DE60037628T2 - Verfahren zum Mikropipettieren einer Flüssigprobe - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Mikropipettieren einer Flüssigkeitsprobe. Das Verfahren kann eine Mikropipette verwenden, die eine bessere Tröpfchenvolumensteuerbarkeit und Produktivität aufweist, und die Mikropipette wird vorzugsweise verwendet, um Mikrovolumentröpfchen bei einer hohen Dichte, beispielsweise zum Herstellen von DNA-Chips, aufzureihen und anzubringen. Eine Spendervorrichtung kann die Mikropipette verwenden.
  • Das Analyseverfahren der genetischen Struktur hat beträchtliche Fortschritte gemacht und viele genetische Strukturen, einschließlich der menschlichen Gene, sind klassifiziert worden. Zur Analyse der oben genannten genetischen Strukturen wird ein DNA-Chip verwendet, in dem tausende bis zehntausende oder mehr an verschiedenen Typen von DNA-Stücken auf einem Substrat, beispielsweise einem Trägerglas eines Mikroskops, in Form von Mikrospots aufgereiht und angebracht sind.
  • Als ein Verfahren zur Ausbildung von Mikrospots bei der Herstellung des DNA-Chips werden das QUILL-Verfahren, das Ring-Pin-Verfahren oder das Spring-Pin-Verfahren allseits verwendet. Sogar wenn ein beliebiges Verfahren verwendet wird, ist es nötig, die Fluktuation der Volumina und der Formen der Mikrospots und den Abstand zwischen den Mikrospots konstant zu halten. Ferner wird vor allem erwartet, dass ein neues Verfahren, das eine überlegene Formsteuerbarkeit und Produktivität von Mikrospots aufweist, zur weiteren Erhöhung der Dichte entwickelt wird.
  • In diesem Fall ist das QUILL-Verfahren ein Verfahren zum Ausbilden eines Mirkospots durch Speichern der Proben in einem konkaven Abschnitt, der an der Spitze eines Stiftes ausgebildet ist, wobei die Stiftspitze in Kontakt mit dem Substrat ist und dadurch die Proben in den konkaven Abschnitt auf dem Substrat bewegt werden. Es besteht jedoch ein Problem in der Haltbarkeit, so dass die Stiftspitze aufgrund des Kontakts mit einem Substrat verformt oder beschädigt wird oder ein Problem, dass Kreuzkontamination aufgrund mangelhafter Reinigung der im konkaven Abschnitt gespeicherten Proben auftritt.
  • Das Ring-Pin-Verfahren ist ein Verfahren zum Ausbilden von Spots auf einem Substrat durch Positionieren einer Probenlösung in einer Mikroplatte mit einem Ring und anschließendem Auffangen der Probe im Ring mit der Spitze eines Stifts, so dass die Lösung durch den Ring hindurchströmt, in dem die Lösung positioniert ist. Die Anzahl an Probenarten, die zu einem Zeitpunkt positioniert werden können, hängt jedoch von der Anzahl von Ringen ab, die bisher ungefähr einige Arten sind. Daher sind zum Ausbilden der Mikrospots von tausenden bis zehntausenden Probenarten ebenfalls hunderte bis tausende Reinigungs- und Trocknungsschritte nötig. Daher ist es schwierig zu sagen, dass die Produktivität immer hoch ist.
  • Ferner ist das Spring-Pin-Verfahren ein Verfahren zum Ausbilden von Mikrospots durch Drücken einer an der Spitze eines Stifts angebrachten Probe gegen ein Substrat und somit Bewegen der Probe auf das Substrat, bei dem die Beschädigung des Stifts und des Substrats durch eine Doppelstiftstruktur gemäßigt wird, die eine eingebaute Feder aufweist, um die Probe auszugeben. Nur ein Einmal-Spotting kann jedoch im Grunde durch eine Einmal-Positionierung durchgeführt werden. Daher weist das Verfahren eine niedrigere Produktivität auf.
  • Im Falle dieser herkömmlichen Mikrospotausbildungsverfahren entstehen jedoch, da jede Probenlösung auf einem Substrat getragen wird, während sie der Umgebung ausgesetzt ist, Probleme dadurch, dass die Probe getrocknet wird, während diese getragen wird und das Spotting kann nicht durchgeführt werden. Daher tritt ein Problem dadurch auf, dass eine sehr teure Probenlösung in nicht ausreichender Weise verwendet werden kann.
  • Ferner wird ein Verfahren zur Durchführung des Spotting unter Verwendung des sogenannten Tintenstrahlverfahrens, das praktischerweiese einen Drucker verwendet, erforscht. Das Ausbilden tausender bis zehntausender Proben in getrennten Kanälen weist jedoch viele Probleme in Bezug auf Größe und Kosten auf. Ferner ist es im Fall des Tintenstrahlsystems nötig, eine Pumpe mit Proben zuvor zu füllen, ohne dass vor dem Spotting irgendwelche Bläschen auftreten. Daher ist ein umfangreiches Befüllen der Proben nötig und somit ist die Probenverwendungseffizienz sehr gering.
  • Ferner ist es im Allgemeinen für die Bläschenabgabe besser, dass ein Fluid sich durch einen Kanal, einschließlich einer Pumpenkammer, bei hoher Geschwindigkeit bewegt und dadurch eine Probe im Kanal hin- und herbewegt wird und somit, wenn eine empfindliche DNA-Lösung als Probe verwendet wird, die DNA beschädigt werden kann.
  • Die vorliegende Erfindung ist entwickelt worden, um die oben genannten Probleme zu lösen und ihr Ziel ist es, eine Mikropipette bereitzustellen, die die Ausbildung von Mikrospots mit großer Präzision und einer hohen Geschwindigkeit ermöglicht, sowie eine Spendervorrichtung, die unter Verwendung der Mikropipette eine überlegene Produktivität hat und zum Ausbilden von Mikrospots durch effizientes Ausgeben hunderter bis zehntausender an verschiedenen Proben zu einem Zeitpunkt geeignet ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Mikropipettieren einer Flüssigkeitsprobe unter Verwendung einer Mikropipette bereit, wie in Anspruch 1 dargelegt.
  • Die vorliegende Erfindung könnte das Verwenden einer Mikropipette umfassen, welche Folgendes umfasst:
    zumindest ein Substrat,
    eine Einlassöffnung, durch die eine Probe von außen zugeführt wird, die auf dem zumindest einen Substrat ausgebildet ist,
    einen Hohlraum, in den die Probe gefüllt wird und die mit der Probe gefüllt ist, und
    eine Einspritzöffnung zum Ausstoßen der Probe auf dem zumindest einen Substrat ausgebildet ist,
    wobei das Substrat zum Ausbilden des Hohlraums aus Keramik ausgebildet ist, wobei zumindest eine Wandseite des Substrats mit einem piezoelektrischen/elektrostrik tiven Element bereitgestellt ist und die Probe sich als Laminarströmung im Hohlraum bewegt,
    worin Volumina des Hohlraums durch Ansteuern des piezoelektrischen/elektrostriktiven Elements geändert werden und eine bestimmte Menge der Probe im Hohlraum aus der Einspritzöffnung ausgestoßen wird.
  • Da die Mikropipette die oben erwähnte Struktur verwenden kann, wird eine sehr kleine Fluidmenge durch eine Einspritzöffnung entsprechend der Zeit des Ansteuern eines piezoelektrischen/elektrostriktiven Elements ausgegeben und das Volumen des Fluids ist sehr klein und konstant. Der Ansteuerzyklus kann einer hohen Frequenz unter Verwendung des piezoelektrischen/elektrostriktiven Elements entsprechen und die für das Einspritzen benötigte Zeit wird ebenfalls verringert. Da eine Probe sich in einem geschlossenen Raum während der Periode bis zum Ausstoßen der Probe nach deren Zufuhr bewegt, wird die Probe jedoch nicht während der Periode getrocknet. Da das Substrat kompakt ausgebildet werden kann, ist es ferner möglich, den Kanal zu verkürzen, durch den sich eine Probe bewegt, und die Verschlechterung der Verwendungseffizienz aufgrund des Anbringens der Probe an der Kanalwand zu verringern.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird bevorzugt, einen Hohlraum vorher mit einer Verschiebungsflüssigkeit, beispielsweise einer Pufferlösung oder einer physiologischen Salzlösung, zu füllen, dann eine Probe in den Hohlraum durch die Einlassöffnung einzuführen, während eine Verschiebungsflüssigkeit mit Laminarströmung durch eine Probe ersetzt wird, und danach die Probe in den Hohlraum durch eine Einspritzöffnung durch Ansteuern eines piezoelektrischen/elektrostriktiven Elements auszustoßen. Es ist möglich, den Endpunkt der Beendigung einer Laminarströmungsersetzung mit einer Ersetzungszeit durch vorheriges Erhalten der Bewegungsgeschwindigkeit und des Probenvolumens zu steuern. Es wird jedoch noch mehr das Erfassen des Endpunktes durch Detektieren der Änderung der Fluidcharakteristika im Hohlraum bevorzugt. Ferner ist es erlaubt, eine Verschiebungsflüssigkeit durch die Probe im Hohlraum aus der Einlassöffnung laminarströmungsmäßig zu ersetzen, während das piezoelektrische/elektrostriktive Element angesteuert wird. Durch vorhergehendes sicheres Ersetzen der Innenseite eines Hohlraums durch eine kostengünstige Ersetzungslösung und dann eine Ersetzungslösung mittels Laminarströmung durch eine teure Probe zu ersetzen, ist es möglich, das Auftreten von Fehleinspritzungen vollständig zu verhindern und die teure Probe effizient auszugeben.
  • Ferner wird gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugt, zuvor einen Hohlraum mit einer Ersetzungslösung, beispielsweise einer Pufferlösung oder einer physiologischen Salzlösung, zu füllen, dann eine Probe in den Hohlraum durch die Einlassöffnung einzuführen, während eine Ersetzungslösung mit der Probe ersetzt wird, den Endpunkt der Vervollständigung durch Detektion der Änderung der Fluideigenschaften im Hohlraum zu erfassen und danach die Probe in den Hohlraum durch eine Einlassöffnung durch Ansteuern des piezoelektrischen/elektrostriktiven Elements auszustoßen. Durch Detektieren der Änderung der Fluideigenschaften im Hohlraum und dadurch Erfassen der Vervollständigung der Ersetzung ist es möglich, einen Abschnitt, an dem eine Probe sich mit einer Ersetzungslösung mischt, von einem Abschnitt, an dem sie sich nicht miteinander vermischen, und durch genaues Unterteilen der Abschnitte, auch wenn sie sich in einem Kanal leicht vermischen, problemlos zu unterscheiden. Daher ist es möglich, die Menge der mit der Ersetzungslösung vermischten Probe zu verringern, die gereinigt werden muss, und die Verwendungseffizienz der Probe zu verbessern.
  • Ferner wird bevorzugt, die Änderung der Fluideigenschaften im Hohlraum durch Anlegen einer Spannung zur Anregung von Schwingungen am piezoelektrischen/elektrostriktiven Element und durch Detektieren der Änderung der elektrischen Konstanten aufgrund der Schwingungen zu erfassen. Daher ist es nicht notwendig, ein spezielles Detektionselement einzusetzen und eine kostengünstige und hochpräzise Detektion wird durchgeführt.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird bevorzugt, dass eine geeignete Mikropipette eine Probeneinlassöffnung hat, ein Hohlraum, eine Probeneinlassöffnung und ein piezoelektrisches/elektrostriktives Element an einer Vielzahl an Positionen in einem Substrat ausgebildet werden oder eine Vielzahl an Einheiten, wobei in jeder davon eine Probeneinlassöffnung, ein Hohlraum, eine Probeneinspritzöffnung und ein piezoelektrisches/elektrostriktives Element in dem oben erwähnten Substrat ausgebildet sind, an einer Befestigungsvorrichtung befestigt sind, ferner drei Abschnittstypen, beispielsweise eine Kombination aus einem Hohlraum und einem piezoelektrischen/elektrostriktiven Element, einer Probeneinlassöffnung und einer Probeneinspritzöffnung getrennt auf zumindest zwei Substrattypen ausgebildet sind und miteinander verbunden sind und ferner zumindest ein Hohlraum und ein piezoelektrisches/elektrostriktives Element in/auf einem Substrat, einer durch Verbinden des oben genannten Substrats oder mehr an einem Substrat ausgebildeten Einheit ausgebildet sind, auf dem jeweils eine aus Probeneinlassöffnung und Probeneinspritzöffnung oder mehr ausgebildet ist und die eine Einheit oder mehr befestigt sind und eingebaut sind.
  • Da jeder Abschnitt an einer Vielzahl an Positionen in einem Substrat ausgebildet ist, ist es möglich, die Abschnitte kompakt anzuordnen, Einspritzöffnungen bei hoher Präzision und hoher Dichte auszubilden und eine Vielzahl an Probetypen zum gleichen Zeitpunkt auszugeben. Durch Befestigen einer Vielzahl an Einheiten, wobei in jeder ein Abschnitt in einem Substrat ausgebildet ist, um das Ganze zu bilden, wird jedes Substrat problemlos hergestellt und der Ertrag verbessert. Ferner wird durch Verbinden zumindest zweier Substrate, wobei auf jedem davon Abschnitte als Ganzes ausgebildet werden, der Bereich zur Auswahl der Substratmaterialien erweitert und es ist möglich, ein optimales Material für jeden Abschnitt auszuwählen. Ferner kann der Ertrag der Elemente verbessert werden, die Genauigkeit einer Einspritzöffnung kann verbessert werden, Einspritzöffnungen können mit hoher Dichte angeordnet werden und eine Vielzahl an Probentypen kann gleichzeitig ausgestoßen werden.
  • Ferner wird bevorzugt, dass ein Substrat flach ist und die Einspritzöffnungen der Proben auf einer Seitenfläche oder einer Hauptoberfläche des Substrats ausgebildet werden oder dass ein Substrat flach ist, Einspritzöffnungen von Proben auf einer der gegenüberliegenden Hauptoberfläche des Substrats ausgebildet werden und Ein lassöffnungen der Proben auf der anderen Hauptoberfläche des Substrats ausgebildet werden. Durch Ausbilden eines flachen Substrats kann das Substrats durch Laminieren von grünen Lagen, wie später beschrieben, hergestellt werden und das Ganze wird dünn und kompakt. Wenn Einspritzöffnungen auf einer Hauptoberfläche eines Substrats ausgebildet werden, ist es möglich, das Substrat parallel mit einer flachen Platte einzustellen, auf der Einspritzöffnungen ausgebildet sind, den Einspritzabstand der Tröpfchen problemlos konstant zu halten, und die Formen der Tröpfchen werden stabilisiert. Wenn Einspritzöffnungen auf der Seitenfläche eines Substrats ausgebildet werden, ist es ferner möglich, flache Substrate in Längsrichtung anzuordnen und dadurch die Dichte der Einspritzöffnungen einfach zu erhöhen. Durch Ausbilden einer Einlassöffnung und einer Einspritzöffnung auf gegenüberliegenden Hauptoberflächen benötigt die Länge eines sich von der Einlassöffnung nach oben zur Einspritzöffnung erstreckenden Kanals ferner fast nur die Dicke einer flachen Platte, wobei der Kanal einer Probenlösung verkürzt und einfach wird, die Frequenz eines Fehlers, worin Bläschen im Kanal gefangen sind, um Fehlinjektion zu verursachen, kann verringert werden und ferner wird die Probenverwendungseffizienz verbessert.
  • Ferner ist es möglich, dass zwei oder mehr Einlassöffnungen mit einem Hohlraum verbunden sind. Im Falle dieser Struktur ist es möglich, den Hohlraum mit Proben durch Saugen oder Auswerfen von Proben oder einer Ersetzungslösung durch eine Vielzahl an Einlassöffnungen durch Anpassen des Zeitablaufs sicher zu füllen.
  • Ferner wird gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugt, dass eine geeignete Mikropipette ein Substrat aufweist, in/auf dem ein Hohlraum und ein piezoelektrisches/elektrostriktives Element ausgebildet sind, wobei dieses aus Zirconiumkeramik ist oder jedes Substrat aus Zirconiumkeramik hergestellt ist. Es wird bevorzugt, dass diese Substrate durch das Grünlagenlaminierungs- und -sinterverfahren hergestellt sind. Zirconiumoxid, besonders stabilisiertes Zirconiumoxid und teilweise stabilisiertes Zirconiumoxid sind geeignet, da sie eine große mechanische Festigkeit, eine hohe Härte, eine lange Haltbarkeit gegenüber einer alkalischen/sauren Lösung und eine geringe Reaktivität mit einem piezoelektrischen Film oder Elektrodenmaterial ha ben. Ferner ist erlaubt, dass ein Substrat, auf dem zumindest eine Einlassöffnung und eine Einspritzöffnung ausgebildet sind, aus einem Metall oder Harz hergestellt ist, das eine bessere Formbarkeit und ein besseres Kostenverhältnis hat.
  • Ferner wird ein für ein piezoelektrisches/elektrostriktives Element verwendeter piezoelektrischer/elektrostriktiver Film bevorzugt, da dieser hauptsächlich aus Bleizirkonat, Bleititanat und Bleimagnesiumniobat besteht und dadurch einen hohen elektromechanischen Kopplungsfaktor und eine hohe piezoelektrische Konstante und eine niedrige Reaktivität mit einem Substrat (Zirconiumoxidkeramik) hat, wenn ein piezoelektrischer Film gesintert wird, sowie eine stabile Zusammensetzung aufweist.
  • Ferner stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Mikropipettieren einer Flüssigkeitsprobe unter Verwendung einer Spendervorrichtung mit einer Vielzahl an Mikropipetten bereit, die jeweils so ausgebildet sind, dass Einlassöffnungen, durch die eine Probe von außen eingeführt wird, Hohlräume, die mit der Probe zu füllen sind, und Einspritzöffnungen zum Ausstoßen der Probe auf zumindest einem Substrat ausgebildet sind, ein piezoelektrisches/elektrostriktives Element für zumindest eine Wandoberfläche des Substrats zum Ausbilden der Hohlräume bereitgestellt ist und die Probe sich als Laminarströmung im Hohlraum bewegt, worin
    die Einspritzöffnungen vertikal und horizontal aufgereiht und angeordnet sind und verschiedene Lösungsprobentypen aus den Einspritzöffnungen injiziert werden.
  • Ferner kann die Spendervorrichtung eine Vielzahl an Mikropipetten haben, die jeweils so ausgebildet sind, dass Einlassöffnungen, durch die eine Probe von außen eingeführt wird, ein Hohlraum, in den die Probe geleert wird und der mit der Probe zu füllen ist, und Einspritzöffnungen zum Ausstoßen der Probe auf zumindest einem Substrat ausgebildet sind, wobei das den Hohlraum bildende Substrat aus Keramik ist, das Substrat ein piezoelektrisches/elektrostriktives Element auf zumindest einer Wandoberfläche hat, der Hohlraum zuvor mit einer Verschiebungslösung gefüllt wird, dann die Probe in den Hohlraum durch die Einlassöffnungen geleert wird, während das Ersetzen einer Verschiebungslösung mit der Probe erfolgt, die Vervollständigung der Probenersetzung im Hohlraum durch Detektion der Änderung der Fluideigenschaften im Hohlraum erfasst wird und danach ein Volumen des Hohlraums durch Ansteuern des piezoelektrischen/elektrostriktiven Elements verändert wird und eine bestimmte Probenmenge im Hohlraum durch die Einspritzöffnungen ausgestoßen wird, worin die Einspritzöffnungen vertikal und horizontal aufgereiht und angeordnet sind und verschiedene Lösungsprobentypen aus den Einspritzöffnungen ausgegeben werden.
  • Die Verwendung dieser Spendervorrichtung ermöglicht es, viele Probentypen gleichzeitig unter Verwendung einer Vielzahl an Mikropipetten zuzuführen und eine lokal defekte Pipette mit einer neuen problemlos zu ersetzen. Da die Einspritzöffnungen vertikal und horizontal aufgereiht und angeordnet sind, wird ferner bevorzugt, dass jeder davon angenommen wird, wenn zweidimensional aufgereihte und befestigte Mikrospots, entsprechend einem DNA-Chip, nötig sind.
  • Es wird bevorzugt, dass jede der Spendervorrichtungen mit einem Mechanismus bereitgestellt ist, in dem mit verschiedenen Typen an Lösungsproben separat gefüllte Kartuschen eingerichtet sind, um Einlassöffnungen zu testen, um verschiedene Lösungsproben durch Einlassöffnungen zuzuführen, um die Probenverwendungseffizienz zu verbessern und ferner mit einem Mechanismus bereitgestellt ist, in dem eine mit einem wasserlöslichen Lösemittel oder organischen Lösemittel gefüllte Kartusche an jeder Probeneinlassöffnung eingerichtet ist, um den Raum von Einlassöffnungen bis zu Einspritzöffnungen zu reinigen, die in dem Substrat ausgebildet sind, um tausende bis zehntausende DNA-Stücke an sehr kleine Spots ohne Kontaminierung und mit hoher Reinheit auszustoßen.
  • Ferner wird bevorzugt, dass jede der Spendervorrichtungen eine Abschirmplatte für in verschiedene Richtungen fliegende Tröpfchen aus einer dünnen Platte mit einem koaxialen Loch mit einer Einspritzöffnung an der Außenseite der Einspritzöffnung hat. Sogar wenn die Auswurfrichtung eines Einspritztröpfchens abgelenkt wird, erreicht das Tröpfchen daher ein Substrat nicht. Deshalb ist es möglich, den Nachteil zu vermeiden, dass eine Spottingposition verschoben wird oder ein Spot sich mit dem nächsten Spot vermischt.
  • Kurzbeschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist eine Darstellung zur Veranschaulichung eines Beispiels eines Hohlraums.
  • 2 ist eine Schnittansicht zur Darstellung einer Mikropipette zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung.
  • 3(a) und 3(b) zeigen einen weiteren Typ für eine Mikropipette zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung. 3(a) ist eine Draufsicht und 3(b) ist eine Schnittansicht entlang der Linie A-A von 3(a).
  • 4(a), 4(b), 4(c) und 4(d) zeigen noch einen weiteren Typ einer Mikropipette zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung. 4(a) ist eine Draufsicht, 4(b) ist eine Seitenansicht, 4(c) ist eine vergrößerte Draufsicht auf jede Einheit und 4(d) ist eine Schnittansicht von 4(c).
  • 5(a) und 5(b) zeigen noch einen weiteren Typ einer Mikropipette zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung. 5(a) ist eine Draufsicht und 5(b) ist eine Schnittansicht entlang der Linie B-B von 5(a).
  • 6(a) und 6(b) zeigen noch einen weiteren Typ einer Mikropipette zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung. 6(a) ist eine Draufsicht und 6(b) ist eine Schnittansicht entlang der Linie C-C von 6(a).
  • 7(a) und 7(b) zeigen noch einen weiteren Typ einer Mikropipette zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung. 7(a) ist eine Draufsicht und 7(b) ist eine Schnittansicht entlang der Linie D-D von 7(a).
  • 8(a) und 8(b) zeigen noch einen weiteren Typ einer Mikropipette zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung. 8(a) ist eine Draufsicht und 8(b) ist eine Schnittansicht entlang der Linie E-E von 8(a).
  • 9(a) und 9(b) zeigen noch einen weiteren Typ einer Mikropipette zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung. 9(a) ist eine Draufsicht und 9(b) ist eine Schnittansicht entlang der Linie F-F von 9(a).
  • 10 ist eine perspektivische Ansicht zur Darstellung einer Spendervorrichtung zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung.
  • 11(a) und 11(b) zeigen eine Mikropipette, die für die Spendervorrichtung von 10 verwendet wird. 11(a) ist eine Draufsicht und 11(b) ist eine Schnittansicht entlang der Linie G-G von 11(a).
  • 12 ist eine perspektivische Ansicht zur Darstellung eines Einrichtzustands einer Kartusche in einer Spendervorrichtung.
  • Im Falle der Grundstruktur einer Mikropipette zur Verwendung in einem Verfahren zum Mikropipettieren gemäß der vorliegenden Erfindung sind eine Probeneinlassöffnung, ein mit einer Probe zu füllender Hohlraum und eine Probeneinspritzöffnung auf zumindest einem Substrat ausgebildet und ein piezoelektrisches Element ist für zumindest eine Wandoberfläche zur Ausbildung des Hohlraums des Substrats bereitgestellt. Ferner weist die Mikropipette vorzugsweise eine Struktur auf, so dass sich die Probe als Laminarströmung im Hohlraum bewegt. Die Mikropipette mit einer solchen Struktur ist imstande, einen Mikrospot, beispielsweise einen DNA-Chip, mit hoher Präzision und einer hohen Geschwindigkeit durch Ändern der Volumina in einem Hohlraum in Übereinstimmung mit dem Ansteuern des piezoelektrischen/elektrostriktiven Elements und dem Auswerfen einer bestimmten Menge einer Probe im Hohlraum durch eine Einspritzöffnung effizient auszubilden.
  • Die vorliegende Erfindung wird unten stehend im Detail und in Übereinstimmung mit den in den beigefügten Zeichnungen gezeigten Ausführungsformen beschrieben. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf diese Ausführungsformen eingeschränkt.
  • 2 zeigt eine Mikropipette zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung.
  • In 2 ist ein Düsenabschnitt 11 durch Ausbilden einer flachen, dünnwandigen Düsenplatte 13 ausgebildet, die mit einer Einspritzöffnung 12 mit zumindest einem Düsenloch mit einer grünen Lage aus Zirconiumoxidkeramik bereitgestellt ist, und ein Pumpenabschnitt 21 ist durch Ausbilden einer Abstandsplatte 25 ausgebildet, auf der zumindest ein Kammerabschnitt 28 und eine Blockierplatte 23 ausgebildet sind, die an eine Seite der Abstandsplatte 25 laminiert ist, um den Kammerabschnitt 28 mit einer grünen Lage aus Zirconiumoxidkeramik jeweils abzudecken, und das Ganze ist laminiert und einstückig gesintert, um ein Substrat 10 zu bilden. Ferner ist die Blockierplatte 23 mit einer Probeneinlassöffnung 16 und mit einem Einbringungsloch 14 verbunden und einem Kommunikationspfad 17 bereitgestellt, der mit dem Kammerabschnitt 28 verbunden ist, der auf der Abstandsplatte 25 ausgebildet ist.
  • Ferner sind ein piezoelektrisches/elektrostriktives Element 22 mit einer unteren Elektrode 31, eine piezoelektrische/elektrostriktive Schicht 32 und eine obere Elektrode 33 auf der Außenseite der Blockierplatte 23 ausgebildet.
  • Unter Verwendung der Mikropipette mit der oben erwähnten Struktur ist es möglich, einen DNA-Chip herzustellen, der als ein Mikrospot auf einem Substrat, beispielsweise einem Mikroskopglasträger, aufgereiht und befestigt ist, da, wenn ein elektrisches Feld zwischen der oberen Elektrode 33 und der unteren Elektrode 31 erzeugt wird, die piezoelektrische/elektrostriktive Schicht 32 verformt wird, das Volumen eines Hohlraums (Druckkammer 15), das aufgrund der Abdeckung des Kammerabschnitts 28 ausgebildet ist, verringert wird und dadurch eine Probe (DNA-Fragment enthaltende Lösung), welche den Hohlraum 15 füllt, aus der Einspritzöffnung 12 ausgegeben wird, die mit dem Hohlraum 15 in einer vorgegebenen Geschwindigkeit kommuniziert. Ferner wird, wie in 2 gezeigt, die Struktur des sogenannten Tin tenstrahlsystems beispielsweise in der Beschreibung der japanischen Patentoffenlegungsschrift Nr. 40030/1994 offenbart und daher ist es möglich, sich auf diese Beschreibung zu beziehen.
  • Im Falle der Mikropipette mit der oben erwähnten Struktur sind Form und Abmessungen des Durchlasses ausgebildet, um die das DNA-Fragment enthaltende Lösungsprobe als eine Laminarströmung in den Hohlraum (Druckkammer) 15 zu bewegen.
  • Ein spezifischer Hohlraum wird unten stehend unter Bezug auf 1 beschrieben. Ein Hohlraum 3 ist, wie in 1 gezeigt, schmal und weist eine Form auf, in der eine Einlassöffnung 1 oder eine Einführöffnung 4 zum Einführen einer Probe an einem Ende des Hohlraums 3 ausgebildet ist und eine Einspritzöffnung 2 mit dem anderen Ende desselben verbunden ist. Durch Ausbilden des Hohlraums 3 in der oben genannten Form können eine Probe, die sich in den Hohlraum 3 aus der Einlassöffnung 1 oder durch einen Kommunikationspfad 5 bewegt, und eine Einführöffnung 4 aus der Einlassöffnung 1 zur Einspritzöffnung 2 geleitet werden, ohne die Strömung der Probe zu stören, indem der Hohlraum 3 als ein Teil des sich von der Einlassöffnung 1 nach oben zur Einspritzöffnung 2 erstreckenden Durchlasses verwendet wird. Spezifische Abmessungen des Hohlraums 3 hängen vom Probentyp, der Größe eines auszubildenden Tröpfchens oder der Tröpfchenausbildungsdichte ab. Beispielsweise im Falle einer Mikropipette zur Herstellung eines DNA-Chips, welcher Tröpfchenspotting mit einem Durchmesser von hunderten Mikronen einer durch Verteilen der Probenflüssigkeit erhaltenen Probe benötigt, die ein DNA-Fragment mit 1 bp bis 10 000 bp in einer x3SSC-Pufferlösung {wässrige Lösung aus 0,45-Natriumchlorid und 0,045 M-Natriumcitrat (pH 7,0)} in einer Konzentration von 1 μg/μl in einem Abstand von hunderten Mikronen enthält, wird bevorzugt, eine Hohlraumlänge (L) auf 1 bis 5 mm, eine Hohlraumbreite (W) auf 0,1 bis 1 mm und eine Hohlraumtiefe (D) auf 0,1 bis 0,5 mm festzusetzen. Ferner wird bevorzugt, dass die Innenwand des Hohlraums glatt ist, so dass kein Vorsprung vorhanden ist, der eine Strömung stört, und der Hohlraum aus Keramik mit einer hohen Affinität für eine Probenlösung hergestellt ist.
  • Ferner wird gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugt, einen Hohlraum zuvor mit einer Pufferlösung oder einer physiologischen Salzlösung zu füllen und dann eine Probe in den Hohlraum durch eine Einlassöffnung zu leeren, während diese mit der Probe mittels Laminarströmung ersetzt wird, und anschließend wird ein piezoelektrisches/elektrostriktives Element angesteuert. Weiters wird in diesem Fall bevorzugt, dass die Vervollständigung der Laminarströmungsersetzung der Probe in dem Hohlraum durch Detektion der Änderung der Fluideigenschaften im Hohlraum erfasst wird. Ferner wird bevorzugt, dass die Ersetzung der Probe mit einer Verschiebungsflüssigkeit in Form einer Laminarströmung durchgeführt wird. Wenn die Eigenschaften der Probe verändert werden oder die Lösungsbewegungsgeschwindigkeit sehr hoch ist oder im Falle, dass die Innenseite des Hohlraums nahe am Einführloch liegt, ist die Verwendung einer Laminarströmung jedoch nicht immer notwendig. In diesem Fall ist es, obwohl die zu reinigende Probenmenge aufgrund des Mischens der Probe mit der Verschiebungsflüssigkeit zunimmt, möglich, die Erhöhung der zu reinigenden Probenmenge durch Detektion der Änderung der Fluideigenschaften im Hohlraum und dadurch durch Beurteilen der Ersetzungsvervollständigung zu minimieren. Die Änderung der Fluideigenschaften im Hohlraum wird durch Anlegen einer Spannung zum Anregen der Schwingungen am piezoelektrischen/elektrostriktiven Element und durch Detektieren der Änderung der elektrischen Konstanten aufgrund von Schwingungen erfasst. Die oben erwähnte Detektion der Änderung der Fluideigenschaften wird beispielsweise in der Beschreibung der japanischen Patentoffenlegungsschrift Nr. 201265/1996 offenbart und daher ist es möglich, auf die Inhalte der Beschreibung Bezug zu nehmen.
  • Insbesondere die elektrische Verbindung von einer Ansteuerspannungsversorgung wird von einem optionalen piezoelektrischen/elektrostriktiven Element durch ein Relais in einem vorbestimmten Intervall unterbrochen und gleichzeitig wird das Mittel zum Messen einer Resonanzfrequenz durch das Relais verbunden, um die Impedanz- oder Resonanzfrequenz an diesem Zeitpunkt elektrisch zu messen. Dadurch ist die Erfassung möglich, ob die Viskosität und das spezifische Gewicht einer Lösung der einer speziellen Probe (DNA-Fragment und Ähnliches enthaltende Lösung) entsprechen. So ist es im Falle einer solchen Mikropipette möglich, die Struktur der Mikropipette zu vereinfachen, da die Mikropipette als Sensor dient.
  • Dann ist es gemäß der vorliegenden Erfindung möglich, eine Verschiebungsflüssigkeit, beispielsweise eine Pufferlösung oder eine physiologische Salzlösung, durch eine Einlassöffnung in einen Hohlraum zu leeren, während eine Probe ausgegeben wird, gleichzeitig die vollständige Ausgabe der im Hohlraum verbleibenden Probe durch Laminarströmungsersetzung durchgeführt und für die nächste Probeneinspritzungen vorbereitet wird. In diesem Fall kann das Detektieren, ob eine Probe in einem Hohlraum bleibt (ob die Probe als eine Probe ausgegeben werden kann) ebenfalls durch die Detektion der Änderung der Fluideigenschaften im Hohlraum erfasst werden. Daher ist es durch die Verwendung einer Mikropipette der vorliegenden Erfindung möglich, die Menge an nicht verwendeter Probe, welche verloren gehen würde, durch eine Laminarströmungsersetzung oder durch einen Ersetzungsvervollständigungs-Detektionsmechanismus erheblich zu verringern und die Probenverwendungseffizienz zu erhöhen.
  • 3(a) und 3(b) bis 9(a) und 9(b) zeigen andere Mikropipettentypen zu Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung.
  • In 3(a) und 3(b) werden eine Vielzahl an Probeneinlassöffnungen 16, Hohlräumen 15, Probeneinspritzöffnungen 12 und piezoelektrischen/elektrostriktiven Elementen 22 in/auf einem Substrat 40 ausgebildet und die obere Elektrode 33 und die untere Elektrode 31 jedes piezoelektrischen/elektrostriktiven Elements 22 werden gemeinsam nach außen ausgefahren. Dies wird bevorzugt, da es möglich ist, die verschiedenen Probentypen gleichzeitig auszugeben und DNA-Chips mit hoher Produktivität effizient zu erzeugen.
  • Die Mikropipette von 4(a) und 4(b) ist durch Befestigen einer Vielzahl an Einheiten ausgebildet, wobei in jeder eine Probeneinlassöffnung 16, ein Hohlraum 15, eine Probeneinspritzöffnung 12 und ein piezoelektrisches/elektrostriktiven Element 22 in/auf einem Substrat {siehe 4(c) und 4(d)} an einer Befestigungsvorrichtung 35 (allgemeine Bezeichnung einer Pressvorrichtung 18, eines Positionierstifts 19 und einer Befestigungsplatte 20) ausgebildet ist. Jede Einheit ist an der Befestigungsplatte 20 durch den Positionierstift 19 und die Pressvorrichtung 18 zum Halten eines Rohrs 17 (Kommunikationspfad) zum Zuführen einer Probe in die Probeneinlassöffnung 16 befestigt. Obwohl jede Einheit durch Befestigung beider Enden an der Pressvorrichtung 18 an der Befestigungsplatte 20 durch eine Schraube 35A in 4(a) und 4(b) angebracht ist, ist auch die mechanische Befestigung jeder Einheit durch eine Schraube und einer Feder oder die Befestigung jeder Einheit durch ein Haftmittel möglich.
  • Ein Substrat 40, auf dem die Probeneinlassöffnung 16, der Hohlraum 15 und die Probeneinlassöffnung 12 ausgebildet sind, gezeigt in 3(a) und 3(b) und 4(a) bis 4(d), besteht aus Keramik und kann ferner eines aus stabilisiertem Zirconiumoxid, teilweise stabilisiertem Zirconiumoxid, Aluminiumoxid, Magnesium und Siliciumnitrid verwenden. Aus diesen Materialien werden stabilisiertes oder teilweise stabilisiertes Zirconiumoxid am meisten bevorzugt, da es eine große mechanische Festigkeit, eine hohe Härte und eine geringe Reaktivität mit einem piezoelektrischen/elektrostriktiven Film oder Elektrodenmaterial hat, und zwar auch dann, wenn es in Form einer dünnen Platte vorliegt. Wenn stabilisiertes oder teilweise stabilisiertes Zirconiumoxid als Material des Substrats 40 oder Ähnliches verwendet wird, wird ferner bevorzugt, dass ein Abschnitt, auf dem das piezoelektrische/elektrostriktive Element 22 ausgebildet ist, ein Zusatzmittel, beispielsweise Aluminiumoxid oder Titandioxid, enthält. Ferner kann die piezoelektrische/elektrostriktive Schicht des piezoelektrischen/elektrostriktiven Elements 22 Verbundkeramik verwenden, die eine Komponente aus Bleizirkonat, Bleititanat, Bleimagnesiumniobat, Bleimagnesiumtantalat, Bleinickelniobat, Bleizinkniobat, Bleimanganniobat, Bleiantimonstannat, Bleimanganwolfram, Bleikobaltniobat und Bariumtitanat oder eine Kombination aus einer der oben genannten Substanzen enthalten. Vorzugsweise wird ein hauptsächlich eine Komponente bestehend aus Bleizirkonat, Bleititanat und Bleimagnesiumniobat enthaltendes Materials verwendet. Was darauf zurückzuführen ist, dass das oben genannte Material nicht nur einen hohen Kopplungsfaktor und eine hohe piezoelektrische Konstante, aber auch eine niedrige Reaktivität mit einem Substratmaterial hat, wenn ein piezo elektrischer Film gesintert wird, und dadurch wird es möglich, einen Gegenstand mit einer vorbestimmten Zusammensetzung stabil auszubilden.
  • Ferner ist erlaubt, die Keramik zu verwenden, welche die Oxide oder Ähnliches der folgenden Substanzen als unabhängige Substanzen oder eine Mischung zusätzlich zur oben erwähnten piezoelektrischen Keramik enthält: Lanthan, Calcium, Strontium, Molybdän, Wolfram, Barium, Niobium, Zink, Nickel, Mangan, Cerium, Cadmium, Chrom, Cobalt, Antimon, Eisen, Yttrium, Tantal, Lithium, Wismut und Zinn oder Ähnliches. Beispielsweise wird bevorzugt, eine Keramik zu verwenden, die hauptsächlich aus Bleizirkonat, Bleititanat und Bleimagnesiumniobat besteht und ferner Lanthan und/oder Strontium enthält.
  • Es wird bevorzugt, dass eine obere Elektrode und eine untere Elektrode eines piezoelektrischen/elektrostriktiven Elements bei Umgebungstemperatur fest ist und aus einem leitenden Material besteht. Beispielsweise ist erlaubt, ein Metall alleine zu verwenden, beispielsweise Aluminium, Titan, Chrom, Eisen, Cobalt, Nickel, Kupfer, Zink, Niobium, Molybdän, Ruthenium, Palladium, Rhodium, Silber, Zinn, Tantal, Wolfram, Iridium, Platin, Gold und Blei oder eine Legierung durch Kombinieren eines dieser Metalle mit Cermet zu verwenden, das durch Verteilen eines gleichen Materials wie das eines piezoelektrischen Films in den oben erwähnten Metallen erhalten wird. Ein Substrat, ein piezoelektrisches/elektrostriktives Element und eine Elektrode aus einem der oben genannten Materialien werden für alle Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung gemeinsam verwendet.
  • 5(a) und 5(b) zeigen eine Mikropipette, bestehend aus einem Substrat 40 mit einem Hohlraum 15, einem piezoelektrischen/elektrostriktiven Element 22 und einem Einbringungsloch 14, einem Substrat 39 mit einem Satz aus einer Einlassöffnung 16 und zwei Kommunikationspfaden 17 und ein Substrat 38 mit einer Vielzahl an Einspritzöffnungen 12, wobei die Substrate 40, 39 und 38 zu einem Körper durch ein Haftmittel 34 verbunden sind. Das Substrat 40 besteht aus teilweise stabilisiertem Zirconiumoxid, das Substrat 39 besteht aus Edelstahl und das Substrat 38 besteht aus Polyimidharz. Obwohl die mechanische Verbindung der Substrate miteinander erlaubt ist, wird bevorzugt, diese durch ein Haftmittel oder durch Wärmediffusion zu verbinden, um die Kanaldichtungseigenschaft aufrechtzuerhalten.
  • Ein zu verwendendes Haftmittel wird geeigneterweise unter den Gesichtspunkten der Kombination des Substratmaterials und dem Wärmeausdehnungskoeffizienten und der Stabilität gegenüber der Probenlösung ausgewählt. Es ist passend, eines aus den Haftmitteln auf Vinyl-, Acryl-, Phenol-, Polyamid-, Resorcinol-, Urea-, Melanin-, Polyester-, Epoxid-, Furan-, Polyurethan-, Silicium-, Kautschuk-, Polyimid- und Polyimidbasis zu verwenden. Besonders Haftmittel auf Epoxid- und Polyimidbasis werden unter dem Gesichtspunkt der Haftstärke und Haltbarkeit bevorzugt. Ferner ist es möglich, jedes Haftmittel zu verwenden, das mit sehr kleinen Kügelchen aus Glas oder Ähnlichem vermischt ist, um die Dicke des Haftmittels konstant zu halten.
  • 6(a) und 6(b) zeigen eine weitere Mikropipette zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung. Diese Mikropipette wird als der sogenannte Kantentyp bezeichnet, in dem eine Probeneinlassöffnung 16, ein Hohlraum 15, eine Probeneinspritzöffnung 12 und ein piezoelektrisches/elektrostriktives Element 22 an einer Vielzahl an Positionen in/auf einem Substrat 40 ausgebildet sind. Ferner ist im Falle dieser Mikropipette die Probeneinspritzöffnung 12 auf der Seitenfläche des Substrats 40 ausgebildet und eine in die Probeneinlassöffnung 16 aus einer normalen Mikropipette 45 eingebrachte Probe wird durch einen Kommunikationspfad 17 in das Substrat 40 zugeführt und tritt in den Hohlraum 15 ein und füllt diesen. Die Mikropipette ändert Volumina im Hohlraum 15 durch Ansteuern des piezoelektrischen/elektrostriktiven Elements 22, um eine gewisse Menge der den Hohlraum 15 füllenden Probe durch die Einspritzöffnung 12 auszustoßen.
  • 7(a) und 7(b) zeigen wiederum eine weitere Mikropipette zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung. Diese Mikropipette wird als sogenannter Seitenflächentyp bezeichnet, wie er auch in den 3(a) und 3(b) bis 5(a) und 5(b) vorliegt, worin eine Probeneinlassöffnung 16, ein Hohlraum 15, eine Probeneinspritzöffnung 12 und ein piezoelektrisches/elektrostriktives Element 22 an einer Vielzahl an Positionen in/auf einem Substrat 40, ähnlich wie im Fall von 6(a) und 6(b), aus gebildet werden. Ferner ist im Falle dieser Mikropipette die Probeneinspritzöffnung 12 auf einer Hauptoberfläche des Substrats 40 ausgebildet. Der Hohlraum 15 und die Probeneinlassöffnung 16 sind durch ein Einbringungsloch 14 und einen Kommunikationspfad 17 verbunden.
  • 8(a) und 8(b) zeigen eine Konstruktion, in der ein Substrat 40 als eine flache Platte ausgebildet ist, eine Probeneinspritzöffnung 12 auf einer der gegenüberliegenden Hauptoberfläche des Substrats ausgebildet ist und eine Probeneinlassöffnung 16 auf der anderen Hauptoberfläche des Substrats ausgebildet ist. Das piezoelektrische/elektrostriktive Element 22 ist auf der gleichen Hauptoberfläche wie die Einspritzöffnung ausgebildet.
  • 9(a) und 9(b) zeigen eine Konstruktion, in der zwei Probeneinlassöffnungen 16 mit einem Hohlraum 15 verbunden sind. Ein piezoelektrisches/elektrostriktives Element 22 ist auf der gleichen Hauptoberfläche wie die Probeneinlassöffnungen 16 ausgebildet und eine Probeneinspritzöffnung 12 ist auf der anderen Hauptoberfläche ausgebildet.
  • Dann wird eine Spendervorrichtung unter Verwendung einer der oben genannten Mikropipetten beschrieben. 10 zeigt eine Spendervorrichtung 55.
  • Die Spendervorrichtung 55 von 10 ist durch vertikales Einsetzen einer Vielzahl an Mikropipetten 50 (50a, 50n und 50c) ausgebildet, wobei diese jeweils über die Probeneinlassöffnung 52 und die Probeneinspritzöffnung 51, in 11(a) und 11(b) gezeigt, verfügen, während sich die Probeneinspritzöffnungen nach unten drehen. So sind die Mikropipetten 50a, 50b und 50c ausgebildet, so dass die Probeneinlassöffnungen 52a, 52b und 52c nach oben gedreht werden, die Probeneinspritzöffnungen 51a, 51b und 51c nach unten gedreht und vertikal und horizontal aufgereiht und angeordnet werden und verschiedene Lösungsproben durch die Probeneinspritzöffnungen 51a, 51b und 51c ausgegeben werden. Eine Abschirmplatte 53 für in verschiedene Richtungen fliegende Tröpfchen mit einem koaxialen Loch mit einer Ein spritzöffnung ist weiter unterhalb der Probeneinspritzöffnungen 51a, 51b und 51c angeordnet.
  • Es wird bevorzugt, dass die Spendervorrichtung 55 mit der oben erwähnten Struktur mit einem Mechanismus bereitgestellt ist, in dem eine Kartusche 60, deren Löcher mit verschiedenen Lösungsproben gefüllt sind, an den Probeneinlassöffnungen 52a, 52b und 52 nebeneinander angeordnet ist, um verschiedene Lösungsproben durch die Ausgabeöffnungen 51a, 51b und 51c, wie in 12 gezeigt, auszustoßen, da Proben effizient ausgegeben werden können. Ferner wird bevorzugt, dass die Spendervorrichtung 55 mit einem Mechanismus bereitgestellt ist, in dem eine Kartusche, gefüllt mit einer physiologischen Salzlösung oder einem organischen Lösemittel, an jeder Probeneinlassöffnung eingerichtet ist, um den sich von Einlassöffnungen bis zu Einspritzöffnungen erstreckenden Raum zu reinigen, der in einem Substrat ausgebildet ist, um tausende bis zehntausende DNA-Fragmente an sehr kleinen Spots ohne Verschmutzung und mit hoher Reinheit auszugeben. Zum Zuführen einer Probe oder Ähnlichem in jede Probeneinlassöffnung aus einer Kartusche ist ebenfalls erlaubt, ein Verfahren zum Einsetzen einer Kartusche in einer Einlassöffnung zu verwenden und dann die Unterseite der Kartusche mit einer Nadel oder Ähnlichem oder einem Verfahren des Vorausbildens einer Nadel oder Ähnliches in der Nähe der Einlassöffnung zu öffnen, so dass eine Kartusche gleichzeitig geöffnet wird, wenn die Kartusche eingesetzt wird. Ferner ist erlaubt, einen Mechanismus zur Zwangszuführung von Gas oder Ähnlichem nach der Öffnung einer Kartusche und zum Zwangsausschub einer Probe oder Ähnlichem hinzuzufügen.
  • Dann wird ein DNA-Chip-Herstellungsverfahren unter Verwendung der Spendervorrichtung 55 der vorliegenden Erfindung nachfolgend beschrieben.
  • Im Allgemeinen wird eine DNA-Fragmente enthaltende Probe, welche für einen DNA-Chip mittels Spotting aufgetragen wird, durch Amplifizierung der DNA-Fragmente in der Kartusche 60, gezeigt in 12, verwendet. Im Falle einer Spendervorrichtung unter Verwendung einer Mikropipette mit einem kleinen Raum in einem Substrat ist es jedoch erlaubt, die Amplifizierung in der Mikropipette durchzuführen.
  • Wenn die DNA-Fragmente in der Kartusche 60 amplifiziert werden, ist die mit einer als Verschiebungsflüssigkeit dienenden Pufferlösung gefüllte Kartusche zuvor eingesetzt worden und dann wird der Hohlraum jeder Mikropipette mit der Pufferlösung gefüllt und ferner wird die mit einer DNA-Fragmentprobe gefüllte Kartusche in eine Einlassöffnung eingesetzt und die Unterseite der Kartusche wird durch eine Nadel oder Ähnliches geöffnet, um die Probe in die Einlassöffnung einzuführen. Danach wird der Hohlraum mittels Laminarströmungsersetzung durch die Probe ersetzt, während die zuvor eingeleerte Pufferlösung durch die Einspritzöffnung durch Ansteuern eines piezoelektrischen/elektrostriktiven Elements ausgestoßen wird.
  • Ein Ersetzungsvervollständigungspunkt wird durch Einsetzen des piezoelektrischen/elektrostriktiven Elements als Sensor zur Detektion der Viskosität und des spezifischen Gewichts der Lösung im Hohlraum durch Schalten eines Relais detektiert. Nach dem die Ersetzung beendet ist wird ein DNA-Chip durch Ansteuern des piezoelektrischen/elektrostriktiven Elements in Übereinstimmung mit einem Elementansteuerzustand hergestellt, der für die einem benötigten Spotdurchmesser und einem wiederholten Spotting entsprechende Tröpfchenanzahl geeignet ist. Im Allgemeinen wird ein Spot durch Ausstoßen eines bis hunderter Tröpfchen aus einer Mikropipette ausgebildet. Wenn die Probenmenge in einer Einlassöffnung verringert wird, ist es möglich, die Probe komplett zu verwenden, ohne die Probe in der Mikropipette durch Hinzufügen einer Pufferlösung und Weiterführen des Ausgebens zu belassen, so dass in einen Kanal keine Bläschen eintreten. Die Ersetzungsvervollständigung der Probe durch eine Verschiebungsflüssigkeit (Beendigung des Probenausstoßes) wird durch gleichzeitiges Detektieren der Viskosität und des spezifischen Gewichts der Lösung mit dem piezoelektrischen/elektrostriktiven Element durchgeführt. Ferner wird bevorzugt, dass ein Verfahren unter Verwendung einer Probenlösung verwendet wird, während Mikrospots auf einem Substrat ausgebildet werden. Unter Verwendung dieses Verfahrens ist es möglich, die Menge einer Probe, die in einem Kanal verbleibt, weiter zu verringern und die Probenverwendungseffizienz zu verbessern.
  • Ferner wird bevorzugt, eine Verschiebungsflüssigkeit und eine Probe zu verwenden, aus der ein aufgelöstes Gas zuvor durch Entlüftung entfernt worden ist. Durch Verwendung einer derart entlüfteten Lösung ist es möglich, Probleme zu vermeiden, indem Bläschen in einem Kanal gefangen werden und dadurch der Kanal nicht mit einer Lösung gefüllt werden kann, da Bläschen in der Lösung aufgelöst werden, wenn der Kanal mit der Lösung gefüllt wird und ein Ausgabeproblem vermieden wird, dass Bläschen in einem Fluid erzeugt werden, während das Fluid ausgegeben wird.
  • Wie oben beschrieben, ermöglicht das Verfahren zum Mikropipettieren einer Flüssigkeitsprobe gemäß der vorliegenden Erfindung die Ausbildung von Mikrospots bei hoher Präzision und Geschwindigkeit.
  • Ferner stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Mikropipettieren einer Flüssigkeitsprobe unter Verwendung einer Spendervorrichtung bereit, was das Ausbilden von Mikrospots durch gleichzeitiges effizientes Verteilen von hunderten bis zehntausenden unterschiedlichen Proben ermöglicht und daher wird die Produktivität erheblich erhöht.
  • Die vorliegende Erfindung besteht aus den hierin beschriebenen Mikropipettierverfahren.

Claims (15)

  1. Verfahren zum Mikropipettieren einer Flüssigkeitsprobe unter Verwendung einer Mikropipette mit einem Hohlraum, der in einer Keramikstruktur mit zumindest einer Wand, die den Hohlraum begrenzt, ausgebildet ist, die mit einem piezoelektrischen/elektrostriktiven Element bereitgestellt ist, dessen Betätigung das Volumen des Hohlraums ändert, wobei die Mikropipette eine Einlassöffnung zum Strömen einer Flüssigkeit in den Hohlraum und eine Einspritzöffnung zum Ausstoßen von Flüssigkeit aus dem Hohlraum aufweist, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: (i) Füllen des Hohlraums mit einer Verschiebungsflüssigkeit, (ii) Bewegen der Flüssigkeitsprobe von der Einlassöffnung in den Hohlraum, wodurch die Verschiebungsflüssigkeit in dem Hohlraum durch die Flüssigkeitsprobe ersetzt wird, (iii) Betätigen des piezoelektrischen/elektrostriktiven Elements, um das Volumen des Hohlraums zu ändern, wodurch eine Menge der Flüssigkeitsprobe von der Einspritzöffnung ausgestoßen wird.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Flüssigkeitsprobe dazu gebracht wird, sich in Schritt (ii) durch die Betätigung des piezoelektrischen/elektrostriktiven Elements in den Hohlraum zu bewegen.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die Vollendung des Ersetzens der Verschiebungsflüssigkeit in dem Hohlraum durch die Flüssigkeitsprobe in Schritt (ii) mithilfe der Detektion der Änderung der Fluidcharakteristika in dem Hohlraum bestimmt wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, worin die Änderung der Fluidcharakteristika durch Anlegen einer Spannung zum Anregen von Schwingungen am piezoelektri schen/elektrostriktiven Element und durch Detektieren der Änderung von elektrischen Konstanten infolge der Schwindungen detektiert wird.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin eine Verschiebungsflüssigkeit während des Schritts (iii) durch die Einlassöffnung in den Hohlraum bewegt wird, um die in dem Hohlraum verbleibenden Flüssigkeitsproben ausströmen zu lassen.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, worin die Verschiebungsflüssigkeit durch die Einlassöffnung in den Hohlraum bewegt wird, um die in dem Hohlraum verbleibenden Flüssigkeitsproben durch Laminarströmungsersetzung vollständig ausströmen zu lassen.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 oder 6, umfassend die Bestimmung, ob die Flüssigkeitsprobe in dem Hohlraum mithilfe der Detektion der Änderung der Fluidcharakteristika in dem Hohlraum verbleibt.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin in Schritt (ii) die Ersetzung der Verschiebungsflüssigkeit in dem Hohlraum durch die Flüssigkeitsprobe mithilfe von Laminarströmung durchgeführt wird.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin die Keramikstruktur aus Zirkonerde ausgebildet ist.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin der Hohlraum sich mit seiner Längsrichtung von der Einlassöffnung zur Einspritzöffnung längserstreckt.
  11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin eine Vielzahl an Mikropipetten, die jeweils den Hohlraum, die Einlassöffnung und die Einspritzöffnung aufweisen, gemeinsam in einer Anordnung angeordnet sind und eine Vielzahl an verschiedenen Flüssigkeitsproben mithilfe der Mikropipette mikropipettiert werden, um eine Mikroanordnung auszubilden.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, worin eine Kartusche, die eine Vielzahl an verschiedenen Flüssigkeitsproben umfasst, an den entsprechenden Einlassöffnungen angewendet wird, um die Flüssigkeitsproben in die Hohlräume abzugeben.
  13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, worin die Vielzahl an verschiedenen Flüssigkeitsproben gleichzeitig mikropipettiert wird.
  14. Verfahren zur Herstellung einer Anordnung an Mikro-Spots, umfassend das Mikropipettieren jeder aus der Vielzahl an Proben mithilfe eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 13.
  15. Verfahren zur Herstellung eines DNA-Chips, umfassend das Mikropipettieren jeder aus einer Vielzahl an Flüssigkeitsproben, die DNA-Fragmente enthalten, um Spots auf einem DNA-Chip mithilfe eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 13 auszubilden.
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