DE60027677T2 - Verfahren zum Aufbringen von Mikrotröpfchen auf eine medizinische diagnostische Vorrichtung - Google Patents

Verfahren zum Aufbringen von Mikrotröpfchen auf eine medizinische diagnostische Vorrichtung Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • 1. Bereich der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft eine medizinisch-diagnostische Vorrichtung, die durch Non-impact-Druck hergestellt wird, genauer gesagt durch Non-impact-Druck eines Reagenzes auf eine hydrophile Oberfläche der Vorrichtung.
  • 2. Beschreibung des Stands der Technik
  • Eine Vielfalt von medizinisch-diagnostischen Verfahren umfasst Tests von biologischen Flüssigkeiten, wie z.B. Blut, Urin oder Speichel, und beruht auf einer Änderung einer physikalischen Kenngröße solch einer Flüssigkeit oder eines Elements der Flüssigkeit, wie z.B. Blutserum. Die Kenngröße kann eine elektrische, magnetische, flüssige oder optischen Eigenschaft sein. Wenn eine optische Eigenschaft überwacht wird, können diese Verfahren von einer transparenten oder lichtdurchlässigen Vorrichtung Gebrauch machen, welche die biologische Flüssigkeit und ein Reagenz enthält. Eine Änderung der Lichtabsorption der Flüssigkeit kann eine Analytenkonzentration oder eine Eigenschaft der Flüssigkeit betreffen. Typischerweise ist eine Lichtquelle in Nachbarschaft zu einer Oberfläche der Vorrichtung und ein Detektor in Nachbarschaft zu der gegenüberliegenden Oberfläche platziert. Der Detektor misst Licht, das durch eine Probe der Flüssigkeit hindurchtritt. Alternativ können die Lichtquelle und der Detektor auf derselben Seite der Vorrichtung angeordnet sein, wobei in diesem Fall der Detektor das Licht misst, das durch die Probe gestreut und/oder reflektiert wird. Schließlich kann ein Reflektor auf oder in Nachbarschaft zu der gegenüberliegenden Oberfläche platziert sein. Eine Vorrichtung von letzterer Art, bei welcher das Licht durch das Gebiet der Probe ein erstes Mal und dann infolge von Reflexion ein zweites Mal hindurchtritt, wird „Transflektionsvorrichtung" genannt. Der Begriff „Licht" soll in dieser gesamten Beschreibung und in den angefügten Ansprüchen das Infrarot- und Ultraviolett-Spektrum ebenso wie das sichtbare Licht umfassen. Der Begriff „Absorption" soll sich auf die Reduktion der Intensität beziehen, wenn ein Lichtstrahl durch das Medium hindurchtritt; so umfasst er sowohl die „tatsächliche" Absorption als auch die Streuung.
  • Ein Beispiel für eine transparente Testvorrichtung wird in Wells et al. WO 94/02850 beschrieben, die am 3. Februar 1994 veröffentlicht wurde. Diese Vorrichtung umfasst ein versiegeltes Gehäuse, das transparent oder lichtdurchlässig, dicht und starr oder halbstarr ist. Das Testmaterial ist in dem Gehäuse zusammen mit einem oder mehreren Testreagenzien an vorgegebenen Stellen enthalten. Unmittelbar bevor der Test durchgeführt wird, wird das Gehäuse geöffnet und die Probe hineingegeben. Die Kombination aus Testreagenzien und Analyten in der Probe führt zu einer Änderung der optischen Eigenschaften, wie z.B. der Farbe, von ausgewählten Reagenzien am Ende des Tests. Die Ergebnisse können visuell oder mit einem optischen Instrument abgelesen werden.
  • Das US-Patent 3,620,676, erteilt am 16. November 1971 an Davis, offenbart einen kolorimetrischen Indikator für Flüssigkeiten. Der Indikator schließt einen „halbbirnenförmigen Hohlraum" ein, der komprimierbar ist. Die Birne wird komprimiert und freigesetzt, um einen Sog zu erzeugen, der Flüssigkeit aus einer Quelle durch einen halbröhrenförmigen Hohlraum zieht, der einen Indikator auf seine Wand gedruckt hat. Die einzigen Kontrollen über den Flüssigkeitsfluss in den Indikator bestehen in dem Ausmaß, wie stark die Birne komprimiert wird und wie lange der Indikatoreinsatz in die Quelle getaucht wird, während die Birne freigesetzt wird.
  • Das US-Patent 3,640,267, erteilt am 8. Februar 1972 an Hurtig et al., offenbart einen Behälter zum Sammeln von Proben von Körperflüssigkeiten, welcher eine Kammer einschließt, die flexible, zusammenlegbare Wände aufweist. Bevor der Behältereinsatz in der Flüssigkeit, die gesammelt wird, platziert wird, werden die Wände zusammengequetscht. Wenn sie entspannt werden, kehren die Wände in ihren vorhergehenden Zustand zurück und ziehen Flüssigkeit in den Einsatz hinein und durch diesen hindurch. Ebenso wie bei der Vorrichtung von Davis, die oben beschrieben wurde, ist die Kontrolle des Flüssigkeitsflusses in den Indikator sehr begrenzt.
  • Das US-Patent 4,088,448, erteilt am 9. Mai 1978 an Lilja et al., offenbart eine Küvette, welche eine optische Analyse einer Probe, die mit einem Reagenz vermischt ist, erlaubt. Die Wände eines Hohlraums sind mit dem Reagenz beschichtet, der dann mit einer flüssigen Probe gefüllt wird. Die Probe vermischt sich mit dem Reagenz, um eine optisch nachweisbare Änderung zu verursachen.
  • Die Testvorrichtungen, die oben und in den zitierten Referenzen beschrieben werden, umfassen typischerweise einen Trockenstreifen, der an einer oder mehreren festgelegten Positionen mit einem Reagenz beschichtet ist. Diese Reagenzien an den dafür vorgesehenen Positionen an einer großen Anzahl von Vorrichtungen anzubringen, kann grundsätzlich durch Standarddruckverfahren erreicht werden. Der Non-impact-Druck macht allerdings einige deutliche Vorteile verfügbar. Beispielsweise können Non-impact-Drucker kleiner, leichter und günstiger sein, da sie nicht das wiederholte Einwirken des Druckkopfs auf das Substrat aushalten müssen. Ebenso erlauben sie den Gebrauch von transparenten Substraten, wie sie bei optischen Vorrichtungen, die Änderungen in Lichttransmission mit sich bringen, notwendig sind. Informationen zur Vielfältigkeit des Non-impact-Drucks sind. J. L. Johnson, Principles of Nonimpact Printing, 3. Auflg., Palatino Press, Irvine, CA 1998, zu entnehmen. (Siehe auch „Nosplatter spray makes better wafers," H. L. Berger, Machine Design, 5. Februar, 1998, S. 52–55). Unter den vielen Formen des Non-impact-Drucks wurde der Tintenstrahldruck für den Gebrauch im Zusammenhang mit Reagenzflüssigkeiten als geeignet beurteilt.
  • Die Britische Patentschrift 1,526,708, die am 27. September 1978 veröffentlicht wurde, offenbart eine Reagenztestvorrichtung, welche einen Träger umfasst, auf den zwei verschiedene Substanzen gedruckt sind, welche durch einen „vorgegebenen Zwischenraum" getrennt sind. Tintenstrahldruck ist eine der Drucktechniken, die darin offenbart werden.
  • Das US-Patent 4,877,745, erteilt am 31. Oktober 1989 an Hayes et al., offenbart ein System zum Drucken von Reagenzien auf ein Druckmedium durch Antreiben von Tröpfchen aus einer Jetting-Röhre und Wiederholen des Verfahrens, bis eine gewünschte Konfiguration des Reagenzes auf das Medium gedruckt ist. Es wurde ein piezo-elektrischer Druckkopf benutzt.
  • Das US-Patent 5,108,926, erteilt am 28. April 1992 an Klebe, offenbart eine Vorrichtung zum präzisen Platzieren von Zellen auf einem Substrat unter Verwendung eines Tintenstrahldruckers, um entweder die Zellen direkt auf dem Substrat abzulagern oder um Material zur Zelladhäsion abzulagern. Der Tintenstrahldrucker, der benutzt wurde, war ein Hewlett-Packard ThinkjetTM-Drucker, welcher ein Thermo-Tintenstrahldrucker ist (siehe Hewlett-Packard Journal, Mai 1985).
  • Das US-Patent 5,378,638, erteilt am 3. Januar 1995 an Deeg et al., offenbart ein Analysenelement zur Bestimmung eines Analyten in einer flüssigen Probe. Das Element wird herge stellt, indem Reagenzien in eine Reihe von „Kompartimenten" durch Tintenstrahldruck unter Verwendung eines Thermo-Tintenstrahldruckkopfs gedruckt werden.
  • Jede der Referenzen, die oben zitiert wurden, hat, explizit, oder implizit, mit der Bildverteilung auf dem Druckmedium zu tun, weil die Schärfe eines Bildes in dem Maß reduziert ist, indem die flüssige „Tinte" sich über die Fläche verteilt, bevor sie trocknet. Für diagnostische Anwendungen werden typischerweise scharfe „Bilder" verlangt, da verschiedene Reagenzien nahe beieinander auf einer Oberfläche einer Vorrichtung angeordnet sind, aber nicht in Kontakt kommen dürfen (z.B. um zu reagieren), bis die Vorrichtung durch eine angewendete Probe benetzt wird.
  • EP 0 974 840 A2 offenbart eine strömungstechnische medizinisch-diagnostische Vorrichtung, die das Messen der Analytenkonzentration oder einer Eigenschaft einer biologischen Flüssigkeit, insbesondere der Koagulationszeit des Bluts erlaubt. An einem Ende weist die Vorrichtung eine Aufnahmestelle für die Probe (Probenöffnung) auf, um eine Probe einzuführen, und am anderen Ende eine Blase, um die Probe in ein Messgebiet zu leiten. Ein Kanal bringt die Probe von der Aufnahmestelle in das Messgebiet, und eine Stopverbindung zwischen dem Messgebiet und der Blase hält den Probenfluss auf. Die gewünschte Messung kann vorgenommen werden, indem man die Vorrichtung in einem Messgerät platziert, das die physikalische Eigenschaft der Probe misst, nachdem sie mit einem Reagenz im Messgebiet in Wechselwirkung getreten ist.
  • Das US-Patent 5,677,195 offenbart ein Verfahren und eine Vorrichtung, um große Polymerreihen (Arrays) auf einem Substrat zu bilden. Unter einem bevorzugten Aspekt der Erfindung tritt ein Kanalblock, der im Inneren Kanäle enthält, mit dem Substrat in Kontakt. Ausgewählte Reagenzien werden durch die Kanäle abgegeben, das Substrat wird durch eine rotierende Plattform rotieren gelassen und das Verfahren wird wiederholt, um Polymer-Arrays auf dem Substrat zu bilden.
  • Das US-Patent 5,068,181 offenbart ein Verfahren zum Messen der Konzentration eines Reagenzes in einer Reaktionsmischung, das folgende Schritte einschließt: Zugeben von Farbstoff zu einem Reagenz, bis der Farbstoff in einer vorgegebenen Konzentration in dem Reagenz vorliegt; Mischen des Reagenzes mit einer Reaktionsmischung, die eine Probe umfasst, die mit dem Reagenz reagiert, um ein Reaktionsprodukt zu bilden; Messen der Bildung des Reak tionsprodukts in einem ersten Spektralbereich; Messen der Konzentration des Farbstoffs in der Reaktionsmischung in einem zweiten Spektralbereich, in der die Farbe eine optische Eigenschaft aufweist, wie z.B. Absorption oder Fluoreszenz, wobei der zweite Spektralbereich sich vom ersten Spektralbereich unterscheidet; und Bestimmen der Konzentration des Reagenzes in der Reaktionsmischung auf der Grundlage der Konzentration des gemessenen Farbstoffs.
  • Stimpson et al. (1998) BioTechniques 25, 886–890 offenbart ein Verfahren zum Herstellen kompakter Arrays unter Verwendung von mikroporösem Material und Reagenz-Jetting. Oligonukleotide werden auf Membranblättern als eine Reihe von Linien immobilisiert. Das Membranblatt wird dann gerollt und zusammengebunden, und die Spiralstruktur wird zerschnitten, um identische Arrays zu produzieren.
  • Das US-Patent 4,849,340 offenbart ein Element und ein Verfahren, um Tests an Flüssigkeiten leicht durchführen zu können. Das Element verwendet die Kapillarwirkung, um ein vorgegebenes Volumen der flüssigen Probe in eine Reaktionskammer, die mit Reagenz befüllt ist, zu ziehen, wo die Reaktion zwischen der flüssigen Probe und dem Reagenz überwacht wird.
  • Kurzfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung macht ein Verfahren zum Herstellen einer medizinisch-diagnostischen Reagenzvorrichtung verfügbar, das folgende Schritte umfasst:
    • a) Verfügbarmachen eines Substrats, das in Bezug auf Flüssigkeiten nicht-absorbierend ist, mit wenigstens einem hydrophilen Zielgebiet auf seiner Oberfläche,
    • b) Verfügbarmachen eines gepulsten Stroms von Mikrotröpfchen einer diagnostischen Reagenzflüssigkeit aus einem Non-impact-Druckkopf an einem Punkt innerhalb des Zielgebiets,
    • c) Bewegen des Stroms relativ zu dem Substrat, und
    • d) Wiederholen der Schritte b) und c) für wenigstens ausreichend viele Male, um eine Flüssigkeitsschicht über dem Zielgebiet verfügbar zu machen, wobei mindestens 80% des Zielgebiets beschichtet sind und die durchschnittliche Be schichtungsdicke der Schicht in beschichteten Gebieten 0,1 μm bis 1 μm beträgt.
  • Eine diagnostische Reagenzvorrichtung der vorliegenden Erfindung misst eine Analytenkonzentration oder eine Eigenschaft einer biologischen Flüssigkeit und umfasst Folgendes:
    • a) Ein Probenauftragungsgebiet zum Annehmen einer Probe der biologischen Flüssigkeit zur Analyse und
    • b) ein vorgegebenes hydrophiles Reagenzgebiet, auf das mittels Non-impact-Druck eine Schicht aus einer diagnostischen Reagenzflüssigkeit aufgetragen worden ist, die mit der Probe in Wechselwirkung tritt, um in der Probe eine physikalisch messbare Änderung zu bewirken, die mit der Analytenkonzentration oder der Eigenschaft der Flüssigkeit in Beziehung gesetzt werden kann, wobei die durchschnittliche Beschichtungsdicke der Schicht in beschichteten Gebieten 0,1 μm bis 1 μm beträgt.
  • Die Probenauftragungs- und Reagenzgebiete können sich überschneiden oder decken oder alternativ mit einer dazwischenliegenden Bahn voneinander getrennt sein, um die Probe zu leiten. Die Messung wird im Allgemeinen, jedoch nicht notwendigerweise, durchgeführt, wenn die Probe sich in dem Reagenzgebiet befindet, und in der unten dargestellten Beschreibung wird die interessierende Messung durchgeführt, wenn sich die Probe in dem Reagenzgebiet befindet.
  • Das Verfahren ist besonders gut angepasst an das Herstellen einer Vorrichtung zum Messen der Prothrombinzeit (PT-Zeit), wobei das Zielgebiet mit einer Reagenzzusammensetzung beschichtet ist, welche die Blutgerinnungskaskade katalysiert. Auf ähnliche Weise ist der diagnostische Reagenzstreifen der Erfindung besonders gut angepasst an das Messen der PT-Zeit in einer Vollblutprobe.
  • Wie in dieser Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen verwendet, bezieht sich der Begriff „Mikrotröpfchen" auf Tröpfchen mit einem Volumen im Bereich von ungefähr 1 pl bis 1 μl.
  • Es ist überraschend, dass die Hydrophilie des Zielgebiets überlegene Ergebnisse verfügbar macht, da von der hydrophilen Oberfläche erwartet würde, dass sie das darauf abgelagerte Reagenz verteilt, wovon angenommen worden ist, dass dies nicht wünschenswert ist.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist eine Draufsicht einer Vorrichtung der vorliegenden Erfindung.
  • 2 ist Explosionsansicht der Vorrichtung aus 1.
  • 3 ist eine perspektivische Ansicht der Vorrichtung aus 1.
  • 4 ist ein Schema eines Messinstruments zur Verwendung mit einer Vorrichtung dieser Erfindung.
  • 5 ist ein Graph aus Daten, der verwendet wird, um die PT-Zeit zu bestimmen.
  • 6 ist eine Draufsicht einer alternativen Ausführung einer Vorrichtung dieser Erfindung.
  • 7 ist eine Draufsicht einer Beschichtung, die durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde.
  • 8 ist ein Schema eines Non-impact-Druckverfahrens dieser Erfindung.
  • 9 ist ein Graph, der einen Vorteil der vorliegenden Erfindung zeigt.
  • Genaue Beschreibung der Erfindung
  • Die medizinisch-diagnostische Reagenzvorrichtung dieser Erfindung wird hergestellt, indem ein Reagenz auf einem hydrophilen „Reagenzgebiet" eines nicht absorbierenden Substrats durch ein Non-impact-Druckverfahren abgelagert wird. Die Vorrichtung ist von dem Typ, der einen Zusammenhang zwischen einem physikalischen Parameter einer biologischen Flüssigkeit oder einem Element der Flüssigkeit und einer Analytenkonzentration in der Flüssigkeit oder einer Eigenschaft der Flüssigkeit herstellt. Obwohl eine Vielfalt von physikalischen Pa rametern – z.B. elektrische, magnetische, strömungstechnische oder optische – die Grundlage für die Messung bilden können, ist eine Änderung optischer Parameter eine bevorzugte Grundlage, und die Einzelheiten, die folgen, beziehen sich auf eine optische Vorrichtung. Eine bevorzugte Ausführung der Vorrichtung schließt ein ebenes Substrat ein, wie etwa ein thermoplastisches Blatt. Das Substrat weist auf seiner Oberfläche ein Probenauftragungsgebiet und das Reagenzgebiet auf, in dem die Probe eine Änderung eines optischen Parameters, wie etwa der Lichtstreuung, durchläuft. Das Substrat oder "die Grundschicht" bildet mit „Zwischenschichten" und „oberen Schichten" eine Blase, um eine Saugkraft zu erzeugen, um die Probe in die Vorrichtung zu ziehen, und eine Stopverbindung, um den Fluss nach dem Füllen des Reagenzgebiets präzise aufzuhalten.
  • Vorzugsweise ist die Vorrichtung über dem Reagenzgebiet im Wesentlichen transparent, damit das Gebiet durch eine Lichtquelle auf einer Seite beleuchtet und das transmittierte Licht auf der gegenüberliegenden Seite gemessen werden kann. Das durch Non-impact-Druck gedruckte Reagenz veranlasst die Probe, eine Änderung zu durchlaufen, und die Änderung des transmittierten Lichts ist ein Maß für den interessierenden Analyten oder die interessierende Flüssigkeitseigenschaft. Alternativ kann Licht, das von einer Flüssigkeitsprobe gestreut wird, oder Licht, das durch die Probe einmal und ein zweites Mal als Folge einer Reflexion hindurchtritt (durch einen Reflektor an dieser gegenüberliegenden Seite), durch einen Detektor auf derselben Seite wie die Lichtquelle detektiert werden.
  • Diese Art Vorrichtung ist für eine Vielfalt von analytischen Tests von biologischen Flüssigkeiten geeignet, wie etwa für das Bestimmen biochemischer oder hämatologischer Eigenschaften oder das Messen der Konzentration in solchen Flüssigkeiten, die Proteine, Hormone, Kohlenwasserstoffe, Lipide, pharmazeutische Drogen, Toxine, Gase, Elektrolyte etc. enthalten. Die Vorgehensweisen zum Durchführen dieser Tests sind in der Literatur beschrieben worden. Unter den Tests, und wo sie beschrieben werden, sind die folgenden:
    • (1) Chromogenic Factor XIIa Assay (and other clotting factors as well): Rand, M. D. et al., Blood, 88, 3432 (1996).
    • (2) Factor X Assay: Bick, R. L. Disorders of Thrombosis and Hemostasis: Clinical and Laboratory Practice. Chicago, ASCP Press, 1992.
    • (3) DRVVT (Dilute Russells Viper Venom Test): Exner, T. et al., Blood Coag. Fibrinol., 1, 259 (1990).
    • (4) Immunonephelometric and Immunoturbidimetric Assays for Proteins: Whicher, J. T., CRC Crit. Rev. Clin Lab Sci. 18: 213 (1983).
    • (5) TPA Assay: Mann, K. G., et al., Blood, 76, 755, (1990).; und Hartshorn, J. N. et al., Blood, 78, 833 (1991).
    • (6) ATTP (Activated Partial Thromboplastin Time Assay): Proctor, R. R. und Rapaport, S. I. Amer. J. Clin. Path, 36, 212 (1961); Brandt, J. T. und Triplett, D. A. Amer. J. Clin. Path., 76, 530 (1981); und Kelsey, P. R. Thromb. Haemost. 52, 172 (1984).
    • (7) HbA1c Assay (Glycosylated Hemoglobin Assay): Nicol, D. J. et al., Clin. Chem. 29, 1694 (1983).
    • (8) Total Hemoglobin: Schneck et al., Clinical Chem., 32/33, 526 (1986); und US-Patent 4,088,448.
    • (9) Factor Xa: Vinazzer, H., Proc. Symp. Dtsch. Ges. Klein. Chem, 203 (1977), Hrsg. Witt, I.
    • (10) Colorimetric Assay for Nitric Oxide: Schmidt, H. H., et al., Biochemica, 2, 22 (1995).
  • Die vorliegende Erfindung ist besonders gut geeignet zum Messen der Blutgerinnungszeit – „Prothrombinzeit" oder „PT-Zeit" – und Einzelheiten bezüglich einer solchen Vorrichtung werden unten dargestellt. Die Modifikationen, die notwendig sind, um die Vorrichtung an Anwendungen anzupassen, wie etwa solche, wie sie oben aufgeführt wurden, erfordern nicht mehr als ein routinemäßiges Experimentieren.
  • 1 ist eine Draufsicht auf eine Vorrichtung 10 der vorliegenden Erfindung. 2 ist eine Explosionsansicht, und 3 ist eine perspektivische Ansicht der Vorrichtung. Ein Probe wird auf eine Probenöffnung 12 aufgegeben, nachdem die Blase 14 komprimiert worden ist. Es ist offensichtlich, dass der Bereich von Schicht 26 und/oder Schicht 28, welche dem Ausschnitt für die Blase 14 benachbart ist, elastisch sein muss, um zu ermöglichen, dass die Blase 14 komprimiert wird. Polyester mit einer Dicke von 0,1 mm weist eine geeignete Elastizität und Sprungkraft auf. Vorzugsweise weist die obere Schicht 26 eine Dicke von ungefähr 0,125 mm und die untere Schicht 28 von 0,100 mm auf. Wenn die Blase freigesetzt wird, zieht der Sog die Probe durch den Kanal 16 zu dem Reagenzgebiet 18, welches ein durch Non-impact-Druck aufgedrucktes Reagenz 20 enthält. Um sicherzustellen, dass das Reagenzgebiet 18 mit Probe gefüllt werden kann, ist das Volumen der Blase 14 vorzugsweise mindestens ungefähr gleich groß wie das kombinierte Volumen von Kanal 16 und Reagenzgebiet 18. Falls das Reagenzgebiet 18 von unten beleuchtet werden soll, muss die Schicht 28 dort, wo sie der Reagenzschicht 18 benachbart ist, transparent sein. Für einen PT-Test enthält das Reagenz 20 Thromboplastin, das frei ist von ausflockenden Reagenzien, die normalerweise in lyophilisierten Reagenzien gefunden werden.
  • Wie in den 1, 2 und 3 gezeigt, ist die Stopverbindung 22 der Blase 14 und dem Reagenzgebiet 18 benachbart; allerdings kann eine Fortsetzung von Kanal 16 an einer der beiden Seiten der Stoppverbindung 22 oder an beiden Seiten vorhanden sein, wodurch die Stoppverbindung von dem Reagenzgebiet 18 und/oder der Blase 14 getrennt wird. Wenn die Probe die Stoppverbindung 22 erreicht, wird der Probenfluss aufgehalten. Für PT-Messungen ist es wichtig, den Probenfluss aufzuhalten, wenn die Probe diesen Punkt erreicht, um eine reproduzierbare „Rollenformation" zu erlauben – das Stapeln von roten Blutzellen – was einen wichtigen Schritt beim Überwachen der Blutgerinnung unter Verwendung der vorliegenden Erfindung darstellt. Das Funktionsprinzip von Stoppverbindungen wird in dem US-Patent 5,230,866 beschrieben.
  • Wie in 2 gezeigt, werden alle oben beschriebenen Elemente durch Ausschnitte in der Zwischenschicht 24 gebildet, die zwischen der oberen Schicht 26 und der unteren Schicht 28 eingeschoben ist. Vorzugsweise ist die Schicht 24 eine doppelseitiges Klebeband. Die Stoppverbindung 22 wird durch einen zusätzlichen Ausschnitt in Schicht 26 und/oder 28 gebildet, ausgerichtet auf den Ausschnitt in der Schicht 24 und versiegelt mit Versiegelungsschicht 30 und/oder 32. Vorzugsweise umfasst, wie gezeigt, die Stoppverbindung Ausschnitte in den beiden Schichten 26 und 28 mit Versiegelungsschichten 30 und 32. Jeder Ausschnitt für die Stoppverbindung 22 ist mindestens so breit wie der Kanal 16. Ebenfalls in 2 gezeigt wird ein fakultativer Filter 12A, um die Probenöffnung 12 zu bedecken. Der Filter kann rote Blutzellen aus einer Vollblutprobe abtrennen und/oder er kann ein Reagenz enthalten, das mit dem Blut in Wechselwirkung tritt, um zusätzliche Informationen verfügbar zu machen. Ein geeigneter Filter umfasst eine anisotrope Membran, vorzugsweise eine Polysulfonmembran von dem Typ, der von Spectral Diagnostics, Inc., Toronto, Canada verfügbar ist. Der fakultative Reflektor 18A kann sich auf einer Oberfläche der Schicht 26 oder in Nachbarschaft zu dieser befinden und über dem Reagenzgebiet 18 angeordnet sein. Falls der Reflektor vorhanden ist, wird die Vorrichtung zu einer Transflektionsvorrichtung.
  • Das Verfahren zum Verwenden des Streifens in den 1, 2 und 3 kann unter Bezugnahme auf ein Schema der Elemente eines Messinstruments, das in 4 gezeigt wird, ver standen werden, welches ein automatisiertes Messgerät in Betracht zieht. Alternativ ist auch eine manuelle Bedienung möglich. (In diesem Fall wird die Blase 14 manuell zusammengedrückt, bevor die Probe auf die Probenöffnung 12 aufgegeben wird, und dann freigegeben).
  • Der erste Schritt, den der Anwender durchführt, ist, das Messinstrument einzuschalten, wodurch der Detektorstreifen 40, der Probendetektor 42, das Messsystem 44 und eine fakultative Heizung 46 mit Energie versorgt wird. Der zweite Schritt besteht darin, den Streifen einzuführen. Vorzugsweise ist der Streifen über mindestens einen Teil seines Gebiets nicht transparent, so dass ein eingeführter Streifen die Beleuchtung durch eine LED 40a des Detektors 40b unterbinden wird. (Stärker bevorzugt ist, dass die Zwischenschicht aus einem intransparenten Material gebildet ist, so dass keine Hintergrundlicht in das Messsystem 44 eintritt.) Der Detektor 40b nimmt dadurch wahr, dass der Streifen eingeführt worden ist und veranlasst den Blasenbetätiger 48, die Blase 14 zu komprimieren. Eine Messanzeige 50 leitet den Anwender dann an, als dritten und letzten Schritt, den der Anwender durchführen muss, um die Messsequenz zu starten, eine Probe auf die Probenöffnung 12 aufzugeben.
  • Die leere Probenöffnung ist reflektierend. Wenn eine Probe in die Probenöffnung eingeführt wird, absorbiert sie Licht von der LED 42a und reduziert dadurch das Licht, das zu dem Detektor 42b hin reflektiert wird. Diese Reduktion des Lichts gibt dem Betätiger 48 ihrerseits das Signal, die Blase 14 freizugeben. Der daraus resultierende Sog im Kanal 16 zieht die Probe durch das Reagenzgebiet 18 bis zu der Stoppverbindung 22. Das Licht aus der LED 44a tritt durch das Reagenzgebiet 18 hindurch und der Detektor 44b stellt das Licht dar, welches durch die Probe hindurchtritt, sobald sie gerinnt. Wenn es eine Vielzahl von Reagenzgebieten gibt, schließt das Messsystem 44 ein LED/Detektor-Paar (wie etwa 44a und 44b) für jedes Reagenzgebiet ein. Die Analyse des hindurchtretenden Lichts als eine Funktion der Zeit (wie unten beschrieben) erlaubt eine Berechung der PT-Zeit, welche auf der Messanzeige 50 dargestellt wird. Vorzugsweise wird die Probentemperatur bei ungefähr 37°C durch eine Heizung 46 aufrecht gehalten.
  • 5 stellt eine typische „Gerinnungssignatur"-Kurve dar, bei welcher der Strom vom Detektor 44b als eine Funktion der Zeit aufgetragen ist. Zum Zeitpunkt 1 wird das Blut erstmals im Reagenzgebiet durch den Detektor 44b detektiert. Im Zeitintervall A, d.h. zwischen den Punkten 1 und 2, füllt das Blut das Reagenzgebiet. Die Reduktion des Stroms während dieses Zeitintervalls ist auf eine Lichtstreuung durch rote Blutzellen zurückzuführen und ist deshalb ein ungefähres Maß für den Hämatokrit. Am Punkt 2 hat die Probe das Reagenzgebiet gefüllt und ist zur Ruhe gekommen, wobei ihre Bewegung durch die Stoppverbindung aufgehalten worden ist. Die roten Zellen beginnen, sich wie Münzen aufzustapeln (Rollenformation). Der Rolleneffekt erlaubt ein Zunehmen der Lichtransmission durch die Probe (und weniger Streuung) in dem Zeitintervall zwischen den Punkten 2 und 3. Am Punkt 3 beendet die Bildung eines Gerinnsels die Rollenformation und die Transmission durch die Probe erreicht ein Maximum. Die PT-Zeit kann aus dem Intervall B zwischen den Punkten 1 und 3 oder zwischen 2 und 3 berechnet werden. Danach ändert das Blut seinen Zustand und geht vom flüssigen Zustand in ein halbfestes Gel über, womit eine Reduktion der Lichttransmission einhergeht. Die Reduktion des Stroms C zwischen dem Maximum 3 und dem Endpunkt 4 korreliert mit Fibrinogen in der Probe.
  • 6 stellt eine bevorzugte Ausführung der vorliegenden Vorrichtung dar. Es handelt sich um eine Multikanalvorrichtung, die einen Umführungskanal 52 einschließt. Der Umführungskanal 52 macht einen Weg für die Probe zum Wandern verfügbar, nachdem die Probe in die Reagenzgebiete 118, 218 und 318 gezogen worden ist. Die Probe wird in den Umführungskanal durch den reduzierten Druck auf der Seite der Blase der Stoppverbindung 122 gezogen. Der Probenfluss hält an, wenn der Umgebungsdruck auf beiden Seiten der Stoppverbindung ausgeglichen worden ist. Das Reagenzgebiet 118 enthält Thromboplastin. Vorzugsweise enthalten die Reagenzgebiete 218 und 318 Kontrollen, stärker bevorzugt die unten beschriebenen Kontrollen. Das Gebiet 218 enthält Thromplastin, Rindereluat und rekombinanten Faktor VIIa. Die Zusammensetzung ist so ausgewählt, dass sie die Gerinnungszeit einer Blutprobe normalisiert, indem der Wirkung eines Antikoagulanz, wie etwa Warfarin, entgegen gewirkt wird. Das Reagenzgebiet 318 enthält nur Thromboplastin und Rindereluat, um die Wirkung eines Antikoagulanzes teilweise zu überwinden. Folglich werden auf dem Streifen drei Messungen durchgeführt. Die PT-Zeit der Probe, d.h. die Messung von vorrangigem Interesse, wird in dem Gebiet 118 durchgeführt. Allerdings wird diese Messung nur validiert, wenn Messungen in den Gebieten 218 und 318 Ergebnisse innerhalb eines vorgegebenen Bereichs ergeben. Falls eine dieser Kontrollmessungen oder beide außerhalb des Bereichs liegen, dann ist ein erneuter Test angezeigt. Die erweiterte Stoppverbindung 122 hält den Fluss in allen drei Reagenzgebieten auf.
  • Die in den 1 und 2 dargestellte und oben beschriebene Vorrichtung wird vorzugsweise gebildet, indem thermoplastische Blätter 26 und 28 auf eine thermoplastische Zwischen schicht, die auf beiden Seiten ihrer Oberfläche einen Klebstoff aufweisen, laminiert werden. Die Ausschnitte, welche die in 1 gezeigten Elemente bilden, können beispielsweise durch ein Ausschneiden der Schichten 24, 26 und 28 mittels Laserbehandlung oder Ausstanzen gebildet werden.
  • Das Reagenzgebiet 18 auf der unteren Schicht 28 wird durch den Ausschnitt in der Zwischenschicht 24 definiert. Vorzugsweise ist die untere Oberfläche der oberen Schicht 26, welche der unteren Schicht 28 gegenüberliegt, mindestens in dem Bereich von Kanal 16 und deren Reagenzgebiet 18 hydrophob. Die Oberfläche des Reagenzgebiets 18 ist hydrophil. Vorzugsweise ist die Oberfläche der Probenöffnung 12 ebenfalls hydrophil, um das Füllen der Vorrichtung, d.h. die Bewegung der Probe von der Öffnung 12 zum Reagenzgebiet 18, zu erleichtern. Eine herkömmliche Art, eine hydrophile Probe und hydrophile Reagenzgebiete verfügbar zu haben, ist, wenn die gesamte Oberfläche der unteren Schicht 28 hydrophil ist. Kommerziell verfügbare thermoplastische Filme mit geeigneten hydrophilen Oberflächen schließen folgende ein: 3M 9962 Antifog Film ("Antifog"), verfügbar von Medical Specialities, 3M Health Care, St. Paul, MN; FMC GelBond Film, verfügbar von Bio Whittaker Molecular Applications, Rockland, ME; Polyethylenterephthalat (PET)-Film, dessen Oberfläche durch Flammenkorona oder Plasma behandelt worden ist; Ionomerfilm; und andere herkömmliche thermoplastische Filme mit hydrophilen Oberflächen oder Beschichtungen. Der Antifog ist ein PET-Film, der mit einer durch 3M geschützten Beschichtung beschichtet und das bevorzugte Substratmaterial ist.
  • Beim Bestimmen der Eignung eines Substrats für die Vorrichtung und das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann die Hydrophilie der Oberfläche auf mehrere verschiedene Arten bestimmt werden.
  • Der Kontaktwinkel ist normalerweise der Winkel zwischen dem Rand eines Tropfens einer Flüssigkeit (gewöhnlich gereinigtes Wasser), der oben auf einer benetzbaren Oberfläche und der Oberfläche selbst aufsitzt. Das Verfahren zum Messen des Kontaktwinkels ist standardisiert worden und kann unter Verwendung einer manuellen oder automatisierten Ausrüstung durchgeführt werden. (ASTM-Testverfahren D5956-96, Standardtestverfahren für koronagetestete Polymerfilme unter Verwendung von Messungen des Kontaktwinkels von Wasser.) Die Daten können im Allgemeinen als genau und reproduzierbar betrachtet werden, wenn der gemessene Winkel größer ist als 25°, und Filme werden als gut benetzbar angesehen, wenn der Kontaktwinkel ungefähr 60° oder weniger beträgt. Die Winkel, die für Antifog gemessen wurden, betrugen ungefähr 25°.
  • Die Benetzungsspannung wird gemessen, indem Lösungen mit einer bekannten Oberflächenspannung auf der zu untersuchenden Oberfläche verteilt werden und beobachtet wird, ob die Lösungen sich zu Kügelchen formen. (ASTM-Testverfahren D2578-94, Standardtestverfahren für die Benetzungsspannung von Polyethylen- und Polypropylenfilmen.) Die Bildung von Kügelchen zeigt an, dass interne flüssigkeitsanziehende Kräfte die adsorptive Anziehung der Oberfläche überwinden. Die Lösungen werden in Einheiten von Dynes/cm kalibriert, und sie werden als Dyne-Lösungen bezeichnet. Sie sind kommerziell erhältlich im Bereich von 30 bis 60 Dynes/cm. Eine Oberfläche wird untersucht, indem mit der Lösung mit dem niedrigsten Wert begonnen und zum höchsten Wert fortgefahren wird. Einer Oberfläche wird der Dyne/cm-Wert zugeordnet, der derjenigen Lösung entspricht, welche für ungefähr 2 Sekunden verteilt bleibt. Da Antifog durch alle Lösungen benetzt wurde, ist es mit einer Oberflächenbenetzungsspannung von mehr als 60 Dynes/cm charakterisiert worden.
  • 3M's Medical Specialties Department hat einen Benetzungstest entwickelt, um die Wasserbenetzung von Filmen zu charakterisieren. (3M SMD Nr. 6122, Benetzungstest; 4. Dezember 1998 – verfügbar von 3M Center, St. Paul, MN 55144-1000.) Der Test umfasst ein sorgfältiges Platzieren einer wässrigen Farblösung auf einer Oberfläche, deren Trocknung und ein Messen des Durchmessers der getrockneten Flecken. Die gesammelten Daten lagen im Allgemeinen im Bereich von 35 bis 40 Punkten, was eine sehr gute benetzbare Oberfläche anzeigt.
  • Auf der Grundlage der oben beschriebenen Messungen schlussfolgern wir, dass die Antifog-Oberfläche extrem hydrophil ist. Wenn eine Oberfläche angemessen hydrophil ist, verteilen sich Reagenztröpfchen über die Oberfläche und, vorausgesetzt, dass ausreichend viele Tröpfchen abgesetzt werden, bilden eine im Wesentlichen einheitliche Schicht des Reagenzes in dem gewünschten Gebiet. Wie in dieser Beschreibung verwendet, soll der Begriff "im Wesentlichen einheitlich" nicht so ausgelegt werden, dass er notwendigerweise nahelegt, dass die Dicke der Oberflächenbeschichtung über das gesamte Zielgebiet gleich ist, noch nicht einmal, dass die gesamte Oberfläche beschichtet ist.
  • 7 stellt eine Draufsicht eines Teils eines auf typische Weise beschichteten Zielgebiets dar. Zu beachten ist, dass ein Teil der Oberfläche (A) unbeschichtet bleibt, obwohl das meiste der Oberfläche (B) beschichtet ist. Mindestens ungefähr 80% des Zielgebiets sind beschichtet. Vorzugsweise sind die Variationen- in der Dicke in den beschichteten Gebieten (B) minimiert; z.B. ist der dickste Bereich weniger als dreimal so dick wie die mittlere Dicke des beschichteten Gebiets. Die mittlere Dicke der Beschichtung in beschichteten Gebieten beträgt 0,1 μm bis 1 μm, was von der Art des Reagenzes und der speziellen Anwendung abhängt.
  • 8 stellt ein Schema einer Vorrichtung für einen Non-Impact-Druck eines Reagenzes auf das Reagenzgebiet eines Substrats der vorliegenden Erfindung dar. Der Druckkopf 16 stößt wiederholt einen Strom von Reagenztröpfchen auf die Matrix 62 aus, die sich in der durch den Pfeil angegebenen Richtung bewegt. Fakultative Masken 64 und 66 stellen sicher, dass der Tröpfchenstrom nur die Matrix 62 in den Reagenzgebieten 18 erreicht.
  • Um das Drucken zu steuern, weist die Maske 66, d.h. die Maske, die dem Druckkopf 60 am nächsten ist, wahlweise eine hydrophobe Oberfläche 68 auf, welche dem Druckkopf gegenüberliegt. Das Reagenz aus den Düsen des multiplen Dispensers des Druckkopfes 60 bildet multiple Reagenzpunkte auf der Maskenoberfläche 68. Da die Oberfläche hydrophob ist, bleiben die Punkte isoliert und können einzeln durch ein stromabwärts gelegenes optisches System 70 betrachtet werden. Die Hydrophilie der Oberfläche 18 veranlasst die Tröpfchen, die auf dieser Oberfläche ankommen, sich zu verteilen und/oder sich zu vereinigen, so dass es für das optische System 70 schwieriger ist, einzelne Punkte direkt in dem Reagenzgebiet zu detektieren.
  • Das optische System 70 kann das fehlerhafte Produkt detektieren und, falls gewünscht, zurückweisen. Beispielsweise kann ein Fehlen von Punkten anzeigen, dass eine oder mehrere Dispenserdüsen fehlerhaft sind. Unter den geeigneten optischen Detektionsverfahren befinden sich die Dunkelfeldmikroskopie, Abschattung (Shadowing), Patterning, Laserbeleuchtung etc. Wahlweise können ein Farbstoff oder ein Fluoreszenzfarbstoff dem Reagenz zugesetzt werden, um es für das optische System 70 leichter sichtbar zu machen. Beispielsweise kann Methylenblau-Farbstoff zu dem Reagenz in einer Endkonzentration von ungefähr 0,1% zugesetzt werden, was das Reagenz für ein optisches System sichtbar macht, ohne die Messungen, die mit dem Reagenz durchgeführt werden, wesentlich zu verändern.
  • Der Druckkopf 60 kann jeder Non-Impact-Druckkopf sein, der im Stand der Technik bekannt ist, einschließlich Ultraschall, Elektrographie, Ionenprojektion etc. Vorzugsweise ist der Druckkopf 60 ein Tintenstrahldruckkopf stärker bevorzugt ist er ein Thermo-Tintenstrahldruckkopf.
  • Die folgenden Beispiele zeigen die vorliegende Erfindung in ihren verschiedenen Ausführungen. Es ist jedoch nicht beabsichtigt, dass die Beispiele auf irgendeine Weise beschränkend wirken.
  • Beispiel 1 (vergleichendes Beispiel)
  • Zwei Streifen von der oben für PT-Messungen beschriebenen Art wurden hergestellt (siehe 1 bis 3). Der Unterschied zwischen den Streifen war der, dass der Streifen A eine untere Schicht 28 aus unbehandeltem Polyethylenterephthalat aufwies, während der Streifen B eine untere Schicht 28 aus FMC GelBond Film aufwies. Es wurde eine Blutprobe auf jeden Streifen aufgegeben, und es wurden PT-Messungen in einer Vorrichtung von der in 4 dargestellten Art durchgeführt. 9 stellt die resultierenden Gerinnungskurven dar. Die Kurve für den Streifen A weist einen relativ flachen Gipfel (Peak) auf (der Gipfel 3 in 5 entspricht). Die Flachheit des Gipfels schränkt die Genauigkeit der resultierenden PT-Berechnung ein. Im Gegensatz dazu weist die Kurve für den Streifen B einen sehr viel schärferen Gipfel auf, was eine sehr viel größere Genauigkeit ermöglicht. (Man beachte, dass die PT-Zeiten für die Proben, die mit den beiden Streifen gemessen wurden, unterschiedlich sind.)
  • Beispiel 2
  • Eine Vorrichtung dieser Erfindung wird hergestellt, indem zunächst ein doppelseitiges Klebeband (RX 675SLT, erhältlich von Scapa Tapes, Windsor, CT), das zwischen zwei Abziehstreifen geschoben ist, in ein laminierendes und kreisend ausstanzendes Verarbeitungssystem eingeschoben wird. Das in 2 gezeigte Muster wird, mit Ausnahme der Stoppverbindung, durch den oberen Abziehstreifen und das Klebeband geschnitten, nicht jedoch durch den unteren Abziehstreifen, der dann als Abfall entfernt wird, gemeinsam mit den Ausschnitten aus dem Klebestreifen. Es wird 3M Antifog Film auf die exponierte Unterseite des Klebestreifens laminiert. Das Reagenz (Thromboplastin, erhältlich von Ortho Clinical Diagnostics, Raritan, NJ) wird dann auf das Reagenzgebiet (18) des Films durch Thermo-Tintenstrahldruck aufge druckt, wobei die Druckköpfe 51612A von Hewlett Packard, Corvallis, OR, verwendet werden. Eine Probenöffnung wird in unbehandelten Polyesterfilm (AR1235, verfügbar von Adhesives Research, Glen Rock, PA) geschnitten und dann auf die Oberseite des doppelseitigen Klebebands laminiert (nachdem die Abziehschicht entfernt wurde). Eine Ausstanzvorrichtung schneidet dann die Stoppverbindung durch die drei Schichten des Sandwichs aus. Schließlich werden Streifen von einseitigem Klebeband – Katalog Nr. 9843 (MSX4841), erhältlich von 3M, St. Paul, NM – auf die Außenseite der Polyesterschichten aufgetragen, um die Stoppverbindung zu versiegeln.
  • Beispiel 3
  • Eine Vorgehensweise, die ähnlich ist wie die in Beispiel 1 beschriebene, wird durchgeführt, um einen Streifen von der in 6 gezeigten Art herzustellen. Das Reagenz, das durch Thermo-Tintenstrahldruck auf die Gebiete 118P, 218P und 318P gedruckt wird, ist Thromboplastin; Thromboplastin, Rindereluat und rekombinanter Faktor VIIa; bzw. nur Thromboplastin und Rindereluat. Das Rindereluat (Plasmabariumcitrat-Rinderelaut) ist von Haemotologic Technologies, Burlington, VT, und rekombinanter Faktor VIIa von American Diagnostica, Greenwich, Ct erhältlich.
  • Messungen, die an einer Probe Vollblut unter Verwendung des Streifens dieses Beispiels durchgeführt wurden, ergaben eine Kurve von der in 5 gezeigten Art für jedes der Reagenzgebiete. Die Daten der Kurven für die Kontrollen (Reagenzgebiete 218P und 318P) werden verwendet, um die Daten aus der Kurve für das Reagenzgebiet 118P näher zu bestimmen. Als ein Ergebnis kann die PT-Zeit zuverlässiger bestimmt werden, als dies mit einem Streifen mit einem einzelnen Reagenzbereich möglich ist.

Claims (10)

  1. Verfahren zum Herstellen einer medizinisch-diagnostischen Reagenzvorrichtung, umfassend die Schritte: a) Bereitstellen eines Substrats, das in Bezug auf Flüssigkeiten nicht-absorbierend ist, mit wenigstens einem hydrophilen Zielgebiet auf seiner Oberfläche, b) Bereitstellen eines pulsierten Stroms von Mikrotröpfchen einer diagnostischen Reagenzflüssigkeit aus einem Non-impact-Druckkopf auf einen Punkt innerhalb des Zielgebiets, c) Bewegen des Stroms relativ zu dem Substrat, und d) Wiederholen der Schritte b) und c) für wenigstens ausreichend viele Male, um eine Flüssigkeitsschicht über das Zielgebiet bereitzustellen, wobei wenigstens 80% des Zielgebiets beschichtet ist und die durchschnittliche Beschichtungsdicke der Schicht in beschichteten Gebieten 0,1 Mikrometer bis 1 Mikrometer ist.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem jedes der wenigstens einen Zielgebiete einen Wasserkontaktwinkel von nicht mehr als 60° hat.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei dem der Druckkopf ein Thermo-Tintenstrahldruckkopf ist.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1–3, bei dem sich der Strom in eine Richtung bewegt, die zu dem Substrat senkrecht ist, und bei dem der Strom relativ zum Substrat bewegt wird, indem das Substrat in eine Richtung bewegt wird, die zu der Richtung der Bewegung des Stroms senkrecht ist.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1–4, bei dem das Reagenz einen Farbstoff umfaßt.
  6. Diagnostische Reagenzvorrichtung zum Messen einer Analytenkonzentration oder Eigenschaft einer biologischen Flüssigkeit, die ein Substrat aufweist, das in Bezug auf Flüssigkeiten nicht absorbierend ist, umfassend a) ein Probenauftragungsgebiet zum Aufnehmen einer Probe der biologischen Flüssigkeit zur Analyse, und b) ein vorbestimmtes hydrophiles Reagenzgebiet, auf das mittels Non-impact-Druckens eine Schicht an diagnostischer Reagenzflüssigkeit aufgetragen worden ist, die mit der Probe wechselwirkt, um in der Probe eine physikalisch messbare Veränderung zu bewirken, die mit der Analytenkonzentration oder Eigenschaft der Flüssigkeit in Beziehung gesetzt werden kann, wobei die durchschnittliche Beschichtungsdicke der Schicht in beschichteten Gebieten 0,1 Mikrometer bis 1 Mikrometer ist.
  7. Vorrichtung nach Anspruch 6, bei der die Probenauftragungsfläche hydrophil ist.
  8. Vorrichtung nach Anspruch 6 oder Anspruch 7, bei der das Substrat ein transparentes thermoplastisches Blatt umfaßt.
  9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 6–8, bei der die Reagenzflüssigkeit Thromboplastin umfaßt.
  10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 6–9, bei der die Reagenzflüssigkeit einen Farbstoff umfaßt.
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