DE60018582T2 - Thermisch aktivierbarer microchip als abgabevorrichtung für chemikalien - Google Patents

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DE60018582T2
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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft miniaturisierte Vorrichtungen zur Abgabe von chemischen Molekülen und insbesondere Mehrzonen-Abgabevorrichtungen mit zeitlich und mengenmäßig gesteuerter Freisetzung.
  • Die Abgabe von Arzneimitteln ist ein wichtiger Gesichtspunkt einer medizinischen Behandlung. Die Effizienz vieler Arzneimittel betrifft unmittelbar die Weise, auf welche sie verabreicht werden. Manche Therapien erfordern, dass das Arzneimittel dem Patienten über eine lange Zeitdauer hinweg wiederholt verabreicht wird. Dies macht die Auswahl eines angemessenen Abgabeverfahrens von Arzneimitteln problematisch. Patienten vergessen oft, sind unwillig oder nicht fähig, ihre Medikation einzunehmen. Die Abgabe von Arzneimitteln wird auch problematisch, wenn die Arzneimittel für eine systemische Abgabe zu potent sind. Es wurden deshalb Versuche unternommen, um eine Abgabevorrichtung zu entwerfen und herzustellen, welche zur gesteuerten, rhythmischen oder kontinuierlichen Freisetzung einer breiten Vielfalt von Molekülen, insbesondere von Arzneimitteln und anderen Therapeutika, in der Lage ist.
  • US 5,427,585 offenbart ein perkutanes Medikationssystem, wobei die Medikation wahlweise bei Bedarf aus mehreren Reservoiren innerhalb eines Einwegpflasters verteilt wird, um die Auswahl des Arzneimittels und die Arzneimittelkonzentration und damit die Kur und die Freisetzungsgeschwindigkeit zu variieren.
  • US 5,474,527 offenbart ein Mikroprozessor-gesteuertes, perkutanes Medikationspflastersystem, wobei die Medikation intern durch positive Verlagerung aus mehreren Reservoiren aus dem Inneren des Pflasters abgegeben wird, um die Arzneimittelauswahl, -Reihenfolge und -Konzentration und damit die Kur und die Freisetzungsgeschwindigkeit zu variieren.
  • US-Patent Nr. 5,797,898 an Santini Jr. et al. offenbart Mikrochip-Abgabevorrichtungen, welche typischerweise eine Vielzahl, Hunderte bis Tausende, winziger Reservoire aufweisen, bei welchen jedes Reservoir eine Reservoirkappe aufweist, welche auf dem Reservoir über den Molekülen positioniert ist, so dass die Moleküle, z.B. Arzneimittel, durch Diffusion durch die Reservoirkappen oder bei ihrem Zerfall aus der Vorrichtung freigesetzt werden. Die Reservoire können Kappen aufweisen, welche aus einem Material angefertigt sind, welches sich mit einer bekannten Geschwindigkeit zersetzt oder welches eine bekannte Durchlässigkeit (passive Freisetzung) aufweist, oder die Kappen können ein leitendes Material umfassen, welches in der Lage ist, sich beim Anlegen eines elektrischen Potenzials aufzulösen oder durchlässig zu werden (aktive Freisetzung). Es wäre jedoch nützlich, andere Verfahren zum Auslösen einer Freisetzung insbesondere dann einzusetzen, wenn die Gegenwart eines Elektrolyts nicht zweckmäßig oder unmöglich ist. Es wäre auch vorteilhaft, eine aktive Freisetzung ohne die Einschränkung bereitzustellen, dass das Kappenmaterial ein leitendes Material umfasst, welches in der Lage ist, sich beim Anlegen eines elektrischen Potenzials zu zersetzen oder durchlässig zu werden.
  • Es ist deshalb eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Abgabevorrichtung mit mehreren Quellen für Arzneimittel und andere Moleküle bereitzustellen, welche keine Gegenwart eines Elektrolyts erfordert.
  • Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Abgabevorrichtung mit mehreren Quellen für eine aktive Freisetzung von Arzneimitteln und anderen Molekülen bereitzustellen, welche keine leitende Reservoirkappe oder unmittelbare Anwendung eines elektrischen Potenzials erfordert.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Gemäß einem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Vorrichtung, wie in Anspruch 1 definiert. Weitere Ausführungsformen der Vorrichtung werden in den Ansprüchen 2 bis 23 definiert. Die Vorrichtung ist in Anspruch 24 zur Verwendung in der Medizin definiert. Ein Verfahren für eine In-vitro-Abgabe ist in Anspruch 25 definiert. Ein Verfahren zum Herstellen der Vorrichtung ist in Anspruch 26 und weiterhin in den Ansprüchen 27 und 28 definiert. Es werden Mikrochip-Abgabevorrichtungen bereitgestellt, welche sowohl die Geschwindigkeit als auch den Zeitpunkt der Freisetzung von Molekülen steuern, wobei die Vorrichtung ein Substrat, mindestens ein Reservoir in dem Substrat, welches die Moleküle enthält, (d.h. ein Freisetzungssystem) und eine Reservoirkappe umfasst, welche auf dem Reservoir über den Molekülen positioniert ist, wobei die Moleküle beim Erwärmen oder Kühlen der Vorrichtung oder eines ausreichenden Abschnitts davon, um die Reservoirkappe zu zerplatzen, aus dem Reservoir freigesetzt werden. Die Vorrichtung umfasst einen Widerstand, welcher in dem Reservoir integriert ist oder neben oder auf der Reservoirkappe befestigt ist, wobei beim Anlegen eines elektrischen Stroms durch den Widerstand bewirkt wird, dass mindestens einer der Inhalte des Reservoirs sich thermisch ausdehnt, verdampft, die Phase ändert oder eine thermisch angetriebene Reaktion derartig durchmacht, dass die Reservoirkappe aufgrund einer mechanischen Spannung platzt. Bei einer anderen Ausführungsform umfasst die Vorrichtung Reservoirkappen, welche aufgrund von Ausdehnung, Kontraktion oder Phasenänderung der Kappenmaterialien als Antwort auf eine Temperaturveränderung platzen. Bei wieder einer anderen Ausführungsform umfasst die Vorrichtung Reservoirkappen oder Freisetzungssysteme, welche als Antwort auf eine Temperaturveränderung für die Moleküle durchlässiger werden.
  • Die Reservoirkappe ist vorzugsweise ein Dünnfilm aus einem Material mit einer Dehngrenze oder Zugfestigkeit, über welche hinaus das Material durch Bruch oder irgendeine andere Form eines mechanischen Defekts versagt. Ersatzweise könnte die Reservoirkappe aus einem Material angefertigt sein, welches seine strukturelle Integrität verliert, wenn es als Antwort auf eine Temperaturveränderung einen Phasenwechsel durchmacht. Beispiele derartiger Materialien umfassen Metalle, Gläser, Keramiken und Polymere, wie beispielsweise halbkristalline Polyester.
  • Die Vorrichtungen können so entworfen werden, dass sie eine Freisetzung entweder auf eine kontinuierliche oder auf eine rhythmische Weise bereitstellen. Die Mikrochips stellen eine Steuerung über die Geschwindigkeit, mit welcher die Moleküle freigesetzt werden; sowie über den Zeitpunkt bereit, zu welchem eine Freisetzung beginnt. Bei einer Ausführungsform kann der thermische Auslöser für ein Reservoir von einem vorprogrammierten Mikroprozessor, einer Fernsteuerung oder durch ein Signal von einem Biosensor gesteuert werden.
  • Die Reservoire können mehrere Arzneimittel oder andere Moleküle in variablen Dosierungen enthalten. Jedes der Reservoire eines einzelnen Mikrochips kann unterschiedliche Moleküle und/oder unterschiedliche Mengen und Konzentrationen enthalten, welche unabhängig voneinander freigesetzt werden können. Beispiele von Molekülen, welche geliefert werden sollen, umfassen Arzneimittel, Düfte, Farbstoffe oder Färbemittel, Süßungsmittel, diagnostische Reagenzien und Verbindungen, welche bei Gewebekulturen verwendet werden, wie beispielsweise zelluläre Wachstumsfaktoren.
  • KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1a bis d stellt verschiedene Herstellungsschemata für aktive Abgabevorrichtungen in Querschnittsansichten dar.
  • 2 stellt ein Ablaufdiagramm eines typischen Steuerungsschaltkomplexes der Vorrichtung dar.
  • 3 zeigt eine Ausführungsform einer aktiven Abgabevorrichtung in einer perspektivischen und teilweisen Querschnittsansicht.
  • 4a bis e sind schematische Querschnittsansichten verschiedener Ausführungsformen von Vorrichtungen mit Substraten, welche aus zwei angefertigten Substratabschnitten ausgebildet sind, welche miteinander verbunden wurden.
  • 5a bis d sind schematische Querschnittsansichten einiger Konfigurationen aktiver Abgabevorrichtungen.
  • 6a bis c sind perspektivische Schemaansichten von Konfigurationen thermisch aktivierter, chemischer Abgabevorrichtungen.
  • 7a bis c sind schematische Querschnittsansichten einer Molekülfreisetzung über einen Kappenbruch aufgrund der Ausdehnung des Freisetzungssystems.
  • 8a bis c sind schematische Querschnittsansichten einer Molekülfreisetzung über einen Kappenbruch aufgrund einer Druckbeaufschlagung mit Dampf.
  • 9a bis c sind schematische Querschnittsansichten einer Molekülfreisetzung über einen Kappenbruch aufgrund einer Kappenausdehnung.
  • 10a bis c sind schematische Querschnittsansichten einer Molekülfreisetzung durch Schmelzen (d.h. Phasenwechsel) der Kappe.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Es werden Mikrochip-Abgabevorrichtungen bereitgestellt, welche sowohl die Geschwindigkeit als auch den Zeitpunkt der Freisetzung von Molekülen steuern, wobei die Vorrichtung beschaffen ist, wie in Anspruch 1 definiert.
  • Wie er hier verwendet wird, umfasst der Begriff „platzen" einen Bruch oder irgendeine andere Form eines mechanischen Defekts sowie einen Verlust struktureller Integrität aufgrund eines Phasenwechsels, z.B. eines Schmelzens als Antwort auf eine Temperaturveränderung, außer es wird ein spezifischer Mechanismus von diesen angegeben.
  • Wie er hier verwendet wird, ist ein „Mikrochip" eine miniaturisierte Vorrichtung, welche unter Verwendung von Verfahren angefertigt wird, welche gewöhnlich bei der Herstellung integrierter Schaltkreise und MEMS (mikroelektromechanischen Systemen) angewendet werden, wie beispielsweise der Ultraviolett-(UV)-Fotolithografie, dem Ätzen mit reaktiven Ionen und der Elektronenstrahl-Verdampfung, wie beispielsweise von Wolf & Tauber, Silicon Processing for the VLSI Era, Volume 1 – Process Technology (Lattice Press, Sunset Beach, CA, 1986) und von Jaeger, Introduction to Microelectronic Fabrication, Volume V, in The Modular Series on Solid State Devices (Addison-Wesley, Reading, MA, 1988) beschrieben, sowie den MEMS-Verfahren, welche kein Standard bei der Anfertigung von Computer-Chips sind, einschließlich denjenigen, welche beispielsweise in Madou, Fundamentals of Microfabrication (CRC Press, 1997) beschrieben sind, und den in der Technik bekannten Mikrogieß- und Mikrobearbeitungsverfahren. Die Mikrochips stellen eine Steuerung der Geschwindigkeit, mit welcher die Moleküle freigesetzt werden, sowie des Zeitpunkts bereit, an welchem eine Freisetzung beginnt. Der Zeitpunkt einer Freisetzung wird passiv oder aktiv gesteuert. Der Vorgang der Mikrochip-Anfertigung gestattet die Herstellung von Vorrichtungen mit primären Abmessungen (Länge einer Seite, falls quadratisch oder rechteckig, oder Durchmesser, falls radialsymmetrisch) im Bereich von weniger als einem Millimeter bis zu einigen Zentimetern. Die Substratdicke für eine typische Vorrichtung beträgt 500 μm. Die Dicke der Vorrichtung kann jedoch in Abhängigkeit von der Anwendung der Vorrichtung zwischen ungefähr 10 μm und einigen Zentimetern schwanken. Das Substrat kann aus nur einem Material bestehen, oder es kann ein Verbundstoff oder ein mehrfach laminiertes Material sein, welches aus einigen Schichten der gleichen oder unterschiedlichen Substratmaterialien zusammengesetzt ist, welche miteinander verbunden sind. Die Gesamtdicke der Vorrichtung und das Volumen des Reservoirs kann durch Bondieren oder Befestigen zusätzlicher Silizium-Wafer miteinander oder durch andere Substratmaterialien erhöht werden, um die Mikrochip-Vorrichtung auszubilden, wie beispielsweise in der 6a bis d gezeigt.
  • Im Allgemeinen beeinflusst ein Verändern der Dicke der Vorrichtung das Volumen jedes Reservoirs und kann auch die maximale Anzahl von Reservoiren beeinflussen, welche auf einem Mikrochip einbezogen sind. In-vivo-Anwendungen der Vorrichtung erfordern typischerweise Vorrichtungen mit einer primären Abmessung von 5 cm oder weniger. Vorrichtungen für In-vivo-Anwendungen können klein genug angefertigt werden, dass sie unter Verwendung von minimalinvasiven Vorgängen geschluckt oder implantiert werden können. Kleinere In-vivo-Vorrichtungen (in der Größenordnung von einem Millimeter oder weniger) können unter Verwendung eines Katheters oder anderer injizierbarer Mittel implantiert werden. Vorrichtungen für In-vitro-Anwendungen weisen weniger Größenbeschränkungen auf und können, falls nötig, viel größer als die Abmessungsbereiche für In-vivo-Vorrichtungen sein.
  • MATERIALIEN FÜR DIE VORRICHTUNGSHERSTELLUNG
  • Jede Vorrichtung ist so beschaffen, wie in Anspruch 1 definiert. Aktive Vorrichtungen können weiterhin einen Steuerungsschaltkomplex und eine Stromquelle umfassen.
  • A. Das Substrat
  • Das Substrat enthält die geätzten, bearbeiteten oder geformten Reservoire und dient als der Träger für den Mikrochip. Jedes Material, welches als ein Träger dienen kann, für ein Ätzen, Bearbeiten oder Formen geeignet ist und für die Moleküle, welche geliefert werden sollen, und für die umgebenden Flüssigkeiten (z.B. Wasser, Blut, Elektrolyte oder andere Lösungen) undurchlässig ist, kann als ein Substrat verwendet werden. Beispiele von Substratmaterialien umfassen Gläser, Keramiken; Metalle, Halbleiter und abbaubare und nicht abbaubare Polymere. Das Substrat kann aus nur einem Material ausgebildet sein, oder es kann ein Verbundstoff oder ein Mehrfachlaminatmaterial sein, z.B. einige Schichten der gleichen oder unterschiedlicher Substratmaterialien, welche miteinander verbunden sind. Verbundstoff- oder Mehrfachlaminatsubstrate können eine beliebige Anzahl von Schichten aus Silizium, Gläsern, Keramiken, Halbleitern, Metallen, Polymeren umfassen, und sie können auch aus zwei oder mehreren vollständigen Mikrochip-Vorrichtungen ausgebildet sein, welche miteinander verbunden sind (man siehe 4a bis d). Für In-vivo-Anwendungen ist eine Bioverträglichkeit des Substratmaterials bevorzugt, jedoch nicht erforderlich. Für In-vivo-Anwendungen können nicht bioverträgliche Materialien vor einer Verwendung in einem bioverträglichen Material, wie beispielsweise Polyethylenglykol oder Polytetrafluorethylen-ähnliche Materialien, verkapselt oder damit beschichtet werden. Ein Beispiel eines starken, nicht abbaubaren, leicht zu ätzenden Substrats, welches für die Moleküle, welche geliefert werden sollen, und die umgebenden Flüssigkeiten undurchlässig ist, ist Silizium. Eine Ausführungsform eines Mehrfachlaminatsubstrats umfasst ein Bondieren von Silizium und Glas miteinander. Bei einer anderen Ausführungsform ist das Substrat aus einem starken Material angefertigt, welches sich mit der Zeit in bioverträgliche Komponenten zersetzt oder auflöst. Diese Ausführungsform ist für In-vivo-Anwendungen bevorzugt, bei welchen die Vorrichtung implantiert wird und eine physikalische Entfernung der Vorrichtung zu einem späteren Zeitpunkt nicht machbar oder nicht zu empfehlen ist, wie beispielsweise Hirnimplantate. Ein Beispiel einer Klasse starker, bioverträglicher Materialien sind die Poly(Anhydrid-co-Imide), welche bei Uhrich et al., „Synthesis and characterization of degradable poly(anhydride-co-imides)", Macromolecules, 28: 2184 bis 93 (1995) beschrieben sind.
  • B. Freisetzungssystem
  • Die Moleküle, welche geliefert werden sollen, können in ihrer reinen Form als ein Feststoff, als eine flüssige Lösung oder als ein Gel oder als ein Material, welches schnell verdampft, in die Reservoire eingefügt werden. Ersatzweise können die Moleküle innerhalb eines Freisetzungssystems oder durch dieses verkapselt werden. Wie es hier verwendet wird, umfasst ein „Freisetzungssystem" sowohl die Situation, bei welcher die Moleküle (1) in ihrer reinen Form entweder als ein Feststoff, als eine Flüssigkeit, als ein Gel oder als Dampf vorliegen, oder (2) in einer Matrix vorliegen, welche aus einem abbaubaren Material oder aus einem Material ausgebildet ist, welches einbezogene Moleküle durch Diffusion aus der Matrix oder durch den Zerfall der Matrix freisetzt. Die Moleküle können manchmal in einem Freisetzungssystem enthalten sein, da der Abbau, die Auflösung oder die Diffusionseigenschaften des Freisetzungssystems ein Verfahren zum Steuern der Freisetzungsgeschwindigkeit der Moleküle bereitstellen. Die Moleküle können homogen oder heterogen innerhalb des Freisetzungssystems verteilt sein. Eine Auswahl des Freisetzungssystems hängt von der gewünschten Freisetzungsgeschwindigkeit der Moleküle ab. Es können sowohl nicht abbaubare als auch abbaubare Freisetzungssysteme zur Abgabe von Molekülen verwendet werden. Geeignete Freisetzungssysteme umfassen insbesondere Polymere und Polymermatrizen, nicht polymere Matrizen oder anorganische und organische Bindemittel und Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Calciumcarbonat und Zucker. Freisetzungssysteme können natürlich oder synthetisch sein, obwohl synthetische Freisetzungssysteme aufgrund der besseren Charakterisierung der Freisetzungsprofile bevorzugt sind.
  • Das Freisetzungssystem wird auf der Grundlage der Zeitdauer, über welche eine Freisetzung aus einem Reservoir oder aus einer Gruppe von Reservoiren gewünscht wird, im Allgemeinen im Bereich von Minuten bis Tagen, ausgewählt. Bei manchen In-vivo-Ausführungsformen kann eine einzelne Vorrichtung mit vielen Reservoiren zum Freisetzen von Material eine Freisetzung über eine erweiterte Zeitdauer bereitstellen, wie beispielsweise ein bis zwölf Monate. Im Gegensatz dazu kann es bei manchen In-vitro-Anwendungen wünschenswert sein, Freisetzungszeiten aus einer Vorrichtung aufzuweisen, welche nur wenige Sekunden oder Minuten betragen. In manchen Fällen kann eine kontinuierliche (konstante) Freisetzung aus einem Reservoir am nützlichsten sein. In anderen Fällen kann eine Impuls(Massen)-Freisetzung aus einem Reservoir wirksamere Ergebnisse bereitstellen. Bei einer Ausführungsform können einzelne Impulse aus individuellen Reservoiren wirkungsvoll ein rhythmisches Freisetzungsprofil bereitstellen, indem mehrere Reservoire der Reihe nach freigesetzt werden. Es ist auch möglich, einige Schichten eines Freisetzungssystems und anderer Materialien in einem einzelnen Reservoir einzubeziehen, um eine rhythmische Abgabe aus einem einzelnen Reservoir zu erreichen. Eine kontinuierliche Freisetzung kann erreicht werden, indem ein Freisetzungssystem einbezogen wird, welches sich zersetzt, auflöst oder über eine erweiterte Zeitdauer eine Diffusion von Molekülen da hindurch gestattet. Zusätzlich kann eine kontinuierliche Freisetzung simuliert werden, indem das Freisetzen einiger Impulse von Molekülen in schneller Abfolge zeitlich genau gesteuert wird.
  • Das Material des Freisetzungssystems kann so ausgewählt werden, dass Moleküle mit verschiedenen Molekularmassen durch Diffusion aus dem Material heraus oder durch dieses hindurch oder durch Abbau des Materials aus einem Reservoir freigesetzt werden. Biologisch abbaubare Polymere, biologisch erodierbare Hydrogele und Protein-Abgabesysteme sind zum Freisetzen von Molekülen durch Diffusion, Abbau oder Auflösung bevorzugt. Im Allgemeinen zersetzen oder lösen sich diese Materialien entweder durch enzymatische Hydrolyse oder durch Einwirkung von Wasser in-vivo oder in-vitro oder durch Oberflächen- oder Volumenerosion auf. Repräsentative synthetische, biologisch abbaubare Polymere umfassen Polyamide, wie beispielsweise Polyaminosäuren und Polypeptide; Polyester, wie beispielsweise Polymilchsäure, Polyglykolsäure, Poly(Milchsäure-co-Glykolsäure) und Polycaprolacton; Polyanhydride; Polyorthoester; Polycarbonate; und ihre chemischen Derivate (Substitutionen, Additionen chemischer Gruppen, wie beispielsweise Alkyl, Alkylen, Hydroxylierungen, Oxidationen und andere Modifikationen, welche von Durchschnittsfachleuten routinemäßig ausgeführt werden), Copolymere und ihre Mischungen. Repräsentative synthetische, nicht abbaubare Polymere umfassen Polyetter, wie beispielsweise Polyethylenoxid, Polyethylenglykol und Polytetramethylenoxid; Vinyl-Polymere; Polyacrylate und Polymethacrylate, wie beispielsweise Methyl-, Ethyl-, andere Alkyl-, Hydroxyethylmethacrylat, Acryl- und Methacrylsäuren und andere, wie beispielsweise Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrolidon und Polyvinylacetat; Polyurethane; Cellulose und ihre Derivate, wie beispielsweise Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Ether-, Ester-, Nitrocellulose und verschiedene Celluloseacetate; Polysiloxane; und alle ihrer chemischen Derivate (Substitutionen, Additionen chemischer Gruppen, beispielsweise Alkyl, Alkylen, Hydroxylierungen, Oxidationen, und andere Modifikationen, welche von Durchschnittsfachleuten routinemäßig ausgeführt werden), Copolymere und ihre Mischungen.
  • C. Moleküle, welche freigesetzt werden sollen
  • Es kann jedes natürliche oder synthetische, organische oder anorganische Molekül oder eine Mischung davon geliefert werden. Bei einer Ausführungsform wird der Mikrochip verwendet, um einem Patienten systematisch die Arzneimittel zu liefern, welche er benötigt. Der Mikrochip kann in einem Patienten verwendet werden, um eine lokale Freisetzung von Arzneimitteln zu gestatten, welche für eine systemische Abgabe zu potent sind. Wie sie hier verwendet werden, sind Arzneimittel organische oder anorganische Moleküle, einschließlich Proteine, Nukleinsäuren, Polysacharide und synthetische organische Moleküle mit einer bioaktiven Wirkung, wie beispielsweise Anästhetika, Impfstoffe, chemotherapeutische Mittel, Hormone, Metabolite, Zucker, Immunmodulatoren, Antioxidanzien, Ionenkanalregulatoren und Antibiotika. Die Arzneimittel können in der Form eines einzelnen Arzneimittels oder von Arzneimittelmischungen vorliegen und können pharmazeutisch akzeptable Träger umfassen.
  • Bei einer anderen Ausführungsform werden Moleküle in jedem System in-vitro freigesetzt, bei welchem die gesteuerte Freisetzung einer geringen (Milligramm bis Nanogramm) Menge eines oder mehrerer Moleküle erfordert wird, beispielsweise im Gebiet der analytischen Chemie oder der medizinischen Diagnostik. Die Moleküle können als pH-Puffer, Diagnostika und Reagenzien bei komplexen Reaktionen wirksam sein, wie beispielsweise der Polymerase-Kettenreaktion oder anderer Nukleinsäure-Verstärkungsverfahren.
  • Bei einer noch anderen Ausführungsform sind die Moleküle, welche freigesetzt werden sollen, Parfüme, Düfte, Farbstoffe, Färbemittel, Süßungsmittel oder verschiedene andere Verbindungen, welche für eine Freisetzung verwendbar sind, beispielsweise als eine Funktion einer Temperaturveränderung.
  • D. Reservoirkappen
  • Die Reservoirkappe ist auf dem Reservoir über den Molekülen positioniert, welche beim Erwärmen oder Kühlen der Vorrichtung oder eines Abschnitts davon, um die Reservoirkappe zu zerplatzen, aus dem Reservoir freigesetzt werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform, welche in 7 schematisch gezeigt ist, bewirkt das Erwärmen oder Kühlen, dass die Moleküle sich im Reservoir thermisch ausdehnen (d.h. das Volumen erhöhen). Bei einer gegebenen Temperatur (T1), füllt das Freisetzungssystem das Volumen des Reservoirs vollständig aus (7a). Beim Erwärmen auf Temperatur T2 (7b) beginnt das Freisetzungssystem, sich auszudehnen, und lässt eine Kraft auf der Reservoirkappe einwirken. Wenn diese Kraft einmal die Bruchfestigkeit der Kappe übersteigt (7c), bricht die Kappe, und die Moleküle werden freigesetzt. Bei einer Variante dieser Ausführungsform, welche in 8 gezeigt ist, können die Moleküle verdampfen oder eine Reaktion durchmachen, wodurch der Druck innerhalb des Reservoirs ausreichend erhöht wird, um zu bewirken, dass die Reservoirkappe aufgrund der mechanischen Spannung platzt. Vor der Anwendung von Wärme (8a) ist der Druck innerhalb des Reservoirs geringer als derjenige, welcher nötig ist, um die Reservoirkappe zu zerplatzen. Das Hinzufügen von Wärme erhöht den Gleichgewichtsdruck innerhalb des Reservoirs (8b), und die Kräfte, welche auf dem Kappenmaterial wirken, steigen. Weitere Temperatursteigerungen bewirken, dass der Druck sich fortgesetzt erhöht, bis der Innendruck die Bruchfestigkeit der Reservoirkappe überwindet (8c). Typischerweise wird die thermische Ausdehnung, Verdampfung oder Reaktion durch Erwärmen der Moleküle im Reservoir, z.B. oberhalb der Umgebungstemperaturen, ausgelöst. Bei bestimmten Anwendungen kann die thermische Ausdehnung oder Reaktion jedoch durch Kühlen der Moleküle im Reservoir ausgelöst werden. Wasser dehnt sich beispielsweise beim Gefrieren aus. Falls ein Material, welches beim Kühlen thermisch kontrahiert, als die Reservoirkappe über wässrigen Molekülen verwendet wird, dann sollte der mechanische Defekt durch ausreichendes Kühlen weiter verbessert werden.
  • Bei einer Ausführungsform wird die Reservoirkappe durch physikalische (d.h. strukturelle) oder chemische Veränderungen in dem Material der Reservoirkappe selbst zerplatzt, beispielsweise durch eine Veränderung, welche durch eine Temperaturveränderung bewirkt wird. Beispielsweise kann die Reservoirkappe aus einem Material, welches sich beim Erwärmen ausdehnt, angefertigt werden oder dieses umfassen. Wenn die Reservoirkappe in einer festen Position gesichert ist und erwärmt wird (9b), dehnt sich die Reservoirkappe aus, bis sie aufgrund der Volumenerhöhung zerreißt oder platzt (9c). Diese Ausführungsform erlaubt ein Erwärmen der Reservoirkappe mit minimalem oder ganz ohne Erwärmen der Reservoirinhalte, ein Merkmal, welches insbesondere wichtig ist, wenn das Reservoir wärmeempfindliche Moleküle enthält, wie beispielsweise Protein-Arzneimittel, welche bei einer Einwirkung von übermäßiger Wärme denaturieren können.
  • Bei einer anderen Ausführungsform, welche einen aktiven Freisetzungsmechanismus verwendet, wird das Material der Reservoirkappe unter Verwendung einer ohmschen Erwärmung geschmolzen (d.h. es macht einen Phasenwechsel durch). Für In-vivo-Anwendungen ist die Reservoirkappe vorzugsweise aus bioverträglichen Copolymeren zusammengesetzt, wie beispielsweise aus organischen Hydroxysäure-Derivaten (z.B. Lactide und Lactone), welche einen Bereich auswählbarer Schmelztemperaturen bieten können (man siehe PCT WO 98126814). Es können insbesondere Schmelztemperaturen zwischen beispielsweise ungefähr 2 °C und ungefähr 12 °C oberhalb der normalen Körpertemperatur (d.h. zwischen ungefähr 35 und 50 °C) für die Reservoirkappen durch eine richtige Auswahl der Monomer-Anfangsverhältnisse und der resultierenden Molekularmasse des Copolymers ausgewählt werden. Dieser Typ des Reservoiröffnungsmechanismus bietet mindestens zwei Abgabeschemata. Ein erstes Schema basiert auf individuellen Reservoirkappen mit verschiedenen Schmelztemperaturen. Durch Erwärmen der Vorrichtung oder eines Abschnitts davon auf eine konstante Temperatur schmelzen nur spezifische Reservoirkappen, wobei das Reservoir geöffnet wird und die Moleküle freigesetzt werden. Die Anwendung unterschiedlicher Temperaturprofile stellt deshalb die selektive Molekülfreisetzung bereit. Ein zweites Schema, in 10 gezeigt, konzentriert sich darauf, dass alle Kappen eine feste Zusammensetzung und eine gleichmäßige Schmelztemperatur aufweisen. Die Kappe ist eine feste Phase bei der Temperatur T1 (10a). Ein lokales Erwärmen individueller Reservoirkappen auf eine Temperatur T2 (10b) bewirkt, dass die Reservoirkappe schmilzt. Die verflüssigte Reservoirkappe ist dann mobil, was das Öffnen des Reservoirs und das Freisetzen der Moleküle (10c) erleichtert. In dem Fall von In-vitro-Anwendungen sind ähnliche aktive Schemata mit weniger stringenten Anforderungen an Zusammensetzung und Temperatur möglich.
  • Bei den aktiven Vorrichtungen ist die Reservoirkappe aus einem Material mit einer Dehn- oder Zugfestigkeit, über welche hinaus das Material durch Bruch versagt, oder aus einem Material ausgebildet, welches bei ausgewählten Temperaturveränderungen einen Phasenwechsel (es schmilzt beispielsweise) durchmacht. Das Material wird vorzugsweise aus Metallen ausgewählt, wie beispielsweise Kupfer, Gold, Silber, Platin und Zink; Gläser; Keramiken; Halbleiter; und spröde Polymere, wie beispielsweise halbkristalline Polyester. Vorzugsweise weist die Reservoirkappe die Form eines Dünnfilms auf, z.B. ein Film mit einer Dicke zwischen ungefähr 0,1 μm und 1 μm. Da jedoch die Dicke von dem bestimmten Material und dem Mechanismus des Platzens abhängt (d.h. elektrochemischer vs. mechanischer Abbau), können dickere Reservoirkappen, z.B. mit einer Dicke zwischen 1 μm und 100 μm oder mehr, bei manchen Materialien, wie beispielsweise einem bestimmten spröden Material, besser arbeiten.
  • Die Reservoirkappe kann wahlweise mit einem Überzugsmaterial beschichtet sein, um die zerplatzbare Materialschicht strukturell zu verstärken, bis das Überzugsmaterial im Wesentlichen durch Auflösen, Erodieren, biologischen Abbau, Oxidieren oder durch einen Abbau auf andere Weise, wie beispielsweise beim Einwirken von Wasser in-vivo oder in-vitro, entfernt ist. Repräsentative geeignete abbaubare Materialien umfassen synthetische oder natürliche biologisch abbaubare Polymere.
  • Reservoirkappen bei aktiven Ausführungsformen können aus einem Material ausgebildet werden, welches in Abhängigkeit von der Temperatur als eine durchlässige oder halbdurchlässige Membran fungiert. Beispiele derartiger Kappen werden nachfolgend bei Beispiel 2 weiter beschrieben.
  • E. Widerstände zum Erwärmen
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der aktiven Vorrichtung ist ein Widerstand in dem Reservoir integriert oder nahe dem Reservoir befestigt, welcher beim Anlegen eines elektrischen Stroms durch den Widerstand, die Inhalte des Reservoirs, das Kappenmaterial oder beides erwärmt. Bei typischen Ausführungsformen sind Widerstände am Boden oder entlang der inneren Seitenwände der Reservoire angeordnet, oder sie können auf oder nahe an den Reservoirkappen angeordnet sein, welche die kleinen Reservoiröffnungen abdecken. Der Widerstand ist im Allgemeinen ein Dünnschichtwiderstand, welcher während des Herstellungsprozesses in dem Reservoir integriert werden kann. Derartige Widerstände können aus Metallen angefertigt sein, wie beispielsweise Platin oder Gold, Keramiken, Halbleitern und manchen Polymeren. Verfahrens zum Anfertigen dieser Widerstände werden beispielsweise bei Wogersien et al., „Fabrication of Thin Film Resistors and Silicon Microstructures Using a Frequency Doubled Nd:YAG-Laser", Proc. SPIE-Int. Soc. Opt. Eng, 3680: 1105 bis 12 (1999); Bhattacharya & Tummala, „Next Generation Integral Passives: Materials, Prozesses, and Integration of Resistors and Capacitors on PWB Substrates", J. Mater. Sci.-Mater. Electron. 11(3): 253 bis 68 (2000); und Vladimirsky et al., „Thin Metal Film Thermal Micro-Sensors", Proc. SPIE-Int. Soc. Opt. Eng., 2640: 184 bis 92 (1995) beschrieben. Ersatzweise können kleine Chip-Widerstände in enger räumlicher Nähe zu dem Reservoir oder der Reservoirkappe auf der Vorrichtung oberflächenmontiert werden.
  • 6a bis c illustrieren drei mögliche Konfigurationen von Reservoiren, Reservoirkappen und zugeordneten Widerständen. Das Substrat ist in diesen Figuren nicht gezeigt. 6a zeigt Widerstand 912 in dem Boden des Reservoirs 914, welches durch Reservoirkappe 916 derartig abgedeckt ist, dass die Ebene, in welcher die Widerstände existieren, sich im Wesentlichen entlang des Bodens des Reservoirs befindet. 6b zeigt Widerstand 912 nahe dem Oberteil der Reservoirkappe 916, welche das Reservoir 914 abdeckt, und 6c zeigt Widerstand 912 oben auf oder gerade unter der Reservoirkappe 916, welche das Reservoir 914 abdeckt. Die Ebene, in welcher die Widerstände bei diesen beiden Konfigurationen existieren, befindet sich im Wesentlichen entlang des Oberteils oder gerade unter dem Oberteil des Reservoirs.
  • F. Aufbau der Vorrichtung, Steuerungsschaltkomplex und Stromquelle
  • Aufbauten mikroelektronischer Vorrichtungen werden typischerweise aus einem isolierenden oder dielektrischen Material angefertigt, wie beispielsweise Aluminiumoxid oder Siliziumnitrid. Ihr Zweck ist es, zu gestatten, dass alle Komponenten der Vorrichtung in enger räumlicher Nähe angeordnet werden können, und die Zusammenschaltung von Komponenten mit Stromquellen und untereinander zu erleichtern. Manche potenzielle Aufbautypen umfassen Multichip-Module (MCMs) oder Hybridaufbauten. Für In-vivo-Anwendungen der Abgabevorrichtung wird der gesamte Aufbau einschließlich aller Komponenten (d.h. die Vorrichtung, der Mikroprozessor und die Stromquelle) mit einem bioverträglichen Material, wie beispielsweise Polyethylenglykol oder Polytetrafluorethylen-ähnlichen Materialien, beschichtet oder verkapselt. Die Materialanforderungen für In-vitro-Anwendungen können weniger stringent sein und hängen von der bestimmten Situation ab.
  • Der Steuerungsschaltkomplex besteht aus einem Zeitgeber, einem Demultiplexer, einem Mikroprozessor und einer Eingangsquelle, beispielsweise einer Speicherquelle, einem Signalempfänger oder einem Biosensor. Der Zeitgeber- und der Demultiplexer-Schaltkomplex können während der Elektrodenanfertigung unmittelbar auf der Oberfläche des Mikrochips entworfen und einbezogen werden, oder sie können aus vorgefertigten Komponenten bestehen, welche in den Mikrochip-Aufbau integriert sind. Die Kriterien für eine Auswahl eines Mikroprozessors sind geringe Größe, niedrige Stromanforderungen und die Fähigkeit, den Ausgang von Speicherquellen, Signalempfängern oder Biosensoren in eine Adresse für die Stromdurchleitung durch den Demultiplexer zu einem spezifischen Reservoir auf der Abgabevorrichtung zu übersetzen. Die Auswahl einer Eingangsquelle zu dem Mikroprozessor, wie beispielsweise Speicherquellen, Signalempfänger oder Biosensoren, hängt von der bestimmten Anwendung der Abgabevorrichtung ab und davon, ob der Betrieb der Vorrichtung vorprogrammiert ist, durch entfernte Mittel gesteuert wird oder durch eine Rückkopplung aus ihrer Umgebung gesteuert wird (d.h. Biorückkopplung).
  • Die Kriterien zur Auswahl einer Stromquelle sind geringe Größe, ausreichende Leistungskapazität, die Fähigkeit, in den Steuerungsschaltkomplex oder in den Aufbau integriert zu werden, die Fähigkeit, wieder aufgeladen zu werden, und die Zeitspanne, bevor ein Wiederaufladen nötig wird. Einige Lithium-basierte, wiederaufladbare Mikrobatterien wurden bei Jones & Akridge, „Development and performance of a rechargeable thin-film solid-state microbattery", J. Power Sources, 54: 63 bis 67 (1995); und bei Bates et al., „New amorphous thin-film lithium electrolyte and rechargeable microbattery", IEEE 35th International Power Sources Symposium, Seiten 337 bis 39 (1992) beschrieben. Diese Batterien sind typischerweise nur zehn Mikron dick und nehmen eine Fläche von 1 cm2 ein. Eine oder mehrere dieser Batterien können unmittelbar auf der Abgabevorrichtung oder auf dem Aufbau einbezogen werden.
  • VERFAHREN ZUR ANFERTIGUNG DER MIKROCHIP-VORRICHTUNG
  • Es werden hier Verfahren zur Herstellung der Mikrochip-Vorrichtungen beschrieben. Diese Verfahren sind aus den Verfahren angepasst, welche in US-Patent Nr. 5,797,898; PCT WO 98/00107 beschrieben sind.
  • Bevorzugte Verfahren zum Fertigen aktiver Vorrichtungen werden in 1a bis d gezeigt. Diese Verfahren werden in dem nachfolgenden Text und in den Beispielen 1 bis 2 beschrieben. Obwohl die Herstellungsverfahren, welche in den Beispielen beschrieben sind, eine Mikroanfertigung und mikroelektronische Verarbeitungsverfahren verwenden, versteht es sich, dass eine Anfertigung aller aktiven und passiven chemischen Mikrochip-Abgabevorrichtungen nicht auf Materialien, wie beispielsweise Halbleiter, oder auf Prozesse, welche typischerweise bei der Herstellung von Mikroelektronik verwendet werden, begrenzt ist. Beispielsweise können andere Materialien, wie beispielsweise Metalle, Keramiken und Polymere in den Vorrichtungen verwendet werden. Ähnlich können auch andere Herstellungsprozesse, wie beispielsweise Galvanisieren, Gießen oder Formen verwendet werden, um sie anzufertigen.
  • A. Anfertigung der Reservoire
  • Die Vorrichtungen werden durch Anpassen von Verfahren hergestellt, welche Durchschnittsfachleuten bekannt sind und welche beispielsweise von Wolf et al. (1986), Jaeger (1988) und Madou, Fundamentals of Microfabrication (CRC Press, 1997) besprochen werden.
  • Die Anfertigung beginnt durch ein Ablagern und fotolithografisches Mustern eines Materials, typischerweise eines isolierenden oder dielektrischen Materials, auf dem Substrat, um als eine Ätzmaske während des Ätzens des Reservoirs zu dienen. Typische isolierende Materialien zur Verwendung als eine Maske umfassen Siliziumnitrid, Siliziumdioxid und manche Polymere, wie beispielsweise Polyimid. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird ein dünner Film (ungefähr 1000 bis 3000 Å) aus Silizium-reichem Nitrid mit geringer Spannung auf beiden Seiten eines Silizium-Wafers in einem Vertikalrohrreaktor (VTR) abgelagert. Ersatzweise kann ein stöchiometrisches, polykristallines Siliziumnitrid (Si3N4) durch chemische Niederdruck-Gasphasenabscheidung (Low Pressure Chemical Vapor Deposition, LPCVD) abgelagert werden, oder amorphes Siliziumnitrid kann durch plasmagestützte chemische Gasphasenabscheidung (Plasma Enhanced Chemical Vapor Deposition, PECVD) abgelagert werden. Die Reservoire werden in den Siliziumnitrid-Film auf einer Seite des Wafers durch Ultraviolett-Fotolithografie und entweder durch Plasmaätzprozesse (d.h. Ätzen mit reaktionsfähigen Ionen) oder durch ein chemisches Ätzen, welches aus heißer Phosphorsäure oder gepufferter Fluorwasserstoffsäure besteht, gemustert. Das gemusterte Siliziumnitrid dient als eine Ätzmaske für das chemische Ätzen des freiliegenden Siliziums 34/340 durch eine konzentrierte Kaliumhydroxid-Lösung (ungefähr 20 bis 40 Masse-% KOH bei einer Temperatur von 75 bis 90 °C). Ersatzweise können die Reservoire durch TMAH (Tetramethylammoniumhydroxid) oder durch Trockenätzverfahren, wie beispielsweise das Ätzen mit reaktionsfähigen Ionen oder das Ionenstrahlätzen, in das Substrat geätzt werden. Diese Verfahren werden gewöhnlich bei der Anfertigung von mikroelektronischen oder MEMS-(MikroElektroMechanische Systeme)-Vorrichtungen verwendet, wie beispielsweise von Wolf et al. (1986), Jaeger (1988) und Madou (1997) besprochen. Eine Verwendung dieser Mikroanfertigungsverfahren gestattet die Einbeziehung von Hunderten bis Tausenden von Reservoiren auf einem einzelnen Mikrochip. Der Abstand zwischen jedem Reservoir hängt von seiner bestimmten Anwendung und davon ab, ob die Vorrichtung eine passive oder eine aktive Vorrichtung ist. Bei einer passiven Vorrichtung können die Reservoire weniger als ein Mikron voneinander beabstandet sein. Bei einer aktiven Vorrichtung kann der Abstand zwischen den Reservoiren aufgrund des Raums, welcher von den Widerständen oder von anderen elektrischen Elementen auf oder nahe bei jedem Reservoir eingenommen wird, etwas größer sein (zwischen ungefähr 1 und 100 μm). Die Reservoire können mit nahezu jeder Gestalt und Tiefe angefertigt werden, und brauchen nicht vollständig durch das Substrat hindurchgehen. Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden die Reservoire durch Kaliumhydroxid in ein (100) orientiertes Silizium-Substrat in der Gestalt einer quadratischen Pyramide mit Seitenwänden geätzt, welche sich mit 54,7° neigen und vollständig durch das Substrat (beispielsweise 500 μm dick) in den Siliziumnitrid-Film auf der anderen Seite des Substrats hindurchgehen, wobei eine Siliziumnitrid-Membran ausgebildet wird. (Hier dient der Siliziumnitrid-Film als ein Ätzstopper für das Kaliumhydroxid.) Die pyramidale Gestalt gestattet eine einfache Füllung der Reservoire durch die große Öffnung der Reservoire (Beispielabmessungen betragen 800 μm mal 800 μm) auf der gemusterten Seite des Substrats, eine Freisetzung durch die kleine Öffnung des Reservoirs (Beispielabmessungen betragen 50 μm mal 50 μm) auf der anderen Seite des Substrats und stellt einen großen Hohlraum innerhalb der Vorrichtung zum Verstauen der Arzneimittel oder anderer Moleküle bereit, welche geliefert werden sollen.
  • 8. Anfertigung der Widerstände
  • Bei den aktiven Vorrichtungen sind Widerstände in die Vorrichtung integriert. Typischerweise sind Dünnfilm-Widerstände am Boden oder entlang der inneren Seitenwände der Reservoire angeordnet, oder sie können auf oder nahe an den Reservoirkappen angeordnet sein, welche die kleinen Reservoiröffnungen abdecken. Diese Widerstände werden unter Verwendung von Fotolithografie- und Dünnfilm-Ablagerungsverfahren angefertigt, wie sie hier beschrieben sind und Durchschnittsfachleuten bekannt sind. Ersatzweise können kleine Chip-Widerstände innerhalb oder in enger räumlicher Nähe des Reservoirs oberflächenmontiert werden.
  • D. Anfertigung aktiver Reservoirkappen für zeitgesteuerte Freisetzung
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird Fotoresist in der Gestalt von Reservoirkappen auf der Oberfläche des Substrats mit den Reservoiren gemustert, welche von der dünnen Membran aus isolierendem oder dielektrischem Material abgedeckt ist. Das Fotoresist wird derartig entwickelt, dass der Bereich unmittelbar über der abgedeckten Öffnung des Reservoirs vom Fotoresist unabgedeckt verbleibt und von der Gestalt einer Reservoirkappe ist. Ein dünner Materialfilm wird auf dem Substrat durch Verfahren wie beispielsweise Verdampfung, Metallaufdampfen, chemischer Bedampfung, Lösemittelgießen, Schlickergießen, Kontaktdrucken, Schleuderbeschichten oder anderen in der Technik bekannten Dünnfilm-Ablagerungsverfahren abgelagert. Nach einer Filmablagerung wird das Fotoresist vom Substrat abgelöst. Dies entfernt den abgelagerten Film, außer in denjenigen Bereichen, welche nicht durch das Fotoresist abgedeckt waren (Lift-off-Verfahren). Dies lässt Material auf der Oberfläche des Substrats in der Gestalt von Reservoirkappen zurück. Ein alternatives Verfahren bezieht ein Ablagern des Materials über der gesamten Oberfläche der Vorrichtung, ein Mustern des Fotoresists auf dem Dünnfilm unter Verwendung von UV- oder Infrarot-(IR)-Fotolithografie, so dass das Fotoresist in der Gestalt von Reservoirkappen über den Reservoiren liegt, und ein Ätzen des unmaskierten Materials unter Verwendung von Plasma-, Ionenstrahl- oder chemischen Ätzverfahren ein. Das Fotoresist wird dann abgelöst, wobei Dünnfilmkappen zurückbleiben, welche die Reservoire abdecken. Typische Filmdicken des Materials der Reservoirkappen betragen zwischen 0,05 μm und einigen Mikron.
  • Widerstände verschiedener Gestalten und Größen werden innerhalb der Reservoire oder nahe der Reservoirkappen unter Verwendung der gleichen Fotolithografie-, Ablagerungs- und Ätzverfahren angefertigt, welche im vorhergehenden Absatz beschrieben wurden und in der Technik bekannt sind. Dünnfilmwiderstände werden verwendet, um selektiv Wärme auf die Moleküle im Reservoir oder auf die Reservoirkappen anzuwenden, und können ein oder mehrere Materialtypen einschließlich Metalle, wie beispielsweise Platin oder Gold, Keramiken, Halbleiter und manche Polymere umfassen.
  • Bei manchen Ausführungsformen wird ein isolierendes oder dielektrisches Material, wie beispielsweise Siliziumoxid (SiOx) oder Siliziumnitrid (SiNx), über der gesamten Oberfläche der Vorrichtung durch Verfahren, wie beispielsweise der chemischen Bedampfung (CVD), der Elektronen- oder Ionenstrahlverdampfung, des Metallaufdampfens oder des Schleuderbeschichtens, abgelagert. Es wird Fotoresist auf das Dielektrikum außer auf den Reservoirkappen, welche jedes Reservoir abdecken, gemustert, um es vor dem Ätzen zu schützen. Das dielektrische Material kann durch Plasma-, Ionenstrahl- oder chemische Ätzverfahren geätzt werden. Der Zweck dieses Films ist es, die Widerstände vor Korrosion, Zerfall oder Auflösung in allen Bereichen zu schützen, in welchen die Widerstände gegenüber der Umgebung nicht bloß liegen müssen.
  • Bei einer Ausführungsform werden die Widerstände in einer derartigen Weise im Reservoir positioniert, dass, wenn ein elektrischer Strom an den Widerständen angelegt wird, das Material im Reservoir sich ausdehnt, kontrahiert, verdampft oder eine Reaktion durchmacht, welche bewirkt, dass sich der Druck im Reservoir erhöht, bis die Reservoirkappe platzt. Bei einer anderen Ausführungsform werden die Widerstände nahe der Reservoirkappen in einer derartigen Weise positioniert, dass, wenn ein elektrischer Strom an den Widerständen angelegt wird, die Reservoirkappe aufgrund von Ausdehnung oder Kontraktion platzt oder einen Phasenwechsel durchmacht, welcher bewirkt, dass sie ihre strukturelle Integrität verliert. Wenn ein Reservoir einmal geöffnet ist, werden die Moleküle aus dem Reservoir mit einer Geschwindigkeit freigesetzt, welche von der Abbau- oder Auflösungsgeschwindigkeit eines abbaubaren Freisetzungssystems oder der Diffusionsgeschwindigkeit der Moleküle aus einem nicht abbaubaren oder durch ein nicht abbaubares Freisetzungssystem abhängt.
  • E. Entfernung der Isolatormembran (Reservoirätzstopp)
  • Die dünne Membran aus isolierendem oder dielektrischem Material, welche das Reservoir abdeckt und als eine Maske und als ein Ätzstopp während der Reservoiranfertigung verwendet wird, muss von der aktiven Vorrichtung mit zeitgesteuerter Freisetzung vor einer Füllung des Reservoirs und von der passiven Vorrichtung mit zeitgesteuerter Freisetzung (wenn sich das Reservoir vollständig durch das Substrat erstreckt) nach einer Füllung des Reservoirs entfernt werden. Die Membran kann auf zwei Wegen entfernt werden. Erstens kann die Membran durch einen Ionenstrahl oder durch ein Plasma reaktionsfähiger Ionen entfernt werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform kann das Siliziumnitrid, welches als das isolierende Material verwendet wird, durch ein Plasma reaktionsfähiger Ionen entfernt werden, welches aus Sauerstoff und aus Fluor enthaltenden Gasen zusammengesetzt ist, wie beispielsweise CHF3, CF4 oder SF6. Zweitens kann die Membran durch chemisches Ätzen entfernt werden. Es kann beispielsweise gepufferte Fluorwasserstoffsäure (BHF oder BOF) verwendet werden, um Siliziumdioxid zu ätzen, und heiße Phosphorsäure kann verwendet werden, um Siliziumnitrid zu ätzen.
  • F. Befüllung des Reservoirs
  • Das Freisetzungssystem, welches die Moleküle zur Abgabe enthält, wird durch Injektion, Tintenstrahldrucken oder Schleuderbeschichten in die große Öffnung des Reservoirs eingefügt. Jedes Reservoir kann ein unterschiedliches Molekül und eine unterschiedliche Dosierung enthalten.
  • Ähnlich kann die Freisetzungskinetik des Moleküls in jedem Reservoir durch die Auswahl des Freisetzungssystems und der Kappenmaterialien variiert werden. Zusätzlich können das Mischen oder das Schichten des Freisetzungssystems und der Kappenmaterialien in jedem Reservoir verwendet werden, um die Freisetzungskinetik auf die Bedürfnisse einer bestimmten Anwendung zuzuschneiden.
  • Die Verteilung der Reservoire über den Mikrochip, welche mit dem Freisetzungssystem gefüllt sind, welches die Moleküle enthält, welche geliefert werden sollen, kann in Abhängigkeit von den medizinischen Bedürfnissen des Patienten oder von anderen Anforderungen des Systems variieren. Für Anwendungen zur ArzneimittelAbgabe können sich beispielsweise die Arzneimittel in jeder der Reihen voneinander unterscheiden. Eine Reihe kann ein Hormon. enthalten, und eine andere Reihe kann einen Metaboliten enthalten. Das Freisetzungssystem kann sich auch innerhalb jeder Reihe unterscheiden, um ein Arzneimittel aus einem Reservoir mit einer hohen Geschwindigkeit und aus einem anderen Reservoir mit einer geringen Geschwindigkeit freizusetzen. Auch die Dosierungen können innerhalb jeder Reihe variieren. Für solche Vorrichtungen mit tiefen Reservoiren (mehr als 10 μm) oder mit Reservoiren mit großen Öffnungen (mehr als 50 μm) können Unterschiede beim Beladen der Reservoire durch Injektion oder durch Tintenstrahldrucken von unterschiedlichen Materialmengen unmittelbar in jedes Reservoir erzielt werden. Eine Variation zwischen Reservoiren wird bei Vorrichtungen mit flachen Reservoiren (weniger als 10 μm), mit Reservoiren, welche nicht vollständig durch das Substrat hindurchgehen, oder mit Reservoiren mit kleinen Öffnungen (weniger als 50 μm) durch einen wiederholten, schrittweisen Maskierungsprozess ausgewählter Reservoire, Schleuderbeschichten und Ätzen erzielt, wie oben stehend hinsichtlich der Anfertigung von passiven Reservoirkappen mit zeitgesteuerter Freisetzung durch Schleuderbeschichten beschrieben. Vorzugsweise werden das Freisetzungssystem und die Moleküle, welche geliefert werden sollen, vor einem Einbringen in die Reservoire vermischt. Obwohl Injektion, Tintenstrahldrucken und Schleuderbeschichten die bevorzugten Verfahren zum Befüllen der Reservoire sind, versteht es sich, dass jedes Reservoir individuell durch Kapillarwirkung, durch Oberflächenspannung, durch Ziehen oder Drücken des Materials in das Reservoir unter Verwendung eines Vakuums oder eines anderen Druckgradienten, durch Schmelzen des Materials in das Reservoir, durch Zentrifugieren und verwandte Prozesse, durch manuelles Packen von Feststoffen in das Reservoir oder durch eine beliebige Kombination dieser oder ähnlicher Reservoirfüllverfahren gefüllt werden kann.
  • Bei bevorzugten Ausführungsformen aktiver Freisetzungsvorrichtungen werden die Reservoiröffnungen, welche zum Füllen verwendet werden (d.h. die Öffnungen gegenüber dem Reservoirkappenende), auf eine Reservoirfüllung nachfolgend unter Verwendung eines beliebigen der verschiedenen, in der Technik bekannten Verfahren verschlossen. Beispielsweise kann ein Verschließen durch ein Bondieren einer starren Rückplatte oder eines dünnen, flexiblen Films über der Öffnung bereitgestellt werden. Ersatzweise kann die Öffnung durch ein Aufbringen eines flüssigen Materials, z.B. eines Klebstoffs, versschlossen werden, welches die Öffnung verstopft und aushärtet, um eine Dichtung auszubilden. Bei einer anderen Ausführungsform kann ein zweiter Substratabschnitt, z.B. einer zweiten Vorrichtung, über den Öffnungen der Reservoire bondiert werden, wie in 4 gezeigt.
  • G. Aufbau der Vorrichtung, Steuerungsschaltkomplex und Stromquelle
  • Die Öffnungen, durch welche die Reservoire aktiver Vorrichtungen gefüllt werden, werden durch Bondieren eines Wafers oder mit einem wasserfesten Epoxid oder mit einem anderen entsprechenden Material verschlossen, welches für die umgebenden Flüssigkeiten undurchlässig ist. Für In-vitro-Anwendungen wird die gesamte Einheit außer der Fläche der Vorrichtung, welche die Reservoire und Elektroden enthält, mit einem Material ummantelt, welches für das System geeignet ist. Für In-vivo-Anwendungen wird die Einheit vorzugsweise in einem bioverträglichen Material verkapselt, wie beispielsweise Polyethylenglykol oder Polytetrafluorethylen.
  • Der Mechanismus zum Freisetzen von Molekülen durch die aktive Vorrichtung mit zeitgesteuerter Freisetzung hängt nicht von mehreren Teilen ab, welche einander angepasst oder zusammengeklebt sind und welche eingefahren oder entfernt werden müssen. Eine Steuerung des Zeitpunkts der Freisetzung aus jedem Reservoir kann durch einen vorprogrammierten Mikroprozessor, durch eine Fernsteuerung, durch ein Signal von einem Biosensor oder durch eine beliebige Kombination dieser Verfahren erreicht werden, wie in 2 schematisch gezeigt. Erstens wird ein Mikroprozessor in Verbindung mit einer Speicherquelle, wie beispielsweise einem programmierbaren Lesespeicher (PROM), einem Zeitgeber, einem Demultiplexer und einer Stromquelle verwendet, wie beispielsweise einer Mikrobatterie, wie sie beispielsweise von Jones et al. (1995) und Bates et al. (1992) beschrieben wird. Das Freisetzungsmuster wird durch den Benutzer unmittelbar in den PROM geschrieben. Der PROM sendet diese Befehle an den Mikroprozessor. Wenn der Zeitpunkt zum Freisetzen gekommen ist, wie durch den Zeitgeber angegeben wird, sendet der Mikroprozessor ein Signal, welches der Adresse (dem Ort) eines bestimmten Reservoirs entspricht, an den Demultiplexer. Der Demultiplexer sendet eine Eingabe, wie beispielsweise ein elektrisches Potenzial oder einen Strom, an das Reservoir, welches vom Mikroprozessor adressiert wurde. Eine Mikrobatterie stellt den Strom bereit, um den PROM, den Zeitgeber und den Mikroprozessor zu betreiben, und stellt die elektrische Potenzial- oder Stromeingabe bereit, welche von dem Demultiplexer an ein bestimmtes Reservoir geleitet wird. Die Herstellung, die Größe und der Ort jeder dieser Komponenten hängt von den Anforderungen einer bestimmten Anwendung ab. Bei einer Ausführungsform werden der Speicher-, der Zeitgeber-, der Mikroprozessor- und der Demultiplexer-Schaltkomplex unmittelbar auf der Oberfläche des Chips integriert. Die Mikrobatterie wird an der anderen Seite des Chips befestigt und durch Kontaktlöcher oder dünne Drähte mit dem Schaltkomplex der Vorrichtung verbunden. In vielen Fällen kann es jedoch bevorzugt sein, separate, vorgefertigte Komponenten-Chips für den Speicher, den Zeitgeber, die Verarbeitung und das Demultiplexen zu verwenden. Diese Komponenten können mit dem chemischen Abgabemikrochip in einer Baugruppe integriert sein, wie beispielsweise einem Multichip-Modul (MCM) oder einer Hybridbaugruppe, oder sie können an der Rückseite der miniaturisierten Abgabevorrichtung zusammen mit der Batterie befestigt werden. Die Größe und der Typ der verwendeten vorgefertigten Chips hängt von den Gesamtabmessungen der Abgabevorrichtung und der Anzahl der Reservoire ab. Zweitens kann eine Aktivierung eines bestimmten Reservoirs durch das Anlegen eines elektrischen Stroms an die Widerstände extern durch eine Fernsteuerung gesteuert werden. Vieles des Schaltkomplexes, welcher für eine Fernsteuerung verwendet wird, ist das Gleiche, wie das, was beim vorprogrammierten Verfahren verwendet wird. Der Hauptunterschied ist, dass der PROM durch einen Signalempfänger ersetzt wird. Ein Signal, wie beispielsweise Funkwellen, Mikrowellen, Laser geringer Leistung oder Ultraschall wird von einer externen Quelle, beispielsweise von Computern oder Ultraschallgeneratoren, an den Empfänger gesendet. Das Signal wird an den Mikroprozessor gesendet, wo es in eine Reservoiradresse übersetzt wird. Dann wird Strom durch den Demultiplexer an das Reservoir mit der entsprechenden Adresse geleitet. Drittens wird ein Biosensor in den Mikrochip integriert, um Moleküle in den umgebenden Flüssigkeiten zu erfassen. Wenn die Konzentration der Moleküle einen bestimmten Pegel erreicht, sendet der Sensor ein Signal an den Mikroprozessor, um ein oder mehrere Reservoire zu öffnen. Der Mikroprozessor leitet Strom durch den Demultiplexer an das(die) bestimmte(n) Reservoir(e).
  • H. Aktuelle Steuerungsverfahren
  • Ein Verfahren zum Öffnen des Reservoirs und zur chemischen Freisetzung basiert auf einem Platzen der Reservoirkappe aufgrund einer Temperaturveränderung der Materialien in dem Reservoir oder aufgrund einer Temperaturveränderung des Materials, welches die Reservoirkappe ausbildet. Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden derartige Temperaturveränderungen unter Verwendung von Dünnfilmwiderständen, welche auf dem Mikrochip selbst integriert sind, oder von kleinen vorgefertigten Chip-Widerständen angeregt, welche auf dem Mikrochip oder seiner zugeordneten Baugruppe oberflächenmontiert sind. Die Temperaturveränderung kann durch die Strommenge, welche durch den Widerstand fließt, und durch die thermischen Eigenschaften des Materials innerhalb des Reservoirs oder des Materials der Reservoirkappen selbst gesteuert werden. Eine Steuerung der angelegten Strommenge und ihrer Dauer der Anwendung kann von einem Mikroprozessor, einer Fernsteuerung, einem Biosensor oder einer Kombination aus diesen Vorrichtungen gesteuert werden.
  • Anwendungen der Mikrochip-Vorrichtungen
  • Aktive Mikrochip-Vorrichtungen weisen zahlreich In-vitro- und In-vivo-Anwendungen auf. Der Mikrochip kann in-vitro verwendet werden, um kleine, gesteuerte Mengen chemischer Reagenzien oder anderer Moleküle zu Lösungen oder Reaktionsmischungen mit genau gesteuerten Zeitpunkten und Geschwindigkeiten zu liefern. Die analytische Chemie und die medizinische Diagnostik sind Beispiele von Gebieten, in welchen die Mikrochip-Abgabevorrichtung verwendet werden kann. Der Mikrochip kann in-vivo als eine Arzneimittel-Abgabevorrichtung verwendet werden. Die Mikrochips können entweder durch chirurgische Verfahren oder durch Injektion in einen Patienten implantiert werden, oder sie können geschluckt werden. Die Mikrochips stellen eine Abgabe von Arzneimitteln an Tiere oder an Personen bereit, welche nicht in der Lage sind, sich zu erinnern, oder nicht ausreichend bewegungsfähig sind, um eine Medikation einzunehmen. Die Mikrochips stellen weiterhin eine Abgabe vieler unterschiedlicher Arzneimittel mit variierenden Geschwindigkeiten und an variierenden Abgabezeitpunkten bereit.
  • Beispiele
  • Die hier beschriebenen Vorrichtungen und Verfahren werden unter Bezugnahme auf die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele weitergehend verstanden.
  • Die Beispiele 1 bis 2 beschreiben Fertigungsprozesse und können unter Bezugnahme auf 1 verstanden werden.
  • Beispiel 1 beschreibt einen Prozess zum Anfertigen einer Mikrochip-Vorrichtung zur aktiven Freisetzung mit Reservoirkappen, welche aufgrund einer Temperaturveränderung platzen, welche durch das Anlegen eines elektrischen Stroms an einen Dünnfilmwiderstand bewirkt wird, welcher nahe an der Reservoirkappe angeordnet ist. Beispiel 2 beschreibt einen Prozess zum Anfertigen einer Mikrochip-Vorrichtung zur aktiven Freisetzung wie in Beispiel 1, außer dass die Widerstände in den Reservoiren angeordnet sind.
  • Die Beispiele 3 bis 5 beschreiben verschiedene Ausführungsformen der Mikrochip-Vorrichtung ausführlich.
  • Beispiel 1: Anfertigung eines Mikrochips mit aktiver Freisetzung mit Widerständen nahe an der Reservoirkappe
    • 1) Beschaffen von zweiseitig polierten, (100) orientierten Wafern erstklassiger Güte, d.h. Substraten. Waferdicke = ungefähr 295 bis 310 μm
    • 2) Ablagern von ungefähr 1600 bis 1900 Å spannungsarmen (10 : 1, Silizium-reich) Siliziumnitrid auf beiden Seiten der Wafer, 300a/300b/300c/300d, in einem vertikalen Rohrreaktor (VTR), SVG/Thermco 7000 Series. Gasströme: Ammoniak (NH3) = 24 sccm Dichlorsilan (SiH2Cl2) = 253 sccm Temperatur = 780 °C Kammerdruck = 268 mTorr Ablagerungsgeschwindigkeit = ungefähr 30 Å/min.
    • 3) Mustern von Positiv-Fotoresist (PR) als Quadrate (ungefähr 500 μm mal 500 μm), welche als die großen Reservoiröffnungen auf einer Seite der Wafer dienen, welche spannungsarmes Siliziumnitrid aufweisen, welches auf ihnen abgelagert ist. Hexamethyldisilazan-Ablagerung auf beiden Seiten des Wafers („HMDS Dampfgrundierung") im Vakuumofen ungefähr 30 min bei 150 °C Fotoresist (PR) Typ – OCG825-20 PR Drehzahl und Zeiten (für eine Schleuder Solitec Inc. Model 5110) 7 sek bei 500 U/min (Überzug); 7 sek bei 750 U/min (Verteilung); und 30 sek bei 3500 U/min (Schleudern) Vorbacken (in Ofen Blue M Model DDC-146C) 30 min bei 90 °C Ultraviolett-(UV)-Belichtung für jeden Wafer im Kontaktausrichter (Karl Suss Model MA4) mit gemusterter Maske 32 sek bei Wellenlänge = 320 nm Entwickler Typ – OCG934 1 : 1 Legen der belichteten Wafer in leicht gerührten Entwickler von Raumtemperatur Entwicklungsdauer = ungefähr 40 Sekunden Kaskadenspülung = 2 min. Spülen und Trocknen der Wafer in Schleuderspültrockner (SRD) Nachbacken (in Ofen Blue M Model DDC-146C): 30 min bei 120 °C
    • 4) Ätzen des VTR-Nitrids bis auf das unterliegende Silizium unter Verwendung einer Plasma-Ätzmaschine (Plasmaquest Series II Reactor Model 145), 320a/320b/320c/320d. Gasströme: Sauerstoff(O2) = 2 sccm; Helium (He) = 15 sccm; und Kohlenstofftetrafluorid (CF4) = 15 sccm Leistung: RF = 10 W; ECR= 100 W Kammerdruck = 20 mTorr Temperatur = 25 °C Nitrid-Ätzgeschwindigkeit = ungefähr 350 Å/min
    • 5) Entfernen überschüssigen PR mit Lösemitteln – Aceton, Methanol, Isopropanol.
    • 6) Ätzen des bloßliegenden Siliziums in wässrigem Kaliumhydroxid (KOH) in einer Nassverarbeitungshaube (von Semifab, Inc.), 340a/340b/340c/340d. Konzentration = ungefähr 38 bis 40 Masse-% Temperatur = ungefähr 85 bis 90 °C Ätzgeschwindigkeit = ungefähr 1 μm/min
    • 7) KOH-Nachreinigen in einer Nassverarbeitungshaube (von Laminaire Corp.), um eine K+-Kontaminierung im Reinraum zu vermeiden. Piranha-Reiniger für 15 min Dump-Spülung = 3 Mal Fluorwasserstoffsäure-(HF)-Bad 10 sek in 50 : 1 Wasser : HF-Lösung (bezgl. Volumen) Dump-Spülung = 3 Mal Standard-RCA-Reinigung Spülen und Trocknen in SRD
    • 8) Mustern von Bildumkehr-PR nahe der Nitrid-Membranen für nachfolgenden Platin-Lift-off-Prozess. HMDS-Dampfgrundierung im Vakuumofen: ungefähr 30 min bei 150 °C Fotoresist Typ (PR) – AZ 5214 E PR Drehzahl und Zeiten (für eine Schleuder Solitec Inc. Model 5110) 6 sek bei 500 U/min (Überzug); 6 sek bei 750 U/min (Verteilung); und 30 sek bei 4000 U/min (Schleudern) Vorbacken (in Ofen Blue M Model DDC-146C): 30 min bei 90 °C Ultraviolett-(UV)-Belichtung für jeden Wafer im Kontaktausrichter (Karl Suss Model MA4) mit gemusterter Maske 40 sek bei Wellenlänge = 320 nm Backen für 90 sek auf einer Metallplatte in einem Ofen bei 120 °C (Blue M Model DDC-146C) UV-Flutbelichtung für jeden Wafer im Kontaktausrichter (Karl Suss Model MA4) OHNE eine gemusterte Maske (Belichtung des gesamten Wafers) Ungefähr 200 sek bei Wellenlänge = 320 nm Entwickler Typ – AZ 422 MIF Legen der belichteten Wafer in leicht gerührten Entwickler von Raumtemperatur Entwicklungsdauer = ungefähr 1 min 30 sek Kaskadenspülung = 2 min. Spülen und Trocknen der Wafer in Schleuderspültrockner (SRD)
    • 9) Verdampfung von Platin auf der mit Bildumkehr-PR gemusterten Seite jedes Wafers unter Verwendung einer Lift-off-Platte (Waferhalter) in einem Elektronenstrahlverdampfer (Temescal Semiconductor Products Model VES 2550). Platin-Ablagerungsgeschwindigkeit = 5 Å/sek Platin-Dicke = ungefähr 3000 Å Basisdruck = ungefähr 5,0 × 10–7 Torr Raumtemperatur (kein Erwärmen oder Kühlen von außen)
    • 10) Abheben der Platin-Schicht mit Aceton, 360a/360b.
    • 11) Reinigen der Wafer mit Lösemitteln – Aceton, Methanol, Isopropanol.
    • 12) Sauerstoff-Plasmareinigung (Veraschen) in einer Plasma-Ätzmaschine (Plasmaquest Series II Reactor Model 145). Gasströme: O2 = 25 sccm; He = 15sccm Leistung: RF = 10 W; ECR = 200 W Kammerdruck = 20 mTorr Temperatur = 25 °C
    • 13) Ablagern von Siliziumdioxid durch plasmagestützte chemische Gasphasenabscheidung (PECVD) über der gesamten Oberfläche der Wafer mit den Platin-Widerständen darauf unter Verwendung einer PECVD-Kammer (Plasma-Therm 700 Series Waf'r/Batch Dual Chamber Plasma Processing System). Gasströme: 2% SiH4 in N2 = 400 sccm; N2O = 900 sccm RF-Leistung = 20 W Kammerdruck = 900 mTorr Ablagerungsgeschwindigkeit = ungefähr 250 bis 500 Å/min. Temperatur = 350 °C
    • 14) Reinigen der Wafer mit Lösemitteln, wie beispielsweise Aceton, Methanol, Isopropanol.
    • 15) Mustern von PR zum Bloßlegen von Abschnitten des Siliziumdioxids, welches Teile der Platin-Widerstände 390a/380b bedeckt. (Der Einschluss einer Oxid-Schicht, wie in den Schritten 13, 14, und 15 beschrieben, ist optional.) HMDS-Dampfgrundierung im Vakuumofen ungefähr 30 min bei 150 °C Fotoresist Typ (PR) – OCG825-20 PR Drehzahl und Zeiten (für eine Schleuder Solitec Inc. Model 5110) 7 sek bei 500 U/min (Überzug); 7 sek bei 750 U/min (Verteilung); und 30 sek bei 3500 U/min (Schleudern) Vorbacken (in Ofen Blue M Model DDC-146C) 30 min bei 90 °C Ultraviolett-(UV)-Belichtung für jeden Wafer im Kontaktausrichter (Karl Suss Model MA4) mit gemusterter Maske 32 sek bei Wellenlänge = 320 nm Entwickler Typ – OCG934 1 : 1 Legen der belichteten Wafer in leicht gerührten Entwickler von Raumtemperatur Entwicklungsdauer = ungefähr 55 Sekunden Kaskadenspülung = 2 min. Spülen und Trocknen der Wafer in Schleuderspültrockner (SRD) Nachbacken (in Ofen Blue M Model DDC-146C): 30 min bei 120 °C
    • 16) Ätzen des bloßliegenden Siliziumdioxids bis auf die Platin-Oberfläche mit einer Plasma-Ätzmaschine (Plasmaquest Series II Reactor Model 145). Gasströme: He = 15 sccm; CF4 = 15 sccm Leistung: RF = 10 W; ECR = 100 W Kammerdruck = 20 mTorr Temperatur = 15 °C Siliziumdioxid-Ätzgeschwindigkeit = ungefähr 215 Å/min.
    • 17) Ätzen (z.B. vollständiges Entfernen) der Nitrid-Membran von der Rückseite der Vorrichtungen mit einer Plasma-Ätzmaschine (Plasmaquest Series II Reactor Model 145). Gasströme: O2 = 2 sccm; He = 15 sccm; und CF4 = 15 sccm Leistung: RF = 10 W; ECR = 100 W Kammerdruck = 20 mTorr Temperatur = 25 °C Nitrid-Ätzgeschwindigkeit = ungefähr 350 Å/min.
    • 18) Verwenden eines Mikroinjektors (World Precision Instruments Ultra Micro Pump-UMP II) zum Injizieren einer Lösung eines thermisch ansprechenden Polymers in die großen Reservoiröffnungen 400b. Kapillarwirkung und Oberflächenspannung bewahren das Material vor dem Auslaufen aus der kleinen Öffnung des Reservoirs.
    • 19) Zulassen, dass das Lösemittel in der thermisch ansprechenden Polymerlösung verdampft, was zu der Bildung von einer festen Polymerreservoirkappe führt, welche die kleine Reservoiröffnung 420b abdeckt. Die Trocknungsdauer und die Temperatur hängen von dem bestimmten Lösemittel ab, welches in der Polymerhösung verwendet wurde (z.B. benötigt Wasser länger, um zu verdampfen, als Methanol).
    • 20) Verwenden eines Mikroinjektors oder eines anderen Füllverfahrens zum Befüllen des Reservoirs mit dem Freisetzungssystem 400a/420a (und stillschweigendem Schritt zwischen 420b und 440b) und dann Verschließen der großen Reservoiröffnung durch Bondieren einer Trägerplatte über der Seite des Substrats mit den großen Öffnungen 440a/440b.
    • 21) In Würfel Schneiden der Wafer mit einem Würfelschneider (Disco Automatic Dicing Saw Model DAD-2H/6T).
  • Der Prozess ergibt 21 Vorrichtungen pro 4''-Wafer, wobei jede Vorrichtung 17 mm mal 17 mm auf einer Seite misst Die Anfertigung der aktiven Mikrochip-Vorrichtungen mit Widerständen nahe den Reservoirkappen ist vollständig.
  • Dieses Verfahren kann unmittelbar durch Verändern der Reihenfolge mancher der Verfahrensschritte modifiziert werden, um andere Verfahren zum Ausbilden der auf die Temperatur ansprechenden Reservoirkappen einzusetzen. Beispielsweise kann das Kappenmaterial auf der Oberfläche des Silizium-Wafers mit Reservoiröffnungen, welche durch Nitrid-Membranen abgedeckt sind, schleuderbeschichtet werden, das Kappenmaterial kann durch Fotolithografie gemustert und durch chemische oder Trockenätzverfahren geätzt werden, um Reservoirkappen 380a auszubilden. Unter Verwendung dieser Verfahren können Reservoirkappen von beliebiger Gestalt, Größe und Anordnung ausgebildet werden (man vergleiche beispielsweise die Reservoirkappen in 440a mit 440b).
  • Ersatzweise kann die Reihenfolge der Verfahrensschritte und des Musterns auf den Fotolithografiemasken, welche bei diesem Beispiel oben stehend beschrieben wurden, leicht modifiziert werden, um zu gestatten, dass die Widerstände unmittelbar auf oder unmittelbar unter dem Material der Reservoirkappe angefertigt werden.
  • Beispiel 2: Anfertigung eines Mikrochips mit aktiver Freisetzung mit Widerständen in den Reservoiren
    • 1) bis 7) Die Schritte zum Herstellen eines ersten Wafers, welcher Reservoire enthält, welche mit einer Nitrid-Membran abgedeckt sind, sind die gleichen wie in Beispiel 1.
    • 8) Mustern von Bildumkehr-PR auf einem zweiten Wafer 370a/370b (z.B. Silizium-Wafer oder ein anderes Substrat, wie beispielsweise Glas) für nachfolgenden Platin-Lift-off-Prozess. HMDS-Dampfgrundierung im Vakuumofen: ungefähr 30 min bei 150 °C Fotoresist Typ (PR) – AZ 5214 E PR Drehzahl und Zeiten (für eine Schleuder Solitec Inc. Model 5110) 6 sek bei 500 U/min (Überzug); 6 sek bei 750 U/min (Verteilung); und 30 sek bei 4000 U/min (Schleudern) Vorbacken (in Ofen Blue M Model DDC-146C): 30 min bei 90 °C Ultraviolett-(UV)-Belichtung für jeden Wafer im Kontaktausrichter (Karl Suss Model MA4) mit gemusterter Maske 40 sek bei Wellenlänge = 320 nm Backen für 90 sek auf einer Metallplatte in einem Ofen bei 120 °C (Blue M Model DDC-146C) UV-Flutbelichtung für jeden Wafer im Kontaktausrichter (Karl Suss Model MA4) OHNE eine gemusterte Maske (Belichtung des gesamten Wafers) Ungefähr 200 sek bei Wellenlänge = 320 nm Entwickler Typ – AZ 422 MIF Legen der belichteten Wafer in leicht gerührten Entwickler von Raumtemperatur Entwicklungsdauer = ungefähr 1 min 30 sek Kaskadenspülung = 2 min. Spülen und Trocknen der Wafer in Schleuderspültrockner (SRD)
    • 9) Verdampfung von Platin auf der mit Bildumkehr-PR gemusterten Seite des zweiten Wafers unter Verwendung einer Lift-off-Platte (Waferhalter) in einem Elektronenstrahlverdampfer (Temescal Semiconductor Products Model VES 2550). Platin-Ablagerungsgeschwindigkeit = 5 Å/sek Platin-Dicke = ungefähr 3000 Å Basisdruck = ungefähr 5,0 × 10–7 Torr Raumtemperatur (kein Erwärmen oder Kühlen von außen)
    • 10) Abheben der Platin-Schicht mit Aceton, 372a/372b.
    • 11) Reinigen des zweiten Wafers mit Lösemitteln – Aceton, Methanol, Isopropanol.
    • 12) Sauerstoff-Plasmareinigung (Veraschen) des zweiten Wafers in einer Plasma-Ätzmaschine (Plasmaquest Series II Reactor Model 145). Gasströme: O2 = 25 sccm He = 15sccm Leistung: RF = 10 W ECR = 200 W Kammerdruck = 20 mTorr Temperatur = 25 °C
    • 13) Verwenden eines Mikroinjektors (World Precision Instruments Ultra Micro Pump UMP II) zum Injizieren des Freisetzungssystems und der Moleküle oder einer beliebigen Kombination davon in die Reservoire des ersten Wafers 360c/360d (identisch zu 380c/380d).
    • 14) Ausrichten der Widerstände auf dem zweiten Wafer zu den Reservoiren des ersten Wafers 400c/400d und Bondieren der beiden Wafer miteinander unter Verwendung chemischer oder thermischer Klebstoffe oder unter Verwendung von Si-Si- oder Si-Glas-Standard-Bondierverfahren (z.B. anodisches Bondieren) 420c/420d.
    • 15) In Würfel Schneiden der Wafer mit einem Würfelschneider (Disco Automatic Dicing Saw Model DAD-2H/6T).
  • Der Prozess ergibt 21 Vorrichtungen pro 4''-Wafer, wobei jede Vorrichtung 17 mm mal 17 mm auf einer Seite misst Die Anfertigung der aktiven Mikrochip-Vorrichtungen mit Widerständen in den Reservoirkappen ist vollständig.
  • Das Ätzmaskenmaterial in dem in 1c gezeigten Endprodukt dient entweder als eine zerplatzbare Reservoirkappe 420c, oder es wird ersatzweise auf der Freisetzungsseite (von den Widerständen entfernt) durch eine Schicht eines Reservoirkappenmaterials ersetzt, welches entweder zerplatzbar oder ein durchlässiges oder halbdurchlässiges Membranmaterial ist. Im letzteren Fall ist die Durchlässigkeit derartig von der Temperatur abhängig, dass Moleküle im Reservoir die Membran (d.h. Reservoirkappe) mit einer vernachlässigbaren Geschwindigkeit oder überhaupt nicht passieren, wenn die Widerstände nicht aktiviert sind, Doch beim Erwärmen der Membran durch eine Aktivierung der Widerstände (oberhalb der ausgewählten Schwellentemperatur) wird die Membran (d.h. Reservoirkappe) ausreichend durchlässig, um eine Freisetzung der Moleküle aus dem Reservoir zu gestatten. Bei dieser Ausführungsform kann eine Aktivierung und Deaktivierung der Widerstände, ob sie im Reservoir oder nahe der Reservoirkappe positioniert sind, als ein Ein/Aus-Schalter zur Steuerung der Freisetzung von Molekülen aus dem Reservoir fungieren.
  • Ersatzweise wird, wie in 1d gezeigt, das Ätzmaskenmaterial im gezeigten Endprodukt auf der Freisetzungsseite (von den Widerständen entfernt) 440d entfernt. Bei dieser Ausführungsform wird keine Reservoirkappe bereitgestellt, so dass das Freisetzen der Moleküle aus dem Reservoir durch die Auswahl eines festen oder eines Gel-Freisetzungssystems thermisch gesteuert wird, welches vernachlässigbare oder keine Moleküle aus dem Reservoir freisetzt, wenn die Widerstände nicht aktiviert sind. Doch beim Erwärmen durch eine Aktivierung der Widerstände setzt das Freisetzungssystem die Moleküle frei, beispielsweise indem das Freisetzungssystem oder ein Abschnitt davon einen Phasenwechsel durchmacht. (z.B. schmilzt, verdampft, sublimiert, sich auflöst), indem sich ein abbaubarer Matrixabschnitt des Freisetzungssystems zersetzt oder eine Reaktion durchmacht oder indem eine Freisetzungssystemmatrix ihre Durchlässigkeit verändert.
  • Beispiel 3: Mikrochip mit aktiver zeitgesteuerter Freisetzung
  • Eine Abgabevorrichtung für Arzneimittel, welche eine aktive zeitgesteuerte Freisetzung bereitstellt, wird als Mikrochip 100 in 3 gezeigt. Der Mikrochip 100 umfasst das Substrat 130, in welchem Reservoire 160 mit einem Freisetzungssystem gefüllt sind, welche Moleküle 180 für eine Abgabe enthalten. Der Mikrochip 100 umfasst auch die Reservoirkappen 120a/120b und die Widerstände 140a/140b. 3 illustriert gerade zwei der vielen möglichen Konfigurationen der Widerstände. Hier sind drei der Reservoire mit Widerständen 140a versehen, welche nahe der Reservoirkappen 120a positioniert sind, während die anderen drei Reservoire mit Widerständen 140b versehen sind, welche auf den Reservoirkappen 120b positioniert sind. Vorzugsweise umfasst der Mikrochip 100 weiterhin eine Eingangsquelle, einen Mikroprozessor, einen Zeitgeber, einen Demultiplexer und eine Stromquelle (nicht gezeigt). Die Stromquelle stellt den Widerständen elektrischen Strom bereit, um zu bewirken, dass die Temperatur der Reservoirkappen nahe der Widerstände ansteigt. Beim Anlegen eines kleinen Stroms an einen Widerstand bewirkt der lokale Temperaturanstieg der nächsten Reservoirkappen, dass diese Reservoirkappen durch eine von der Wärme ausgelöste Ausdehnung oder Kontraktion oder durch einen Phasenwechsel in dem Material der Reservoirkappe (z.B. Schmelzen), welcher bewirkt, dass die Reservoirkappe ihre strukturelle Integrität verliert, zerplatzen. Wenn die Reservoirkappe einmal zerplatzt oder geschmolzen ist, wird das Freisetzungssystem, welches die Moleküle für eine Abgabe 180 enthält, der Umgebung ausgesetzt, und es beginnt eine Freisetzung aus diesem Reservoir. Der Mikroprozessor leitet Strom zu spezifischen Elektrodenpaaren durch einen Demultiplexer, wie von einem PROM, einer Fernsteuerung oder einem Biosensor angewiesen wurde.
  • 5a bis d stellt vier zusätzliche mögliche Konfigurationen für die Widerstände und Reservoirkappen in den aktiven Abgabevorrichtungen dar. Die Widerstände in 5a sind nahe der Reservoirkappe außerhalb des Reservoirs angeordnet. Der Widerstand in 5b ist auf der Reservoirkappe angeordnet. In den 5c und 5d sind die Widerstände innerhalb der Reservoire angeordnet. Die Auswahl abbaubarer oder nicht abbaubarer Materialien oder einer beliebigen Kombination davon hängt von dem Molekül, welches freigesetzt werden soll, von der bestimmten Anwendung der Vorrichtung und von dem gewünschten Zeitpunkt und der Geschwindigkeit der Molekülfreisetzung ab. Eine Anordnung der Widerstände hinsichtlich abbaubarer oder nicht abbaubarer Reservoirkappen oder Freisetzungssysteme hängt davon ab, wo die Wärme angewendet werden muss, um eine optimale Molekülfreisetzung zu bekommen. Wenn beispielsweise eine Reservoirkappe direkte Wärme benötigt, um zu bewirken, dass sie entweder platzt oder durchlässiger wird, kann der beste Ort für den Widerstand unmittelbar auf oder unmittelbar unter dem Material der Reservoirkappe sein, anstatt nahe der Kappe oder am Boden des Reservoirs. Die Anordnung der Reservoirkappe auf oder leicht innerhalb des Reservoirs hängt davon ab, ob die Anfertigungsverfahren mit dem Kappenmaterial verträglich sind.
  • Beispiel 4: Mikrochip-Vorrichtungen mit komplexen Substraten
  • 4a bis d illustriert einige typische Variationen der Vorrichtungen mit aktiver oder passiver Freisetzung, wobei zwei oder mehr Substratabschnitte aneinander befestigt sind, um beispielsweise ein größeres Substrat oder ein Verbundsubstrat auszubilden. 4a zeigt zum Vergleich eine Vorrichtung 500 mit einem „einzelnen" Substrat, welche ein Substrat 510 aufweist, in welchem Reservoire 520 mit Molekülen gefüllt sind, welche freigesetzt werden sollen 540. Die Reservoire 520 sind durch Reservoirkappen 530 abgedeckt und mit einer Trägerplatte 550 oder mit einem anderen Verschlusstyp verschlossen. Die Widerstände 560 sind neben den Reservoirkappen 530 angeordnet.
  • 6b zeigt eine Vorrichtung 600 mit einem Substrat, welches aus einem oberen Substratabschnitt 610a ausgebildet ist, welcher mit einem Substratbodenabschnitt 610b verbunden ist. Die Reservoire 620a in dem oberen Substratabschnitt 610a stehen mit den Reservoiren 620b im Substratbodenabschnitt 610b in Verbindung. Die Reservoire 620a/620b sind mit den Molekülen gefüllt, welche freigesetzt werden sollen 640, und sind durch Reservoirkappen 630 abgedeckt und mit einer Trägerplatte 650 verschlossen. Die Widerstände 660 sind neben den Reservoirkappen 630 angeordnet.
  • 4c zeigt eine Vorrichtung 700 mit einem Substrat, welches aus einem oberen Substratabschnitt ausgebildet 710a ist, welcher mit einem Substratbodenabschnitt 710b verbunden ist. Der obere Substratabschnitt 710a weist ein Reservoir 720a auf, welches mit dem Reservoir 720b im Substratbodenabschnitt 710b in Verbindung steht. Das Reservoir 720b ist viel größer als das Reservoir 720a, und die Reservoire 720a/720b enthalten Moleküle, welche freigesetzt werden sollen 740. Die Reservoire 720a/720b sind mit Molekülen gefüllt, welche freigesetzt werden sollen 740, und sind durch die Reservoirkappe 730 abgedeckt und mit einer Trägerplatte 750 verschlossen. Die Widerstände 760 sind neben den Reservoirkappen 730 angeordnet.
  • 4d zeigt eine Vorrichtung 800 mit einem Substrat, welches aus einem oberen Substratabschnitt 810a ausgebildet ist, welches mit einem Substratbodenabschnitt 810b verbunden ist. Der obere Substratabschnitt 810a weist ein Reservoir 820a auf, welches erste Moleküle enthält, welche freigesetzt werden sollen 840a. Der Substratbodenabschnitt 810b weist ein Reservoir 820b auf, welches zweite Moleküle enthält, welche freigesetzt werden sollen 840b. Die ersten Moleküle, welche freigesetzt werden sollen 840a, können die gleichen wie die zweiten Moleküle, welche freigesetzt werden sollen 840b, oder davon verschieden sein. Das Reservoir 820a ist durch die Reservoirkappe 830a abgedeckt und durch die Reservoirkappe 830b und teilweise durch den Substratbodenabschnitt 810b verschlossen. Das Reservoir 820b ist durch Reservoirkappe 830b abgedeckt und mit einer Trägerplatte 850 verschlossen. Die Widerstände 860a sind nahe den Reservoirkappen 830a angeordnet, und die Widerstände 860b sind nahe den Reservoirkappen 830b angeordnet.
  • 4e zeigt eine andere Konfiguration der Reservoirgestalt.
  • Beispiel 5: Mikrochip-Vorrichtungen mit einer Freisetzung, welche durch Kühlung bewirkt wird
  • Aktive Mikrochips können Moleküle durch das Kühlen der Vorrichtung, der Freisetzungssysteme oder der Reservoirkappen freisetzen. Bei einer Ausführungsform eines aktiven Mikrochips steht das Material der Reservoirkappe unter geringerer mechanischer Spannung, wenn es bei einer Temperatur gehalten wird, welche höher als die Raumtemperatur ist. Die Temperatur der Reservoirkappen wird durch ein Anlegen von Strom an den Widerständen, welche auf oder nahe an den Reservoirkappen angeordnet sind, höher als die Raumtemperatur gehalten. Wenn eine Freisetzung aus einem bestimmten Reservoir gewünscht wird, kann der Strom, welcher den Widerständen dieser Reservoirkappe zugeführt wird, ausgeschaltet werden, wobei die Wärmequelle der Reservoirkappe im Wesentlichen entfernt wird. Die Temperatur der Reservoirkappe fällt dann auf die Raumtemperatur zurück, wobei bewirkt wird, dass die mechanischen Spannungen in der Reservoirkappe erhöht werden. Die Geschwindigkeit und die Größenordnung der Erhöhung der mechanischen Spannungen hängt von der Zusammensetzung, der Anordnung und der Dicke der Kappe ab. Wenn die mechanisch Spannung in der Reservoirkappe einmal einen Schwellenpegel erreicht, platzt die Reservoirkappe und setzt die Moleküle frei, welche in dem Reservoir gespeichert sind.
  • Bei einer anderen Ausführungsform bewirkt ein Absinken der Temperatur des Freisetzungssystems in einem Reservoir, dass es sich zusammenzieht und eine nach innen gerichtete Kraft auf die Reservoirkappe in aktiven Vorrichtungen ausübt, welche schließlich bewirkt, dass sie platzt und die Moleküle freisetzt, welche in dem Reservoir gespeichert sind.

Claims (28)

  1. Mikrochip-Vorrichtung zum Freisetzen von Molekülen, umfassend ein Substrat, mehrere Reservoire im Substrat, welche ein Freisetzungssystem einschließlich der Moleküle zum Freisetzen enthalten, eine Reservoirkappe, welche auf oder im Reservoir über dem Freisetzungssystem positioniert ist, und einen Widerstand, wobei die Vorrichtung zum Freisetzen der Moleküle aus dem Reservoir als Reaktion auf ein Erwärmen der Vorrichtung oder eines Abschnitts davon, welches durch ohmsches Erwärmen des Widerstands erzielt wird, angepasst ist und wobei die Reservoirkappe platzt: aufgrund eines Phasenwechsels als Reaktion auf das Erwärmen; oder aufgrund einer Druckerhöhung innerhalb des Reservoirs aufgrund einer Verdampfung oder einer Reaktion der Moleküle als Reaktion auf das Erwärmen; oder die Reservoirkappe ist aus einem Material gebildet, welches abhängig von der Temperatur als eine durchlässige oder halbdurchlässige Membran fungiert und als Reaktion auf das Erwärmen durchlässig wird.
  2. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Reservoirkappe aufgrund eines Phasenwechsels oder einer Druckerhöhung platzt, und die Reservoirkappe die Gestalt einer Metallfolie aufweist.
  3. Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei die Moleküle aus jedem Reservoir beim Platzen der Reservoirkappe durch Erwärmen der Moleküle im Reservoir oder durch Erwärmen der Kappe freigesetzt werden können.
  4. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der Phasenwechsel ein Schmelzen ist.
  5. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Reservoirkappe sich zersetzt und aus einem synthetischen oder natürlichen, biologisch abbaubaren Polymer gebildet wird.
  6. Vorrichtung nach Anspruch 4, wobei die Reservoirkappe aus einem Polymer gebildet wird.
  7. Vorrichtung nach Anspruch 6, wobei das Polymer ein bioverträgliches Polymer ist, welches ein Copolymer mit einer Schmelztemperatur zwischen ungefähr 35 und 50 °C umfasst.
  8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der Widerstand in das Reservoir integriert oder in seiner Nähe befestigt ist, um das darin enthaltene Freisetzungssystem bei einem Anlegen eines elektrischen Stroms durch den Widerstand zu erwärmen.
  9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der Widerstand in die Reservoirkappe integriert oder in ihrer Nähe befestigt ist, um die Reservoirkappe bei einem Anlegen eines elektrischen Stroms durch den Widerstand zu erwärmen.
  10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, weiterhin umfassend einen Zeitgeber, einen Demultiplexer, einen Mikroprozessor, eine Stromquelle und eine Eingangsquelle, welche bei einer Steuerung des Erwärmens der Reservoirkappe mitwirken.
  11. Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei die Eingangsquelle eine Speicherquelle, einen Signalempfänger oder einen Biosensor umfasst.
  12. Vorrichtung nach Anspruch 11, wobei der Biosensor in die Vorrichtung integriert ist und fähig ist, Moleküle in einer Flüssigkeit zu erfassen, welche die Vorrichtung umgibt.
  13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die Moleküle zum Freisetzen Arzneimittelmoleküle umfassen.
  14. Vorrichtung nach Anspruch 13, wobei die Arzneimittelmoleküle Proteine, Nukleinsäuren oder Polysacharide umfassen.
  15. Vorrichtung nach Anspruch 13, wobei die Arzneimittelmoleküle synthetische organische Moleküle umfassen.
  16. Vorrichtung nach Anspruch 13, wobei die Arzneimittelmoleküle ein Betäubungsmittel, einen Impfstoff, ein chemotherapeutisches Mittel, einen Metabolit, einen Zucker, einen Immunmodulator, ein Antioxidationsmittel, einen Ionenkanalregulierer, ein Antibiotikum oder eine Kombination davon umfassen.
  17. Vorrichtung nach Anspruch 13, wobei die Arzneimittelmoleküle ein Hormon umfassen.
  18. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 13 bis 17, welche eine pulsierende Freisetzung der Arzneimittelmoleküle bereitstellt.
  19. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 13 bis 17, welche eine kontinuierliche Freisetzung der Arzneimittelmoleküle bereitstellt.
  20. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 13 bis 19, wobei die Vorrichtung für eine Implantation in einen Patienten angepasst ist.
  21. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die Moleküle zum Freisetzen aus der Gruppe ausgewählt werden, welche aus diagnostischen Reagenzien, Parfümen, Düften, Farbstoffen oder Färbemitteln besteht.
  22. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, wobei die Moleküle in ein abbaubares Freisetzungssystem einbezogen sind.
  23. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, wobei das Substrat ein Verbund- oder Laminatsubstrat ist.
  24. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Verwendung in der Medizin.
  25. Verfahren für die in-vitro-Lieferung von Molekülen, umfassend (a) ein Bereitstellen einer Mikrochip-Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 an einer Stelle in-vitro, an welche die Moleküle geliefert werden sollen; und (b) ein Erwärmen der Reservoirkappe oder der Materialien im Reservoir in einem Ausmaß, welches wirksam ist, die Reservoirkappe zu zerplatzen und die Moleküle freizusetzen, wobei das Erwärmen durch ein ohmsches Erwärmen eines Widerstands erzielt wird, welcher in die Vorrichtung einbezogen ist.
  26. Verfahren zum Herstellen einer Mikrochip-Vorrichtung zum Freisetzen von Molekülen mit Reservoiren, welche die Moleküle zum Freisetzen enthalten, umfassend: ein Bereitstellen eines Substrats; ein Ausbilden mehrere Reservoire im Substrat; ein Füllen der Reservoire mit einem Freisetzungssystem, welches die Moleküle umfasst; ein Abdecken der Reservoire mit einer Reservoirkappe, welche aufgrund eines Phasenwechsels oder einer Druckerhöhung innerhalb des Reservoirs beim Einwirken eines ausgewählten Erwärmungsgrads platzt; und weiterhin umfassend ein Ausbilden eines Dünnschichtwiderstands in der Nähe der Reservoirkappe oder innerhalb der Reservoire.
  27. Verfahren nach Anspruch 26, wobei die Reservoire ausgebildet werden durch Ablagern und Mustern eines Materials auf dem Substrat zur Verwendung als eine Ätzmaske; und durch Ätzen mehrerer Reservoire im Substrat.
  28. Verfahren nach Anspruch 26, wobei die Reservoire unter Verwendung eines Mikrogieß- oder Laserbearbeitungsverfahren ausgebildet werden.
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