöglichen.
In einem ersten Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zum Herstellen eines radioaktiven Teils gemäß des ersten oder zweiten Aspektes der Erfindung bereitgestellt. Geeigneterweise umfasst das Verfahren die Schritte:

Geeigneterweise ist die Form verlängert, d.h. mit einer Länge, die im wesentlichen länger ist als die Breite.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Verfahren des ersten Aspektes ein Injektions-Abformen. Injektions-Abformen ist eine allgemeine Technik, die zum Herstellen aller Arten von Kunststoffteilen verwendet wird. Sie besteht aus Herstellen einer Metallform, in der die Größe und Form des Endproduktes mit allen anderen erwünschten Eigenschaften in die Metallform geschnitten sind.
Für ein Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung liegt eine Form in zwei Hälften vor, wobei die untere Hälfte einen Ausschnitt der unteren Eigenschaften des erwünschten geformten Produktes besitzt, und die obere Hälfte einen Ausschnitt der oberen Eigenschaften besitzt. Die Form besitzt auch Löcher, damit der flüssige „Kunststoff" in die Form eintreten kann. Die Teile der Form werden derart zusammengebracht, dass die oberen und unteren Hälften genau ausgerichtet werden, dann wird der flüssige Kunststoff hineininjiziert. Man lässt den Kunststoff dann erstarren (z.B. durch Kühlen), bevor die Teile der Form getrennt werden, und der erhärtete Kunststoffteil wird aus der Form entfernt.
Geeigneterweise ist die Formgestaltung zum Herstellen eines radioaktiven Trägers gemäß des dritten Aspektes der Erfindung eine vertikale Drei-Platten-Form, wobei das flüssige Trägermaterial in die Form durch zahlreiche Injektionsanschlüsse eingebracht wird. Bevorzugt umfasst die Drei-Platten-Form weiter eine vertikale Presse. Alternative Formgestaltungen, die das erwünschte Ergebnis erreichen, werden durch die Fachleute erkannt werden.
Geeigneterweise wird das Trägermaterial in einer geschmolzenen Form eingebracht. Dies wird typischerweise das Erwärmen des Trägermaterials auf seinen Schmelzpunkt vor der Injektion in die Form beinhalten. Zum Beispiel besitzt Poly(glykolsäure) einen Schmelzpunkt von entweder 223°C oder 233°C (Polymer Handbook, J. Brandrup und E. H. Immergut, 3. Ausgabe, Seite VI/61).
Um ein radioaktives Teil gemäß der Erfindung herzustellen, muss die Form bevorzugt ermöglichen, dass die Position der radioaktiven Quellen innerhalb des Endproduktes vorbestimmt und steuerbar ist. Demgemäss kann in einer Ausführungsform des dritten Aspektes die Form eine Anzahl von kleinen Stiften besitzen, die einwärts zu ihrer Zentrumsposition hervorstehen, um so radioaktive Quellen an vorbestimmten Positionen in der Form vor dem Einführen des Trägermaterials zu halten. Bevorzugt sind die kleinen Stifte in einem Abstand positioniert, der den Enden jeder radioaktiven Quelle entspricht. Die Form würde geschlossen werden, wobei die radioaktiven Quellen an ihrem Ort gehalten werden, und Trägermaterial in jeden der Injektionsanschlüsse gepumpt oder injiziert. Bevorzugt würden die Injektionsanschlüsse zwischen jeder radioaktiven Quelle oder zwischen jeder anderen radioaktiven Quelle positioniert werden, um sicherzustellen, dass das Polymer die Seeds übergießt.
In einer anderen Ausführungsform des ersten Aspektes kann eine Form ohne Stifte verwendet werden. Die radioaktiven Quellen könnten in der Form in einem definierten Abstand vor der Injektion des flüssigen Trägermaterials angeordnet werden, wobei das flüssige Trägermaterial in die Form auf eine derartige Weise eingebracht wird, damit die radioaktiven Quellen (z.B. Seeds) veranlasst werden zu rollen, wobei die radioaktive Quelle in das Trägermaterial voll eingetaucht ist.
In einer noch anderen Ausführungsform kann das Polymer zuerst in die Form eingebracht werden und die radioaktiven Quellen können nachfolgend in das geschmolzene Polymer eingebracht werden. Die Form könnte dann geöffnet werden und das erstarrte Trägermaterial, das einen Strang bildet, entfernt werden. In dieser Ausführungsform würden die Schritt b) und c) des Verfahrens des ersten Aspektes der Erfindung umgekehrt werden.
Demgemäss wird ein Verfahren bereitgestellt, umfassend die Schritte:

a) Bereitstellen einer Form;
b) Einbringen eines flüssigen bioabsorbierbaren Trägermaterials in die Form;
c) Einbringen einer Mehrzahl radioaktiver Quellen in die Form;
d) Erstarrenlassen des flüssigen bioabsorbierbaren Trägermaterials; und
e) Entfernen des erstarrten Produktes aus der Form.

Ein Testwerkzeug aus 1½ Seeds wurde hergestellt, um zu bestätigen, dass das theoretische Füllen und Abformen mit einem ausgehöhlten Gebiet zum Aufnehmen von Seeds und Übergießen die Seeds in einem Strang vollständig einkapselt. Das Trägermediummaterial war Lactid/Glykolid-co-Polymer (Polyglactin 910).
Eine zweite und größere, von Hand beladene Einsatzform 40, die 10 Seeds unterbringt und Injektionspunkte für das Polymer zwischen jedem Seed aufwies, wurde auch gebildet. Mit Bezugnahme auf 4 und 5, die Form 40 ist eine Drei-Platten-Form mit einer verlängerten Basis- oder rückseitigen Form 42, einer Seed-Hohlraumform 44 und einer Einkapselungsform 46. Die rückseitige Form 42 definiert einen verlängerten Hohlraum 48 zum Aufnehmen des Trägermaterials und Bilden des unteren halben Abschnitts eines verlängerten Stranges des radioaktiven Teiles. Der Hohlraum 48 ist definiert, damit er Zwischenbereiche 18 und Seed-Empfangsbereiche 20 im Teil 10 bildet. Die Seed-Hohlraumform 44 und die Einkapselungsform 46 werden alternativ eingesetzt, um ein radioaktives Teil der vorliegenden Erfindung vollständig zu formen.
Die Seed-Hohlraumform 44 wird zuerst in Deckung über der rückseitigen Form 42 angeordnet, um den Hohlraum 48 vollständig zu umschließen, zum Formen des unteren halben Abschnittes des fertigen Stranges. Die Seed-Hohlraumform 44 umfasst eine Mehrzahl von angehobenen Vorsprüngen 50, einen für jedes einzukapselnde Seed 14, um sich in den Hohlraum 48 zum Bilden einer Mehrzahl von Seed-Hohlräumen 52 zu erstrecken, nicht gezeigt in dem unteren halben Abschnitt eines verlängerten Stranges des radioaktiven Teils. Sobald der untere halbe Abschnitt des Trägermaterials gebildet war, wird die Seed-Hohlraumform 44 entfernt und die radioaktiven Quellen 14 werden in den Seed-Hohlräumen 52 im unteren halben Abschnitt angeordnet. Die Einkapselungsform 46 wird dann in Deckung über dem unteren halben Abschnitt des Trägermaterials in der Basisform 42 angeordnet. Die Einkapselungsform definiert einen Hohlraum 54, der im wesentlichen den Hohlraum 48 widerspiegelt, um das Trägermaterial aufzunehmen und dadurch die radioaktiven Quellen voll einzukapseln.
Die Form-Platten definieren erwünschterweise eine Anzahl von Injektionsanschlüssen 58, die in 5 in Phantom-Linien gezeigt sind, für das Seed-Material um die Zwischenbereiche 20 eines fertigen radioaktiven Teils 10. Die Form-Platten stellen auch erwünschterweise Form-Luftlöcher 60 um die Seed-Aufnahmebereiche 18 und die Zwischenbereiche 20 eines fertigen radioaktiven Teils 10 bereit. Form-Belüften ist eine Technik, die in den Abformtechniken bekannt ist, um zu ermöglichen, dass eingefangene Luft aus einem Hohlraum entkommt und um besser zu ermöglichen, dass das Trägermaterial durch den ganzen Form-Hohlraum fließt.
Die vorliegende Erfindung zieht ferner die Verwendung eines Schäum- oder Durchblasverfahrens beim Abformen des Polymers in Betracht. Durchblasen wird durch Einbringen von Gasbläschen in das Polymer ausgeführt. Drei allgemeine Verfahren, die zum Ausführen davon eingesetzt werden, sind, zuerst, mechanisches „Schlagen" des heißen Polymers, zweitens, „Einführen" von Bläschen in das Polymer mit unter Druck stehendem Gas und drittens, Einsetzen eines „Treibmittels". Ein Treibmittel ist ein chemisches Mittel, das in das Polymer für die Zwecke des Erzeugens von Gasbläschen eingebaut wird, um eine Schaumstruktur zu bilden, wenn das Trägermaterial abkühlt, was verursacht, dass Bläschen im Polymer gebildet werden, wenn es erwärmt wird. Zum Beispiel setzt Natriumbikarbonat CO₂-Gasbläschen bei Anwenden von Wärme in einer Form frei. Die zelluläre Struktur des Trägermaterials kann durch die Menge von zugegebenem Bikarbonat oder durch die Größe und Struktur der Bikarbonatkristalle gesteuert werden.
Das Treibmittel wird eine poröse Struktur, sehr ähnlich zu Styropor ausbilden und dadurch helfen, ein besseres Form-Füllen sicherzustellen, wenn die Viskosität verringert wird. Natriumbikarbonat wurde als ein Treibmittel für Polyglactin 910-Polymer eingesetzt, um geformte radioaktive Teile 10 der vorliegenden Erfindung zu bilden. Es wurde gefunden, dass das Natriumbikarbonat, oder im allgemeinen Backsoda, keinen Rückstand im Polymer zurücklässt, mit Ausnahme von CO₂, das eine harmlose organische Substanz ist.
Zugeben eines Treibmittels zu einem Polymer der vorliegenden Erfindung ist aus einer Anzahl von Gründen erwünscht. Ein Treibmittel verringert sowohl die Schmelztemperatur des Polymers, als auch die Viskosität des Polymers. Ein Treibmittel macht das Polymer starrer und führt dazu, dass das Polymer weniger Oberfläche auf der Form besitzt, wodurch eine bessere Freisetzung aus der Form bereitgestellt wird. Da die resultierende Struktur poröser ist, gibt es eine bessere Polymerausbeute darin, dass weniger Polymer zum Einkapseln der radioaktiven Quellen erforderlich ist. Die poröse Struktur des Trägers sorgt auch für eine kürzere Kühlzeit nach der Injektion, was die Herstellungs-Zyklus-Zeit verringert und mehr Produktion in einer gegebenen Zeit ermöglicht. Außerdem sorgt das Vorhandensein von weniger Polymer im Trägermaterial für eine kürzere Resorptionsgeschwindigkeit des Trägermaterials in den Körper.
Weitere Gestaltungsmerkmale der Form und des Injektions-Abform-Prozesses können durch die Fachleute einfach verstanden werden. Zum Beispiel wird die Geschwindigkeit des Injektionsflusses derart gesteuert, dass ein ausbalancierter Fluss erreicht wird, der es ermöglicht, dass alle Hohlräume in der Form in annähernd derselben Zeit gefüllt werden. Die Position der Injektionsanschlüsse und die Geschwindigkeit des Füllens kann angepasst werden, um eine einheitliche Form sicherzustellen, ein ausbalancierter Fluss wird erreicht und dass „Schweißnähte", d.h. jene Bereiche, in denen benachbarte Schmelzfronten, die in entgegengesetzte Richtung wandern, sich treffen, und „Schmelzlinien" (in denen zwei Schmelzfronten parallel zueinander fließen und eine Bindung zwischen sich erzeugen) minimiert werden, um so Schwachbereiche zu vermeiden.
Der Druck der Injektion wird geregelt, um sicherzustellen, dass das Füllen mit einem im wesentlichen gleichmäßigen Druckgradienten erreicht wird. Die meisten Injektions-Abform-Prozesse arbeiten bei einem Injektionsdruck von 100–150 MPa oder weniger.
Andere Merkmale, die für die Gestaltung des Abform-Prozesses relevant sind, umfassen Temperaturverteilung, Wand-Scherbeanspruchung, Schergeschwindigkeit, Fraktion der eingefrorenen Schicht, Staugeschwindigkeitsprofil, etc. Das Minimieren von Lufteinschlüssen, der Variation in der Volumenschrumpfung und des Einsink-Indexes ist erwünscht.
Wenn erwärmtes flüssiges bioabsorbierbares flüssiges Trägermaterial verwendet wird, kann das Erstarrenlassen des flüssigen Trägermaterials dadurch erreicht werden, dass man ihm ermöglicht abzukühlen. Alternativ kann das Erstarrenlassen durch die Verwendung eines Kühlmittels, das um die Außenseite der Form oder durch die Form in kleinen Verteilern fließt, beschleunigt werden. Ein ausbalanciertes Kühlen ist erwünscht, um sicherzustellen, dass Schrumpfung und Verwerfung minimiert werden.
Die radioaktiven Quellen können in der Form manuell positioniert werden, oder können in Position unter Verwenden eines automatisierten Prozesses angeordnet werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform würde der verlängerte bioabsorbierbare Träger (oder „Strang"), sobald er gebildet ist, durch eine erwärmte Nachklassierungs-Vorrichtung laufen, um „Formmarken" zu entfernen, und die Größe des Enddurchmessers zu bestätigen. „Formmarken" oder Anflug, sind kleine Teile des „Kunststoff"-Trägermaterials, die an der Grenzfläche zwischen zwei Metallform-Platten gebildet werden und aus der Form hervorstehen. Es gibt auch manchmal eine Formmarke, die durch den Anschluss, durch den der Kunststoff eingebracht wird, zurückgelassen wird.
In einer anderen Ausführungsform wird ein zweiter Erwärmungsprozess bei der Glasübergangstemperatur des Trägermaterials ausgeführt, um die Festigkeit des Stranges zu verbessern. Die Glasübergangstemperatur ist im allgemeinen viel geringer als der Schmelzpunkt des Trägermaterials.
Geeigneterweise könnten Oberflächenstrukturen auf der Oberfläche des radioaktiven Teils, das gemäß des Verfahrens des dritten Aspektes der Erfindung gebildet wird, gebildet werden. Eine erwärmte Form oder Pressplatte, deren Oberfläche als eine negative Form der Strukturen konfiguriert ist, könnte auf den Träger angewandt werden. Dies wird verursachen, dass die Trägeroberfläche ein positives Bild besitzt, reziprok zum negativen Bild der Form. Kügelchen oder Erhebungen, die auf der Oberfläche des Trägers erzeugt werden, können eine verringerte Kontaktfläche und eine geringere Reibungsfläche zwischen dem Träger und einer als eine Verabreichungsvorrichtung verwendeten Nadel bereitstellen.
Bevorzugt umfasst das Verfahren das Sichtbarmachen des Trägermaterials gegenüber Ultraschallbildgebungstechniken. Falls das Trägermaterial ein Polymer ist, können Gasbläschen in dem Polymer eingefangen werden, durch, zum Beispiel, Blasen von Bläschen in das Polymer vor der Injektion. Alternativ kann das Polymer vor der Injektion unter einer geeigneten Gasatmosphäre derart bewegt werden (z.B. durch Beschallen), dass Gasbläschen darin eingebaut werden. Geeignete Gase umfassen Luft, Stickstoff und Kohlendioxid.
Alternativ kann das Trägermaterial einem Gas unter Druck ausgesetzt werden, zum Beispiel größer als Atmosphärendruck, unmittelbar vor der Injektion derart, dass das Gas in dem Material gelöst wird. Bei der Injektion, kombiniert mit einer Reduktion im Gasdruck aufgrund von Erwärmen (wie bei der Injektion in einem Umgebungsdruck und einer Temperatur-Umgebung), wird das Gas expandieren, um Bläschen im Trägermaterial zu bilden.
Am Ende des Herstellungsprozesses kann das radioaktive Teil in geeignete Längen geschnitten werden und jede Länge getrennt in eine Vorrichtung geladen werden, wie die in US 5,460,592 offenbarte Vorrichtung. Alternativ kann das Teil auf ein geeignetes Rad aufgewickelt werden. Die Vorrichtung oder das Rad können dann abgeschirmt werden und fertig zum Versenden gepackt werden.
Optional wird das radioaktive Teil zum Versenden von der Herstellungsstelle zur Verwendungsstelle abgeschirmt. Bevorzugt wird nach dem Verpacken das Produkt sterilisiert werden, zum Beispiel durch eine beliebige herkömmliche Sterilisationsprozedur, wie Gammabestrahlung oder Ethylenoxidsterilisation. Das Produkt kann dann vom Hersteller zur Verwendungsstelle als eine sterile Einheit versandt werden, die, sobald sie von der Verpackung und Abschirmung entfernt ist, zur Verwendung des Teils bereit ist.
Das radioaktive Teil kann in eine beliebige Verpackung, die zum Versenden geeignet ist, gepackt werden. Eine bevorzugte derartige Verpackung ist eine Gas-permeable Kunststoffmembran, wie ein zweiteiliger undurchlässiger und durchlässiger Plastikbeutel, der zerreißt. Geeignete Verpackungen umfassen Tyvek^TM (DuPont). Eine derartige permeable Verpackung erlaubt die Sterilisation des radioaktiven Teils innerhalb der Verpackung entweder durch Ethylenoxidgas (EtO) oder Autoklavieren. Ein radioaktives Teil der vorliegenden Erfindung, das steril innerhalb einer sterilen Integritätspackung geliefert wird, ist eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
Die radioaktiven Teile der Erfindung können bei der Behandlung eines Bereiches von Zuständen verwendet werden, einschließlich Kopf- und Halskrebsarten (einschließlich jene des Mundes, der Lippen und der Zunge), Hirntumore, Lungentumore, Gebärmutterhalstumore, Vaginaltumore und Prostatakrebs. Sie können als eine primäre Behandlung (zum Beispiel bei der Behandlung von Prostatakrebs oder nicht resektierbaren Tumoren) oder für die Behandlung einer verbleibenden Krankheit nach Excision des primären Tumors verwendet werden. Sie können zusammen mit oder nach Abschluss von anderen Handlungsmodalitäten verwendet werden, zum Beispiel Außenstrahl-Strahlungstherapie, Chemotherapie oder Hormontherapie.
Die radioaktiven Teile der Erfindung können allein oder in Kombination mit individuellen radioaktiven Queilen, zum Beispiel Seeds, verwendet werden.
Daher wird ein Verfahren der Behandlung eines Zustandes beschrieben, der auf Strahlungstherapie reagiert, zum Beispiel Krebs oder Arthritis, insbesondere Prostatakrebs, umfassend die Anordnung eines radioaktiven Teils, das durch den Prozess der Erfindung hergestellt wird, an oder benachbart zur zu behandelnden Stelle innerhalb eines Patienten für eine ausreichende Zeitdauer, um eine therapeutisch wirksame Dosis abzugeben.
Das Isotop Yttrium-90 kann für die Behandlung von Schmerz verwendet werden, da es Nervenenden zerstört. Demgemäss ist, wenn die radioaktiven Quellen Yttrium-90 enthalten, ein Verfahren für die Behandlung von Schmerz bereitgestellt.
In einer anderen Ausführungsform ist ein radioaktives Teil gemäß des ersten oder zweiten Aspektes der Erfindung zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs oder Arthritis bereitgestellt.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann das radioaktive Teil unter Verwenden einer geeigneten Bildgebungstechnik, bevorzugt Ultraschallbildgebung, in Zusammenhang mit Echtzeit-Dosimetrieausrüstung sichtbar gemacht werden.
Die radioaktiven Teile der Erfindung können an einen Patienten durch Anordnen einer geeigneten Länge des Trägers in die Spitze einer Hohlnadel und dann Anordnen eines Stiletts in die Nadel verabreicht werden. Die Nadel kann in einen Patienten eingesetzt werden und dann über das Stilett zurückgezogen werden, wobei der Träger an der Stelle belassen wird. Für Verfahren der Verabreichung siehe zum Beispiel A. van't Riet et al., Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Band 24, Seiten 555–558, 1992.
Der Gegenstand, der in der vorstehenden Beschreibung und in den beigefügten Zeichnungen dargelegt ist, ist nur im Wege der Veranschaulichung und nicht als eine Beschränkung angeführt. Es ist beabsichtigt, dass der tatsächliche Umfang der Erfindung in den folgenden Ansprüchen definiert ist, wenn sie in ihrer geeigneten Perspektive basierend auf dem Stand der Technik gesehen werden.

Claims

Verfahren zum Herstellen eines radioaktiven Teiles, umfassend die Schritte a) Bereitstellen einer Form; b) Einbringen einer Mehrzahl radioaktiver Seeds in die Form; c) Einbringen eines flüssigen bioabsorbierbaren Trägermaterials in die Form; d) Erstarrenlassen des flüssigen bioabsorbierbaren Trägermaterials; und e) Entfernen des erstarrten Produktes aus der Form; wobei die Schritte (b) und (c) in beliebiger Reihenfolge ausgeführt werden können.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Schritt des Einbringens des bioabsorbierbaren Trägermaterials weiter Injizieren des Materials in die Form umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem die Form eine Anzahl kleiner Stifte besitzt, die in Richtung ihrer Mittenposition hervorstehen, um so radioaktive Seeds an vorbestimmten Positionen in der Form vor dem Einbringen des flüssigen bioabsorbierbaren Trägermaterials zu halten.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, weiter mit dem Schritt des Einbringens eines Treibmittels in das Trägermaterial.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, weiter mit dem Schritt des Entlüftens eingefangener Luft aus der Form während des Schritts des Einbringens flüssigen bioabsorbierbaren Trägermaterials in die Form.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem der Schritt des Erstarrenlassens weiter Bilden von Gasblasen in dem Trägermaterial umfasst, um so eine poröse Struktur zu dem erstarrten Trägermaterial zu formen.