DE60002744T2

DE60002744T2 - Intraluminale vorrichtung, beschichtung für eine solche vorrichtung und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE60002744T2
Application number: DE60002744T
Authority: DE
Inventors: Wim Van Der Giessen; Heleen Van Beusekom
Original assignee: Orbus Medical Technologies Inc
Current assignee: Orbusneich Medical inc Wilmington Del Us
Priority date: 1999-09-30
Filing date: 2000-10-02
Publication date: 2004-04-15
Anticipated expiration: 2020-10-03
Also published as: ES2199182T3; ATE240130T1; EP1221989A1; EP1221989B1; EP1088564A1; AU7912200A; DE60002744D1; US7955612B1; WO2001023016A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Intraluminalvorrichtung, geeignet für eine Implantation in einen Körper, welche Intraluminalvorrichtung mit einer Beschichtung versehen ist.
Intraluminalvorrichtungen der oben genannten Art sind allgemein bekannt und angewandt. Solche Vorrichtungen werden zum Beispiel angewandt in der Behandlung von Blutgefäßverstopfung, in welcher das verstopfte Blutgefäß zuerst geweitet wird, gefolgt vom Setzen einer Gefäßprothese, insbesondere eines Stents, in das Blutgefäß, um das Gefäß im geweiteten Zustand zu halten. Diese Behandlung wirft jedoch mehrere Probleme in Bezug auf die Gefäßheilung auf, da der natürliche Heilungsprozess nach einer solchen Operation nicht reguliert wird und als Konsequenz davon eine unerwünschte lokale Thrombose stattfinden kann.
Nach der obigen Implantation wechselwirkt die Intraluminalvorrichtung mit der Gefäßwandoberfläche und dem Blutstrom. In einem klinischen Rahmen ist die Endothelialisierung der Intraluminalvorrichtung im Allgemeinen innerhalb von zwei bis drei Monaten nach der Implantation abgeschlossen. Während dieser Zeitspanne befindet sich der Patient in der Gefahr eines thrombotischen Verschlusses, unerwünschten Gewebewachstums, Entzündung und vaskulärer Dysfunktion.
Es sind mehrere Techniken verfügbar, um die obigen unerwünschten Effekte von Intraluminalvorrichtungen, wie zum Beispiel vaskulärer Stents, zu kontrollieren. Eine Thrombose kann passiv verhindert werden, indem eine inerte Oberfläche geschaffen wird, welche die Oberflächencharakteristiken verbessert, die Thrombose beeinflussen. Solche Charakteristiken umfassen zum Beispiel Ladung, Benetzbarkeit und Topographie.
Thromobose kann auch verhindert werden, indem eine oder mehrere aktive Komponenten, welche Thrombose unterdrücken, an die Stentoberfläche gebunden werden, um aktiv Thrombose zu verhindern. Beispiele derartiger Komponenten sind Prostaglandine, Heparine, andere Thrombininhibitoren oder Enzyme wie Adenosinphosphatase.
Überdies kann Thrombose kontrolliert werden, indem an der Stentoberfläche eine schon abgeschlossene thrombotische Antwort nachgeahmt wird. Dies kann erreicht werden, indem die Stentoberfläche mit Fibrin beschichtet wird, wodurch ein kontrollierter Thrombus in vitro erzeugt wird, da polymerisiertes und stabilisiertes Fibrin nicht länger thrombogen ist.
Die Thrombusbildung kann auch begrenzt werden, indem die Stentoberfläche mit Plasmaproteinen wie Albumin, Gammaglobulinen oder Phospholipiden verkleidet wird, was das Auslassen bestimmter Phasen in der proteinösen – thrombotischen und zellulären – Antwort verursacht.
Die oben erwähnten Beschichtungen weisen einen antiproliferativen Effekt auf; die Wachstumsgeschwindigkeit ist gehemmt, um Thrombose oder Restenose zu verhindern.
Eine Beschichtung, bestehend aus einem Auszug aus einer extrazellulär biologisch aktiven Basalmembranzusammensetzung, hergeleitet zum Beispiel vom Engelbreth-Holm-Swarm-Tumor, ist beschrieben im US-Patent 4,829,000. Jedoch scheint es, dass diese Membran nicht als eine Stentbeschichtung geeignet ist, da sie eine dicke Hülle auf der Stentoberfläche bildet. A. Schneider et al., J. Vasc. Surgery 15,649 (1992) beschreiben die Anwendung einer Beschichtung, bestehend aus Fibronectin, worauf bovine korneale endotheliale Zellen wachsen. Die Zellen, wurde behauptet, brächten eine Extrazellular-Matrix hervor und wurden nach 14 Tagen entfernt. So beschichtetes Polymermaterial wurde mit bovinen aortischen endothelialen Zellen beimpft.
Jedoch hat auch diese Beschichtung einen proliferativen Effekt, nämlich eine hohe Wachstumsgeschwindigkeit der Zellen, aber auch eine hohe Wahrscheinlichkeit für Thrombose. Außerdem ist dieser Vorgang kompliziert und kann an Bio-Kontamination leiden.
Die vorliegende Erfindung zielt darauf, eine Intraluminalvorrichtung gemäß dem Oberbegriff zu schaffen, welche nach Implantation in den Körper zu einer Verbesserung des vaskulären Heilungsprozesses beiträgt und welche die Bildung von Thrombo se, exzessives Gewebewachstum, Entzündung und vaskuläre Dysfunktion verhindert.
Um dies zu erreichen, ist die vorliegende Erfindung gerichtet auf eine Intraluminalvorrichtung gemäß dem Oberbegriff, welche dadurch gekennzeichnet ist, daß die Beschichtung sich zusammensetzt aus:

50–97% Heparansulfat;

1–20% Laminin;

0,2–15% Kollagen des Typus IV.
Indem eine Intraluminalvorrichtung mit einer Beschichtung aus der oben spezifizierten Zusammensetzung bereitgestellt wird, wird ein geeignetes Substrat zur Verfügung gestellt, an der Endothelial-Zellen anhaften können. Während des Wachstums erzeugen die Endothelial-Zellen ihre eigene Matrix, um darauf zu wachsen und angehaftet zu bleiben. Gegeben, daß das normale Endothelium nicht thrombogen ist, kann das Zurverfügungstellen einer Beschichtung, die für das endotheliale Zellwachstum geeignet ist, die Zeitdauer verkürzen, während der sich ein Patient in der Gefahr eines thrombotischen Verschlusses befindet.
Alle der obigen Komponenten sind auch natürlicherweise in der Basalmembran der Blutgefäßwand vorhanden und sind für die Endothelialzelladhäsion, -wachstum und -differentiation geeignet. Laminin kann zu den Bindungseigenschaften der Beschichtung an, zum Beispiel, DNA und RNA in der Gentherapie beitragen. Weiterhin trägt Kollagen des Typus IV zu einer verbesserten Haftung der Beschichtung an der Intraluminalvorrichtung bei, genauso wie zu einer besseren Haftung der endothelialen Zellen an der beschichteten Oberfläche der Intraluminalvorrichtung. Schließlich ist das Heparansulfat ein wichtiger Be standteil, da es einen wirkungsvollen antithrombogenen Effekt hat.
Die Beschichtung gemäß der vorliegenden Erfindung stellt eine Oberfläche zur Verfügung, welche fortgeschrittener im natürlichen Heilentwicklungszyklus ist. Die Beschichtung schafft eine reichlich fruchtbare Umgebung für endotheliale Zellen und regulierte Thrombenbildung. Folglich hat, im Gegensatz zu den Beschichtungen gemäß dem Stand der Technik, die Beschichtung gemäß der vorliegenden Erfindung einen proliferativen Effekt. Als ein Ergebnis dieses proliferativen Effekts ist die vaskuläre Wundheilung stimuliert, wodurch die Zeitspanne sich verringert, während welcher Thrombose und exzessives Gewebewachstum auftreten kann.
In einer besonderen Ausführung beinhaltet die Beschichtung:

75–95% Heparansulfat;

3–10% Laminin;

0,5–10% Kollagen des Typus IV.
In einer weiteren bevorzugten Ausführung beinhaltet die Beschichtung Entactin und Nidogen.
Vorerwähnte Zusammensetzungen tragen zur strukturellen Integrität der Beschichtung bei und verbessern auch die Haftung der – endothelialen – Zellen an der Intraluminalvorrichtungsbeschichtung.
Bei einer anderen vorteilhaften Ausführung beinhaltet die Beschichtung weiter einen Wachstumsfaktor.
Wachstumsfaktoren im Allgemeinen stimulieren das Wachstum von – zum Beispiel endothelialen – Zellen und verstärken daher den proliferativen Effekt.
Vorzugsweise ist der Wachstumsfaktor aus der Gruppe bestehend aus bFGF, IGF, TGF-β und VEGF gewählt.
Die verschiedenen Wachstumsfaktoren, bFGF (basic fibroblast growth factor), IGF (insuline like growth factor), TGF-β (transforming growth factor-β) and VEGF (vascular endothelial growth factor), tragen alle zum Wachstum bestimmter Komponenten bei.
Um jedwedes Risiko der Infektion zu verhindern, beinhaltet die Beschichtung vorteilhaft ein Antibiotikum.
Um einen optimalen Effekt zu haben, sollte das Antibiotikum ein Breitbandantibiotikum sein, wie Gentamycin.
In einer bevorzugten Ausführung beinhaltet die Beschichtung der Intraluminalvorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung Vitronectin.
Vitronectin bietet eine gute Basis für die Zellhaftung; außerdem bindet es Abciximab, GP 2b/3b Inhibitor (ReoPro®), welches eine Zusammensetzung mit einem bekanntem antithrombotischen Effekt ist. Indem Vitronectin in die Intraluminalvorrichtungsbeschichtung eingebaut wird, und einem Patienten ReoPro® oder andere Arzneimittel, die an Vitronectin binden, verabreicht werden, wird einer Thrombose sogar weiter vorgebeugt.
In einer besonders bevorzugten Ausführung der Intraluminalvorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst die Beschichtung:

85–95% Heparansulfat;

5–6% Laminin;

3–4% Kollagen des Typus IV;

0,5–1,5% Entactin und Nidogen;

0,001–1% Wachstumsfaktoren;

0,001–1% Antibiotikum.
In einer bevorzugten Ausführung umfasst die Intraluminalvorrichtung eine vaskuläre Prothese, wie einen Stent oder ein Transplantat. Der Stent kann genauso wie das Transplantat aus unterschiedlichen Materialien hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind.
Die beschichtete Intraluminalvorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung kann überdies als eine Basis für Therapien benutzt werden, wie zum Beispiel Arzneimittelverabreichung und Gentherapie. Arzneimittel können an die Beschichtung so gebunden werden, daß das Freisetzen davon kontrolliert wird. Wie oben erwähnt, verbessert die Anwesenheit von Laminin in der Beschichtung die Bindungen, welche in der Gentherapie erwünscht und erforderlich sind. Es ist auch möglich, ein oder mehrere radioaktive Moleküle in der Beschichtung zur Verfügung zu stellen, um das Zellwachstum zu hemmen, falls gewünscht.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf eine Beschichtung, die geeignet ist für die Anwendung an einer Intraluminalvorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung.
Es wird einsichtig sein, daß eine solche Beschichtung auch auf anderen Substraten benutzt werden kann, welche in einen Körper implantiert werden können.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung einer Intraluminalvorrichtung gemäß der obigen Erfindung, das die Schritte umfasst, daß

– eine Intraluminalvorrichtung, wie ein Draht aus rostfreiem Stahl, Tantal oder Polytetrafluoräthylen (PTFE), zur Implantation in einen Körper zur Verfügung gestellt wird;
– eine Zusammensetzung hergestellt wird, die in ungefähr 50 mg/ml Lösungsmittel enthält:

50–97% Heparansulfat;

1–20% Laminin;

0,2–15% Kollagen des Typus IV;

wobei das Lösungsmittel ein geeigneter Puffer oder Wasser ist;
– die Intraluminalvorrichtung in die Zusammensetzung eingetaucht wird; und
– die eingetauchte Intraluminalvorrichtung getrocknet wird.

Das Verfahren als solches ist sehr einfach und leicht durchzuführen und ist außerdem nicht zeitaufwendig. Die Maßnahme des Trocknens kann mit oder ohne Warm- oder Zwangs-Lufttrocknung stattfinden.
Bevorzugte Ausführungen des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung sind jene, worin die Zusammensetzungen, die hergestellt werden sollen, weiterhin eine oder mehrere aus der Gruppe umfassen, die aus einem Wachstumsfaktor wie bFGF, IGF, TGF-β und VEGF, einem Antibiotikum und Vitronectin besteht.
Vorzugsweise umfasst ein Verfahren zur Herstellung einer Intraluminalvorrichtung gemäß der obigen besonders bevorzugten Ausführung die Schritte, daß

– eine Intraluminalvorrichtung, wie ein Draht aus rostfreiem Stahl, Tantal oder Polytetrafluoräthylen (PTFE) zur Implantation in einen Körper zur Verfügung gestellt wird;
– eine Zusammensetzung hergestellt wird, die in ungefähr 50 mg/ml Lösungsmittel enthält:

85–95% Heparansulfat;

5–6% Laminin;

3–4% Kollagen des Typus IV;

0,5–1,5% Entactin und Nidogen;

0,001–1% Wachstumsfaktoren;

0,001–1% Antibiotikum;

wobei das Lösungsmittel ein geeigneter Puffer oder Wasser ist;
– die Intraluminalvorrichtung in die Zusammensetzung eingetaucht wird; und
– die getauchte Intraluminalvorrichtung getrocknet wird.

Die vorliegende Erfindung wird durch das folgende, die Erfindung in keiner Weise einschränkende Beispiel veranschaulicht werden.
Beispiel
Schraubenförmig aufgerollte Tantal-Koronar-Stents wurden beschichtet mit dem Matrigel (n = 2), wie beschrieben im US-Patent 4,829,000, oder mit einer Beschichtung gemäß der vorliegenden Erfindung (n = 2).
Die Stents wurden perkutan, unter Verwendung von sterilen Techniken, in Koronararterien von Zucht-Yorkshire-Schweinen (ca. 30 kg) implantiert, derart, daß einer von jedem Stent pro Tier gesetzt wurde.
Einer der zwei Matrigel-beschichteten Stents zeigte einen thrombotischen Verschluß innerhalb einer Woche. Der gemäß der vorliegenden Erfindung beschichtete Stent im selben Tier befand sich bei der Autopsie in einem guten Zustand. Die mittlere neointimale Dicke bei einer Woche betrug 24 μm (Bereich 20 –44 μm) im Matrigel-beschichteten Stent und 14 μm (Bereich 10 –24 μm) im Stent, der gemäß der vorliegenden Erfindung beschichtet war.
Die in vitro-Thrombozyten-Aggregation wurde in frischem, heparinisiertem Blut gemessen, indem die Impedanz zwischen den zwei Elektroden gemessen wurde. Für diese Untersuchung waren die Elektroden selbst entweder mit Matrigel oder mit der Beschichtung gemäß der vorliegenden Erfindung beschichtet. Die Matrigel-Beschichtung verursachte eine Abnahme der Impedanz von 40% verglichen mit einer unbeschichteten Elektrode. Die Beschichtung mit einer Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung verursachte eine Abnahme von 60%. Das impliziert eine Reduktion der Thrombozyten-Aggregation im Ganzblut der Beschichtung gemäß der vorliegenden Erfindung.

Claims

Intraluminalvorrichtung, geeignet für die Implantation in einen Körper, welche Vorrichtung mit einer Beschichtung versehen ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Beschichtung umfaßt: 50–97% Heparansulfat; 1–20% Laminin; 0,2–15% Kollagen des Typus IV.
Intraluminalvorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Beschichtung umfaßt: 75–95% Heparansulfat; 3–10% Laminin; 0,5–10% Kollagen des Typus IV.
Intraluminalvorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Beschichtung Entactin und Nidogen umfaßt.
Intraluminalvorrichtung nach Anspruch 1–3, dadurch gekennzeichnet, daß die Beschichtung weiter einen Wachstumsfaktor umfaßt.
Intraluminalvorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Wachstumsfaktor aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus bFGF, IGF, TGF-β und VEGF besteht.
Intraluminalvorrichtung nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Beschichtung ein Antibiotikum umfaßt.
Intraluminalvorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Antibiotikum Gentamycin umfaßt.
Intraluminalvorrichtung nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Beschichtung Vitronectin umfaßt.
Intraluminalvorrichtung nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Beschichtung umfaßt: 85–95% Heparansulfat; 5–6% Laminin; 3–4% Kollagen des Typus IV; 0,5–1,5% Entactin und Nidogen; 0,001–1% Wachtumsfaktoren; 0,001–1% Antibiotikum.
Intraluminalvorrichtung nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Prothese einen Stent oder ein Transplantat umfaßt.
Beschichtung, die für eine Intraluminalvorrichtung nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche 1 – 10 geeignet ist.
Verfahren zur Herstellung einer Intraluminalvorrichtung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 – 10, gekennzeichnet durch die Schritte, daß – eine Intraluminalvorrichtung zur Implantation in einen Körper vorgesehen wird; – eine Zusammensetzung hergestellt wird, die, in ungefähr 50 mg/ml Lösungsmittel, umfaßt: 50–97% Heparansulfat; 1–20% Laminin; 0,2–15% Kollagen des Typus IV;
wobei das Lösungsmittel ein geeigneter Puffer oder Wasser ist; – Tauchen der Intraluminalvorrichtung in die Zusammensetzung; und – Trocknen der getauchten Intraluminalvorrichtung.
Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung Entactin und Nidogen umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung weiter einen Wachstumsfaktor umfaßt, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus bFGF, IGF, TGF-β und VEGF besteht.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung ein Antibiotikum umfaßt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 12–15, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung Vitronectin umfaßt.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 12–16, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung umfaßt: 85–95% Heparansulfat; 5–6% Laminin; 3–4% Kollagen des Typus IV; 0,5–1,5% Entactin und Nidogen; 0,001–1% Wachtumsfaktoren; 0,001–1% Antibiotikum.