DE60023153T2

DE60023153T2 - Sterilisierte, verdickungsmittel enthaltende cyanoacrylatlösungen

Info

Publication number: DE60023153T2
Application number: DE60023153T
Authority: DE
Inventors: Timothy Hickey; A. Ubonwan STEWART; Jerry Jonn; S. John BOBO
Original assignee: Closure Medical Corp
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 1999-08-12
Filing date: 2000-08-11
Publication date: 2006-06-22
Anticipated expiration: 2020-08-12
Also published as: DE60023153D1; CA2380916C; CN1378463A; WO2001012243A1; EP1206291B1; ATE306288T1; CA2380916A1; US6743858B2; US6310166B1; MXPA02001507A; EP1206291A1; AU6637800A; US6433096B1; US20020065336A1; JP2003507494A; US20020156203A1; BR0013267A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft sterilisierte Monomer- und Polymerklebstoff- und -Dichtungszusammensetzungen und betrifft ferner deren Herstellung für industrielle und medizinische Anwendungen.
2. Stand der Technik
Monomer- und Polymerklebstoffe werden sowohl in industriellen Anwendungen (einschließlich von Haushaltsanwendungen) als auch in medizinischen Anwendungen verwendet. Diese Klebstoffe schließen die 1,1-disubstituierten Ethylenmonomere und die 1,1-disubstituierten Ethylenpolymere wie α-Cyanacrylate ein. Seit der Entdeckung der klebenden Eigenschaften von solchen Monomeren und solchen Polymeren haben diese aufgrund der Geschwindigkeit mit der sie aushärten, der Festigkeit der resultierenden gebildeten Verbindung und deren relativ einfachen Anwendbarkeit eine breite Verwendung gefunden. Diese Eigenschaften haben α-Cyanacrylatklebstoffe für eine Vielzahl von Anwendungen wie dem Verbinden von Kunststoffen, Kautschuken, Glas, Metallen, Holz und seit Neuerem biologischen Geweben zur ersten Wahl gemacht.
Es ist bekannt, dass monomere Formen von α-Cyanacrylaten extrem reaktiv sind und in der Gegenwart von selbst kleinsten Mengen eines Starters, einschließlich der in der Luft oder an feuchten Oberflächen wie tierischem Gewebe vorliegenden Feuchtigkeit, schnell polymerisieren. Monomere von α-Cyanacrylaten sind anionenpolymerisierbar oder durch freie Radikale, Zwitterionen oder Ionenpaare polymerisierbar, um Polymere zu bilden. Wenn die Polymerisation einmal gestartet worden ist, kann die Aushärtegeschwindigkeit sehr groß sein.
Medizinische Anwendungen von 1,1-disubstituierten Ethylenklebstoffzusammensetzungen schließen sowohl die Verwendung als Alternative zu oder zusätzlich zu chirurgischen Nähten und Klammern beim Schließen von Wunden als auch eine Verwendung zum Abdecken und Schützen von Oberflächenwunden wie Risswunden, Abschürfungen, Verbrennungen, Stomatitis, Entzündungen und anderen offenen Oberflächenwunden ein. Wenn ein Klebstoff auf die zu verbindenden Oberflächen angewendet wird, wird er normalerweise in seiner monomerischen Form angewendet und die resultierende Polymerisation führt zu der gewünschten Klebeverbindung. Die monomerische Form verläuft jedoch bei normalen Temperaturen, wenn sie auf Oberflächen aufgebracht wird. Als ein Resultat davon kann sich der monomere Klebstoff in eine Wunde oder entlang einer Oberfläche in Bereiche verbreiten, die keinen Klebstoff benötigen. Daher muss die monomerische Form eingestellt werden, um ein unnötiges Austreten des Klebstoffs aus einem gegebenen Bereich, auf den der Klebstoff angewendet wird, zu verhindern. Zusätzlich dazu muss den monomerischen Materialien genügend Zeit gelassen werden, um zu polymerisieren und um somit die gewünschte Verbindungswirkung herbeizuführen. Um einen ausreichend viskosen Klebstoff zu erreichen, können den Monomerzusammensetzungen Verdickungsmittel zugesetzt werden.
Das US-Patent Nr. 3,527,841 für Wicker et al. offenbart z.B. α-Cyanacrylatklebstoffzusammensetzungen sowohl für allgemeine als auch für chirurgische Anwendungen, die einen Viskositätsmodifikator aufweisen, der nach einem Erwärmen in einer großen Anzahl von Estern der α-Cyanacrylsäure löslich ist. Als der Viskositätsmodifikator ist Polymilchsäure offenbart. Nach Zugabe der Polymilchsäure wird die Zusammensetzung bei Temperaturen von bis zu 150°C sterilisiert. Die meisten resultierenden Zusammensetzungen erfahren eine Abnahme der Viskosität, die vermutlich aus dem Abbau des Verdickers durch den Sterilisationsprozess resultiert.
Das US-Patent 5,624,669 beansprucht hämostatische Verfahren zum Abdichten von Einstichen und Einschnitten in Blutgefäßen und in inneren Organen durch Anwenden einer Klebstoffzusammensetzung, die α-Cyanacrylate und eine Formaldehydfängerverbindung und optional ein Verdickungsmittel aufweist.
Das US-Patent Nr. 5,665,817 für Greff et al. offenbart Alkylcyanacrylatzusammensetzungen, die für die topische Anwendung auf die menschliche Haut geeignet sind. Die Zusammensetzungen können eine geeignete Menge eines Verdickungsmittels aufweisen, um eine Zusammensetzungsviskosität zu schaffen, die für gewisse Anwendungen auf die menschliche Haut geeignet ist. Das Verdickungsmittel wird zugegeben, um eine Viskosität von etwa 2·10^–3 bis 50 Pa·s (2 bis 50.000 Centipoise) bei 20°C zu schaffen. Das verwendete Verdickungsmittel ist jedes biokompatible Material, das die Viskosität der Alkylcyanacrylatzusam mensetzung steigert und schließt beispielsweise ein teilweises Polymer von Alkylcyanacrylat, Polymethylmethacrylat (PMMA) oder andere vorgebildete Polymere ein, die in dem Alkylcyanacrylat löslich sind. Wenn diese Lösungen in Applikatoren gelagert werden sollen, die für wiederholte Verwendungen mit Unterbrechungen geeignet sind, wird die Alkylcyanacrylatzusammensetzung bei Umgebungsbedingungen gelagert und wird so ausgewählt, dass sie bakteriostatisch ist. Wenn die ausgewählte Zusammensetzung bakteriostatisch ist, kann eine längere Lagerung bei Umgebungsbedingungen ohne Rücksicht auf die Sterilität der Formulierung erfolgen, da es während der Lagerung zu keiner widrigen Zunahme von Bakterien kommt.
Das US-Patent Nr. 5,328,687 für Leung et al. offenbart ebenfalls Klebstoffzusammensetzungen, die zum Verbinden von Gewebe verwendet werden können. Zusammensetzungen, die α-Cyanacrylatmonomere aufweisen, sind bevorzugt. Die Zusammensetzungen können ferner Hilfsstoffsubstanzen wie Verdickungsmittel aufweisen. Geeignete offenbarte Verdicker schließen z.B. Folgendes ein, nämlich Polycyanacrylate, Polymilchsäure, Polyglykolsäure, Milchsäure-Glykolsäurecopolymere, Polycaprolacton, Milchsäure-Caprolactoncopolymere, Poly-3-hydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyalkylacrylate, Copolymere aus Alkylacrylat und Vinylacetat, Polyalkylmethacrylate und Copolymere aus Alkylmethacrylaten und Butadien. Ohne spezifische Bezugnahme auf verdickte oder nicht verdickte Zusammensetzungen erwähnt das '687-Patent außerdem, dass die in der Erfindung verwendeten Zusammensetzungen durch konventionelle Verfahren wie beispielsweise durch Autoklavieren oder aseptische Filtrationstechniken sterilisierbar sind.
Zusätzlich dazu, dass sie viskos sind, sollten Cyanacrylatzusammensetzungen zur Verwendung in vielen medizinischen Anwendungen steril sein. Aufgrund der Wichtigkeit des Erreichens und des Erhalts der Sterilität dieser Zusammensetzungen sollte, wenn ein Zusatzstoff wie ein Verdickungsmittel zu einer α-Cyanacrylatzusammensetzung zugegeben wird, dieses vor der Sterilisation zugegeben werden. Ein Problem entsteht dadurch, dass gewisse Verdicker vor der Zugabe zu den Monomerzusammensetzungen eine Vorbehandlung benötigen. Das US-Patent Nr. 4,038,345 für O'Sullivan et al. offenbart stabile Cyanacrylatklebstoffzusammensetzungen mit Viskositäten von mehr als 0,2 Pa·s (200 Centipoise). Die Zusammensetzungen werden durch Einarbeiten eines löslichen Acrylpolymers mit einer reduzierten Viskosität von etwa 5 oder mehr und einem Gehalt an Startern für eine Polymerisation mit freien Radikalen von weniger als 1 Gew.-% als Verdickungsmittel hergestellt. Diese Eigenschaften werden durch Aussetzen des Verdickungsmittels an Temperaturen von etwa 140–180°C für etwa 30–180 min, bevor dieses in das Cyanacrylat eingearbeitet wird, erreicht. In einem Aspekt betrifft das '345-Patent ein Verfahren zum Herstellen von verbesserten Cyanacrylaten, das Folgendes aufweist, nämlich das Erwärmen eines konventionellen Polyacrylatverdickers bei einer geeigneten Temperatur und für einen geeigneten Zeitraum, um dessen Gehalt an Startern für eine Polymerisation mit freien Radikalen auf unter etwa ein Prozent zu reduzieren und um dessen reduzierte Viskosität auf mehr als 5 zu steigern; und das das Auflösen einer geeigneten Menge des Verdickers in einem Ester der 2-Cyanacrylatsäure, um eine Cyanacrylatklebstoffzusammensetzung herzustellen, die eine Viskosität von zumindest etwa 0,5 Pa·s (500 Centipoise) aufweist. Die am meisten bevorzugte Verdickungsverbindung ist Poly(methylmethacrylat). Der Verdicker wird durch Rühren in das Cyanacrylatmonomer eingearbeitet, um eine Lösung zu bilden. Beim Herstellen des Verdickers wird dieser für einen geeigneten Zeitraum bei einer erhöhten Temperatur gehalten. Ein zufriedenstellender Temperaturbereich liegt bei etwa 140° bis 180°C und ein zufriedenstellender Zeitraum liegt bei etwa 30 bis 180 min.
Die Sterilisation der α-Cyanacrylatklebstoffzusammensetzungen ist jedoch unabhängig vom Typ und der Anzahl der Zusatzstoffe oft schwer zu erreichen. So sind z.B. weit verbreitete Sterilisationsverfahren wie bspw. Sterilisation durch trockenes und feuchtes Erwärmen, ionisierende Bestrahlung, Aussetzen an Gas und sterile Filtration häufig nicht für die Verwendung mit monomerischen Cyanacrylatzusammensetzungen geeignet. Probleme ergeben sich aufgrund der Polymerisation des Monomers während des Sterilisationsprozesses. In vielen Fällen ist die durch die Sterilisation ausgelöste Polymerisation so schwerwiegend, dass das resultierende Produkt nicht verwendbar ist.
Die Verfahren, die zur Zeit zum Verpacken und Sterilisieren von α-Cyanacrylatmonomerzusammensetzungen verwendet werden, wurden unter der Erkenntnis entwickelt, dass, um die Effizienz und Produktivität zu erhöhen, die Schritte des Verpackens und Sterilisierens in schneller Folge durchgeführt werden sollten. Diese Verfahren schaffen jedoch nicht die für die Klebstoffzusammensetzungen gewünschte Viskosität. Das US-Patent Nr. 5,530,037 für McDonnell et al. offenbart z.B., dass das Zusammensetzen eines sterilisierten Klebstoffs engen Grenzen unterliegt, da die notwendigen Zusatzstoffe nicht auf kontrollierte Weise einfach zugegeben und vermischt werden können. So benötigen z.B. Viskositätsmodifikatoren wie bspw. Polymethylmethacry lat (PMMA) ein Erwärmen in einem separaten Gefäß, um eine Auflösung zu erreichen und dieser Schritt würde die Sterilität zerstören.
Zusätzlich dazu existiert das Problem, dass einige Verdicker sich während der Elektronenstrahlsterilisation und der Sterilisation durch trockenes Erwärmen zersetzen. Ein Beispiel dafür ist Poly(2-octylcyanacrylat), das sich abbaut, wenn es einem Sterilisationszyklus durch trockenes Erwärmen bei 160°C oder einer Elektronenstrahlbestrahlung mit 20–30 kGy ausgesetzt wird. Um dieses zu bestätigen, wurden Formulierungen unter Verwendung von Poly(2-octylcyanacrylat) als Verdickungsmittel und 2-Octylcyanacetat als das nicht polymerisierbare Medium hergestellt. Die Daten in Tabelle 1 bestätigen, dass Poly(2-octylcyanacrylat) in den zur Zeit verwendeten Sterilisationsverfahren durch trockenes Erwärmen und mit Elektronenstrahlen instabil ist.
Tabelle I. Poly(2-octylcyanacrylat)(P2OCA)
Die Viskosität wird als Maß für die Stabilität verwendet, da eine stabile Formulierung nach der Sterilisation eine Viskositätsveränderung von Null haben sollte. Wenn die Viskosität abnimmt, zeigt dieses einen Abbau des Verdickers (hier: Poly(2-octylcyanacrylat)) an.
Viele andere Verdicker erfahren ebenfalls eine Zersetzung unter Sterilisationsbedingungen. Eine solche Instabilität ist besonders in Zusammensetzungen verbreitet, in denen die Klebstoffmonomere in Gegenwart von Säuren stabilisiert sind, da diese Säuren häufig die ebenfalls in der Zusammensetzung vorliegenden verdickenden Polymere destabilisieren. So tendieren z.B. Milchsäure-Caprolactoncopolymere in einer stabilisierten 2-Octylcyanacrylatmonomerzusammensetzung dazu, sich zu zersetzen, wenn eine solche Zusammensetzung den Bedingungen einer Sterilisation durch trockenes Erwärmen ausgesetzt wird, was dazu führt, dass der Verdicker seine verdickende Wirkung verliert. Solche Säurestabilisatoren liegen jedoch in vielen Cyanacrylatklebstoffzusammensetzungen vor.
Zusätzlich dazu ist die aseptische Filtration ein bekanntes Verfahren, um Cyanacrylatzusammensetzungen, bevor diese in einen Behälter verbracht werden, zu sterilisieren. Die aseptische Filtration ist jedoch bei Zusammensetzungen mit hoher Viskosität extrem schwierig und ist mit unerschwinglich teurer Technologie verbunden.
Es besteht somit ein Bedürfnis nach verbesserten Cyanacrylatmonomerklebstoffzusammensetzungen insbesondere für medizinische Anwendungen, die eine größere Viskosität aufweisen, ohne dabei die Leistung des Klebstoffs zu opfern. Es besteht ferner das Bedürfnis nach einer sterilisierten monomerischen Klebstoffzusammensetzung, die keine Vorbehandlung des Verdickers vor dessen Zugabe zu dem monomerischen Klebstoff benötigt. Zusätzlich dazu besteht das Bedürfnis nach einem sterilisierten monomerischen Klebstoff, in dem sich der Verdicker während der Sterilisation nicht zersetzt hat.
ZUSAMMENFASSENDE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung schafft ein Verfahren zum Herstellen einer verdickten sterilen monomerischen Klebstoffzusammensetzung. Die Herstellung der Zusammensetzung schließt folgendes ein, nämlich, das Verbringen einer Mischung aus einem polymerisierbaren 1,1-disubstituierten Ethylenmonomer und einem Verdickungsmittel in einen Behälter, das Verschließen des Behälters und das Sterilisieren des Behälters und der Mischung. Das Verdickungsmittel ist bei Raumtemperatur in dem Monomer löslich. Die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten, verpackten und sterilisierten Zusammensetzungen weisen im Vergleich mit Klebstoffzusammensetzungen nach dem Stand der Technik eine größere Viskosität und erweiterte Verwendbarkeit auf.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG VON BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Gemäß der Erfindung wird eine sterile viskose monomerische Klebstoffzusammensetzung durch Zugeben eines Verdickungsmittels zu einer Zusammensetzung, die ein Klebstoffmonomer aufweist, vor der Sterilisation hergestellt.
Die Verdickungsmittel können ausgewählt sein aus den bekannten Verdickern, die folgendes einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind, nämlich Poly(2-ethylhexylmethacrylat), Poly(2-ethylhexylacrylat) und Zelluloseacetatbutyrat. Geeignete Verdicker schließen z.B. folgendes ein, nämlich Polycyanacrylate, Polyoxalate, Milchsäure-Glykolsäure-Copolymere, Polycaprolacton, Milchsäure-Caprolacton-Copolymere, Poly(caprolacton + DL-lactid + glycolid), Polyorthoester, Polyalkylacrylate, Copolymere aus Alkylacrylat und Vinylacetat, Polyalkylmethacrylate und Copolymere aus Alkylmethacrylaten und Butadien. Beispiele für Alkylmethacrylate und Acrylate sind Poly(butylmethacrylat) und Poly(butylacrylat) sowie Copolymere aus verschiedenen Acrylat- und Methacrylatmonomeren, wie Poly(butylmethacrylat-co-methylmethacrylat). Biologisch abbaubare Polymerverdicker sind für gewisse Anwendungen wie gewisse chirurgische Anwendungen bevorzugt. Vorzugsweise ist das Verdickungsmittel bei Raumtemperatur (d.h. 20–25°C) in einer Monomerzusammensetzung löslich, so dass es ohne übermäßiges Erwärmen der Monomerzusammensetzung zu der Monomerzusammensetzung zugegeben werden kann und gleichförmig mit der Zusammensetzung vereint bleibt.
Die Menge des Verdickungsmittels, das zu der Monomerzusammensetzung zugegeben wird, hängt vom Molekulargewicht des Verdickungsmittels ab. Das Verdickungsmittel macht etwa 0,5 bis 25,0 Gew.-% der Klebstoffzusammensetzung aus. In bevorzugten Ausführungsformen macht das Verdickungsmittel etwa 1,0 bis 10,0, vorzugsweise 1,0 bis 5,0% der Klebstoffzusammensetzung aus. In Ausführungsformen weist das Verdickungsmittel ein hohes Molekulargewicht vorzugsweise von zumindest 100.000 oder zumindest 500.000 oder zumindest 1.000.000 auf. Das Verdickungsmittel wird so ausgewählt, dass es mit dem Monomer kompatibel ist (d.h. die Polymerisation, die Verbindungsfestigkeit, die Kerneigenschaften oder die Haltbarkeit nicht negativ beeinflusst).
Die Menge des zu verwendenden Verdickungsmittels kann von einem Durchschnittsfachmann unter Verwendung bekannter Techniken ohne übermäßiges Experimentieren bestimmt werden.
In Ausführungsformen weist die sterilisierte Klebstoffzusammensetzung eine Viskosität von etwa 2·10^–2–0,5 Pa·s (20–500 Centipoise), vorzugsweise von 3·10^–2–0,4 Pa·s (30–400 Centipoise) gemessen mit einem Brookfield-Viskosimeter bei 25°C auf. Zusätzlich dazu sollte die Viskosität der Zusammensetzung nach der Sterilisation beibehalten oder um einen kontrollierten und annehmbaren Betrag erhöht sein.
Gemäß Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann die Stabilität und somit die Haltbarkeit von einigen monomerischen Klebstoffzusammensetzungen durch genaues Regulieren der Verpackungs- (d.h. Abgeben in einen Behälter) und Sterilisationsprozeduren weiter verbessert und verlängert werden. In bevorzugten Ausführungsformen liegt im Wesentlichen kein Start der Polymerisation der flüssigen monomerischen Klebstoffzusammensetzungen vor, der die Verwendbarkeit des Monomers oder der Monomere beeinflusst und der durch das Sterilisationsverfahren hervorgerufen wird. Insbesondere werden ein polymerisierbares 1,1-disubstituiertes Monomer und ein Verdickungsmittel in einen Behälter abgegeben. Der Behälter wird verschlossen und einer Sterilisation unterzogen.
Die monomerische Zusammensetzung kann in jedem Typ eines geeigneten Behälters verpackt sein, der aus Materialien hergestellt ist, die Folgendes einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind, nämlich Glas-, Kunststoff-, Metallverpackungen und Verpackungen, die aus Folien gebildet wurden. Geeignete Behälter sind solche, in die die Zusammensetzungen ohne unannehmbare Schäden an oder Abbau des Behälters oder der Bestandteile der Monomerzusammensetzung abgegeben werden können und in denen diese sterilisiert werden können. Glas ist besonders bevorzugt, wenn die Sterilisation durch trockenes Erwärmen erreicht wird, da vielen Kunststoffen bei den für die Sterilisation durch trockenes Erwärmen verwendeten Temperaturen (typischerweise zumindest 160°C) die Stabilität fehlt. Beispiele von Typen von Behältern schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt, nämlich Ampullen, Violen, Spritzen, Pipetten und dergleichen. In einer bevorzugten Ausführungsform weist der Behälter einen verschließbaren Behälter auf.
In Ausführungsformen sind die Monomerzusammensetzungen gemäß der Erfindung sterilisiert. Die Sterilisation kann durch dem Fachmann bekannte Techniken erreicht werden und wird vorzugsweise durch Verfahren erreicht, die Folgendes einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind, nämlich chemische, physikalische und Bestrahlungsverfahren. Beispiele für chemische Verfahren schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt, nämlich Aussetzen an Ethylenoxid oder Wasserstoffperoxiddampf. Beispiele für physikalische Methoden schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt, nämlich Sterilisation durch Erwärmen (trocken oder feucht). Beispiele für Bestrahlungsverfahren schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt, nämlich Gammabestrahlung, Elektronenstrahlbestrahlung und Mikrowellenbestrahlung. Bevorzugte Verfahren sind die Sterilisation durch trockenes und feuchtes Erwärmen und die Elektronenstrahlsterilisation. In Ausführungsformen, in denen eine Zusammensetzung für medizinische Anwendungen verwendet werden soll, muss die sterilisierte Zusammensetzung während ihrer nutzbaren Lebensdauer niedrige Level an Toxizität gegenüber lebendem Gewebe aufweisen.
Die Sterilisationsbedingungen und die Verdicker sollten in Anbetracht von einander und vorzugsweise auch in Anbetracht der anderen Bestandteile der Zusammensetzung ausgewählt werden. So wären z.B. in einer stark säurestabilisierten Zusammensetzung ein weniger säureinstabiler Verdicker und/oder weniger abbauende Sterilisationsbedingungen bevorzugt. Biologisch abbaubare Polymerverdicker wie Milchsäure-Caprolacton-Copolymere überleben in säurestabilisierten Cyanacrylatzusammensetzungen z.B. eine Sterilisation mit Elektronenstrahlen besser als eine Sterilisation durch trockenes Erwärmen. Wenn ein biologisch abbaubarer Verdicker nicht benötigt ist, kann auf der anderen Seite ein stärker säurestabiler Verdicker, wie beispielsweise Poly(2-ethylhexyl)methacrylat z.B. in Verbindung mit einer Sterilisation durch trockenes Erwärmen verwendet werden. Somit kann ein Durchschnittsfachmann durch Inbetrachtziehen der Auswahl des Verdickers und der Auswahl der Sterilisationsbedingungen zusammen mit der Natur der unterliegenden Zusammensetzung durch Routineexperimente, die geeigneten Parameter auswählen, um die Sterilisation einer verdickten Klebstoffzusammensetzung in einem Behälter zu ermöglichen.
Die Monomerzusammensetzung ist in Ausführungsformen vorzugsweise eine monomerische (einschließlich einer präpolymerischen) Klebstoffzusammensetzung. Die Monomerzusammensetzung kann ferner ein oder mehrere polymerisierbare Monomere aufweisen. In Ausführungsformen ist zumindest eines des einen oder der mehreren Monomere ein 1,1-disubstituiertes Ethylenmonomer, z.B. ein α-Cyanacrylat. Bevorzugte Monomerzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung und daraus gebildete Polymere sind als Gewebeklebstoffe, als Dichtungsmittel zum Verhindern von Blutungen oder zum Abdecken von offenen Wunden und in anderen biomedizinischen Anwendungen nützlich. Sie finden z.B. Verwendung beim Schließen von operativ geschnittenen oder traumatisch gerissenen Geweben; beim Zurückhalten eines Blutflusses aus Wunden; bei der Drug Delivery; beim Verbinden von Verbrennungen; beim Verbinden von Haut oder anderen oberflächlichen oder Oberflächenwunden (wie Schürfungen, gereizter oder wundgeriebener Haut und/oder Stomatitis); und beim Helfen bei der Reparatur und beim Zurückwachsen von lebendem Gewebe. Andere bevorzugte Monomerzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung und daraus gebildete Polymere sind in industriellen und häuslichen Anwendungen nützlich, z.B. beim Verbinden von Kautschuken, Kunststoffen, Holz, Kompositen, Geweben und anderen natürlichen und synthetischen Materialien.
Monomere, die in dieser Erfindung verwendet werden können, sind leicht polymerisierbar, z.B. anionenpolymerisierbar oder durch freie Radikale, Zwitterionen oder Ionenpaare polymerisierbar, um Polymere zu bilden. Solche Monomere schließen diejenigen ein, die Polymere bilden, die biologisch abgebaut werden können, aber nicht müssen. Solche Monomere sind z.B. im US-Patent Nr. 5,328,687 für Leung et al. offenbart.
Nützliche 1,1-disubstituierte Ethylenmonomere schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt, nämlich Monomere der folgenden Formel: HRC=CXY (I) in der X und Y je stark elektronenziehende Gruppen sind und in der R Folgendes ist, nämlich H, -CH=CH₂ oder, vorausgesetzt, dass X und Y beides Cyangruppen sind, eine C₁-C₄ Alkylgruppe.
Beispiele für Monomere im Rahmen der Formel (I) schließen Folgendes ein, nämlich α-Cyanacrylate, Vinylidencyanide, C₁-C₄-Alkyl-Homologe von Vinylidencyaniden, Dialkylmethylenmalonate, Acylacrylnitrile, Vinylsulfinate und Vinylsulfonate der Formel CH₂=CX'Y', in der X' -SO₂R' oder -SO₃R' ist und in der Y' -CN, -COOR', -COCH₃, -SO₂R' oder -SO₃R' ist und in der R' ein H oder ein Kohlenwasserstoffrest ist.
Bevorzugte Monomere der Formel (I) zur Verwendung in dieser Erfindung sind α-Cyanacrylate. Diese Monomere sind im Stand der Technik bekannt und haben die folgende Formel
in der R² Wasserstoff ist und in der R³ Folgendes ist, nämlich eine Kohlenwasserstoff- oder substituierte Kohlenwasserstoffgruppe; eine Gruppe mit der Formel R⁵-O-R⁶, in der R⁵ eine Alkylengruppe mit 2–4 Kohlenstoffatomen ist und in der R⁶ eine Alkylgruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen ist; oder eine Gruppe mit der folgenden Formel
in der R⁷ Folgendes ist
wobei n 1–10, vorzugsweise 1–5 Kohlenstoffatome und R⁸ ein organischer Rest ist.
Beispiele für geeignete Kohlenwasserstoff- und substituierte Kohlenwasserstoffgruppen schließen Folgendes ein, nämlich geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1–16 Kohlenstoffatomen; geradkettige oder verzweigtkettige C₁-C₁₆ Alkylgruppen, die mit Folgendem substituiert sind, nämlich einer Acyloxygruppe, einer Haloalkylgruppe, einer Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Cyangruppe oder einer Haloalkylgruppe; geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylgruppen mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen; geradkettige oder verzweigtkettige Alkinylgruppen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen; Cycloalkylgruppen; Aralkylgruppen; Alkylarylgruppen; und Arylgruppen.
Der organische Rest R⁸ kann substituiert oder unsubstituiert sein und kann geradkettig, verzweigt oder cyclisch, gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein. Beispiele für solche organischen Reste schließen Folgendes ein, nämlich C₁-C₈ Alkylreste, C₂-C₈ Alkenylreste, C₂-C₈ Alkinylreste, C₃-C₁₂ cycloaliphatische Reste, Arylreste wie Phenyl und substituiertes Phenyl und Aralkylreste wie Benzyl, Methylbenzyl und Phenylethyl. Andere organische Reste schließen substituierte Kohlenwasserstoffreste wie halo- (z.B. chlor-, fluor- und bromsubstituierte Kohlenwasserstoffe) und oxy- (z.B. alkoxysubstituierte Kohlenwasserstoffe) substituierte Kohlenwasserstoffreste ein. Bevorzugte organische Reste sind Alkyl, Alkenyl und Alkinylreste, mit 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen und Halo-substituierte Derivate davon. Besonders bevorzugt sind Alkylreste mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen.
In dem Cyanacrylatmonomer der Formel (II) ist R³ vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe mit der Formel -AOR⁹, in der A ein divalenter, geradkettiger oder verzweigtkettiger Alkylen- oder Oxyalkylenrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist und in der R⁹ ein geradkettiger oder verzweigtkettiger Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.
Beispiele für Gruppen, die durch die Formel -AOR⁹ dargestellt sind, schließen Folgendes ein, nämlich 1-Methoxy-2-propyl, 2-Butoxyethyl, Isopropoxyethyl, 2-Methoxyethyl und 2-Ethoxyethyl.
Die α-Cyanacrylate der Formel (II) können gemäß Verfahren hergestellt werden, die in dem Fachgebiet bekannt sind. Die US-Patente Nr. 2,721,858 und 3,254,111 offenbaren Verfahren zum Herstellen von α-Cyanacrylaten. So können die α-Cyanacrylate z.B. durch Reagieren eines Alkylcyanacetats mit Formaldehyd in einem nicht wässrigen organischen Lösemittel und in Gegenwart eines basischen Katalysators, gefolgt von der Pyrolyse des wasserfreien Polymerzwischenprodukts, in Gegenwart eines Poly merisationshemmers hergestellt werden. Die α-Cyanacrylatmonomere, die mit niedrigem Feuchtigkeitsgehalt und im Wesentlichen frei von Verunreinigungen hergestellt wurden, sind für biomedizinische Anwendungen bevorzugt.
Die α-Cyanacrylate der Formel (II), in denen R³ eine Gruppe mit der Formel R⁵-O-R⁶ ist, können gemäß dem in dem US-Patent Nr. 4,364,876 für Kimura et al. offenbarten Verfahren hergestellt werden. In dem Kimura et al. – Verfahren werden die α-Cyanacrylate hergestellt durch Herstellen eines Cyanacetats durch Verestern von Cyanessigsäure mit einem Alkohol oder durch Transesterifizieren eines Alkylcyanacetats und eines Alkohols; Kondensieren des Cyanacetats mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd in Gegenwart eines Katalysators in einem molaren Verhältnis von 0,5–1,5:1, vorzugsweise 0,8–1,2:1, um ein Kondensat zu erhalten; Depolymerisieren der Kondensationsreaktionsmischung entweder direkt oder nach Entfernen des Kondensationskatalysators, um das rohe Cyanacrylat zu erhalten und Destillieren des rohen Cyanacrylats, um ein hochreines Cyanacrylat zu bilden.
Die α-Cyanacrylate der Formel (II), in denen R³ eine Gruppe mit der folgenden Formel ist
können gemäß dem Verfahren, das im US-Patent Nr. 3,995,641 für Kronenthal et al. beschrieben ist, hergestellt werden. In dem Kronenthal et al. – Verfahren werden solche α-Cyanacrylatmonomere hergestellt durch Umsetzen eines Alkylesters einer α- Cyanacrylsäure mit einem cyclischen 1,3-Dien, um ein Diels-Alder-Addukt zu bilden, das dann einer alkalischen Hydrolyse unterworfen wird, gefolgt von einem Ansäuern, um das entsprechende α-Cyanacrylsäure-Addukt zu bilden. Das α-Cyanacrylsäure-Addukt wird vorzugsweise mit einem Alkylbromacetat verestert, um das entsprechende Carbalkoxymethyl-α-Cyanacrylat-Addukt zu ergeben. Alternativ kann das α-Cyanacrylsäure-Addukt auch durch Reagieren mit Thionylchlorid in das α-Cyanacrylylhalogenid-Addukt umgewandelt werden. Das α-Cyanacrylylhalogenid-Addukt wird dann mit einem Alkylhydroxyacetat oder einem methylsubstituierten Alkylhydroxyacetat umgesetzt, um das entsprechende Carbalkoxymethyl-α-Cyanacrylat-Addukt bzw. das entsprechende Carbalkoxyalkyl-α-Cyanacrylat-Addukt zu ergeben. Die cyclische 1,3-Dienblockiergruppe wird letztendlich entfernt und das Carbalkoxymethyl-α-Cyanacrylat-Addukt oder das Carbalkoxyalkyl-α-Cyanacrylat-Addukt wird durch Erwärmen des Addukts in Gegenwart eines leichten Unterschusses an Maleinsäureanhydrid in das entsprechende Carbalkoxyalkyl-α-Cyanacrylat umgesetzt.
Beispiele von Monomeren der Formel (II) schließen Cyanpentadienonate und α-Cyanacrylate der folgenden Formel ein:
in der Z -CH=CH₂ ist und in der R³ wie zuvor definiert ist. Die Monomere der Formel (III), in denen R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, d.h. die 2-Cyanpenta-2,4-dienon säureester, können durch Umsetzen eines geeigneten 2-Cyanacetats mit Acrolein in Gegenwart eines Katalysators, wie Zinkchlorid, hergestellt werden. Dieses Verfahren zum Herstellen von 2-Cyanpenta-2,4-dienonsäureestern ist z.B. im US-Patent Nr. 3,554,990 offenbart.
Bevorzugte α-Cyanacrylatmonomere, die in dieser Erfindung verwendet werden, sind Alkyl-α-Cyanacrylate, die Folgendes einschließen, nämlich Octylcyanacrylat, wie 2-Outylcyanacrylat; Dodecylcyanacrylat; 2-Ethylhexylcyanacrylat; Butylcyanacrylat, wie n-Butylcyanacrylat; Ethylcyanacrylat; Methylcyanacrylat; 3-Methoxybutylcyanacrylat; 2-Butoxyethylcyanacrylat; 2-Isopropoxyethylcyanacrylat und 1-Methoxy-2-propylcyanacrylat. Besonders bevorzugte Monomere sind n-Butyl- und 2-Octyl-α-Cyanacrylat. Monomere, die in der vorliegenden Anmeldung für medizinische Zwecke verwendet werden, sollten sehr rein sein und wenige Verunreinigungen enthalten (z.B. surgical grade). Monomere, die für industrielle Zwecke verwendet werden, müssen nicht so rein sein.
Die Zusammensetzung kann optional auch zumindest ein plastifizierendes Mittel enthalten, das dem aus dem Monomer gebildeten Polymer Flexibilität verleiht. Das plastifizierende Mittel enthält vorzugsweise wenig oder keine Feuchtigkeit und sollte die Stabilität oder die Polymerisation des Monomers nicht signifikant beeinflussen. Solche Plastifizierer sind in polymerisierten Zusammensetzungen nützlich, die zum Schließen oder Abdecken von Wunden, Schnitten, Abschürfungen, Entzündungen oder anderen Anwendungen verwendet werden sollen, in denen Flexibilität des Klebstoffs wünschenswert ist. Einige Verdi cker, wie Poly-2-ethylhexylcyanacrylat, können dem Polymer ebenfalls Flexibilität verleihen.
Beispiele für geeignete Plastifizierer schließen Folgendes ein, nämlich Acetyltributylcitrat, Dimethylsebacat, Triethylphosphat, Tri(2-ethylhexyl)phosphat, Tri(p-cresyl)phosphat, Glyceryltriacetat, Glyceryltributyrat, Diethylsebacetat, Dioctyladipat, Isopropylmyristat, Butylstearat, Laurinsäure, Trioctyltrimellitat, Dioctylglutarat und Mischungen davon. Bevorzugte Plastifizierer sind Tributylcitrat und Acetyltributylcitrat. In Ausführungsformen schließen die geeigneten Plastifizierer polymerische Plastifizierer, wie Polyethylenglykol(PEG)ester und gecappte PEG-Ester oder -Ether, Polyesterglutarate und Polyesteradipate ein.
Die Zugabe von plastifizierenden Mitteln in Mengen von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 25 Gew.-% oder von etwa 1 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-% oder von etwa 3 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-% oder von etwa 5 Gew.-% bis etwa 7 Gew.-% schafft gegenüber polymerisierten Monomeren, die keine plastifizierenden Mittel aufweisen, eine erhöhte Dehnung und Zähigkeit des polymerisierten Monomers.
Die Zusammensetzung kann außerdem optional auch zumindest ein Thixotropiermittel enthalten. Geeignete Thixotropiermittel sind dem Fachmann bekannt und schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt, nämlich Silicagele, wie diejenigen, die mit Silylisocyanat behandelt wurden. Beispiele für geeignete Thixotropiermittel sind z.B. im US-Patent Nr. 4,720,513 offenbart.
Die Zusammensetzung kann außerdem optional zumindest einen natürlichen oder synthetischen Kautschuk enthalten, um Schlagfestigkeit zu verleihen, was besonders für industrielle Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt ist. Geeignete Kautschuke sind dem Fachmann bekannt. Solche Kautschuke schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt, nämlich Diene, Styrole, Acrylnitrile und Mischungen davon. Beispiele für geeignete Kautschuke sind z.B. in den US-Patenten Nr. 4,313,865 und 4,560,723 offenbart.
Die Zusammensetzung kann außerdem optional sowohl zumindest einen Anionenstabilisator für die Dampfphase und zumindest einen Anionenstabilisator für die flüssige Phase aufweisen. Diese stabilisierenden Mittel hemmen die Polymerisation. Solche stabilisierenden Mittel können auch Mischungen von anionenstabilisierenden Mitteln und radikalstabilisierenden Mitteln einschließen. Jede Mischung von Stabilisatoren ist eingeschlossen, so lange die Mischung die gewünschte Polymerisation des Monomers nicht hemmt und mit dem ausgewählten Verdicker unter den ausgewählten Sterilisationsbedingungen, wie zuvor diskutiert, kompatibel ist.
Die Anionenstabilisatoren für die Dampfphase können ausgewählt sein aus den bekannten Stabilisatoren, die Folgendes einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind, nämlich Schwefeldioxid, Bortrifluorid und Fluorwasserstoff. Die Menge des Anionenstabilisators für die Dampfphase, die zu der Monomerzusammensetzung zugegeben wird, hängt von der Identität des (der) Stabilisators(en) für die flüssige Phase, der (die) in Kombination damit ausgewählt worden ist (sind), dem zu stabilisierenden Monomer, wie auch dem für die Zusammensetzung zu verwenden den Verpackungsmaterial ab. Vorzugsweise wird jeder Anionenstabilisator für die Dampfphase zugegeben, um eine Konzentration von weniger als 200 Parts per Million (ppm) zu ergeben. In bevorzugten Ausführungsformen liegt jeder Anionenstabilisator für die Dampfphase in einer Menge von etwa 1 bis 200 ppm, bevorzugter von etwa 10 bis 75 ppm, noch bevorzugter von etwa 10 bis 50 ppm, und besonders bevorzugt von 10 bis 20 ppm vor. Die zu verwendende Menge kann unter Verwendung bekannter Techniken von einem Durchschnittsfachmann ohne übermäßiges Experimentieren bestimmt werden.
In Ausführungsformen weist die Dampfphase u.a. einen Anionenstabilisator auf, der Schwefeldioxid ist. In Ausführungsformen weist die Dampfphase u.a. einen Stabilisator auf, der Bortrifluorid oder Fluorwasserstoff ist. Eine Kombination aus Schwefeldioxid und Bortrifluorid oder Fluorwasserstoff ist in einigen Ausführungsformen bevorzugt.
In Ausführungsformen ist der Anionenstabilisator für die flüssige Phase eine sehr starke Säure. Der Ausdruck „eine sehr starke Säure", wie er hierin verwendet wird, bedeutet eine eine Säure, die einen pK_a-Wert in Wasser von weniger als 1,0 aufweist. Geeignete sehr stark saure stabilisierende Mittel schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt, nämlich sehr starke Mineral- und/oder Persäuren. Beispiele für solche sehr starken Säuren schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt, nämlich Schwefelsäure (pK_a –3,0), Perchlorsäure (pK_a –5), Chlorwasserstoffsäure (pK_a –7,0), Bromwasserstoffsäure (pK_a –9), Fluorsulfonsäure (pK_a < –10), Chlorsulfonsäure (pK_a –10). In Ausführungsformen wird der sehr stark saure Anionenstabilisator für die flüssige Phase zugegeben, um eine Endkonzentration von 1 bis 200 ppm zu ergeben. Vorzugsweise liegt der sehr stark saure Anionenstabilisator für die flüssige Phase in einer Konzentration von etwa 5 bis 80 ppm, bevorzugter 10 bis 40 ppm vor. Die zu verwendende Menge des sehr stark sauren Anionenstabilisators für die flüssige Phase kann von einem Durchschnittsfachmann ohne übermäßiges Experimentieren bestimmt werden.
Vorzugsweise ist der sehr stark saure Anionenstabilisator für die flüssige Phase Schwefelsäure, Perchlorsäure oder Chlorsulfonsäure. Besonders bevorzugt ist der sehr stark saure Anionenstabilisator für die flüssige Phase Schwefelsäure.
In Ausführungsformen wird Schwefeldioxid als Anionenstabilisator für die Dampfphase und Schwefelsäure als Anionenstabilisator für die flüssige Phase verwendet.
Die Zusammensetzung kann außerdem optional zumindest ein weiteres anionenstabilisierendes Mittel enthalten, das die Polymerisation hemmt. Diese Mittel werden hierin als sekundäre anionenaktive Mittel bezeichnet, um sie von den stark oder sehr stark sauren Anionenstabilisatoren für die flüssige Phase abzugrenzen, die hier nachstehend als „primäre" Anionenstabilisatoren bezeichnet werden. Die sekundären anionenaktiven Mittel können z.B. in den Zusammensetzungen eingeschlossen sein, um die Aushärtungsgeschwindigkeit der Klebstoffzusammensetzung zu regulieren.
Das sekundäre anionenaktive Mittel würde normalerweise eine Säure mit einem höheren pK_a-Wert als das primäre anionenstabilisierende Mittel sein und kann bereitgestellt werden, um sowohl die Aushärtungsgeschwindigkeit und die Stabilität des Klebstoffs als auch das Molekulargewicht des ausgehärteten Klebstoffs präziser zu regeln. Es ist hierbei jede Mischung aus primären Anionenstabilisatoren und sekundären aktiven Mittel eingeschlossen, so lange die Chemie der Zusammensetzung nicht gefährdet ist und die Mischung die gewünschte Polymerisation der Zusammensetzung nicht signifikant hemmt. Weiterhin sollte die Mischung in medizinischen Klebstoffzusammensetzungen keine unannehmbaren Toxizitätslevel zeigen.
Geeignete sekundäre anionenaktive Mittel schließen diejenigen ein, die pK_a-Ionisationskonstanten in Wasser haben, die von 2 bis 8, bevorzugt von 2 bis 6 und besonders bevorzugt von 2 bis 5 reichen. Beispiele für solche geeigneten sekundären anionenstabilisierenden Mittel schließen Folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt, nämlich Phosphorsäure (pK_a 2,2), organische Säuren wie Essigsäure (pK_a 4,8), Benzoesäure (pK_a 4,2), Chloressigsäure (pK_a 2,9), Cyanessigsäure und Mischungen davon. Bevorzugterweise sind diese sekundären anionenstabilisierenden Mittel organische Säuren wie Essigsäure oder Benzoesäure. In Ausführungsformen beträgt die Menge an Essigsäure und/oder Benzoesäure etwa 25 bis 500 ppm. Die Konzentration an Essigsäure beträgt typischerweise 50 bis 400 ppm, bevorzugt 75 bis 300 ppm und noch bevorzugter 100 bis 200 ppm. Wenn eine stärkere Säure wie Phosphorsäure verwendet wird, kann eine Konzentration von 20 bis 100 ppm, bevorzugt 30 bis 80 ppm und noch bevorzugter 40 bis 60 ppm verwendet werden.
Kombinationen von zumindest einem Stabilisator für die Dampfphase und zumindest einem Anionenstabilisator für die flüssige Phase sind bevorzugt. So können z.B. Kombinationen aus Schwefeldioxid und Schwefelsäure, Schwefeldioxid und Perchlorsäure, Schwefeldioxid und Chlorsulfonsäure, Bortrifluorid und Schwefelsäure, Bortrifluorid und Perchlorsäure, Bortrifluorid und Chlorsulfonsäure, Bortrifluorid und Methansulfonsäure, Fluorwasserstoff und Schwefelsäure, Fluorwasserstoff und Perchlorsäure, Fluorwasserstoff und Chlorsulfonsäure und Fluorwasserstoff und Methansulfonsäure verwendet werden. Unter anderen Kombinationen kann eine Kombination aus Bortrifluorid, Schwefeldioxid und Schwefelsäure ebenfalls verwendet werden. Die zwei Typen von Anionenstabilisatoren werden in Verbindung miteinander ausgewählt, so dass die Stabilisatoren sowohl mit der ausgewählten Klebstoffzusammensetzung und dem jeweils anderen Stabilisator als auch mit dem Verpackungsmaterial und der Ausrüstung kompatibel sind, die dazu verwendet wird, um die Zusammensetzung herzustellen und zu verpacken. In anderen Worten sollte die Kombination aus Stabilisator(en) für die Dampfphase, Stabilisator(en) für die flüssige Phase und Monomer so sein, dass nach dem Verpacken eine stabilisierte, im Wesentlichen unpolymerisierte Klebstoffzusammensetzung vorliegt.
Medizinische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können außerdem zumindest ein biokompatibles Mittel enthalten, das wirksam ist, die Konzentrationslevel an aktivem Formaldehyd, das während des biologischen Abbaus des Polymers in vivo produziert wird, zu reduzieren (hierin auch als „Mittel zum Reduzieren der Formaldehydkonzentration" bezeichnet). Vorzugsweise ist dieser Bestandteil eine Formaldehydfängerverbindung. Beispiele für Formaldehydfängerverbindungen, die in dieser Erfindung nützlich sind, schließen Folgendes ein, nämlich Sulfite; Bisulfite; Mischungungen aus Sulfiten und Bisulfiten; Ammoniumsulfitsalze; Amine; Amide; Imide; Nitrile; Carbamate; Alkohole; Mercaptane; Proteine; Mischungen aus Aminen, Amiden und Proteinen; aktive Methylenverbindungen, wie bspw. cyclische Ketone und Verbindungen mit einer β-Dicarbonylgruppe; und heterocyclische Ringverbindungen, die frei von Carbonylgruppen sind und eine NH-Gruppe enthalten, wobei der Ring aus Stickstoff- und Kohlenstoffatomen besteht, der Ring ungesättigt oder, wenn er mit einer Phenylgruppe kondensiert ist, ungesättigt oder gesättigt ist, und wobei die NH-Gruppe an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist, das direkt durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist.
Bisulfite und Sulfite, die als Formaldehydfängerverbindung in dieser Erfindung nützlich sind, schließen Folgendes ein, nämlich Alkalimetallsalze wie Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze und Ammoniumsalze, z.B. Natriumbisulfit, Kaliumbisulfit, Lithiumbisulfit, Ammoniumbisulfit, Natriumsulfit, Kaliumsulfit, Lithiumsulfit, Ammoniumsulfit und dergleichen.
Beispiele für Amine, die in dieser Erfindung nützlich sind, schließen Folgendes ein, nämlich die aliphatischen und aromatischen Amine, wie bspw. Anilin, Benzidin, Aminopyrimidin, Toluoldiamin, Triethylendiamin, Diphenylamin, Diaminodiphenylamin, Hydrazine und Hydrazid.
Geeignete Proteine schließen Folgendes ein, nämlich Kollagen, Gelatine, Casein, Sojabohnenprotein, Pflanzenprotein, Keratin und Kleber. Das für die Verwendung in dieser Erfindung bevorzugte Protein ist Casein.
Geeignete Amine zur Verwendung in dieser Erfindung schließen Folgendes ein, nämlich Harnstoff, Cyanamid, Acrylamid, Benzamid und Acetamid. Harnstoff ist ein bevorzugtes Amid.
Geeignete Alkohole schließen Phenole, 1,4-Butandiol, d-Sorbitol und Polyvinylalkohol ein.
Beispiele für geeignete Verbindungen mit einer β-Dicarbonylgruppe schließen Folgendes ein, nämlich Malonsäure, Acetylaceton, Ethylaceton, Acetat, Malonamid, Diethylmalonat oder andere Malonsäureester.
Bevorzugte cyclische Ketone zur Verwendung in dieser Erfindung schließen Cyclohexanon oder Cyclopentanon ein.
Beispiele für geeignete heterocyclische Verbindungen zur Verwendung als Formaldehydfänger in dieser Erfindung sind z.B. im US-Patent Nr. 4,127,382 für Perry offenbart. Solche heterocyclischen Verbindungen schließen z.B. Folgendes ein, nämlich Benzimidazol, 5-Methylbenzimidazol, 2-Methylbenzimidazol, Indol, Pyrrol, 1,2,4-Triazol, Benzotriazol, Indolin und dergleichen.
Ein bevorzugter Formaldehydfänger zur Verwendung in dieser Erfindung ist Natriumbisulfit.
Beim Ausführen der vorliegenden Erfindung wird das Mittel zum Reduzieren der Formaldehydkonzentration dem Cyanacrylat in einer effektiven Menge zugegeben. Die „effektive Menge" ist die Menge, die ausreichend ist, um die Menge an Formaldehyd, die während des anschließend biologischen Abbaus des polymerisier ten Cyanacrylats in vivo gebildet wird, zu reduzieren. Die Menge wird vom Typ des Mittels zum Reduzieren der aktiven Formaldehydkonzentration abhängen und kann von einem Fachmann leicht ohne übermäßiges Experimentieren bestimmt werden.
Das Mittel zum Reduzieren der Formaldehydkonzentration kann in dieser Erfindung entweder in freiem Zustand oder in mikroverkapseltem Zustand verwendet werden. Wenn es mikroverkapselt ist, wird das Mittel zum Reduzieren der Formaldehydkonzentration kontinuierlich über einen Zeitraum während des biologischen Abbaus des Cyanacrylatpolymers in vivo aus der Mikrokapsel freigesetzt.
Zum Zweck dieser Erfindung ist die mikroverkapselte Form des Mittels zum Reduzieren der Formaldehydkonzentration bevorzugt, da diese Ausführungsform die Polymerisation des Cyanacrylatmonomers durch das Mittel zum Reduzieren der Formaldehydkonzentration verhindert oder in großem Maße reduziert, was die Haltbarkeit erhöht und das Handhaben der Monomerzusammensetzung während des Gebrauchs erleichtert.
Die Mikroverkapselung des Formaldehydfängers kann durch viele bekannte Mikroverkapselungstechniken erreicht werden. So kann die Mikroverkapselung z.B. ausgeführt werden durch Auflösen eines Beschichtungspolymers in einem flüchtigen Lösemittel, z.B. Dichlormethan, bis zu einer Polymerkonzentration von etwa 6 Gew.-%; Zugeben einer Formaldehydfängerverbindung in Partikelform zu der Lösung aus Beschichtungspolymer/Lösemittel unter Rühren, um eine Fängerkonzentration von 18 Gew.-% zu ergeben; langsames Zugeben einer Mineralöllösung, die einen grenzflächenaktiven Stoff aufweist, zu der Polymerlösung unter schnel lem Rühren; Verdampfenlassen des flüchtigen Lösemittels unter Rühren; Entfernen des Rührers; Abtrennen der Feststoffe von dem Mineralöl; und Waschen und Trocknen der Mikropartikel. Die Größe der Mikropartikel wird von etwa 0,001 bis etwa 1.000 Mikron reichen.
Die Beschichtungspolymere zum Mikroverkapseln des Mittels zum Reduzieren der Formaldehydkonzentration sollten Polymere sein, die in vivo Bioerosion erfahren, vorzugsweise mit Geschwindigkeiten, die ähnlich oder größer sind als die des aus dem Monomer gebildeten Cyanacrylatpolymers, und sollten einen niedrigen inhärenten Feuchtigkeitsgehalt aufweisen. Eine solche Bioerosion kann als Resultat des physikalischen oder chemischen Abbaus des verkapselnden Materials erfolgen, z.B. dadurch, dass das verkapselnde Material in Gegenwart von Körperflüssigkeiten von einem Feststoff in einen gelösten Stoff übergeht, oder durch biologischen Abbau des verkapselnden Materials durch im Körper vorhandene Mittel.
Beispiele für Materialien zum Beschichten, die dazu verwendet werden können, das Mittel zum Reduzieren der Formaldehydkonzentration zu mikroverkapseln, schließen Folgendes ein, nämlich Polyester wie Polyglykolsäure, Polymilchsäure, Poly-1,4-dioxa-2-on, Polyoxylate, Polycarbonate, Copolymere aus Polyglykolsäure und Polymilchsäure, Polycaprolacton, Poly-β-hydroxybutyrat, Copolymere aus ε-Caprolacton und δ-Valerolacton, Copolymere aus ε-Caprolacton und DL-Dilactid, und Polyesterhydrogele; Polyvinylpyrrolidon; Polyamide; Gelatine; Albumin; Proteine; Collagen; Poly(orthoester); Poly(anhydride); Poly(alkyl-2-cyanacrylate); Poly(dihydropyrane); Poly(acetale); Poly(phosphazane); Poly(urethane); Poly(dioxinone); Cellulose und Stärken.
Beispiele für grenzflächenaktive Stoffe, die dem Mineralöl zugegeben werden können, schließen die unter den folgenden Bezeichnungen kommerziell erhältlichen Triton X-100^TM (Rohm und Haas) (Octoxynol), Tween 20^TM (ICI Americas) (Polysorbat) und Tween 80^TM (ICI Americas) (Polysorbat) ein.
Um die Kohäsionsfestigkeit von Klebstoffen zu verbessern, die aus den Zusammensetzungen der Erfindung gebildet werden, können den Monomerzusammensetzungen der Erfindung difunktionelle monomere Vernetzungsmittel zugegeben werden. Solche Vernetzungsmittel sind bekannt. Das US-Patent Nr. 3,940,362 für Overhults offenbart solche Vernetzungsmittel. Beispiele für geeignete Vernetzungsmittel schließen Folgendes ein, nämlich Alkyl-bis(2-cyanacrylate), Triallylisocyanurate, Alkylendiacrylate, Alkylendimethacrylate, Trimethylolpropantriacrylat und Alkyl-bis(2-cyanacrylate). Eine katalytische Menge eines aminaktivierten freien Radikalstarters oder Geschwindigkeitsmodifizierers kann zugegeben werden, um die Polymerisation zu starten oder die Polymerisationsgeschwindigkeit der Cyanacrylatmonomer/Vernetzungsmittelmischung zu modifizieren.
Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können ferner faserige Verstärkungen und Färbemittel wie Farbstoffe, Pigmente und Pigmentfarbstoffe enthalten. Beispiele für geeignete faserige Verstärkungen schließen Folgendes ein, nämlich PGA-Mikrofibrillen, Kollagenmikrofibrillen, Cellulosemikrofibrillen und olefinische Mikrofibrillen. Beispiele für geeignete Färbemittel schließen Folgendes ein, nämlich 1-Hydroxy-4-[4- methylphenylamino)-9,10-anthracendion (D + C Violett Nr. 2); das Dinatriumsalz von 6-Hydroxy-5-[(4-sulfophenyl)axo]-2-naphthalinsulfonsäure (FD + C Gelb Nr. 6); 9-(o-Carboxyphenyl)-6-hydroxy-2,4,5,7-tetraiod-3H-xanthen-3-on Dinatriumsalz Monohydrat (FD + C Rot Nr. 3); 2-(1,3-Dihydro-3-oxo-5-sulfo-2H-indol-2-yliden)-2,3-dihydro-3-oxo-1H-indol-5-sulfonsäure Dinatriumsalz (FD + C Blau Nr. 2); und [Phthalocyanat(2–)]Kupfer.
Andere Zusammensetzungen, die durch die vorliegende Erfindung erwogen werden, sind durch die US-Patente Nr. 5,624,669; 5,582,834; 5,575,997; 5,514,371; 5,514,372 und 5,259,835 und durch die US-Patentanmeldung Seriennummer 08/714,288 beispielhaft dargestellt.
Beispiele
Um ein Polymer (Verdickungsmittel) zu finden, das während Sterilisationszyklen sowohl durch trockenes Erwärmen als auch durch Elektronenstrahlen stabil ist, wurden Formulierungen aus 2-Octylcyanacrylat mit mehreren unterschiedlichen Polymeren hergestellt. Insbesondere wurde 2-Octylcyanacrylat mit einem der Folgenden vermischt, nämlich Poly(butylmethacrylat) (PBMA), Poly(butylmethacrylat-co-methylmethacrylat) (PBMAMMA), Poly(vinylacetat) (PVAc) und Poly(2-ethylhexylmethacrylat) (PEHMA). Siehe Tabellen II bis V. Die Daten in den Tabellen II bis V zeigen, dass die Polymere gegenüber dem Zyklus des trockenen Erwärmens bei 160°C (DH) relativ stabil sind. Die Wirkung der Elektronenstrahlstrahlung auf die Viskosität nimmt mit dem Level an Bestrahlung zu. Polymerformulierungen, die 20 kGy Elektronenstrahlstrahlung ausgesetzt waren, zeigten im Vergleich mit Polymerformulierungen, die 30 kGy Elektronenstrahl strahlung ausgesetzt waren, eine geringere Abnahme in Viskosität. Somit nimmt, wenn der Level an Bestrahlung zunimmt, der Abbau des Polymers zu und die Viskosität der Formulierung ab. Der Abbau des Polymers (und somit die prozentualen Unterschiede), der in den Tabellen II bis V gezeigt ist, ist jedoch viel weniger signifikant als der Abbau des Poly(2-octylcyanacrylat) (P2OCA), der in Tabelle I gezeigt ist. Tabelle II. Poly(butylmethacrylat) (PBMA)
Tabelle III. Poly(butylmethacrylat-co-methylmethacrylat) (PBMAMMA)
ND bedeutet "keine Daten"
Tabelle IV. Poly(vinylacetat) (PVAc)
Tabelle V. Poly(2-ethylhexylmethacrylat) (PEHMA)
Drei verschiedene Monomerformulierungen wurden unter Verwendung von 2-Octylcyanacrylat (20CA), das einen festen Schwefeldioxidgehalt (15 ppm) und Hydrochinongehalt (1.500 ppm) aufwies, als Basismonomer hergestellt. Verschiedene Mengen von BHA, Sulton und TFA wurden dann als Stabilisatoren zu diesem Basismonomer zugegeben, um drei verschiedene stabilisierte Monomere (siehe nachstehende Tabelle VI) zu schaffen. Jedes der drei stabilisierten Monomere wurde dann mit einer Serie von mehreren verschiedenen Polymeren formuliert. Diese Materialien wurden in Ampullen verpackt und Sterilisationszyklen durch trockenes Erwärmen und Elektronenstrahlstrahlung ausgesetzt.
Verdickte Kontrollformulierungen wurden vor dem Aussetzen an irgendeinen der Sterilisationszyklen getestet, um eine Basislinie zu erhalten. Die Proben wurden dann entweder einem Zyklus von trockenem Erwärmen bei 160°C oder 20 oder 30 kGy Elektronenstrahlstrahlung ausgesetzt. Die Proben wurden dann nach dem Aussetzen (t = 0) getestet, um die Auswirkungen des Sterilisationszyklus auf diese Formulierungen zu bestimmen. Die t = 0-Daten nach Aussetzen für die drei Monomersets sind in den nachstehenden Tabellen VII bis IX dargestellt.
Tabelle VI.
Tabelle VII. Daten nach dem Aussetzen (t = 0) Formulierung KI
Tabelle VIII. Daten nach dem Aussetzen (t = 0) Formulierung Q
Tabelle IX. Daten nach dem Aussetzen (t = 0) Formulierung S
Die Daten zeigen, dass der Zyklus des trockenen Erwärmens eine minimale Wirkung auf die Probeformulierungen hat. Wie zuvor gesagt, hat das Aussetzen an Elektronenstrahlstrahlung eine Wirkung auf die Viskosität der Formulierung insoweit als die Viskosität mit ansteigendem Level an Bestrahlung ansteigt. Diese Wirkung scheint jedoch von der Formulierung abhängig zu sein, da es signifikante Variationen in der Viskositätsänderung gibt, wenn die Formulierungssets verglichen werden.
Die Daten deuten an, dass die ausgewählten Polymere gegenüber dem Sterilisationszyklus durch trockenes Erwärmen stabil sind und nach dem Aussetzen keine signifikante Änderung der Viskosität aufweisen. Ein Aussetzen der Formulierungen an Elektronenstrahlstrahlung zeigt, dass der Abbau des Polymers eine Wirkung auf die Viskosität der Formulierung hat. Ein 50-bis 100%iger Anstieg der Viskosität ist in der verdickten Formulierung annehmbar, so lange die Formulierung stabil ist und der Anstieg reproduzierbar ist.
Auch wenn die Erfindung in Bezug auf bevorzugte Ausführungsformen beschrieben wurde, ist die Erfindung nicht auf die gegebenen speziellen Beispiele beschränkt und andere Ausführungsformen und Modifikationen können durch den Fachmann gemacht werden.

Claims

Verfahren zum Herstellen einer sterilen Klebstoffzusammensetzung, das Folgendes aufweist: (a) Verbringen einer Mischung, die ein polymerisierbares 1,1-disubstituiertes Ethylenmonomer und ein Verdickungsmittel aufweist, in einen Behälter, wobei das Verdickungsmittel bei Raumtemperatur in dem Monomer löslich ist, (b) Verschließen des Behälters, und (c) Sterilisieren der Mischung in dem Behälter, wobei das Sterilisieren durch ein Verfahren erfolgt, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Gammabestrahlung, Elektronenstrahlbestrahlung und Mikrowellenbestrahlung, und wobei das Verdickungsmittel 0,5 bis 25,0 Gew.-% der Zusammensetzung ausmacht.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verdickungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Poly(2-ethylhexylmethacrylat), Poly(2-ethylhexylacrylat), Celluloseacetatbutyrat, Polyvinylacetat, den Polycyanacrylaten, den Polyoxalaten, den Milchsäure-Glykolsäure-Copolymeren, Polycaprolacton, den Milchsäure-Caprolacton-Copolymeren, Poly(caprolacton + DL-lactid + glycolid), den Polyorthoestern, den Polyalkylacrylaten, den Copolymeren aus Alkylacrylat und Vinylacetat, den Polyalkylmethacrylaten und den Copolymeren aus Alkylmethacrylaten und Butadien.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Verdickungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Poly(2- ethylhexylmethacrylat), Poly(2-ethylhexylacrylat), Celluloseacetatbutyrat und Milchsäure-Caprolacton-Copolymer.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Verdickungsmittel Poly(2-ethylhexylmethacrylat) ist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Verdickungsmittel Poly(2-ethylhexylacrylat) ist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Verdickungsmittel Celluloseacetatbutyrat ist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Verdickungsmittel Milchsäure-Caprolacton-Copolymer ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verdickungsmittel biologisch abbaubar ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Verdickungsmittel 1,0 bis 10,0 Gew.-% der Zusammensetzung ausmacht.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Verdickungsmittel 1,0 bis 5,0 Gew.-% der Zusammensetzung ausmacht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Verdickungsmittel ein Molekulargewicht von zumindest 100.000 aufweist.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei das Verdickungsmittel ein Molekulargewicht von zumindest 500.000 aufweist.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Verdickungsmittel ein Molekulargewicht von zumindest 1.000.000 aufweist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei das Sterilisieren durch Gammabestrahlung erfolgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei das Sterilisieren durch Elektronenstrahlbestrahlung erfolgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei die Zusammensetzung eine Viskosität von 2·10^–2 bis 0,5 Pa·s (20–500 Centipoise) aufweist.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei die Zusammensetzung eine Viskosität von 3·10^–2 bis 0,4 Pa·s (30–400 Centipoise) aufweist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei die Mischung ferner eine Vielzahl von Stabilisierungsmitteln aufweist.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei die Stabilisierungsmittel sauer sind.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei die Mischung ferner plastifizierende Mittel aufweist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, wobei der Behälter aus zumindest einem Material hergestellt ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Glas, Kunststoff und Metall.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei der Behälter aus Kunststoff hergestellt ist.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei der Behälter aus Glas hergestellt ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 23, wobei die Viskosität der Mischung nach der Sterilisation größer ist als die Viskosität der Mischung vor der Sterilisation.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 23, wobei die Viskosität der Mischung nach der Sterilisation weniger als 100% größer ist als die Viskosität der Mischung vor der Sterilisation.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 25, wobei das Monomer ein α-Cyanacrylat ist.
Verfahren nach Anspruch 26, wobei das Monomer ein α-Cyanacrylat der folgenden Formel ist
in der R² Wasserstoff ist und in der R³ eine Gruppe mit der folgenden Formel ist
in der R⁷ Folgendes ist
wobei n 1–10 ist und in der R⁸ ein organischer Rest ist.
Verfahren nach Anspruch 26, wobei das Monomer zumindest ein Mitglied ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus n-Butylcyanacrylat, 2-Octylcyanacrylat und Ethylcyanacrylat.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 28, wobei das Verdickungsmittel Poly(caprolacton + DL-lactid + glycolid) aufweist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 29, wobei das Verdickungsmittel Poly(vinylacetat) ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 30, wobei das Verdickungsmittel Polyvinylacetat ist und wobei das Monomer 2-Octylcyanacrylat ist.
Klebstoffzusammensetzung, die 2-Octylcyanacrylat und zumindest ein Verdickungsmittel aufweist, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Poly(vinylacetat), Poly(2-ethylhexylmethacrylat) und Milchsäure-Caprolacton-Copolymer, wobei das Verdickungsmittel 0,5 bis 25,0 Gew.-% der Zusammensetzung ausmacht.
Zusammensetzung nach Anspruch 32, wobei das Verdickungsmittel 1,0 bis 10,0 Gew.-% der Zusammensetzung ausmacht.
Zusammensetzung nach Anspruch 33, wobei das Verdickungsmittel 1,0 bis 5,0 Gew.-% der Zusammensetzung ausmacht.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 32 bis 34, wobei das Verdickungsmittel Poly(vinylacetat) ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 32 bis 34, wobei das Verdickungsmittel Poly(2-ethylhexylmethacrylat) ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 32 bis 34, wobei das Verdickungsmittel Milchsäure-Caprolacton-Copolymer ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 32 bis 37, die ferner einen Plastifizierer, ein Färbemittel, einen Radikalstabilisator und einen Anionenstabilisator aufweist.
Zusammensetzung nach Anspruch 38, wobei der Plastifizierer Acetyltributylcitrat ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 38, wobei das Färbemittel 1-Hydroxy-4-[4-methylphenylamino]-9,10-anthracendion ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 38, wobei der Radikalstabilisator Hydrochinon ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 38, wobei der Anionenstabilisator zumindest einer der Folgenden ist, nämlich Essigsäure, Schwefelsäure und Schwefeldioxid.
Verwendung einer Zusammensetzung, die ein polymerisierbares 1,1-disubstituiertes Ethylenmonomer und zumindest ein Verdickungsmittel aufweist, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Poly(vinylacetat), Poly(2-ethylhexylmethacrylat), Poly(2-ethylhexylacrylat) und Milchsäure-Caprolacton-Copolymer, zum Herstellen eines medizinischen Klebstoffs zur Anwendung auf ein Gewebe, wobei das Verdickungsmittel 0,5 bis 25,0 Gew.-% der Zusammensetzung ausmacht.
Verwendung nach Anspruch 43, wobei das Monomer zumindest ein Mitglied ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus n-Butylcyanacrylat, 2-Octylcyanacrylat und Ethylcyanacrylat.
Verwendung nach Anspruch 44, wobei das Monomer 2-Octylcyanacrylat ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 43 bis 45, wobei das Gewebe Haut ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 43 bis 46, wobei das Gewebe verbrannt, gerissen, bestrahlt, abgeschabt oder geschnitten ist.
Verwendung nach Anspruch 47, wobei das Gewebe chirurgisch geschnittenes oder traumatisch gerissenes Gewebe ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 43 bis 48, wobei die Zusammensetzung aufgebracht wird, um eine Wunde zu bedecken oder zu verbinden.