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Patents

  1. Advanced Patent Search
Publication numberDE60032905 T2
Publication typeGrant
Application numberDE2000632905
PCT numberPCT/US2000/016297
Publication date18 Oct 2007
Filing date27 Jun 2000
Priority date6 Jul 1999
Also published asCA2378613A1, CA2378613C, CN1230174C, CN1359289A, DE60032905D1, EP1200073A2, EP1200073B1, US6566370, US6759418, US6855823, US7157582, US20030199546, US20040192722, US20050159445, WO2001001972A2, WO2001001972A3
Publication number00632905, 2000632905, DE 60032905 T2, DE 60032905T2, DE-T2-60032905, DE00632905, DE2000632905, DE60032905 T2, DE60032905T2, PCT/2000/16297, PCT/US/0/016297, PCT/US/0/16297, PCT/US/2000/016297, PCT/US/2000/16297, PCT/US0/016297, PCT/US0/16297, PCT/US0016297, PCT/US016297, PCT/US2000/016297, PCT/US2000/16297, PCT/US2000016297, PCT/US200016297
InventorsDavid Zionsville Bleakman, Amy Suzon Indianapolis CHAPPELL, Ann Sandra Franklin FILLA, Willis Kirk Carmel JOHNSON, Leslie Paul Carmel ORNSTEIN
ApplicantEli Lilly And Co., Indianapolis
Export CitationBiBTeX, EndNote, RefMan
External Links: DPMA, Espacenet
Selektive iglur5 rezeptorantagonisten zur behandlung der migräne Selective iglur5 receptor antagonists for the treatment of migraine translated from German
DE 60032905 T2
Abstract  available in
Claims(12)  translated from German
  1. Verwendung einer Verbindung der Formel I Use of a compound of the formula I worin R 1 und R 2 jeweils unabhängig für H, C 1 -C 20 Alkyl, C 2 -C 6 Alkenyl, C 1 -C 6 Alkylaryl, C 1 -C 6 Alkyl-C 3 -C 10 -cycloalkyl, C 1 -C 6 Alkyl-N,NC 1 -C 6 -dialkylamin, C 1 -C 6 Alkylpyrrolidin, C 1 -C 6 Alkylpiperidin oder C 1 -C 6 Alkylmorpholin stehen oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon oder einer Verbindung, die 3S, 4aR, 6S, 8aR-6-(((4-Carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Migräne. wherein R 1 and R 2 are each independently H, C 1 -C 20 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkylaryl, C 1 -C 6 alkyl-C 3 -C 10 cycloalkyl, C 1 - C 6 alkyl-N, NC 1 -C 6 -dialkylamine, C 1 -C 6 alkylpyrrolidine, C 1 -C 6 alkyl-piperidine, or C 1 -C 6 alkyl-morpholine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound which is 3S, 4aR, 6S, 8aR-6 - (((4-carboxy) phenyl) methyl) -1,2,3,4,4a, 5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is for the manufacture of a medicament for the treatment of migraine.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel 1 ausgewählt ist aus 3S, 4aR, 6S, Use according to claim 1, wherein the compound of formula 1 is selected from 3S, 4aR, 6S, 8aR-Ethyl-6-(((2S)-2-(ethoxycarbonyl)-4,4-difluorpyrrolidinyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carboxylat oder 3S, 4aR, 6S, or 3S, 4aR, 6S, 8aR-6-(((2S)-2-(Carbonsäure)-4,4-difluorpyrrolidinyl)methyl)-1,2,-3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäure.
  3. Verwendung von 3S, 4aR, 6S, Use of 3S, 4aR, 6S, 8aR-Ethyl-6-(((2S)-2-(ethoxycarbonyl)-4,4-difluorpyrrolidinyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carboxylat oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Migräne. or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of migraine.
  4. Verwendung von 3S, 4aR, 6S, Use of 3S, 4aR, 6S, 8aR-(((2S)-2-(Carbonsäure)-4,4-difluorpyrrolidinyl)methyl)-1,2,3,4,-4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Migräne. or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of migraine.
  5. Verwendung von 3S, 4aR, 6S, Use of 3S, 4aR, 6S, 8aR-Ethyl-6-(((2S)-2-(ethoxycarbonyl)-4,4-difluorpyrrolidinyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carboxylatmandelat zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Migräne. for the manufacture of a medicament for the treatment of migraine.
  6. Verbindung der Formel I Compound of the formula I worin R 1 und R 2 jeweils unabhängig für H, C 1 -C 20 Alkyl, C 2 -C 6 Alkenyl, C 1 -C 6 Alkylaryl, C 1 -C 6 Alkyl-C 3 -C 10 -cycloalkyl, C 1 -C 6 Alkyl-N,NC 1 -C 6 -dialkylamin, C 1 -C 6 Alkylpyrrolidin, C 1 -C 6 Alkylpiperidin oder C 1 -C 6 Alkylmorpholin stehen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon. wherein R 1 and R 2 are each independently H, C 1 -C 20 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkylaryl, C 1 -C 6 alkyl-C 3 -C 10 cycloalkyl, C 1 - C 6 alkyl-N, NC 1 -C 6 -dialkylamine, C 1 -C 6 alkylpyrrolidine, C 1 -C 6 alkyl-piperidine, or C 1 -C 6 alkyl-morpholine or are a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R 1 und R 2 jeweils unabhängig für H oder C 1 -C 20 Alkyl stehen. A compound according to claim 6, wherein R 1 and R 2 are each independently H or C 1 -C 20 alkyl.
  8. Verbindung, die 3S, 4aR, 6S, Compound which is 3S, 4aR, 6S, 8aR-Ethyl-6-(((2S)-2-(ethoxycarbonyl)-4,4-difluorpyrrolidinyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carboxylat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist. or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  9. Verbindung, die 3S, 4aR, 6S, Compound which is 3S, 4aR, 6S, 8aR-6-(((2S)-2-(Carbonsäure)-4,4-difluorpyrrolidinyl)methyl)-1,2,3,4,-4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist. or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  10. Verbindung, die 3S, 4aR, 6S, Compound which is 3S, 4aR, 6S, 8aR-Ethyl-6-(((2S)-2-(ethoxycarbonyl)-4,4-difluorpyrrolidinyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carboxylatmandelat ist. is.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 10 in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen umfasst. Pharmaceutical composition. A compound according to any one of claims 6 to 10 in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents, or excipients
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Migräne, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 10 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthält. A pharmaceutical composition for the treatment of migraine, comprising a compound according to any one of claims 6 to 10 in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.
Description  translated from German
  • Hintergrund der Erfindung Background of the Invention
  • [0001] [0001]
    Im zentralen Nervensystem des Säugers (ZNS) wird die Weiterleitung der Nervenimpulse durch die Wechselwirkung zwischen einem Neurotransmitter, der vom sendenden Neuron freigesetzt wird, und einem Oberflächenrezeptor auf einem empfangenden Neuron kontrolliert, der die Erregung dieses empfangenden Neurons verursacht. In the central nervous system of the mammal (CNS) the transmission of nerve impulses is controlled by the interaction between a neurotransmitter, that is released by the sending neuron, and a surface receptor on a receiving neuron, which causes excitation of this receiving neuron. L-Glutamat, das der am meisten verbreitete Neurotransmitter im ZNS ist, vermittelt die Haupterregungswege bei Säugern und wird als erregende Aminosäure (EAA) bezeichnet. L-Glutamate, which is the most abundant neurotransmitter in the CNS, mediates the major excitatory pathway in mammals and is referred to as an excitatory amino acid (EAA). Die Rezeptoren, die auf Glutamat ansprechen, werden erregende Aminosäurerezeptoren (EAA Rezeptoren) genannt. The receptors that respond to glutamate are called excitatory amino acid receptors (EAA receptors). Siehe Watkins und Evans, Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 21: 165 (1981), Monaghan, Bridges und Cotman, Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 29 365 (1989), Watkins, Krogsgaard-Larsen und Honore, Transactions in Pharmaceutical Science, 11: 25 (1990). See Watkins and Evans, Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 21: 165 (1981), Monaghan, Bridges and Cotman, Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 29 365 (1989), Watkins, Krogsgaard-Larsen and Honore, Transactions in Pharmaceutical Science , 11: 25 (1990). Die erregenden Aminosäuren sind von großer physiologischer Bedeutung und spielen eine Rolle in einer Vielzahl an physiologischen Prozessen, wie Langzeitwirkung (Lernen und Gedächtnis), der Entwicklung einer synaptischen Plastizität, motorische Kontrolle, Atmung, kardiovaskuläre Regulation und sensorische Wahrnehmung. The excitatory amino acids are of great physiological importance, playing a role in a variety of physiological processes, such as long-term potentiation (learning and memory), the development of synaptic plasticity, motor control, respiration, cardiovascular regulation, and sensory perception.
  • [0002] [0002]
    Erregende Aminosäurerezeptoren werden in zwei allgemeine Typen klassifiziert. Excitatory amino acid receptors are classified into two general types. Rezeptoren, die direkt mit der Öffnung der Kationenkanäle in der Zellmembran der Neuronen gekoppelt sind, werden als "ionotrop" bezeichnet. Receptors that are directly coupled to the opening of cation channels in the cell membrane of the neurons are termed "ionotropic". Dieser Rezeptortyp wird in mindestens drei Subtypen unterteilt, die durch die depolarisierenden Wirkungen der selektiven Agonisten N-Methyl-D-aspartat (NMDA), α-Amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionsäure (AMPA) und Kainsäure (KA) definiert sind. This type of receptor is divided into at least three subtypes, which defined by the depolarizing actions of the selective agonists N-methyl-D-aspartate (NMDA), α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid (AMPA) and kainic acid (KA ) are defined. Molekularbiologische Studien haben ergeben, dass sich AMPA Rezeptoren aus Untereinheiten (GluR 1 -GluR 4 ) zusammensetzen, die sich unter Bildung von funktionellen Ionenkanälen zusammenlagern. Molecular biological studies have shown that AMPA receptors subunits (GluR 1 -GluR 4) put together, which assemble to form functional ion channels. Es wurden 5 Kainatrezeptoren identifiziert, die entweder als Hochaffinität (KA1 und KA2) oder Niedrigaffinität (GluR 5 , GluR 6 und GluR 7 ), Bleakman et al. There 5 kainate receptors have been identified which either high affinity (KA1 and KA2) or Low Affinity (GluR 5, GluR 6, and GluR 7), Bleakman et al. Molekular Pharmacology, 49, Nr. 4, 581 (1996) klassifiziert werden. Molecular Pharmacology, 49, Nr. 4, 581 (1996) to be classified.
  • [0003] [0003]
    Der zweite allgemeine Rezeptortyp ist der G-Protein- oder Botenstoff-verknüpfte "metabotrope erregende Aminosäurerezeptor". The second general type of receptor is the G-protein or messenger-linked "metabotropic excitatory amino acid receptor". Dieser zweite Typ ist an mehrfache Botenstoffsysteme gekoppelt, die zu einer erhöhten Phosphoinositidhydrolyse, Aktivierung der Phospholipase D, Erhöhung oder Verringerung der cAMP Bildung und Veränderungen in der Ionenkanalfunktion führen. This second type is coupled to multiple second messenger systems that lead to increased phosphoinositide hydrolysis, activation of phospholipase D, increases or decreases in cAMP formation, and changes in ion channel function. Schoepp und Conn., Trends in Pharmacological Science, 14: 13 (1993). . Schoepp and Conn, Trends in Pharmacological Sciences, 14: 13 (1993). Beide Rezeptortypen scheinen nicht nur die normale synaptische Übertragung entlang von erregenden Wegen zu vermitteln, sondern auch bei der Modifizierung von synaptischen Verbindungen während der Entwicklung und des Lebens mitzuwirken. Both types of receptors appear not only normal synaptic transmission along excitatory pathways mediate, but also participate in the modification of synaptic connections during development and throughout life. Schoepp, Bockaert und Sladeczek, Trends in Pharmacological Science, 11: 508 (1990), MacDonald und Johnson, Brain Research Reviews, 15:41 (1990). Schoepp, Bockaert and Sladeczek, Trends in Pharmacological Sciences, 11: 508 (1990), MacDonald and Johnson, Brain Research Reviews, 15:41 (1990).
  • [0004] [0004]
    Die übermäßige oder unzureichende Stimulierung der erregenden Aminosäurerezeptoren führt zur neuronalen Zellschädigung oder zu deren Verlust durch einen Mechanismus, der als Excitotoxizität bekannt ist. The excessive or inappropriate stimulation of excitatory amino acid receptors leads to neuronal cell damage or loss by way of a mechanism known as excitotoxicity. Dieses Verfahren dürfte die neuronale Degeneration in einer Vielzahl an Zuständen vermitteln. This method suggested to mediate neuronal degeneration in a variety of conditions. Die medizinischen Konsequenzen einer solchen neuronalen Degeneration machen die Linderung dieser degenerativen neurologischen Prozesse zu einem wichtigen therapeutischen Ziel. The medical consequences of such neuronal degeneration makes the abatement of these degenerative neurological processes an important therapeutic target.
  • [0005] [0005]
    Die erregende Aminosäureexcitotoxizität ist bei der Pathophysiologie von mehreren neurologischen Störungen beteiligt. The excitatory Aminosäureexcitotoxizität is involved in the pathophysiology of several neurological disorders. Beispielsweise wurde die Excitotoxizität mit der Ätiologie von cerebralen Defiziten anschließend an eine kardiale Bypassoperation und Transplantation, Schlaganfall, cerebrale Ischämie, Spinalstrangläsionen, die von Trauma oder Entzündung resultieren, perinatale Hypoxie, Herzstill stand und hypoglykämische, neuronale Schädigung in Verbindung gebracht. For example, excitotoxicity with the etiology of cerebral deficits subsequent to cardiac bypass surgery and grafting, stroke, cerebral ischemia, Spinalstrangläsionen resulting from trauma or inflammation, perinatal hypoxia, cardiac arrest and was hypoglycemic neuronal damage has been associated. Zusätzlich wird die Excitotoxizität in Verbindung gebracht mit chronischen, neurodegenerativen Zuständen, einschließlich Alzerheimerscher Erkrankung, Chorea Huntington, angeborenen Ataxien, AIDS-induzierter Demenz, amyotropher Lateralsklerose, idiopathischer und Arzneimittel-induzierter Parkinsonscher Erkrankung, wie auch Augenschädigung und Retinopathie. In addition, excitotoxicity has been associated with chronic neurodegenerative conditions including Alzerheimerscher disease, Huntington's disease, hereditary ataxias, AIDS-induced dementia, amyotrophic lateral sclerosis, idiopathic and drug-induced Parkinson's disease, as well as ocular damage and retinopathy. Andere neurologische Störungen, die mit einer Excitotoxizität und/oder Glutamatdysfunktion in Verbindung stehen, umfassen Muskelspastizität, einschließlich Tremoren, Arzneimitteltoleranz und Entzug, Hirnödem, konvulsive Störungen, einschließlich Epilepsie, Depression, Angst und mit Angst zusammenhängende Störungen, wie posttraumatisches Stresssyndrom, tardive Dyskinesie und Psychose, die mit Depression, Schizophrenie, bipolarer Störung, Manie und Arzneimittelvergiftung oder Arzneimittelabhängigkeit zusammenhängt. Other neurological disorders associated with excitotoxicity and / or glutamate dysfunction include muscle spasticity including tremors, drug tolerance and withdrawal, brain edema, convulsive disorders, including epilepsy, depression, anxiety and anxiety-related disorders, such as post-traumatic stress syndrome, tardive dyskinesia and psychosis related to depression, schizophrenia, bipolar disorder, mania, and drug intoxication or drug dependence. Zusätzlich wurde berichtet, dass eine Excitotoxizität durch erregende Aminosäuren bei der Ätiologie von akuten und chronischen Schmerzzuständen beteiligt ist, einschließlich schwerer Schmerz, schwer bekämpfbarer Schmerz, neuropathischer Schmerz und posttraumatischer Schmerz. In addition, it was reported that excitotoxicity is involved in excitatory amino acids by in the etiology of acute and chronic pain conditions, including severe pain, are difficult to eliminate pain, neuropathic pain and post-traumatic pain.
  • [0006] [0006]
    Die Verwendung eines neuroprotektiven Mittels, wie eines erregenden Aminosäurerezeptorantagonisten, dürfte bei der Behandlung dieser Störungen und/oder der Verringerung des Ausmaßes an neurologischer Zerstörung, die mit diesen Störungen assoziiert ist, brauchbar sein. The use of a neuroprotective agent such as an excitatory amino acid receptor antagonist, is expected in the treatment of these disorders and / or reducing the amount of neurological destruction associated with these disorders may be useful. Erregende Antagonisten sind auch als analgetische Mittel brauchbar. Causing antagonists are also useful as analgesic agents.
  • [0007] [0007]
    Frühe Theorien bezüglich der Pathophysiologie von Migräne wurden seit 1938 durch die Arbeit von Graham und Wolff (Arch. Neurol. Psychiatry 39: 737-763 (1938)) dominiert. Early theories regarding the pathophysiology of migraine have been since 1938 by the work of Graham and Wolff (Arch Neurol Psychiatry 39: 737-763 (1938)..) Dominates. Sie schlugen vor, dass die Ursache von Migränekopfschmerzen die Vasodilatation von extrakranialen Blutgefäßen ist. They suggested that the cause of migraine headache is vasodilatation of extracranial blood vessels. Diese Sichtweise wurde durch das Wissen unterstützt, dass Ergotalkaloide und Sumatriptan cephale vaskuläre glatte Muskeln kontrahieren und bei der Behandlung von Migräne wirksam sind. This view was supported by the knowledge that ergot alkaloids and sumatriptan cephalic vascular smooth muscles contract and are effective in the treatment of migraine. Sumatriptan ist ein hydrophiler Agonist an den Serotonin 5-HAT 1-ähnlichen Rezeptoren und passiert die Blut-Hirn-Schranke nicht (Humphrey et al., Ann. NY Acad. Sci., 600, 587-600 (1990)). Sumatriptan is a hydrophilic agonist at the serotonin 5-HT 1-like receptors and crosses the blood-brain barrier is not (Humphrey et al., Ann. NY Acad. Sci., 600, 587-600 (1990)). Daher wurden mehrere Reihen an Verbindungen, die für die Behandlung von Migräne brauchbar sein sollen, entwickelt, um die durch die 5-HT 1 -ähnliche vermittelte vasokonstriktive Aktivität von Sumatriptan zu optimieren. Therefore, a plurality of rows were on compounds to be useful for the treatment of migraine, developed to optimize the 5-HT 1 -like mediated vasoconstrictive activity of sumatriptan. Jedoch sind die Kontraindikationen von Sumatriptan, einschließlich Koronarvasospasmus, Hypertension und Angina, auch Produkte der vasokonstriktiven Aktivität (PD Maclntyre, British Journal of Clinical Pharmacology, 34, 541-546 (1992), AH Chester et al., Cardiovaskular Research, 24, 932-937 (1990), HE Conner et al., European Journal of Pharmacology, 161, 91-94 (1990)). However, the contraindications of sumatriptan, including coronary vasospasm, hypertension and angina, also products of the vasoconstrictor activity (PD MacIntyre, British Journal of Clinical Pharmacology, 34, 541-546 (1992), AH Chester et al., Cardiovaskular Research, 24, 932 -937 (1990), HE Conner et al., European Journal of Pharmacology, 161, 91-94 (1990)).
  • [0008] [0008]
    Während der vaskuläre Mechanismus für Migräne breit akzeptiert wurde, besteht keine vollkommene Zustimmung zu dessen Validität. While the vascular mechanism for migraine has been widely accepted, there is no perfect agreement to its validity. Moskowitz hat beispielsweise gezeigt, dass das Auftreten von Migränekopfschmerzen unabhängig von den Veränderungen im Gefäßdurchmesser ist (Cephalalgia, 12 5-7, (1992)). Moskowitz example, has shown that the occurrence of migraine headaches is independent of changes in vessel diameter (Cephalalgia, 12 5-7 (1992)). Es ist bekannt dass das trigeminale Ganglion und dessen assoziierte Nervenwege mit schmerzhaften Empfindungen vom Gesicht assoziiert sind, wie Kopfschmerz, insbesondere Migräne. It is known that the trigeminal ganglion and its associated nerve pathways are associated with painful sensations from the face such as headache, particularly migraine. Moskowitz hat vorgeschlagen, dass unbekannte Auslöser die trigeminalen Ganglien stimulieren, die die Gefäße innerhalb des cephalen Gewebes innervieren, was zu der Freisetzung von vasoaktiven Neuropeptiden aus den Axonen auf den Gefäßen führt. Moskowitz has proposed that unknown triggers stimulate the trigeminal ganglia which innervate vasculature within the cephalic tissue, which leads to the release of vasoactive neuropeptides from axons on the vasculature. Diese Neuropeptide aktivieren dann eine Reihe an Vorgängen, die zu einer neurogenen Entzündung der Gehirnhäute führen, deren Folge der Schmerz ist. These neuropeptides then activate a series of events leading to neurogenic inflammation of the meninges, the result is pain. Diese neurogene Entzündung wird durch Sumatriptan in Dosen blockiert, die zu denen ähnlich sind, welche zur Behandlung von akuter Migräne bei Menschen erforderlich sind. This neurogenic inflammation is blocked by sumatriptan at doses similar to those which are required to treat acute migraine in humans. Jedoch sind solche Dosen an Su matriptan, wie sie angegeben sind, mit Gegenanzeigen assoziiert, die ein Ergebnis der begleitenden vasokonstriktiven Eigenschaften von Sumatriptan sind (siehe oben). However, such doses of Su matriptan, as indicated, associated with contra-indications, which are a result of the accompanying vasoconstrictive properties of sumatriptan (see above).
  • [0009] [0009]
    5-HT 1D Rezeptoren werden mit der Mediation der Blockade von neurogener Proteinextravasation in Verbindung gebracht (Neurology, 43 (Supplement 3), S16-S20 (1993)). 5-HT 1D receptors are implicated in the mediation of the blockade of neurogenic protein extravasation in compound (Neurology, 43 (Supplement 3), S16-S20 (1993)). Zusätzlich wurde berichtet, dass α 2 , H 3 , m-Opoid und Somatostatinrezeptoren auch auf den trigeminovaskulären Fasern liegen und die neurogene Plasmaextravasation blockieren können (Matsubara et al., Eur. J. Pharmacol., 224, 145-150 (1992)). In addition, it was reported that α 2, H 3, m-opioid and somatostatin receptors also lie on the trigeminovascular fibers and may block neurogenic plasma extravasation the (Matsubara et al., Eur. J. Pharmacol., 224, 145-150 (1992)) , Weinshank et al. Weinshank et al. haben berichtet, dass Sumatriptan und mehrere Ergotalkaloide eine hohe Affinität für den Serotonin 5-HT 1F Rezeptor aufweisen, was eine Rolle für den 5-HT 1F Rezeptor bei Migräne nahelegt (WO 93 14 201 A). have reported that sumatriptan and several ergot alkaloids have a high affinity for the serotonin 5-HT 1F receptor, suggesting a role for the 5-HT 1F receptor in migraine suggests (WO 93 14 201 A).
  • [0010] [0010]
    Die The EP 0 590 789 A1 EP 0590789 A1 und die and the US 5 446 051 A US 5,446,051 A und and US 5 670 516 A US 5,670,516 A beschreiben, dass bestimmte Decahydroisochinolinderivatverbindungen AMPA Rezeptorantagonisten sind und als solche zur Behandlung von vielen verschiedenen Zuständen brauchbar sind, einschließlich Schmerz und Migränekopfschmerz. describe that certain Decahydroisochinolinderivatverbindungen AMPA receptor antagonists and are useful as those used to treat many different conditions including pain and migraine headache.
  • [0011] [0011]
    Kürzlich wurde berichtet, dass alle 5 Vertreter des Kainatsubtyps der ionotropen Glutamatrezeptoren auf trigeminalen Ganglioneuronen der Ratte exprimiert werden. Recently, it was reported that all 5 representatives of the ionotropic glutamate receptors Kainatsubtyps expressed on trigeminal Ganglioneuronen the rat. Insbesondere wurden große Menge an GluR 5 und KA2 beobachtet (Sahara et al., The Journal of Neuroscience, 17 (17), 6611 (1997)). In particular, large amount of GluR 5 and KA2 have been observed (Sahara et al., The Journal of Neuroscience, 17 (17), 6611 (1997)). Simmons et al. Simmons et al. berichten, dass der Kainat GluR 5 Rezeptorsubtyp die nocizeptive Reaktion auf Formalin in einem Rattenmodell des persistenten Schmerzes vermittelt (Neuropharmacology, 37, 25 81998). report that the kainate receptor subtype 5 GluR the nociceptive response to formalin in a rat model of persistent pain mediated (Neuropharmacology, 37, 25 81998). Ferner hat die WO 98 45 270 A kürzlich beschrieben, dass Antagonisten, die für den iGluR 5 Rezeptor selektiv sind, zur Behandlung von Schmerz brauchbar sind, einschließlich schwerer, chronischer, schwer bekämpfbarer und neuropathischer Schmerz. Furthermore, WO 98 45270 A recently described that antagonists that are selective for the iGluR 5 receptor, are useful for the treatment of pain, including severe, chronic, difficult to eliminate and neuropathic pain. Erwähnenswert ist die Beobachtung, dass Kainatrezeptoren bisher nicht mit der Ätiologie von Migränekopfschmerz in Verbindung gebracht wurden. Noteworthy is the observation that kainate receptors have not been implicated in the etiology of migraine headache. insbesondere wurden die selektiven iGluR 5 Rezeptorantagonisten vorher nicht als brauchbar zur Behandlung von Migräne beschrieben. in particular, the selective iGluR 5 receptor antagonists were not previously described as useful for the treatment of migraine.
  • [0012] [0012]
    Überraschenderweise und gemäß der vorliegenden Erfindung wurde festgestellt, dass selektive Antagonisten des iGluR 5 Rezeptorsubtyps in einem Tiermodell der neurogenen Entzündung wirksam sind und so zur Behandlung von Migräne brauchbar sein könnten. Surprisingly, and in accordance with the present invention it has been found that selective antagonists of the iGluR 5 receptor subtype are efficacious in an animal model of neurogenic inflammation and may be useful for the treatment of migraine. Solche Antagonisten könnten einen lang bestehenden Bedarf für eine sichere und effektive Behandlung von Migräne ohne den begleitenden Nebenwirkungen erfüllen. Such antagonists could meet a long felt need for a safe and effective treatment of migraine without the accompanying side effects. Die Behandlung von neurologischen Störungen wird hierdurch gefördert. The treatment of neurological disorders is promoted thereby.
  • Zusammenfassung der Erfindung Summary of the Invention
  • [0013] [0013]
    Die vorliegende Erfindung liefert die Verwendung eines selektiven iGluR 5 Rezeptorantagonisten, wie dies später in Anspruch 1 definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Migräne. The present invention provides the use of a selective iGluR 5 receptor antagonists, as later defined in claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of migraine.
  • [0014] [0014]
    Genauer gesagt liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung eines selektiven iGluR 5 Rezeptorantagonisten nach der Definition von Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention der duralen Proteinextravasation. More specifically, the present invention provides the use of a selective iGluR 5 receptor antagonist as defined by claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of dural protein extravasation.
  • [0015] [0015]
    Zusätzlich liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Migräne, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung oder einer Verbindungskombination, wie dies in Anspruch 1 definiert ist, an einen Patienten umfasst, der dessen bedarf, die die Aktivität eines selektiven iGluR 5 Rezeptorantagonisten aufweist. Additionally, the present invention provides the use for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of migraine which comprises administering an effective amount of a compound or a compound combination, as defined in claim 1 to a patient in need thereof, the activity of the a selective iGluR has 5 receptor antagonists.
  • [0016] [0016]
    In einer anderen Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung eines selektiven iGluR 5 Rezeptorantagonisten nach der Definition von Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention einer neurologischen Störung oder eines neurodegenerativen Zustands. In another embodiment, the present invention provides the use of a selective iGluR 5 receptor antagonist as defined by claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for treating or preventing a neurological disorder, or neurodegenerative condition. Beispiele für solche neurologischen Störungen oder neurodegenerativen Zustände umfassen cerebrale Defizite nach einer kardialen Bypassoperation und Transplantation, Schlaganfall, cerebrale Ischämie, Spinalstrangläsionen, die von Trauma oder Entzündung resultieren, perinatale Hypoxie, Herzstillstand und hypoglykämische, neuronale Schädigung, Alzerheimersche Erkrankung, Chorea Huntington, angeborene Ataxien, AIDS-induzierte Demenz, amyotrophe Lateralsklersose, idiopathische und Arzneimittel-induzierte Parkinsonscher Erkrankung, wie auch Augenschädigung und Retinopathie, Muskelspastizität, einschließlich Tremoren, Arzneimitteltoleranz und Entzug, Hirnödem, konvulsive Störungen, einschließlich Epilepsie, Depression, Angst und mit Angst zusammenhängende Störungen, wie posttraumatisches Stresssyndrom, tardive Dyskinesie und Psychose, die mit Depression, Schizophrenie, bipolarer Störung, Manie und Arzneimittelvergiftung oder Arzneimittelsucht zusammenhängt und akute und chronische Schmerzzustände, einschließlich schwerer Schmerz, schwer bekämpfbarer Schmerz, neuropathischer Schmerz und posttraumatischer Schmerz. Examples of such neurological disorders or neurodegenerative conditions include cerebral deficits subsequent to cardiac bypass surgery and grafting, stroke, cerebral ischemia, Spinalstrangläsionen resulting from trauma or inflammation, perinatal hypoxia, cardiac arrest and hypoglycemic neuronal damage, Alzerheimersche disease, Huntington's disease, congenital ataxias , AIDS-induced dementia, amyotrophic Lateralsklersose, idiopathic and drug-induced Parkinson's disease, as well as ocular damage and retinopathy, muscle spasticity including tremors, drug tolerance and withdrawal, brain edema, convulsive disorders including epilepsy, depression, anxiety and anxiety related disorders such as post-traumatic stress syndrome, tardive dyskinesia and psychosis associated with depression, schizophrenia, bipolar disorder, mania, and drug intoxication or drug addiction and acute and chronic pain conditions, including severe pain, are difficult to eliminate pain, neuropathic pain and post-traumatic pain.
  • [0017] [0017]
    In einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I In a further aspect the present invention provides a compound of formula I worin R 1 und R 2 jeweils unabhängig für H, C 1 -C 20 Alkyl, C 2 -C 6 Alkenyl, C 1 -C 6 Alkylaryl, C 1 -C 6 Alkyl-C 3 -C 10 -cycloalkyl, C 1 -C 6 Alkyl-N,NC 1 -C 6 -dialkylamin, C 1 -C 6 Alkylpyrrolidin, C 1 -C 6 Alkylpiperidin oder C 1 -C 6 Alkylmorpholin stehen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon wherein R 1 and R 2 are each independently H, C 1 -C 20 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkylaryl, C 1 -C 6 alkyl-C 3 -C 10 cycloalkyl, C 1 - C 6 alkyl-N, NC 1 -C 6 -dialkylamine, C 1 -C 6 alkylpyrrolidine, C 1 -C 6 alkyl-piperidine, or C 1 -C 6 alkyl-morpholine or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • [0018] [0018]
    In einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Migräne. In a further aspect the present invention provides the use of a compound of formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of migraine.
  • [0019] [0019]
    Zusätzlich liefert die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Behandlung oder Prävention von Migräne brauchbar sind, welche selektive iGluR 5 Rezeptorantagonisten der Formel I in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen enthält. In addition, the present invention provides pharmaceutical compositions which are useful for the treatment or prevention of migraine which comprises selective iGluR 5 receptor antagonists of Formula I in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.
  • [0020] [0020]
    Die vorliegende Erfindung liefert auch die Verwendung eines selektiven iGluR 5 Rezeptorantagonisten nach der Definition in Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Migräne. The present invention also provides the use of a selective iGluR 5 receptor antagonist as defined in claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of migraine.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung Detailed Description of the Invention
  • [0021] [0021]
    Die vorliegende Erfindung liefert eine Behandlung von Migräne, die durch einen bestimmten Wirkmechanismus gezeigt werden kann, nämlich der Hemmung der neurogenen duralen Proteinextravasation. The present invention provides a treatment of migraine which can be demonstrated by a particular mechanism of action, namely the inhibition of dural neurogenic protein extravasation. Durch die Behandlung eines Migränepatienten mit einer Verbindung oder einer Zusammensetzung, die ein selektiver Antagonist ist des iGluR 5 Rezeptors relativ zu anderen erregenden Aminosäure rezeptoren, wird die neurogene Extravasation, die die Migräne vermittelt, ohne der begleitenden Nebenwirkungen von Mitteln gehemmt, die zur Optimierung der 5-HT 1 -ähnlichen vermittelten vasokonstriktiven Aktivität von Sumatriptan entworfen wurden. By treatment of a migraine patient with a compound or composition which is a selective antagonist of the iGluR receptors 5 receptor relative to other excitatory amino acid, the neurogenic extravasation which mediates migraine without inhibiting the accompanying side effects of agents that the optimization 5-HT 1 -like mediated vasoconstrictive activity of sumatriptan were designed. Zusätzlich liefert die vorliegende Erfindung Verbindungen, die als selektive iGluR 5 Rezeptorantagonisten funktionell sind, wie auch pharmazeutisch annehmbare Salze, Prodrugs und Zusammensetzungen hiervon. Additionally, the present invention provides compounds that are functional as selective iGluR 5 receptor antagonists as well as pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, and compositions thereof.
  • [0022] [0022]
    Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Salz" wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Salze der Verbindungen der obigen Formel, die im wesentlichen nicht toxisch gegenüber lebenden Organismen sind. The term "pharmaceutically acceptable salt" as used herein, refers to salts of the compounds of the above formula which are not substantially toxic to living organisms. Typische pharmazeutisch annehmbare Salze beinhalten die Salze, die durch die Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäure oder organischen Säure oder einer organischen oder anorganischen Base hergestellt werden.. Solche Salze sind als Säureadditions- und Basenadditionssalze bekannt. Typical pharmaceutically acceptable salts include those salts prepared by reaction of the compounds of the invention with a pharmaceutically acceptable mineral or organic acid or an organic or inorganic base .. Such salts are known as acid addition and base addition salts.
  • [0023] [0023]
    Es ist für den Fachmann verständlich, dass die meisten oder alle in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen zur Bildung von Salzen fähig sind und dass die Salzformen von Pharmazeutika häufig verwendet werden, da sie oft leichter kristallisiert und gereinigt werden, als die freien Basen. It is understood by those skilled in the art that most or all of the compounds used in the present invention are capable of forming salts, and that the salt forms of pharmaceuticals are commonly used, since they are often more readily crystallized and purified than are the free bases. In allen Fällen ist die Verwendung der oben beschriebenen Pharmazeutika als Salze in der Beschreibung hierin umfasst und oft bevorzugt und die pharmazeutisch annehmbaren Salze aller Verbindungen sind in deren Namen enthalten. In all cases, the use of the pharmaceuticals described above as salts is encompasses in the description herein, and often preferred, and the pharmaceutically acceptable salts of all compounds are contained in their name.
  • [0024] [0024]
    Säuren, die im allgemeinen zur Bildung von Säureadditionssalzen verwendet werden, sind anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, und dergleichen und organische Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Carbonsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergleichen. Acids commonly employed to form acid addition salts are inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like, and organic acids such as p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid, p-bromophenylsulfonic acid, carbonic acid, succinic acid, citric acid, benzoic acid, acetic acid and the like.
  • [0025] [0025]
    Beispiele für solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Hydrochlorid, Dihydrochlorid, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Laktat, α-Hydroxybutyrat, Glycolat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat und dergleichen. Examples of such pharmaceutically acceptable salts are the sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, phosphate, monohydrogenphosphate, dihydrogenphosphate, metaphosphate, pyrophosphate, bromide, iodide, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, hydrochloride, dihydrochloride, isobutyrate, caproate , heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, suberate, sebacate, fumarate, maleate, butyne-1,4-dioate, hexyne-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, hydroxybenzoate, methoxybenzoate, phthalate, xylenesulfonate, phenylacetate , phenylpropionate, phenylbutyrate, citrate, lactate, α-hydroxybutyrate, glycolate, tartrate, methanesulfonate, propanesulfonate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonate, mandelate and the like. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind solche, die mit Mineralsäuren gebildet werden wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, und solche die mit organischen Säuren wie Maleinsäure und Methansulfonsäure gebildet werden. Preferred pharmaceutically acceptable acid addition salts are those formed with mineral acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, and those formed with organic acids such as maleic acid and methanesulfonic acid.
  • [0026] [0026]
    Basenadditionssalze beinhalten solche, die von anorganischen Basen, wie Ammonium- oder Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden, -carbonaten, -bicarbonaten, und dergleichen stammen. Base addition salts include those derived from inorganic bases bicarbonates, such as ammonium or alkali or alkaline earth metal hydroxides, carbonates, and the like originate. Solche Basen, die für die Bildung der Salze dieser Erfindung nützlich sind, beinhalten daher Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Calciumhydroxid, Calciumcarbonat und dergleichen. Such bases useful in preparing the salts of this invention thus include sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, calcium hydroxide, calcium carbonate and the like. Die Kalium- und Natriumsalzformen werden besonders bevorzugt. The potassium and sodium salt forms are particularly preferred.
  • [0027] [0027]
    Es sollte darauf geachtet werden, dass das einzelne Gegenion, das einen Teil jedes Salzes dieser Erfindung bildet, nicht entscheidend ist, so lange das Salz als Ganzes pharmakologisch annehmbar ist und solange das Gegenion keine unerwünschten Eigenschaften für das Salz als Ganzes verursacht. It should be ensured that the particular counterion forming a part of any salt of this invention is not critical, so long as the salt as a whole is pharmacologically acceptable and as long as the counterion does not contribute undesired qualities to the salt as a whole.
  • [0028] [0028]
    Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Stereoisomer" auf eine Verbindung, die sich aus denselben Atomen zusammensetzt, die durch dieselben Bindungen gebunden sind, aber unterschiedliche dreidimensionale Strukturen aufweisen, die nicht austauschbar sind. As used herein, the term "stereoisomer" refers to a compound made up of the same atoms bonded by the same bonds but having different three-dimensional structures which are not interchangeable. Die dreidimensionalen Strukturen werden Konfigurationen genannt. The three-dimensional structures are called configurations. Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "Enantiomer" auf zwei Stereoisomere, deren Moleküle nicht zur Deckung zu bringende Spiegelbilder voneinander sind. As used herein, the term "enantiomer" refers to two stereoisomers whose molecules are superimposable mirror images of each other. Der Ausdruck "chirales Zentrum" bezieht sich auf ein Kohlenstoffatom, an das vier verschiedene Gruppen gebunden sind. The term "chiral center" refers to a carbon atom to which four different groups are attached. Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Diastereomere" auf Stereoisomere, die keine Enantiomere sind. As used herein, the term "diastereomers" refers to stereoisomers which are not enantiomers. Zusätzlich werden zwei Diastereomere, die eine unterschiedliche Konfiguration an nur einem chiralen Zentrum aufweisen, hierin als "Epimere" bezeichnet. In addition, two diastereomers which have a different configuration at only one chiral center are referred to herein as "epimers". Die Ausdrücke "Razemat", "razemisches Gemisch" oder "razemische Modifikation" beziehen sich auf ein Gemisch aus gleichen Teilen an Enantiomeren. The terms "racemate", "racemic mixture" or "racemic modification" refers to a mixture of equal parts of enantiomers.
  • [0029] [0029]
    Der Ausdruck "enantiomere Anreicherung", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf die Erhöhung der Menge eines Enantiomers im Vergleich zum anderen. The term "enantiomeric enrichment" as used herein refers to the increase in the amount of one enantiomer as compared to the other. Ein bequemes Verfahren zur Darstellung der erreichten enantiomeren Anreicherung ist das Konzept des enantiomeren Überschusses oder "ee", das mittels der folgenden Gleichung gefunden wird: A convenient method of expressing the enantiomeric enrichment achieved is the concept of enantiomeric excess, or "ee", which is found using the following equation: worin E 1 die Menge des ersten Enantiomers ist und E 2 die Menge des zweiten Enantiomers ist. wherein E 1 is the amount of the first enantiomer and E 2 is the amount of the second enantiomer. Falls das anfängliche Verhältnis der zwei Enantiomere 50:50 ist, wie dies in einem razemischen Gemisch vorkommt und eine enantiomere Anreicherung erreicht wird, die ausreicht, um ein schließliches Verhältnis von 50:30 zu bilden, beträgt der ee bezüglich des ersten Enantiomers 25 %. If the initial ratio of the two enantiomers is 50:50, such as is present in a racemic mixture, and an enantiomeric enrichment is achieved that is sufficient to produce a final ratio of 50:30, the ee with respect to the first enantiomer is 25%. Falls jedoch das schließliche Verhältnis 90:10 ist, beträgt der ee in Bezug auf das erste Enantiomer 80 %. However, if the final ratio is 90:10, the ee with respect to the first enantiomer is 80%. Ein ee von mehr als 90 % ist bevorzugt, ein ee von mehr als 95 % ist bevorzugter und ein ee von mehr als 99 % ist vor allem bevorzugt. An ee of greater than 90% is preferred, an ee of greater than 95% is most preferred and an ee of greater than 99% is preferred especially. Die enantiomere Anreicherung wird leicht durch den Fachmann mittels Standardtechniken und Verfahren bestimmt, wie Gas- oder Hochleistungsflüssigchromatographie mit einer chiralen Säule. Enantiomeric enrichment is readily determined by those skilled in the art using standard techniques and procedures, such as gas or high performance liquid chromatography with a chiral column. Die Wahl der geeigneten chiralen Säule, des Eluenten und der Bedingungen, die zur Bewirkung der Trennung des enantiomeren Paares erforderlich sind, liegt innerhalb der Kenntnis des Fachmanns. The selection of the appropriate chiral column, eluent and conditions necessary to effect separation of the enantiomeric pair is well within the skill of the art. Zusätzlich können die Enantiomere der Verbindungen der Formel I durch den Fachmann mittels Standardtechniken aufgetrennt werden, die in der Technik bekannt sind, wie die, die von J. Jacques et al., "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981. In addition, the enantiomers of compounds of formula I can be separated using standard techniques by the skilled in the art, which are known in the art such as those disclosed by J. Jacques et al., "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc .., 1981
  • [0030] [0030]
    Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ein oder mehrere chirale Zentren und können in einer Vielzahl an stereoisomeren Konfigurationen vorkommen. The compounds of the invention have one or more chiral centers and may exist in a variety of stereoisomeric configurations. Als Folge dieser chiralen Zentren kommen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Razemate, Enantiomerengemische und als einzelne Enantiomere, wie auch Diastereomere und Diastereomerengemische vor. As a consequence of these chiral centers the compounds of the present invention occur as racemates, mixtures of enantiomers and as individual enantiomers, as well as diastereomers and mixtures of diastereomers are present. Alle diese Razemate, Enantiomere und Diastereomere liegen innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung. All such racemates, enantiomers, and diastereomers are within the scope of the present invention.
  • [0031] [0031]
    Die Ausdrücke "R" und "S" werden hierin verwendet, wie sie gewöhnlich in der organischen Chemie verwendet werden, um die spezifische Konfiguration eines chiralen Zentrums zu bezeichnen. The terms "R" and "S" are used herein as commonly used in organic chemistry to denote specific configuration of a chiral center. Der Ausdruck "R" (rectus) bezieht sich auf die Konfiguration eines chiralen Zentrums mit einer Anordnung der Gruppenprioritäten (höchste zur zweithöchsten) im Uhrzeigersinn, wenn man entlang der Bindung zur Gruppe mit der geringsten Priorität schaut. The term "R" (rectus) refers to the configuration of a chiral center with an array of group priorities (highest to second lowest) clockwise when viewed along the bond to the group with the lowest priority. Der Ausdruck "S" (sinister) bezieht sich auf die Konfiguration eines chiralen Zentrums mit einer Anordnung der Gruppenprioritäten höchste zur zweithöchsten entgegen dem Uhrzeigersinn, wenn man entlang der Bindung zur Gruppe mit der geringsten Priorität schaut. The term "S" (sinister) refers to the configuration of a chiral center with an array of group priorities highest to second lowest in the counterclockwise direction when viewed along the bond to the group with the lowest priority. Die Priorität von Gruppen basiert auf ihrer Atomzahl (in der Reihenfolge der abnehmenden Atomzahl). The priority of groups is based upon their atomic number (in order of decreasing atomic number). Eine partielle Liste der Prioritäten und eine Diskussion der Stereochemie ist enthaften in Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice, (JH Fletcher et al., Herausgeber, 1974) auf den Seiten 103-120. A partial list of priorities and a discussion of stereochemistry is enthaften in Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice, (JH Fletcher et al, editors., 1974) at pages 103-120.
  • [0032] [0032]
    Die spezifischen Stereoisomere und Enantiomere der Verbindungen der Formel (I) können durch den Fachmann unter Verwendung von gut bekannten Techniken und Verfahren hergestellt werden, wie denen, die beschrieben wurden von Eliel und Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, Kapitel 7, Separation of Stereoisomers, Resolution and Racemization von Collet und Wilen, "Enantiomeres, Racemates and Resolutions", John Wiley & Sons, Inc. 1981. Beispielsweise können die spezifischen Stereoisomere und Enantiomere durch stereospezifische Synthesen mittels entiomerisch und geometrisch reiner oder enantiomerisch oder geometrisch angereicherter Ausgangsmaterialien hergestellt werden. The specific stereoisomers and enantiomers of compounds of formula (I) can be prepared by the skilled artisan using well known techniques and processes, such as those disclosed by Eliel and Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, Chapter 7, Separation of stereoisomers, resolution and racemization by Collet and Wilen, "enantiomer, racemate and Resolutions", John Wiley & Sons, Inc., 1981. For example, the specific stereoisomers and enantiomers by stereospecific syntheses using entiomerisch and geometrically pure or enantiomerically or geometrically enriched starting materials are prepared. Zusätzlich können die spezifischen Stereoisomere und Enantiomere aufgetrennt und durch Techniken gewonnen werden, wie Chromatographie auf chiralen stationären Phasen, enzymatischer Auftrennung oder fraktionierter Umkristallisation von Additionssalzen, die durch Reagenzien gebildet werden, die für den Zweck verwendet werden. In addition, the specific stereoisomers and enantiomers can be resolved and recovered by techniques such as chromatography on chiral stationary phases, enzymatic resolution, or fractional recrystallization of addition salts formed by reagents used for the purpose.
  • [0033] [0033]
    Es sollte auch vom Fachmann verstanden werden, dass alle Verbindungen, die für die Verfahren der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, zur Prodrugformulierung verfügbar sind. It should also be understood by one skilled in the art that all compounds which are useful for the method of the present invention are available for Prodrugformulierung. "Prodrug" bezieht sich, wie es hierin verwendet wird, auf einen metabolisch labilen Ester oder ein Diesterderivat der funktionellen Säureverbindungen (Arzneimittel), die in der vorliegende Erfindung bereitgestellt werden oder in den Verfahren verwendet werden. "Prodrug" refers, as used herein, refers to a metabolically labile ester or a diester derivative of the functional acid compounds (drugs) that are provided in the present invention or used in the process. Wenn es einem Patienten verabreicht wird, wird das Prodrug einer enzymatischen und/oder chemischen, hydrolytischen Spaltung auf eine Weise unterzogen, dass die Ausgangscarbonsäure (das Arzneimittel) oder auch die Ausgangsdicarbonsäure, freigesetzt wird. When administered to a patient, the prodrug of an enzymatic and / or chemical hydrolytic cleavage is subjected in a manner that the starting carboxylic acid is (medicine) or the Ausgangsdicarbonsäure released. In allen Fällen ist die Verwendung der hierin beschriebenen Verbindungen als Prodrugs umfasst und ist oft bevorzugt und daher sind die Prodrugs aller verwendeten Verbindungen in den Namen der hierin umfassten Verbindungen enthalten. In all cases, the use of the compounds described herein as prodrugs is included and is often preferred, and therefore, the prodrugs of all the compounds used are in the name of the herein included compounds.
  • [0034] [0034]
    Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "C 1 -C 4 Alkyl" auf eine gerade oder verzweigte, monovalente, gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und umfasst unter anderem Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl und dergleichen. As used herein, the term "C 1 -C 4 alkyl" refers to a straight or branched, monovalent, saturated aliphatic chain of 1 to 4 carbon atoms and includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and the like.
  • [0035] [0035]
    Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "C 1 -C 6 Alkyl" auf eine gerade oder verzweigte, monovalente, gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und umfasst unter anderem Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und dergleichen. As used herein, the term "C 1 -C 6 alkyl" refers to a straight or branched, monovalent, saturated aliphatic chain of 1 to 6 carbon atoms and includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl , t-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like.
  • [0036] [0036]
    Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "C 1 -C 10 Alkyl" auf eine gerade oder verzweigte, monovalente, gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und umfasst unter anderem Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, 2,3-Dimethyl-2-butyl, Heptyl, 2,2-Dimethyl-3-pentyl, 2-Methyl-2-hexyl, Octyl, 4-Methyl-3-heptyl und dergleichen. As used herein, the term "C 1 -C 10 alkyl" refers to a straight or branched, monovalent, saturated aliphatic chain of 1 to 10 carbon atoms and includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert -butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, 2,3-dimethyl-2-butyl, heptyl, 2,2-dimethyl-3-pentyl, 2-methyl-2-hexyl, octyl, 4-methyl-3-heptyl and the like ,
  • [0037] [0037]
    Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "C 1 -C 20 Alkyl" auf eine gerade oder verzweigte, monovalente, gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen und umfasst unter anderem Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, 3-Methylpentyl, 2-Ethyl butyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl, n-Pentadecyl, n-Hexadecyl, n-Heptadecyl, n-Nonadecyl, n-Eicosyl und dergleichen. As used herein, the term "C 1 -C 20 alkyl" refers to a straight or branched, monovalent, saturated aliphatic chain of 1 to 20 carbon atoms and includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl , pentyl, isopentyl, hexyl, 3-methylpentyl, 2-ethyl butyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-tridecyl, n-tetradecyl, n- pentadecyl, n-hexadecyl, n-heptadecyl, n-nonadecyl, n-eicosyl and the like.
  • [0038] [0038]
    Wie hierin verwendet beziehen sich die Ausdrücke "Me", "Et", "Pr", "iPr", "Bu" und "t-Bu" jeweils auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und tert-Butyl. As used herein, the terms "Me", "Et", "Pr", "iPr", "Bu" and "t-Bu" refer to methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and tert-butyl respectively.
  • [0039] [0039]
    Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "C 2 -C 6 Alkenyl" auf eine gerade oder verzweigte, monovalente, ungesättigte aliphatische Kette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. As used herein, the term "C 2 -C 6 alkenyl" refers to a straight or branched, monovalent, unsaturated aliphatic chain having from 2 to 6 carbon atoms. Typische C 2 -C 6 Alkenylgruppen umfassen Ethenyl (auch als Vinyl bekannt), 1-Methylethenyl, 1-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 1-Hexenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl und dergleichen. Typical C 2 -C 6 alkenyl groups include ethenyl (also known as vinyl), 1-methylethenyl, 1-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 1-hexenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-propenyl, 2- propenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl and the like.
  • [0040] [0040]
    Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "Aryl" auf eine monovalente carbocyclische Gruppe, die einen oder mehrere fusionierte oder nicht-fusionierte Phenylringe enthält und umfasst beispielsweise Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl, 1,2-Dihydronaphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl und dergleichen. As used herein, the term "aryl" refers to a monovalent carbocyclic group containing one or more fused or non-fused phenyl rings and includes, for example, phenyl, 1- or 2-naphthyl, 1,2-dihydronaphthyl, 1,2,3 , 4-tetrahydronaphthyl and the like.
  • [0041] [0041]
    Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "C 1 -C 6 Alkylaryl" auf eine gerade oder verzweigte, monovalente, gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine Arylgruppe an die aliphatische Kette gebunden umfasst. As used herein, the term "C 1 -C 6 alkylaryl" refers to a straight or branched, monovalent, saturated aliphatic chain of 1 to 6 carbon atoms, comprising attached to the aliphatic chain an aryl group. Im Ausdruck "C 1 -C 6 Alkylaryl" ist folgendes umfasst: In the expression "C 1 -C 6 alkylaryl" is comprising: und dergleichen. and the like.
  • [0042] [0042]
    Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "C 3 -C 10 Cycloalkyl auf eine gesättigte Kohlenwasserstoffringstruktur, die 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält. Typische C 3 -C 10 Cycloalkylgruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cycylopentyl, Cycylohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und dergleichen. Es ist verständlich, dass "C 3 -C 8 Cycloalkyl" und "C 4 -C 6 Cycloalkyl" im Ausdruck "C 3 -C 10 Cycloalkyl" umfasst sind. As used herein, the term "C 3 -C 10 cycloalkyl refers to a saturated hydrocarbon ring structure containing from 3 to 10 carbon atoms. Typical C3 -C10 cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, Cycylopentyl, Cycylohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. It is understood that "C 3 -C 8 cycloalkyl" and "C 4 -C 6 cycloalkyl" are included in the term "C 3 -C 10 cycloalkyl".
  • [0043] [0043]
    Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "C 1 -C 6 Alkyl-C 3 -C 10 -Cycloalkyl" auf eine gerade oder verzweigte, monovalente, gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die ein C 3 -C 10 Cycloalkyl an die aliphatische Kette gebunden aufweist. As used herein, the term "C 1 -C 6 alkyl-C 3 -C 10 cycloalkyl" refers to a straight or branched, monovalent, saturated aliphatic chain of 1 to 6 carbon atoms, which is a C 3 -C 10 cycloalkyl in the aliphatic chain has bound. Vom Ausdruck "C 1 -C 6 Alkyl-C 3 -C 10 -Cycloalkyl" umfasst werden die folgenden: Are embraced by the term "C 1 -C 6 alkyl-C 3 -C 10 -cycloalkyl" as follows: und dergleichen. and the like.
  • [0044] [0044]
    Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "N,NC 1 -C 6 Dialkylamin" auf ein Stickstoffatom, das mit zwei geraden oder verzweigten, monovalenten, gesättigten aliphatischen Ketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist. As used herein, the term "N, NC 1 -C 6 dialkylamine" refers to a nitrogen atom substituted with two straight or branched, monovalent, saturated aliphatic chains of 1 to 6 carbon atoms. Im Ausdruck "N,NC 1 -C 6 Dialkylamin" umfasst sind -N(CH 3 ) 2 -, N(CH 2 CH 3 ) 2 , -N(CH 2 CH 2 CH 3 ) 2 , -N(CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ) 2 und dergleichen. The term "N, NC 1 -C 6 dialkylamine" are -N comprises (CH 3) 2 -, N (CH 2 CH 3) 2, -N (CH 2 CH 2 CH 3) 2, -N (CH 2 CH 2 CH 2 CH 3) 2 and the like.
  • [0045] [0045]
    Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "C 1 -C 6 Alkyl-N,NC 1 -C 6 -dialkylamin" auf eine gerade oder verzweigte, monovalente, gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die ein N,NC 1 -C 6 Dialkylamin an die aliphatische Kette gebunden aufweist. As used herein, the term "C 1 -C 6 alkyl-N, NC 1 -C 6 -dialkylamine" refers to a straight or branched, monovalent, saturated aliphatic chain of 1 to 6 carbon atoms, an N, NC 1 -C 6 dialkylamino having attached to the aliphatic chain. Im Ausdruck "C 1 -C 6 Alkyl-N,NC 1 -C 6 -dialkylamin" sind die folgenden Verbindungen enthalten: In the expression "C 1 -C 6 alkyl-N, NC 1 -C 6 -dialkylamine" are included the following compounds: und dergleichen. and the like.
  • [0046] [0046]
    Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "C 1 -C 6 Alkylpyrrolidin" auf eine gerade oder verzweigte monovalente, gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die ein Pyrrolidin an die aliphatische Kette gebunden aufweist. As used herein, the term "C 1 -C 6 alkylpyrrolidine" refers to a straight or branched, monovalent, saturated aliphatic chain of 1 to 6 carbon atoms which has attached to the aliphatic chain is a pyrrolidine. Im Umfang des Ausdrucks "C 1 -C 6 Alkylpyrrolidin" enthalten sind die folgenden Verbindungen: In the scope of the term "C 1 -C 6 alkylpyrrolidine" contained the following compounds: und dergleichen. and the like.
  • [0047] [0047]
    Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "C 1 -C 6 Alkylpiperidin" auf eine gerade oder verzweigte monovalente, gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die ein Piperidin an die aliphatische Kette gebunden aufweist. As used herein, the term "C 1 -C 6 alkyl-piperidine" refers to a straight or branched, monovalent, saturated aliphatic chain of 1 to 6 carbon atoms which has attached to the aliphatic chain is a piperidine. Im Umfang des Ausdrucks "C 1 -C 6 Alkylpiperidin" umfasst sind die folgenden Verbindungen: In the scope of the term "C 1 -C 6 alkyl-piperidine" includes the following compounds: und dergleichen. and the like.
  • [0048] [0048]
    Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "C 1 -C 6 Alkylmorpholin" auf eine gerade oder verzweigte monovalente, gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die ein Morpholin an die aliphatische Kette gebunden aufweist. As used herein, the term "C 1 -C 6 alkyl-morpholine" refers to a straight or branched, monovalent, saturated aliphatic chain of 1 to 6 carbon atoms which has attached to the aliphatic chain is a morpholine. Umfasst im Umfang des Ausdrucks "C 1 -C 6 Alkylmorpholin" sind die folgenden Verbindungen: Includes within the scope of the term "C 1 -C 6 alkyl morpholine" are the following compounds: und dergleichen. and the like.
  • [0049] [0049]
    Die Bezeichnung The term bezieht sich auf eine Bindung, die aus der Ebene der Seite nach vorne heraussteht. refers to a bond that protrudes from the plane of the page forward.
  • [0050] [0050]
    Die Bezeichnung The term bezieht sich auf eine Bindung, die aus der Ebene der Seite nach hinten heraussteht. refers to a bond that protrudes from the plane of the page backward.
  • [0051] [0051]
    Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "iGluR 5 " auf den ionotropen Kainatglutamatrezeptor, Subtyp 5 der größeren Klasse an erregenden Aminosäurerezeptoren. As used herein the term "iGluR 5" on the ionotropic Kainatglutamatrezeptor, subtype 5 of the larger class of excitatory amino acid receptors.
  • [0052] [0052]
    Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "Migräne" auf eine Störung des Nervensystems, das gekennzeichnet ist durch wiederkehrende Kopfschmerzattacken (die nicht durch eine strukturelle Gehirnabnormalität verursacht werden, wie die, welche von Tumor oder Schlaganfall resultieren), gastrointestinale Störungen und möglicherweise neurologische Symptome, wie visuelle Störung. As used herein, the term "migraine" refers to a disorder of the nervous system that is characterized by recurrent attacks of headache (which are not caused by a structural brain abnormality, such as those who from tumor or stroke result), gastrointestinal disturbances, and possibly neurological symptoms, such as visual disturbance. Charakteristische Migränekopfschmerzen dauern gewöhnlich einen Tag und werden durch Übelkeit, Erbrechen und Photophobie begleitet. Typical migraine headaches usually last a day and be accompanied by nausea, vomiting, and photophobia.
  • [0053] [0053]
    Migräne ist ein "chronischer" Zustand. Migraine is a "chronic" condition. Der Ausdruck "chronisch", wie er hierin verwendet wird, meint einen Zustand mit langsamem Fortschritt und langer Dauer. The term "chronic", as used herein, means a condition of slow progress and long duration. Daher wird ein chronischer Zustand behandelt, wenn er diagnostiziert wird und die Behandlung setzt sich während des Verlaufs der Erkrankung fort. Therefore, a chronic condition is treated when it is diagnosed and treatment is continued during the course of the disease. Im Gegensatz dazu meint der Ausdruck "akut" einen exacerbierten Zustand oder eine Attacke mit einem kurzen Verlauf gefolgt von einer Remissionsperiode. In contrast, the term means "acute" exacerbierten a state or an attack of short course followed by a period of remission. Daher umfasst die Behandlung von Migräne sowohl akute als auch chronische Zustände. Therefore includes the treatment of migraine both acute and chronic conditions. Bei einem akuten Vorfall wird die Verbindung beim Einsetzen der Symptome verabreicht und abgesetzt, wenn die Symptome verschwinden. In an acute event, compound is administered and discontinued if symptoms disappear at the onset of symptoms. Wie oben beschrieben, wird ein chronischer Zustand während des Verlaufs der Erkrankung behandelt. As described above, a chronic condition is treated throughout the course of the disease.
  • [0054] [0054]
    Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "Patient" auf einen Säuger, wie eine Maus, eine Rennmaus, ein Meerschweinchen, eine Ratte, einen Hund oder den Menschen. As used herein, the term "patient" refers to a mammal, such a mouse, gerbil, guinea pig, rat, dog or human. Es ist jedoch verständlich, dass der bevorzugte Patient ein Mensch ist. It is understood, however, that the preferred patient is a human.
  • [0055] [0055]
    Es ist verständlich, dass der Ausdruck "selektiver iGluR 5 Rezeptorantagonist", wie er hierin verwendet wird, die erregenden Aminosäurerezeptorantagonisten umfasst, die selektiv an den iGluR 5 Kainatrezeptorsubtyp relativ zum iGluR 2 AMPA Rezeptorsubtyp binden. It is understood that the expression includes "selective iGluR 5 receptor antagonist" as used herein is the excitatory amino acid receptor antagonists which selectively bind to the iGluR 5 Kainatrezeptorsubtyp relative to the iGluR 2 AMPA receptor subtype. Vorzugsweise hat der selektive iGluR 5 Antagonist zur Verwendung gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren eine Bindungsaffinität von mindestens 10 fach höher für iGluR 5 als für iGluR 2 , bevorzugter 100 fach größer. Preferably the selective iGluR 5 antagonist for use according to have the process of the invention have a binding affinity of at least 10 fold greater for iGluR 5 than for iGluR 2, more preferably 100 fold greater. Es ist ferner verständlich, dass jeder selektive iGluR 5 Antagonist, der dem Fachmann bekannt ist, im Umfang der erfindungsgemäßen Verfahren umfasst wird. It is further understood that any selective iGluR 5 antagonist, which is known in the art, includes within the scope of the inventive methods. Solche selektiven iGluR 5 Rezeptorantagonisten sind leicht verfügbar oder werden leicht durch den Fachmann gemäß anerkannter Verfahren hergestellt. Such selective iGluR 5 receptor antagonists are readily available or are readily prepared by the skilled person in accordance with established procedures. Beispiele für selektive iGluR 5 Rezeptorantagonisten umfassen unter anderem die in WO 98 45 270 A bereitgestellten Verbindungen, deren gesamter Inhalt hiermit eingeführt ist. Examples of selective iGluR 5 receptor antagonists include, among others those provided in WO 98 45 270 A compounds, the entire contents of which are incorporated by reference.
  • [0056] [0056]
    Es ist ferner verständlich, dass selektive iGluR 5 Rezeptorantagonisten als pharmazeutisch annehmbare Salze vorkommen und solche Salze daher im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten sind. It is further understood that selective iGluR 5 receptor antagonists exist as pharmaceutically acceptable salts and those salts are therefore included within the scope of the present invention.
  • [0057] [0057]
    Wie hierin verwendet, meinen die Ausdrücke "Behandlung" oder "behandeln" jeweils die Linderung der Symptome, die Eliminierung der Ursache entweder auf vorübergehender oder permanenter Basis und die Prävention, Verlangsamung des Auftretens oder Reversion der Progression oder Schwere der entstehenden Symptome der genannten Störung. As used herein, the terms "treatment" or "treat" each relieving symptoms, eliminate the causation either on a temporary or permanent basis, prevention, slow the appearance or reversing the progression or severity of resultant symptoms of that disorder. Daher umfassen die erfindungsgemäßen Verfahren sowohl die therapeutische als auch prophylaktische Verabreichung. Therefore, methods of the invention encompass both therapeutic and prophylactic administration.
  • [0058] [0058]
    Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "effektive Menge" auf die Menge oder Dosis der Verbindung, nach einer einfachen oder mehrfachen Dosisverabreichung an den Patienten, die den unter Diagnose oder Behandlung befindlichen Patienten den gewünschten Effekt liefert. As used herein, the term "effective amount" refers to the amount or dose of the compound for a single or multiple dose administration to the patient, which provides the located under diagnosis or treatment of patients the desired effect.
  • [0059] [0059]
    Eine wirksame Menge kann leicht durch den betreuenden Arzt als Fachmann durch die Verwendung von herkömmlichen Techniken und Beobachtung der Ergebnisse bestimmt werden, die unter analogen Umständen erhalten werden. An effective amount can be readily determined by the attending physician as an expert by the use of conventional techniques and observing results obtained under analogous circumstances. Bei der Bestimmung einer wirksamen Menge oder Dosis der verabreichten Verbindung werden mehrere Faktoren durch den diagonstizierenden Arzt in Betracht gezogen, wie unter anderem die Art des Säugers, dessen Größe, Alter und allgemeiner Gesundheitszustand, das Ausmaß oder die Schwere der involvierten Migräne, die Reaktion des einzelnen Patienten, die im einzelnen verabreichte Verbindung, die Verabreichungsart, die Bioverfügbarkeitscharakteristiken der verabreichten Präparation, der ausgewählte Dosierungsplan, die Verwendung von begleitender Medikation und andere relevante Umstände. In determining an effective amount or dose of the compound administered by the attending diagnostician, several factors should be considered, such as, inter alia, the species of mammal, its size, age, and general health, the extent or severity of the migraine involved, the reaction of individual patient, the particular compound administered, the route of administration, the bioavailability characteristics of the preparation administered, the dose regimen selected, the use of concomitant medication and other relevant circumstances.
  • [0060] [0060]
    Eine typische Tagesdosis enthält etwa 0,01 mg/kg bis etwa 100 mg/kg jeder Verbindung, die im vorliegenden Behandlungsverfahren verwendet wird. A typical daily dose will contain from about 0.01 mg / kg to about 100 mg / kg of each compound used in the present method of treatment. Vorzugsweise betragen die Tagesdosen etwa 0,05 mg/kg bis etwa 50 mg/kg, bevorzugter etwa 0,1 mg/kg bis etwa 25 mg/kg. Preferably, daily doses will be about 0.05 mg / kg to about 50 mg / kg, more preferably about 0.1 mg / kg to about 25 mg / kg.
  • [0061] [0061]
    Die selektiven iGluR 5 Antagonisten zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung können eine einzelne Verbindung oder eine Kombination an Verbindungen sein, die zur Funktion als selektiver iGluR 5 Rezeptorantagonist fähig ist. The selective iGluR 5 antagonists for use in the present invention may be a single compound or a combination of compounds, which is capable of functioning as a selective iGluR 5 receptor antagonist. Beispielsweise kann es eine Kombination einer Verbindung, die zur Funktion as Antagonist am iGluR 5 Rezeptor und einem oder mehreren Glutamatzeptoren fähig ist, in Kombination mit einer oder mehrere Verbindungen vorliegen, die zur Blockierung der Wirkung am iGluR 2 Rezeptor fähig sind. For example, it may be a combination of a compound containing 5 receptor and one or more Glutamatzeptoren is capable of functioning as an antagonist at the iGluR be in combination with one or more compounds containing 2 receptor are capable of blocking the action on iGluR. Es ist jedoch verständlich, dass der selektive iGluR 5 Antagonist zur Verwendung in den Verfahren der vorliegenden Erfindung vorzugsweise eine einzelne Verbindung ist. It is understood, however, that the selective iGluR 5 antagonist for use in the methods of the present invention is preferably a single compound.
  • [0062] [0062]
    Die orale Verabreichung ist ein bevorzugter Weg zur Verabreichung der in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen, ob sie alleine oder als Kombination aus Verbindungen verabreicht werden, die zur Wirkung als selektiver iGluR 5 Rezeptorantagonist fähig sind. Oral administration is a preferred route for administration of the compounds used in the present invention, whether administered alone or as a combination of compounds, the 5 receptor antagonist is capable of acting as a selective iGluR. Die orale Verabreichung ist jedoch nicht der einzige Weg und auch nicht der einzig bevorzugte Weg. However, oral administration is not the only route, nor the only preferred route. Andere bevorzugte Verabreichungswege umfassen transdermale, perkutane, intravenöse, intramuskuläre, intranasale, bukkale oder intrarektale Wege. Other preferred routes of administration include transdermal, percutaneous, intravenous, intramuscular, intranasal, buccal, or intrarectal routes. Wenn der selektive iGluR 5 Rezeptorantagonist als Kombination an Verbindungen verabreicht wird, kann eine der Verbindungen auf einem Weg verabreicht werden, wie oral, und die andere kann durch einen transdermalen, perkutanen, intravenösen, intramuskulären, intranasalen, bukkalen oder intrarektalen Weg verabreicht werden, wie dies die einzelnen Umstände erfordern. When the selective iGluR 5 receptor antagonist is administered as a combination of compounds, one of the compounds on a path can be administered, such as oral, and the other may be administered by a transdermal, percutaneous, intravenous, intramuscular, intranasal, buccal, or intrarectal route, as This requires the individual circumstances. Der Verabreichungsweg kann auf jede Art variiert werden, wobei dies durch die physikalischen Eigenschaften der Verbindungen und der Bequemlichkeit des Patienten und des Pflegers beschränkt ist. The route of administration may be varied in any way, but this is limited by the physical properties of the compounds and the convenience of the patient and the caregiver.
  • [0063] [0063]
    Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen können als pharmazeutische Zusammensetzungen verabreicht werden und daher sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, wichtige Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung. The compounds used in the present invention may be administered as pharmaceutical compositions and, therefore, pharmaceutical compositions containing the compounds, important embodiments of the present invention. Solche Zusammensetzungen können jede physikalische Form annehmen, die pharmazeutisch annehmbar ist, aber oral verabreichte pharmazeutische Zusammensetzungen sind besonders bevorzugt. Such compositions may take any physical form which is pharmaceutically acceptable, but orally administered pharmaceutical compositions are particularly preferred. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten eine wirksame Menge eines selektiven iGluR 5 Rezeptorantagonisten, wobei die wirksame Menge mit der Tagesdosis der zu verabreichenden Verbindung zusammenhängt. Such pharmaceutical compositions contain an effective amount of a selective iGluR 5 receptor antagonist, wherein the effective amount is related to the daily dose of the compound to be administered. Jede Dosierungseinheit kann die Tagesdosis einer gegebenen Verbindung enthalten oder kann einen Teil der Tagesdosis enthalten, wie die Hälfte oder ein Drittel der Dosis. Each dosage unit may contain the daily dose of a given compound, or may contain a part of the daily dose, such as one-half or one-third of the dose. Die Menge jeder Verbindung, die in der Einheitsdosierungsform enthalten sein soll, hängt von der Identität der einzelnen zur Therapie ausgewählten Verbindung und anderen Faktoren ab, wie der gestellten Indikation. The amount of each compound to be contained in the unit dosage form depends on the identity of the individual selected for treatment compound and other factors such as the indication provided. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch die Verwendung gut bekannter Verfahren bereitstellen. The pharmaceutical compositions of the present invention may be formulated so as to provide quick, sustained or delayed release of the active ingredient after administration to the patient by the use of well-known methods.
  • [0064] [0064]
    Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung etwa 1 bis etwa 500 mg jeder Verbindung einzeln oder in einer einzelnen Einheitsdosierungsform, bevorzugter etwa 5 mg bis etwa 300 mg (beispielsweise 25 mg) enthält. The compositions are preferably formulated in a unit dosage form, each dosage containing from about 1 to about 500 mg of each single compound or in a single unit dosage form, more preferably about 5 mg to about 300 mg containing (for example 25 mg). Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen für einen Patienten geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff, die zur Herstellung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthält. The term "unit dosage form" refers to physically discrete units suitable as unitary dosages for a patient, each unit containing a predetermined quantity of active material calculated to produce the desired therapeutic effect, in association with a suitable pharmaceutical carrier, diluent, or excipient.
  • [0065] [0065]
    Die inerten Bestandteile und die Art der Formulierung der pharmazeutischen Zusammensetzungen sind herkömmlich. The inert ingredients and manner of formulation of the pharmaceutical compositions are conventional. Die gewöhnlichen Verfahren zur Formulierung, die in der pharmazeutischen Technik verwendet werden, können hier verwendet werden. The usual methods of formulation used in pharmaceutical science may be used here. Es können alle gewöhnlichen Zusammensetzungstypen verwendet werden, einschließlich Tabletten, Kautabletten, Kapseln, Lösungen, parenterale Lösungen, intranasale Sprays oder Pulver, Pastillen, Zäpfchen, Transdermalpflaster und Suspensionen. It can all usual types of compositions may be used including tablets, chewable tablets, capsules, solutions, parenteral solutions, intranasal sprays or powders, troches, suppositories, transdermal patches and suspensions. Im allgemeinen enthalten die Zusammensetzungen insgesamt 0,5 % bis 50 % der Verbindungen in Abhängigkeit der gewünschten Dosen und dem Typ der zu verwendenden Zusammensetzung. In general, the compositions contain a total of 0.5% to 50% of the compounds, depending on the desired doses and the type of composition to be used. Die Menge der Verbindungen wird jedoch am besten als die "wirksame Menge" definiert, die die Menge jeder Verbindung ist, welche einem behandlungsbedürftigen Patienten die erforderliche Dosis liefert. The amount of the compounds, however, is best defined as the "effective amount" is the amount of each compound which is a patient in need thereof to deliver the requisite dose. Die Aktivität der Verbindungen hängt nicht von der Art der Zusammensetzung ab, und so werden die Zusammensetzungen alleine nach Bequemlichkeit und Ökonomie ausgewählt und formuliert. The activity of the compounds does not depend on the type of composition, and so the compositions are chosen and formulated solely for convenience and economy.
  • [0066] [0066]
    Kapseln werden durch Mischen der Verbindung mit einem geeigneten Verdünnungsmittel und Einfüllen der richtigen Menge des Gemisches in Kapseln hergestellt. Capsules are prepared by mixing the compound with a suitable diluent and filling the proper amount of the mixture in capsules. Die gewöhnlichen Verdünnungsmittel umfassen inerte pulverisierte Substanzen, wie verschiedene Stärkearten, pulverisierte Cellulose, speziell kristalline und mikrokristalline Cellulose, Zucker, wie Fructose, Mannit und Saccharose, Getreidemehle und ähnliche essbare Pulver. The usual diluents include inert powdered substances such as various kinds of starch, powdered cellulose, especially crystalline and microcrystalline cellulose, sugars such as fructose, mannitol and sucrose, grain flours and similar edible powders.
  • [0067] [0067]
    Tabletten werden durch direktes Verpressen, Nassgranulierung oder Trockengranulierung hergestellt. Tablets are prepared by direct compression, wet granulation or dry granulation. Ihre Formulierungen umfassen gewöhnlich Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel und Zerfallshilfsmittel, wie auch die Verbindung. Their formulations usually incorporate diluents, binders, lubricants and disintegrators as well as the compound. Typische Verdünnungsmittel sind unter anderem Stärkearten, Lactose, Mannit, Kaolin, Calciumphosphat oder -sulfat, anorganische Salze, wie Natriumchlorid, und pulveri sierter Zucker. Typical diluents include various types of starch, lactose, mannitol, kaolin, calcium phosphate or sulfate, inorganic salts such as sodium chloride, and pulveri ized sugar. Pulverisierte Celiulosederivate sind auch brauchbar. Powdered Celiulosederivate are also useful. Typische Tablettenbindemittel sind Substanzen, wie Stärke, Gelatine und Zucker, wie Lactose, Fructose, Glucose und dergleichen. Typical tablet binders are substances such as starch, gelatin and sugars such as lactose, fructose, glucose and the like. Natürliche und synthetische Gummis sind auch verwendbar, einschließlich Akaziengummi, Alginate, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen. Natural and synthetic gums are also convenient, including acacia, alginates, methylcellulose, polyvinylpyrrolidine and the like. Polyethylenglycol, Ethylceliulose und Wachse können auch als Bindemittel dienen. Polyethylene glycol, Ethylceliulose and waxes can also serve as binders.
  • [0068] [0068]
    Tabletten werden oft mit Zucker als Geschmack und Versiegelung überzogen. Tablets are often coated with sugar as a flavor and sealant. Die Verbindungen können auch als Kautabletten formuliert werden, wobei man große Mengen an angenehm schmeckenden Substanzen, wie Mannit, in der Formulierung verwendet, wie es derzeit gut etablierte Praxis ist. The compounds may also be formulated as chewable tablets, by using of pleasant-tasting substances such as mannitol, uses large quantities in the formulation, as is now well-established practice. Sofort auflösende tablettenähnliche Formulierungen werden jetzt auch häufig verwendet, um sicherzustellen, dass der Patient die Dosierungsform konsumiert und um die Schwierigkeit beim Schlucken fester Objekte zu vermeiden, die manche Patienten belästigt. Instantly dissolving tablet-like formulations are also now frequently used to assure that the patient consumes the dosage form and the difficulty to avoid swallowing solid objects that bothers some patients.
  • [0069] [0069]
    Ein Gleitmittel ist oft in einer Tablettenformulierung erforderlich, um die Tablette und den Stempel vor dem Festkleben in der Pressform zu bewahren. A lubricant is often necessary in a tablet formulation to prevent the tablet and punches from sticking in the mold. Das Gleitmittel wird aus schmierigen Feststoffen ausgewählt, wie Talkum, Magnesium- und Calciumstearat, Stearinsäure und hydrierten Pflanzenölen. The lubricant is selected from slippery solids such as talc, magnesium and calcium stearate, stearic acid and hydrogenated vegetable oils.
  • [0070] [0070]
    Tablettenzerfallshilfsstoffe sind Substanzen, die quellen, wenn sie nass werden, um die Tablette aufzubrechen und den Wirkstoff freizusetzen. Tablet disintegrators are substances which swell when wetted to break up the tablet and release the drug. Sie umfassen Stärkearten, Tonerden, Cellulosen, Algine und Gummis. They include starches, clays, celluloses, algins and gums. Insbesondere können Mais- und Kartoffelstärken, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Holzcellulose, pulverisierter natürlicher Schwamm, Kationenaustauscherharze, Alginsäure, Guargummi, Citruspulpe und Carboxymethylcellulose beispielsweise verwendet werden, wie auch Natriumlaurylsulfat. In particular, corn and potato starches, methylcellulose, agar, bentonite, wood cellulose, powdered natural sponge, cation exchange resins, alginic acid, guar gum, citrus pulp and carboxymethylcellulose can be used, for example, as well as sodium lauryl sulfate.
  • [0071] [0071]
    Enterische Formulierungen werden oft verwendet, um einen Wirkstoff vor den starken Säuren des Magens zu schützen. Enteric formulations are often used to protect an active ingredient from the strongly acid of the stomach. Solche Formulierungen werden durch Überziehen einer festen Dosierungsform mit einem Polymerfilm erzeugt, der in sauren Umgebungen unlöslich und in basischen Umgebungen löslich ist. Such formulations are created by coating a solid dosage form with a polymer film which is insoluble and soluble in basic environments in acidic environments. Beispielsgemäße Filme sind Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephtalat und Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat. Example Proper films are cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose.
  • [0072] [0072]
    Wenn es gewünscht ist, die Verbindung als Zäpfchen zu verabreichen, können die gewöhnlichen Grundlagen verwendet werden. When it is desired to administer the compound as a suppository, the usual bases may be used. Cacaobutter ist eine übliche Zäpfchengrundlage, die durch die Zugabe von Wachsen modifiziert werden kann, um deren Schmelzpunkt leicht anzuheben. Cocoa butter is a traditional suppository base, which may be modified by the addition of waxes to slightly raise its melting point. Wassermischbare Zäpfchengrundlagen, die insbesondere Polyethylenglycole mit verschiedenen Molekulargewichten umfassen, werden ebenfalls häufig verwendet. Water-miscible suppository bases comprising, particularly, polyethylene glycols of various molecular weights may also be used frequently.
  • [0073] [0073]
    Transdermalpflaster wurden kürzlich populär. Transdermal patches have become popular recently. Typischerweise weisen sie eine harzartige Zusammensetzung auf, worin die Arzneimittel sich lösen oder teilweise lösen, die mit der Haut durch einen Film in Kontakt gehalten wird, der die Zusammensetzung schützt. Typically, they have a resinous composition in which the drugs dissolve or partially dissolve, which is held with the skin by a film in contact, which protects the composition. Es tauchten in diesem Feld kürzlich viele Patente auf. It appeared in the field recently many patents. Andere kompliziertere Pflasterzusammensetzungen werden auch verwendet, insbesondere die mit einer mit Poren gelochten Membran, durch die die Arzneimittel durch osmotische Wirkung gepumpt werden. Other, more complicated patch compositions are also in use, particularly those through which the drugs are pumped by osmotic action with a perforated membrane having pores.
  • [0074] [0074]
    Die folgende Tabelle liefert eine erläuternde Liste an Formulierungen zur Verwendung mit den Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. The following table provides an illustrative list of formulations for use with the compounds employed in the present invention. Das Folgende wird bereitgestellt, um die Erfindung zu erläutern. The following is provided to illustrate the invention.
  • Formulierung 1 Formulation 1
  • [0075] [0075]
    Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung folgender Inhaltsstoffe hergestellt: The following ingredients are hard gelatin capsules using prepared:
    Menge Quantity
    (mg/Kapsel) (Mg / capsule)
    Wirkstoff Active substance 250 250
    Stärke, getrocknet Starch, dried 200 200
    Magnesiumstearat Magnesium stearate 10 10
    Gesamt Total 460 mg 460 mg
  • [0076] [0076]
    Die obigen Inhaltsstoffe werden gemischt und in Hartgelatinekapseln in Mengen von 460 mg gefüllt. The above ingredients are mixed and filled into hard gelatin capsules in 460 mg quantities.
  • Formulierung 2 Formulation 2
  • [0077] [0077]
    Eine Tablette wird unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt: A tablet is prepared using the ingredients below:
    Menge Quantity
    (mgl/Tablette) (Mgl / tablet)
    Wirkstoff Active substance 250 250
    mikrokristalline Cellulose microcrystalline cellulose 400 400
    pyrogen hergestelltes Silicium fumed silicon dioxid 10 dioxide 10
    Stearinsäure Stearic acid 5 5
    Gesamt Total 665 mg 665 mg
  • [0078] [0078]
    Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepresst, wobei jede 665 mg wiegt. The components are blended and compressed to form tablets, each weighing 665 mg.
  • Formulierung 3 Formulation 3
  • [0079] [0079]
    Eine Aerosollösung, die die folgenden Bestandteile enthält, wird hergestellt: An aerosol solution containing the following ingredients is prepared:
    Gewichtprozent Weight percent
    Wirkstoff Active substance 0,25 0.25
    Ethanol Ethanol 29,75 29.75
    Propellant 22 (Chlordifluormethan) Propellant 22 (Chlorodifluoromethane) 70,00 70.00
    Gesamt Total 100,00 100.00
  • [0080] [0080]
    Der Wirkstoff wird mit Ethanol gemischt und das Gemisch wird zu einem Teil Propellant 22 gegeben, auf –30°C abgekühlt und in ein Abfüllgerät gegeben. The active ingredient is mixed with ethanol and the mixture added to a portion of the propellant 22, cooled to -30 ° C and transferred to a filling device. Die erforderliche Menge wird anschließend in einen Edelstahlbehälter gefüllt und mit dem Rest des Propellants verdünnt. The required amount is then fed to a stainless steel container and diluted with the remainder of the propellant. Die Ventileinheiten werden anschließend am Behälter angebracht. The valve units are then fitted to the container.
  • Formulierung 4 Formulation 4
  • [0081] [0081]
    Tabletten, die jeweils 60 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt: Tablets, each containing 60 mg of active ingredient are made as follows:
    Wirkstoff Active substance 60 mg 60 mg
    Stärke Strength 45 mg 45 mg
    Mikrokristalline Cellulose Microcrystalline cellulose 35 mg 35 mg
    Polyvinylpyrrolidon Polyvinylpyrrolidone 4 mg 4 mg
    Natriumcarboxymethylstärke Sodium carboxymethyl starch 4,5 mg 4.5 mg
    Magnesiumstearat Magnesium stearate 0,5 mg 0.5 mg
    Talkum Talc 1 mg 1 mg
    Gesamt Total 150 mg 150 mg
  • [0082] [0082]
    Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. The active ingredient, starch and cellulose are passed through a No. 45 mesh U.S. sieve and mixed thoroughly. Die wässrige Lösung, die Polyvinylpyrrolidon enthält, wird mit dem entstehenden Pulver vermischt und das Gemisch wird anschließend durch ein Nr. 14 Mesh US Sieb gegeben. The aqueous solution containing polyvinylpyrrolidone is mixed with the resultant powder, and the mixture then is passed through a No. 14 mesh U.S. sieve. Die so hergestellten Granula werden bei 50°C getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh US Sieb gegeben. The granules so produced are dried at 50 ° C and passed through a No. 18 mesh U.S. sieve. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 60 Mesh US Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepresst, die jeweils 150 mg wiegen. The sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate, and talc, previously passed through a No. 60 mesh U.S. sieve, added to the granules and pressed after mixing in a tablet machine to yield tablets each weighing 150 mg.
  • Formulierung 5 Formulation 5
  • [0083] [0083]
    Kapseln, die jeweils 80 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt: Capsules, each containing 80 mg of active ingredient are made as follows:
    Wirkstoff Active substance 80 mg 80 mg
    Stärke Strength 59 mg 59 mg
    Mikrokristalline Cellulose Microcrystalline cellulose 59 mg 59 mg
    Magnesiumstearat Magnesium stearate 2 mg 2 mg
    Gesamt Total 200 mg 200 mg
  • [0084] [0084]
    Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 200 mg Mengen abgefüllt. The active ingredient, cellulose, starch and magnesium stearate are blended, passed through a sieve no. 45 mesh U.S., and filled into hard gelatin capsules in 200 mg quantities.
  • Formulierung 6 Formulation 6
  • [0085] [0085]
    Zäpfchen, die jeweils 225 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt: Suppositories, each containing 225 mg of active ingredient are made as follows:
    Wirkstoff Active substance 225 mg 225 mg
    Gesättigte Fettsäureglyceride Saturated fatty acid glycerides 2 000 mg 2 000 mg
    Gesamt Total 2 225 mg 2 225 mg
  • [0086] [0086]
    Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh US Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden. The active ingredient is passed through a sieve. No. 60 mesh U.S. and suspended in the saturated fatty acid glycerides previously melted using the minimum heat necessary. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2 g gegossen und abgekühlt. The mixture is then poured and cooled in a suppository mold of nominal 2 g capacity.
  • Formulierung 7 Formulation 7
  • [0087] [0087]
    Suspensionen, die jeweils 50 mg des Wirkstoffs pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt: Suspensions, each containing 50 mg of active ingredient per 5 ml dose are made as follows:
    Wirkstoff Active substance 50 mg 50 mg
    Natriumcarboxymethylcellulose Sodium 50 mg 50 mg
    Sirup Syrup 1,25 ml 1.25 ml
    Benzoesäurelösung Benzoic acid 0,10 ml 0.10 ml
    Geschmacksstoff Flavor qv qv
    Farbstoff Dye qv qv
    Gereinigtes Wasser auf gesamt Purified water to total 5 ml 5 ml
  • [0088] [0088]
    Der Wirkstoff wird durch ein Nr.45 Mesh US Sieb gegeben und mit Natriumcarboxymethylcellulose und Sirup vermischt, um eine glatte Paste zu erhalten. The active ingredient is passed through a No. 45 mesh U.S. sieve and mixed with the sodium carboxymethyl cellulose and syrup to form a smooth paste. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit einem Anteil Wasser vermischt, und unter Rühren zugegeben. The benzoic acid solution, flavor and color are diluted with a portion of water and added, with stirring. Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erhalten. Sufficient water is then added to produce the required volume.
  • Formulierung 8 Formulation 8
  • [0089] [0089]
    Eine intravenöse Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden: An intravenous formulation may be prepared as follows:
    Wirkstoff Active substance 100 mg 100 mg
    Mannit Mannitol 100 mg 100 mg
    5 N Natriumhydroxid 5N sodium hydroxide 200 ml 200 ml
    Gereinigtes Wasser auf gesamt Purified water to total 5 ml 5 ml
  • [0090] [0090]
    Der Fachmann versteht, dass die obigen Verfahren auch auf ein Verfahren zur Behandlung von Migräne angewendet werden können, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung, die die Aktivität eines selektiven iGluR 5 Rezeptorantagonisten besitzt, an einen Patienten umfasst. The skilled artisan will understand that the above method can also be applied to a method for the treatment of migraine, which comprises administering an effective amount of a compound having the activity of a selective iGluR 5 receptor antagonist to a patient.
  • [0091] [0091]
    Die Hemmung der neuronalen duralen Proteinextravasation ist ein beispielhafter Mechanismus für das erfindungsgemäße Verfahren. The inhibition of neuronal protein extravasation dural is an exemplary mechanism for the novel process. Das Verfahren erfordert ferner, dass Verbindungen, die eine solche Hemmung zeigen, auch eine selektive Bindung und Hemmung des iGluR 5 Rezeptors demonstrieren. The method further requires that compounds which exhibit such inhibition, a selective binding and inhibition of the iGluR demonstrate 5 receptor. Der Satz an Verbindungen, der zur Erläuterung der Prinzipien der vorliegenden Erfindung verwendet wird, und die pharmakologischen Tests, die zur Demonstration der mechanistischen Effektivität der Erfindung verwendet werden, sind im folgenden beschrieben. The set of compounds, which is used to explain the principles of the present invention and the pharmacological assays employed to demonstrate the mechanistic effectiveness of the invention are described in the following. Man nimmt an, dass die Verbindungen III, IV(a) und IV(b) hierin neue Verbindungen repräsentieren, die vorher weder als selektive iGluR 5 Rezeptorantagonisten beschrieben wurden noch als wirksam zur Behandlung von Migräne erwähnt wurden. It is believed that the compounds III, IV (a) and IV (b) herein, represent novel compounds which have been previously mentioned either as selective iGluR 5 receptor antagonists have been described as more effective for the treatment of migraine. Die Verbindungen II, IV(a) und IV(b) wenden daher als zusätzliche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung bereitgestellt. The compounds II, IV (a) and IV (b), therefore, apply the provision of additional embodiments of the present invention.
  • [0092] [0092]
    Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen Verfahren. The following examples illustrate the process according to the invention. Die Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind für den Fachmann leicht erhältlich. The reagents and starting materials are readily available to the skilled artisan. Diese Beispiele sind nur erläuternd und sollen nicht so aufgefasst werden, dass sie den Schutzumfang der Erfindung beschränken. These examples are illustrative only and are not to be construed as limiting the scope of the invention. Wie hierin verwendet, haben die folgenden Ausdrücke die angegebenen Bedeutungen: "iv" steht für intravenös, "po" steht für oral, "ip" steht für intraperitoneal, "Äqu." As used herein, the following terms have the indicated meanings: "iv" means intravenous, "PO" stands for oral, "ip" is intraperitoneal, "eq." steht für Äquivalente, "g" steht für Gramm, "mg" steht für Milligramm, "l" steht für Liter, "ml" steht für Milliliter, "μl" steht für Mikroliter, "mol" steht für Mol, "mmol" steht für Millimol, "psi" steht für Pounds pro Quadratinch, "mm Hg" bezieht sich auf Millimeter Quecksilber, "min" steht für Minuten, "h" steht für Stunden, "°C" steht für Grad Celsius, "TLC" steht für Dünnschichtchromatographie, "HPLC" steht für Hochleistungsflüssigchromatographie, "R f " steht für einen Retentionsfaktor, "R 1 " steht für die Retentionszeit, "δ" bezieht sich auf Teile pro Million feldabwärts von Trimethylsilan, "THF" steht für Tetrahydrofuran, "DMF" steht für N,N-Dimethylformamid, "DMSO" steht für Dimethylsulfoxid, "aq" steht für wässrig, "EtOAc" steht für Ethylacetat, "iPrOAc" steht für Isopropylacetat, "MeOH" steht für Methanol, "MTBE" steht für tert-Butylmethylether, "RT" steht für Raumtemperatur, "K i " steht für die Dissoziationskonstante eines Enzym-Antagonist-Komplexes und dient als Index für die Ligandenbindung und "HD 50 " und "HD 100 " beziehen sich auf Dosen eines verabreichten therapeutischen Mittels, das jeweils eine Verringerung von 50 % und 100 % in einer physiologischen Reaktion hervorruft. stands for equivalents, "g" refers to grams, "mg" refers to milligrams, "L" refers to liters, "mL" refers to milliliters, "ul" means microliter, "mol" refers to moles, "mmol" refers for millimoles, "psi" stands for pounds per square inch, "mm Hg" refers to millimeters of mercury, "min" means minutes, "h" means hours, "° C" refers to degrees Celsius, "TLC" refers to thin layer chromatography, "HPLC" refers to high performance liquid chromatography, "R f" refers to a retention factor, "R 1" refers to the retention time, "δ" refers to parts per million downfield from trimethylsilane, "THF" means tetrahydrofuran, "DMF" stands for N, N-dimethylformamide, "DMSO" stands for dimethylsulfoxide, "aq" refers to aqueous, "EtOAc" stands for ethyl acetate, "iPrOAc" refers to isopropyl acetate, "MeOH" means methanol, "MTBE" refers to tert-butyl butyl methyl ether, "RT" stands for room temperature, "Ki" is the dissociation constant of an enzyme-antagonist complex and serves as an index of ligand binding and "HD 50" and "HD 100" refer to doses of an administered therapeutic agent in each case a reduction of 50% and 100% in a physiological response causes.
  • Beispiel 1 Verbindung 1 Example 1 Compound 1 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-Carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäure
  • [0093] [0093]
    Der Fachmann wird erkennen, dass die Verbindung I ein anregender Aminosäurerezeptorantagonist ist, selektiv für den iGluR 5 Rezeptorsubtyp. The skilled artisan will recognize that the compound I is a stimulating amino acid receptor antagonist, selective for the iGluR 5 receptor subtype. Die Verbindung I kann leicht durch einen Fachmann hergestellt werden, gemäß bekannter allgemeiner Verfahren, wie sie in Compound I may be readily prepared by one skilled in the art according to known general methods as described in US 5 446 051 A US 5,446,051 A beschrieben sind und spezifischer wie sie kürzlich in WO 98 45 270 A vom 15 Oktober 1998, veröffentlicht sind. are described and specific as 98 45 270 A are of 15 October 1998, published recently in WO.
  • Verbindung II (Referenz) Compound II (Reference) 3S,4aR,6S,8aR-6-((((1H-Tetrazol-5-yl)methyl)oxy)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäure
  • [0094] [0094]
    Die Fachleute werden die Verbindung II als anregenden Aminosäurerezeptorantagonist erkennen, der für den iGluR 5 Rezeptorsubtyp selektiv ist. The skilled artisan will recognize Compound II as stimulating amino acid receptor antagonist, selective for the iGluR 5 receptor subtype. Die Verbindung II kann leicht hergestellt und durch den Fachmann aufgetrennt werden gemäß bekannter allgemeiner Verfahren, wie sie in The compound II can be easily prepared and separated by the skilled artisan according to known general methods as described in US 5 670 516 A US 5,670,516 A (siehe Beispiel Nr 11, Verbindung Nr 7) beschrieben sind und spezifischer wie sie kürzlich in WO 98 45 270 A vom 15 Oktober 1998, veröffentlicht sind. (See Example No. 11, Compound No. 7), to be specific as they are published recently in WO 98 45270 A dated 15 October 1998.
  • Verbindung III (Referenz) Compound III (Reference)
  • [0095] [0095]
    Die Verbindung III steht für eine neue Verbindung, die funktionell als selektiver iGluR 5 Rezeptorantagonist dient. Compound III represents a novel compound which functionally 5 receptor antagonist serves as a selective iGluR. Die Verbindung III kann leicht hergestellt werden. The compound III can be easily prepared. Das gewünschte Enantiomer kann optisch gelöst werden und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindung III enthalten, können schnell gemäß allgemeiner Verfahren formuliert werden, die im wesentlichen wie für Beispiel Nr 8, Verbindung Nr 8 der The desired enantiomer may be optically resolved, and the pharmaceutical compositions containing the compound III, according to general methods can quickly be formulated essentially as described for Example No. 8, Compound No. 8 of US 5 670 516 A US 5,670,516 A beschrieben sind, deren gesamter Inhalt hiermit eingeführt ist. are described, the entire contents of which are incorporated by reference.
  • Verbindung IV (b) 3S,4aR,6S,8aR Compound IV (b) 3S, 4aR, 6S, 8aR Ethyl-6-(((2S)-2-(ethoxycarbonyl)-4,4-difluorpyrrolidinyl)methyl)-1,2,3,4,4a-5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carboxylat
  • A. Herstellung von 3S,4aR,6S,8aR A. Preparation of 3S, 4aR, 6S, 8aR Ethyl-6-((4-methylphenyl)sulfonyloxy)methyl)-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carboxylat
  • [0096] [0096]
    Zu einer Lösung aus 15,0 g (50,1 mmol) an Hydroxymethylzwischenprodukt (siehe Col. 11-12, Schema II der To a solution of 15.0 g (50.1 mmol) of Hydroxymethylzwischenprodukt (see Col. 11-12, Scheme II of US 5 356 902 A US 5,356,902 A , deren gesamter Inhalt hiermit eingeführt ist) die in CH 2 Cl 2 (100 ml) auf 0°C gekühlt ist, wird Triethylamin (20,9 ml, 150,3 mmol) gefolgt von Toluolsulfonylchlorid (19,1 g, 100,2 mmol) gelöst in CH 2 Cl 2 (100 ml) gegeben. , The entire contents of which is hereby incorporated) 2 Cl 2 (100 ml) is cooled to 0 ° C in CH, triethylamine (20.9 ml, 150.3 mmol) followed by toluenesulfonyl chloride (19.1 g, 100.2 mmol) added 2 (100 mL) in CH 2 Cl. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur erwärmt und für 16 h gerührt und dann zwischen CH 2 Cl 2 und 10 % wässrigem NaHCO 4 aufgeteilt. The reaction is warmed to room temperature and stirred for 16 h and then partitioned between CH 2 Cl 2 and 10% aqueous NaHCO 4. Die wässrige Phase wird mit CH 2 Cl 2 extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO 4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. The aqueous phase is extracted with CH 2 Cl 2 and the combined organic phases are dried over MgSO 4, filtered and concentrated in vacuo. Eine Säulenchromatographie (10-50 % EtOAc/Hexan) ergibt 20,1 g (89 %) der gewünschten Zwischenprodukttitelverbindung als farbloses Öl. Column chromatography (10-50% EtOAc / hexanes) afforded 20.1 g (89%) of the desired intermediate title compound as a colorless oil.
    • MS (m/e) 451,5 (M + ) Berechnet für C 22 H 31 NO 7 S × 0,1 CH 2 Cl 2 Theorie: C 57,45, H 6,81, N 3,03. MS (m / e) 451.5 (M +) Calculated for C 22 H 31 NO 7 S × 0.1 CH 2 Cl 2 Theory: C 57.45, H 6.81, N 3.03. Gefunden: C 57,76, H 6,93, N 3,35. Found: C 57.76, H 6.93, N 3.35.
    • 13 C NMR (DMSO-d 6 ): δ 171,4, 144,8, 132,4, 130,1, 127,6, 74,6, 60,4, 53,1, 52,4, 44,1, 34,6, 31,8, 31,0, 29,8, 28,8, 24,9, 23,3, 21,0, 14,0. 13 C NMR (DMSO-d 6) δ 171.4, 144.8, 132.4, 130.1, 127.6, 74.6, 60.4, 53.1, 52.4, 44.1 , 34.6, 31.8, 31.0, 29.8, 28.8, 24.9, 23.3, 21.0, 14.0.
  • B. Herstellung von 3S,4aR,6S,8aR B. Preparation of 3S, 4aR, 6S, 8aR Ethyl-6-(((3S,5S)-5-(ethoxycarbonyl)-3-hydroxypyrrolidinyl)methyl)-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carboxylat
  • [0097] [0097]
    Ein Gemisch aus trans-4-Hydroxy-L-prolinethylester (6,5 g, 33,1 mmol), der Verbindung von Schritt A oben (10,0 g, 22,0 mmol) und Kaliumcarbonat (4,6 g, 33,1 mmol) wird am Rückfluss in Acetonitril (22 ml) für 60 h erhitzt. A mixture of trans-4-hydroxy-L-proline ethyl ester (6.5 g, 33.1 mmol), the compound from Step A above (10.0 g, 22.0 mmol) and potassium carbonate (4.6 g, 33 , 1 mmol) is heated at reflux in acetonitrile (22 ml) for 60 h. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen CH 2 Cl 2 und Wasser aufgeteilt. The reaction mixture is cooled to room temperature and partitioned between water 2 Cl 2 and CH. Die wässrige Phase wird zweimal mit CH 2 Cl 2 extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO 4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. The aqueous phase is extracted twice with CH 2 Cl 2 and the combined organic phases are dried over MgSO 4, filtered and concentrated in vacuo. Eine Säulenchromatographie (50 % EtOAc/Hexan gefolgt von 5 % MeOH/CH 2 Cl 2 ) ergibt 9,2 g (95 %) der gewünschten Zwischentitelverbindung als farbloses Öl. Column chromatography (50% EtOAc / hexane followed by 5% MeOH / CH 2 Cl 2) gives 9.2 g (95%) of the desired intermediate title compound as a colorless oil.
    • MS (m/e) 441,3 (M + ). MS (m / e) 441.3 (M +). Berechnet für C 22 H 36 N 2 O 7 S: Theorie: C 59,98, H 8,24, N 6,36. Calculated for C 22 H 36 N 2 O 7 S: Theory: C 59.98, H 8.24, N 6.36. Gefunden: C 60,17, H 8,23, N 6,43. Found: C 60.17, H 8.23, N 6.43.
  • C. Herstellung von 3S,4aR,6S,8aR C. Preparation of 3S, 4aR, 6S, 8aR Ethyl-6-(((5S)-5-(ethoxycarbonyl)-3-oxopyrrolidinyl)methyl)-2-metnoxycarbonyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carboxylat
  • [0098] [0098]
    Zu einer Lösung aus DMSO (2,3 ml, 32,5 mmol), die auf –78°C in CH 2 Cl 2 (25 ml) gekühlt ist, wird tropfenweise Oxalylchlorid (1,4 ml, 16,3 mmol) gegeben. To a solution of DMSO (2.3 mL, 32.5 mmol), which is cooled to -78 ° C in CH 2 Cl 2 (25 mL), oxalyl chloride is added dropwise (16.3 mmol, 1.4 ml,) where , Das Reaktionsgemisch wird für 5 min gerührt und dann wird die Verbindung von Schritt B oben (6,0 g, 13,6 mmol), die in 20 ml CH 2 Cl 2 gelöst ist, zugegeben. The reaction mixture is stirred for 5 min and then the compound of Step B above (6.0 g, 13.6 mmol) which is dissolved in 20 ml CH 2 Cl 2, was added. Während dem Rühren für 45 min bei –78°C wird Triethylamin (9,5 ml, 32,5 mmol) zugegeben. While stirring for 45 min at -78 ° C triethylamine (9.5 ml, 32.5 mmol) is added. Die Reaktion wird über etwa 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt und durch die Zugabe von 10 % wässrigem NaHSO 4 gestoppt. The reaction is heated for about 2 hours at room temperature and stopped by the addition of 10% aqueous NaHSO 4. Die wässrige Phase wird mit CH 2 Cl 2 extrahiert und die organischen Phasen werden über MgSO 4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. The aqueous phase is extracted with CH 2 Cl 2 and the organic phases are dried over MgSO 4, filtered and concentrated in vacuo. Eine Säulenchromatographie (25-50 % EtOAc/Hexan) ergibt 4,6 g (78 %) der gewünschten Zwischenprodukttitelverbindung als farbloses Öl: MS (m/e): 439,1 (M + ). Column chromatography (25-50% EtOAc / hexanes) afforded 4.6 g (78%) of the desired intermediate title compound as a colorless oil: MS (m / e): 439.1 (M +).
  • D. Herstellung von 3S,4aR,6S,8aR D. Preparation of 3S, 4aR, 6S, 8aR Ethyl-6-(((2S)-2-(ethoxycarbonyl)-4,4-difluorpyrrolidinyl)methyl)-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carboxylat
  • [0099] [0099]
    Zu einem Gemisch der Verbindung von Schritt C oben (4,62 g, 10,5 mmol), das auf –78°C in CH 2 Cl 2 (50 ml) gekühlt ist, wird tropfenweise Diethylaminoschwefeltrifluorid (3,5 ml, 26,3 mmol) gegeben. To a mixture of the compound from Step C above (4.62 g, 10.5 mmol) is cooled to -78 ° C in CH 2 Cl 2 (50 ml), is added dropwise diethylaminosulfur trifluoride (3.5 ml, 26, 3 mmol). Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen, wird für weitere 48 h gerührt und dann durch die Zugabe von MeOH gestoppt. The reaction was allowed to warm to room temperature, stirred for a further 48 h and then quenched by the addition of MeOH. Nach der Konzentration im Vakuum wird der Rückstand zwischen CH 2 Cl 2 und gesättigtem wässrigem NaHCO 3 aufgeteilt. After concentration in vacuo, the residue partitioned between CH 2 Cl 2 and saturated aqueous NaHCO 3 is divided. Die wässrige Phase wird mit CH 2 Cl 2 extrahiert und die organischen Phasen werden über MgSO 4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. The aqueous phase is extracted with CH 2 Cl 2 and the organic phases are dried over MgSO 4, filtered and concentrated in vacuo. Eine Säulenchromatographie (25-50 % EtOAc/Hexan) ergibt 3,3 g (68 %) der gewünschten Zwischentitelverbindung als farbloses Öl: Column chromatography (25-50% EtOAc / hexanes) afforded 3.3 g (68%) of the desired intermediate title compound as a colorless oil:
    MS (m/e): 461,2 (M + ). MS (m / e): 461.2 (M +). Berechnet für C 22 H 34 F 2 N 2 O 6 : Theorie: C 57,38, H 7,44, N 6,08. Calculated for C 22 H 34 F 2 N 2 O 6: Theory: C 57.38, H 7.44, N 6.08. Gefunden: C 57,28, N 7,52, N 6,13. Found: C, 57.28; N, 7.52; N 6.13.
  • E. Herstellung von 3S,4aR,6S,8aR E. Preparation of 3S, 4aR, 6S, 8aR Ethyl-6-(((2S)-2-(ethoxycarbonyl)-4,4-difluorpyrrolidinyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carboxylat (Verbindung IV (b)) (Compound IV (b))
  • [0100] [0100]
    Eine Lösung der Verbindung von Schritt D oben (3,3 g, 7,10 mmol) gelöst in CH 2 Cl 2 (40 ml), wird auf 0°C gekühlt und mit Trimethylsilyliodid (3,0 ml, 21,3 mmol) versetzt. A solution of the compound from Step D above (3.3 g, 7.10 mmol) dissolved in CH 2 Cl 2 (40 ml), cooled to 0 ° C and treated with trimethylsilyl iodide (3.0 ml, 21.3 mmol) was added. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen, wird für weitere 4 h gerührt und dann durch die Zugabe von gesättigtem wässrigem NaHCO 3 (50 ml) gestoppt. The reaction was allowed to warm to room temperature, stirred for a further 4 h and then quenched by the addition of saturated aqueous NaHCO 3 (50 ml). Die wässrige Phase wird mit CH 2 Cl 2 extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit einer 1 N Lösung aus Natriumthiosulfat gewaschen, über MgSO 4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. The aqueous phase is extracted with CH 2 Cl 2 and the combined organic phases are washed with a 1 N solution of sodium thiosulfate, dried over MgSO 4, filtered and concentrated in vacuo. Das Material wird chromatographiert (2 % MeOH/ CH 2 Cl 2 ), in 20 ml Et 2 O gelöst und 50 ml einer HCl/Et 2 O Lösung werden zugegeben. The material is chromatographed (2% MeOH / CH 2 Cl 2), dissolved in 20 ml Et 2 O and 50 ml of a HCl / Et2O solution is added. Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 2,6 g (76 %) der schließlichen Titelverbindung als weißer Feststoff entfernt. The solvent (76%) of final title compound removed in vacuo to give 2.6 g as a white solid.
    • MS (m/e): 403,4 (M + ) Berechnet für C 20 Ha 2 Cl 2 F 2 N 2 O 4 : Theorie: C 50,53, H 7,21, N 5,89. MS (m / e): 403.4 (M +) Calculated for C 20 Ha 2 Cl 2 F 2 N 2 O 4: Theory: C, 50.53; H, 7.21; N, 5.89. Gefunden: C 50,90, H 7,41, N 5,84. Found: C, 50.90; H, 7.41; N, 5.84.
    • 13 C NMR (D 2 O) δ 170,3, 167,7, 125,1, (t, J CF = 249,1 Hz), 65,9, 65,0, 64,1, 63,4, 60,1 (t, J CF = 33,9 Hz), 57,6, 52,8, 42,9, 37,2 (t, J CF = 26,4 Hz), 34,5, 31,7, 31,3, 30,5, 28,4, 26,9, 24,3, 13,6. 13 C NMR (D 2 O) δ 170.3, 167.7, 125.1, (t, J CF = 249.1 Hz), 65.9, 65.0, 64.1, 63.4, 60 , 1 (t, J CF = 33.9 Hz), 57.6, 52.8, 42.9, 37.2 (t, J CF = 26.4 Hz), 34.5, 31.7, 31 , 3, 30.5, 28.4, 26.9, 24.3, 13.6.
  • Verbindung IV (a) 3S,4aR,6S,8aR Compound IV (a) 3S, 4aR, 6S, 8aR 6-(((2S)-2-(Carbonsäure)-4,4-difluorpyrrolidinyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäure
  • [0101] [0101]
    Eine Lösung aus 3S,4aR,6S,8aR A solution of 3S, 4aR, 6S, 8aR Ethyl-6-(((2S)-2-(ethoxycarbonyl)-4,4-difluorpyrrolidinyl)methyl)-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carboxylat (3,3 g, 7,10 mmol), der Verbindung von Schritt D oben, die in 5 N wässrigem HCl (15 ml) gelöst ist, wird bei 90°C für 18 h erhitzt. (3.3 g, 7.10 mmol), the compound of Step D above, (15 ml) is dissolved in 5 N aqueous HCl is heated at 90 ° C for 18 h. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum konzentriert. The reaction mixture is cooled to room temperature and concentrated in vacuo. Der entstehende rohe Schaum wird in Wasser (75 ml) gelöst und in Anwesenheit eines Dowex 50X8 (100-200) Ionenaustauschharzes (10 g) für 2 h gerührt. The resulting crude foam was dissolved in water (75 mL) and in the presence of Dowex 50X8 (100-200) ion-exchange resin (10 g) stirred for 2 h. Das Harz wird filtriert, nacheinander mit 1:1 THF/H 2 O und Wasser gewaschen und dann in Anwesenheit von 10 % Pyridin/H 2 O für 2 h gerührt. The resin is filtered, washed successively with 1: 1 THF / H 2 O and water and then in the presence of 10% pyridine / H 2 O for 2 h stirred. Nach der Filtration wird das Harz mit Wasser gewaschen und das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung (0,6 g, 97 %) als weißer Schaum konzentriert. After filtration, the resin is washed with water and the filtrate is concentrated as a white foam in vacuo to give the title compound (0.6 g, 97%).
    • MS (m/e) 347,2 (M + ) Berechnet für C 16 H 24 F 2 N 2 O 4 × 0,1 H 2 O: Theorie: C 55,19, H 7,01, N 8,05. MS (m / e) 347.2 (M +) Calculated for C 16 H 24 F 2 N 2 O 4 × 0.1 H 2 O: Theory: C 55.19, H 7.01, N 8.05. Gefunden: C 54,81, H 6,82, N 8,13. Found: C, 54.81; H, 6.82; N, 8.13.
    • 13 C NMR (D 2 O): δ 175,1, 171,1, 125,6 (t, J CF = 249,4 Hz,), 67,9, 63,0, 59,3 (t, J CF = 34,0 Hz), 54,5, 42,5, 37,5 (t, J CF = 24,9 Hz), 34,3, 32,7, 32,4, 30,6, 28,2, 27,0, 24,3. 13 C NMR (D 2 O): δ 175.1, 171.1, 125.6 (t, J CF = 249.4 Hz), 67.9, 63.0, 59.3 (t, J CF = 34.0 Hz), 54.5, 42.5, 37.5 (t, J CF = 24.9 Hz), 34.3, 32.7, 32.4, 30.6, 28.2, 27.0, 24.3.
  • Beispiel 2 Example 2
  • [0102] [0102]
    Um zu zeigen, dass der iGluR 5 Rezeptorsubtyp die neurogene Proteinextravasation vermittelt, eine funktionelle Eigenschaft von Migräne, wird die Bindungsaffinität der ausgewählten Verbindungen an den iGluR 5 Rezeptor zuerst unter Verwendung von Standardverfahren gemessen. In order to show that the iGluR 5 receptor subtype mediates neurogenic protein extravasation, a functional characteristic of migraine, the binding affinity of selected compounds to the iGluR 5 receptor first using standard procedures. Beispielsweise kann die Aktivität von Verbindungen, die an den iGluR 5 Rezeptorantagonisten wirken, durch radioaktiv markierte Ligandenbindungsstudien am klonierten und exprimierten humanen iGluR 5 Rezeptor bestimmt werden (Korczak et al., 1994, Recept. Channels 3, 41-49) und durch elektrophysiologische Ganzzellspannungsklemmenaufzeichnungen von Strömen in akut isolieren dorsalen Wurzelganglionneuronen der Ratte (Bleakman et al., 1996, Mol. Pharmacol. 49, 581-585). For example, the activity of compounds acting at the iGluR 5 receptor antagonists may be determined by radiolabelled ligand binding studies at the cloned and expressed human iGluR 5 receptor (Korczak et al., 1994, Recept. Channels 3, 41-49) and by electrophysiological whole-cell voltage-clamp recordings of currents in acutely isolated dorsal Wurzelganglionneuronen the rat (Bleakman et al., 1996, Mol. Pharmacol. 49, 581-585). Die Selektivität der Verbindungen, die am iGluR 5 Rezeptorsubtyp wirken, kann dann durch den Vergleich der Agonistaktivität am iGluR 5 Rezeptor mit einer Antagonistaktivität an anderen AMPA und Kainatrezeptoren bestimmt werden. The selectivity of compounds acting at the iGluR 5 receptor subtype can then be determined by comparison of the agonist activity at the iGluR 5 receptor with an antagonist activity at other AMPA and kainate receptors. Verfahren, die für solche Vergleichsstudien brauchbar sind, umfassen Rezeptor-Ligandenbindungsstudien und elektrophysiologische Ganzzellspannungsklemmenaufzeichnungen an ganzen Zellen der funktionellen Aktivität an humanen GluR 1 , GluR 2 , GluR 3 und GluR 4 Rezeptoren (Fletcher et al., 1995, Recept. Channels 3, 21-31), Rezeptor-Ligandenbindungsstudien und elektrophysiologische Ganzzelispannungsklemmenaufzeichnungen der funktionellen Aktivität an humanen GluR 6 Rezeptoren (Hoo et al., Recept. Channels 3, 327-338) und elektrophysiologische Ganzzellspannungsklemmenaufzeichnungen der funktionellen Aktivität an AMPA Rezeptoren in akut isolierten cerebralen Purkinje Neuronen (Bleakman et al., 1996, Mol. Pharmacol. 49, 581-585) und andere Gewebe, die AMPA Rezeptoren exprimieren (Fletcher und Lodge, 1996, Pharmacol. Ther. 70, 65-89). Procedures which are useful for such comparison studies include receptor-ligand binding studies and electrophysiologic whole-cell voltage-clamp recordings of whole cells of functional activity at human GluR 1, GluR 2, GluR 3 and GluR 4 receptors (Fletcher et al., 1995, Recept. Channels 3, 21 -31), receptor-ligand binding studies and electrophysiologic Ganzzelispannungsklemmenaufzeichnungen of functional activity at human GluR 6 receptors (Hoo et al., Recept. Channels 3, 327-338) and electrophysiological whole-cell voltage-clamp recordings of functional activity at AMPA receptors in acutely isolated cerebral Purkinje neurons (Bleakman et al., 1996, Mol. Pharmacol. 49, 581-585) and other tissues expressing AMPA receptors (Fletcher and Lodge, 1996, Pharmacol. Ther. 70, 65-89).
  • iGluR 5 Antagonistbindungsstudienprofile 5 iGluR antagonist binding study profiles
  • [0103] [0103]
    Zelllinien (HEK 293 Zellen), die stabil mit humanen iGluR Rezeptoren transfiziert sind, werden verwendet. Cell lines (HEK 293 cells), stably transfected with human iGluR receptors are employed. Die Verdrängung von 3 [H] AMPA durch die Erhöhung der Konzentrationen des Antagonisten wird auf iGluR 1 , iGluR 2 , iGluR 3 und iGluR 4 exprimierenden Zellen gemessen, wobei die Verdrängung von 3 [H] Kainat(KA) auf iGluR 5 , iGluR 6 , iGluR 7 und KA2-exprimierenden Zellen gemessen wird. Displacement of 3 [H] AMPA by increasing concentrations of antagonist is measured on iGluR 1, iGluR 2, iGluR 3, and iGluR 4 expressing cells, wherein the displacement of 3 [H] kainate (KA) on iGluR 5, iGluR 6 , iGluR 7 and KA2-expressing cells is measured. Die geschätzte Antagonistbindungsaktivität (Ki) in μM wird für die Verbindungen I bis IV bestimmt. The estimated antagonist binding activity (Ki) in uM is determined for the compounds I to IV. Als Indiz der Selektivität wird auch das Verhältnis der Bindungsaffinität an den iGluR 2 AMPA Rezeptorsubtyp gegenüber der Bindungsaffinität an iGluR 5 Kainatrezeptorsubtyp bestimmt. As an indication of the selectivity and the ratio of binding affinity to the AMPA receptor subtype 2 iGluR compared to the binding affinity is determined iGluR 5 Kainatrezeptorsubtyp. Verbindungen, die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt werden, zeigen eine Bindungsaffinität von mindestens 10fach mehr für iGluR 5 als für iGluR 2 , bevorzugter mindestens 100fach. Compounds provided by the present invention exhibit a binding affinity of at least 10-fold more for iGluR 5 than for iGluR 2, more preferably at least 100-fold.
  • Beispiel 3 Example 3
  • [0104] [0104]
    Es wird das folgende Tiermodell verwendet, um die Fähigkeit jedes Satzes an Verbindungen zu bestimmen, um die Proteinextravasation zu hemmen, ein beispielhafter Funktionstest des neuronalen Mechanismus von Migräne. It is the following animal model used to determine the ability of each set of compounds to inhibit protein extravasation, an exemplary functional assay of the neuronal mechanism of migraine. Die für den Satz an Verbindungen in diesem Modell erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I (siehe später) zusammengefasst. The results obtained for the set of compounds in this model are shown in Table I (see below) are summarized.
  • Tiermodell der duralen Proteinextravasation Animal model of dural protein extravasation
  • [0105] [0105]
    Harlan Sprague-Dawley Ratten (225-325 g) oder Meerschweinchen von den Charles River Laboratories (225-325 g) werden mit Natriumpentobarbital (intraperitoneal jeweils 65 mg/kg oder 45 mg/kg) betäubt und in einen Stereotaxisrahmen (David Kopf Instruments) mit einer Einstellung des Schieberiegels bei –3,5 mm für Ratten oder –4,0 mm für Meerschweinchen gegeben. Harlan Sprague-Dawley rats (225-325 g) or guinea pigs from Charles River Laboratories (225-325 g) were anesthetized with sodium pentobarbital (intraperitoneal each 65 mg / kg or 45 mg / kg) anesthetized and placed in a stereotaxic frame (David Kopf Instruments) given with an adjustment of the sliding latch at -3.5 mm for rats or -4.0 mm for guinea pigs. Der sagitalen Mittellinieninzision des Fells folgend werden zwei Paare an bilateralen Löchern durch den Schädel gebohrt (6 mm posterior, 2,0 und 4,0 mm lateral für Ratten und 4 mm posterior und 3,2 und 5,2 mm lateral für Meerschweinchen, wobei alte Koordinaten sich auf die Scheitelhöhe beziehen). Following the sagittal midline of the hide, two pairs of bilateral holes are drilled through the skull (6 mm posteriorly, 2.0 and 4.0 mm laterally for rats and 4 mm posteriorly and 3.2 and 5.2 mm laterally for guinea pigs, wherein old coordinates relative to bregma). Es werden Paare von stimulierenden Edelstahlelektroden, die bis auf die Spitzen isoliert sind (Rhodes Medical Systems, Inc.) durch die Löcher in beide Hemisphären bis auf eine Tiefe von 9 mm (Ratten) oder 10,5 mm (Meerschweinchen) von der Dura abgesenkt. There are pairs of stainless steel stimulating electrodes, insulated except at the tips (Rhodes Medical Systems, Inc.) is lowered through the holes in both hemispheres to a depth of 9 mm (rats) or 10.5 mm (guinea pigs) from dura ,
  • [0106] [0106]
    Die femorale Vene wird freigelegt und eine Dosis der Testverbindung wird intravenös (iv) bei einem Dosierungsvolumen von 1 ml/kg injiziert oder in der Alternative wird die Testverbindung oral (po) durch die Gabe eines Volumens an 2,0 ml/kg verabreicht.. Etwa sieben Minuten später wird eine 50 mg/kg Dosis Evans Blau, ein fluoreszierender Farbstoff, ebenfalls intravenös injiziert. The femoral vein is exposed and a dose of the test compound is injected intravenously (iv) injected at a dosage volume of 1 ml / kg or in the alternative, the test compound is administered orally (po) by administering a volume of 2.0 ml / administered kg .. Approximately seven minutes later, a 50 mg / kg dose of Evans Blue, a fluorescent dye, is also injected intravenously. Das Evans Blau komplexiert mit Proteinen im Blut und funktioniert als Marker für die Proteinextravasation. The Evans Blue complexed with proteins in the blood and functions as a marker for protein extravasation. Exakt zehn Minuten nach der Injektion der Testverbindung wird das linke trigeminale Ganglion für drei Minuten bei einer Stromstärke von 1,0 mA (5 Hz, 4 msec Dauer) mit einem Modell 273 Potentiostat/Galvanostat (EG & G Princeton Applied Research) stimuliert. Exactly ten minutes post-injection of the test compound, the left trigeminal ganglion for three minutes at a current intensity of 1.0 mA (5 Hz, 4 msec duration) with a Model 273 potentiostat / galvanostat is stimulated (EG & G Princeton Applied Research).
  • [0107] [0107]
    Fünfzehn Minuten nach der Stimulierung werden die Tiere getötet und mit 20 ml Kochsalzlösung ausgeblutet. Fifteen minutes following stimulation, the animals are killed and exsanguinated with 20 mL of brine. Die Oberseite des Schädels wird entfernt, um die Gewinnung der Duramembranen zu erleichtern. The top of the skull is removed to facilitate the recovery of the Duramembranen. Die Membranproben werden von beiden Hemisphären entfernt, mit Wasser gewaschen und flach auf Mikroskopobjektträger verteilt. The membrane samples are removed from both hemispheres, washed with water and spread flat on microscope slides. Einmal getrocknet werden die Gewebe mit einer 70 % Glycerin Wasser Lösung mit Deckgläschen bedeckt. Once dried the fabric with a 70% glycerol-water solution are covered with cover slips.
  • [0108] [0108]
    Ein Fluoreszenzmikroskop (Zeiss), das mit einem Gittermonochromator und einem Spektrophotometer ausgestattet ist, wird zur Quantifizierung des Menge an Evans Blau Farbstoff in jeder Gewebeprobe verwendet. A fluorescence microscope (Zeiss) equipped with a grating monochromator and a spectrophotometer is used to quantify the amount of Evans Blue dye in each tissue sample. Eine Anregungswellenlänge von etwa 535 nm wird verwendet und es wird die Emissionsintensität bei 600 nm bestimmt. An excitation wavelength of approximately 535 nm is utilized and the emission intensity, it is determined at 600 nm. Das Mikroskop ist mit einem motorisierten Objekttisch ausgestattet und mit einem Personalcomputer verbunden. The microscope is equipped with a motorized stage and is connected to a personal computer. Dies erleichtert die computerkontrollierte Bewegung des Tisches bei Fluoreszenzmessungen an 25 Punkten (500 μm Schritte) auf jeder Duraprobe. This facilitates the computer-controlled movement of the stage with fluorescence measurements at 25 points (500 .mu.m steps) on each DuraProbe. Der Mittelwert und die Standardabweichung der Messungen werden vom Computer bestimmt. The mean and standard deviation of the measurements are determined by the computer.
  • [0109] [0109]
    Die Extravasation, die durch die elektrische Stimulation des trigeminalen Ganglions induziert wird, ist ein ipsilateraler Effekt (das heißt tritt nur auf der Seite der Dura auf, auf der das trigeminale Ganglion stimuliert wurde). The extravasation induced by the electrical stimulation of the trigeminal ganglion is an ipsilateral effect (i.e. occurs only on the side of the dura in which the trigeminal ganglion which was stimulated). Dies erlaubt es, die andere unstimulierte Hälfte der Dura als Kontrolle zu verwenden. This makes it possible to use the other unstimulated half of the dura as a control. Es wird das Verhältnis der Menge an Extravasation in der Dura von der stimulierten Seite im Vergleich zur Extravasationsmenge der unstimulierten Seite errechnet. It is calculated the ratio of the amount of extravasation in the dura from the stimulated side compared to the unstimulated side Extravasationsmenge. Kontrolltiere, die nur mit Kochsalzlösung dosiert werden, ergeben ein Verhältnis von etwa 2,0 in Ratten und etwa 1,8 in Meerschweinchen. Control animals dosed only with saline, yield a ratio of about 2.0 to about 1.8 in rats and guinea pigs. Im Gegensatz dazu würde eine Verbindung, die die Extravasation in der Dura der stimulierten Seite verhindert, ein Verhältnis von etwa 1,0 aufweisen. In contrast, a compound which prevents the extravasation in the dura of the stimulated side would have a ratio of about 1.0.
  • [0110] [0110]
    Es werden Dosis-Antwort-Kurven für jeden Satz an Verbindungen erzeugt und die Dosis, die die Extravasation um 50 % hemmt (HD 50 ) oder 100 % (HD 100 ), wird abgeschätzt. Are dose-response curves generated for each set of compounds and the dose that inhibits the extravasation by 50% (HD 50) or 100% (HD 100) is estimated. Die jeweiligen HD 50 und/oder HD 100 Werte für jeden Satz an in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen sind in der folgenden Tabelle I gezeigt. The respective HD 50 and / or HD 100 values for each set of compounds used in the present invention are shown in Table I below.
  • Tabelle I Hemmung der duralen Proteinextravasation (ng/kg) Table I. Inhibition of dural protein extravasation (ng / kg)
Classifications
International ClassificationA61P25/28, A61P25/18, A61K31/4725, A61P25/06, A61P25/30, C07D413/06, A61P21/02, A61P25/22, A61P25/16, A61P27/02, A61K31/472, A61P43/00, A61K31/5377, A61K31/00, A61K45/00, A61P25/14, A61P25/00, C07D401/06, A61P25/24, A61P25/04
Cooperative ClassificationC07D401/06, A61K31/4725, A61K31/00, A61K31/472
European ClassificationA61K31/00, A61K31/4725, A61K31/472, C07D401/06