DE4417079A1 - Objektträger für Mikroskop - Google Patents
Objektträger für MikroskopInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf einen Objektträger für
Mikroskop, Kamera oder dergleichen Beobachtungseinrichtung,
mit einem Aufnahmebereich für Testzellen, Gewebeschnitte oder
dergleichen organischem Material, und mit einem gegenüber dem
Aufnahmebereich kleineren Beobachtungsbereich für das
organische Material, wobei der Objektträger zumindest im
Beobachtungsbereich aus einem durchsichtigen Werkstoff
besteht.
Solche Objektträger sind seit langem bekannt und ermöglichen
es, eine in dem Aufnahmebereich des Objektträgers angeordnete
organische oder biologische Substanz zusammen mit dem
Objektträger auf einfache Weise auf dem Objekttisch eines
Mikroskops zu positionieren. Dabei ist der Objektträger
zumindest im Aufnahmebereich durchsichtig, damit die zu
untersuchende Substanz beim Mikroskopieren mit einer
Lichtquelle durchleuchtet werden kann.
Nachteilig ist dabei jedoch, daß zur Erzielung eines
ausreichenden Vergrößerungsmaßstabes und zur Vermeidung von
Abbildungsfehlern im Mikroskop, das zu untersuchende
organische Material beim Mikroskopieren dicht benachbart zum
Objektiv des Mikroskops angeordnet sein muß. Das organische
Material, das beispielsweise eine Zellkultur sein kann, ist
während des Mikroskopierens nur schwer zugänglich, so daß
zusätzliche Untersuchungen an der unter dem Mikroskop nur
relativ kurzlebigen Zellkultur kaum möglich sind.
Es besteht deshalb die Aufgabe, einen Objektträger der
eingangs genannten Art zu schaffen, bei dem ein Objektiv, eine
Beleuchtungseinrichtung oder dergleichen optisches Gerät dicht
benachbart zum Aufnahmebereich angeordnet sein kann und bei
dem dennoch während der optischen Beobachtung eine
weitergehende Untersuchung des organischen Materials möglich
ist.
Die Lösung dieser Aufgabe besteht darin, daß der Objektträger
innerhalb des Aufnahmebereiches, benachbart zu dem
Beobachtungsbereich, wenigstens einen Sensor zur Messung
physiologischer Parameter aufweist.
In vorteilhafter Weise ermöglicht der zu dem
Beobachtungsbereich benachbarte Sensor, der insbesondere ein
Dünnschicht oder ein Planar-Sensor sein kann, eine
weitergehende Untersuchung des organischen Materials durch ein
zu den optischen, beispielsweise durch Mikroskopieren
erhaltenen Informationen paralleles Meßsignal. Wegen seiner
geringen Bauhöhe kann der Sensor dabei in den Objektträger
integriert oder auf der Oberfläche des Objektträgers
eingeordnet sein, so daß Sensor und Objektträger eine Einheit
bilden, die besonders gut handhabbar ist. Besonders
vorteilhaft wirkt sich die geringe Bauhöhe des Sensors auch
beim Mikroskopieren aus, da das Objektiv oder die
Kondensorlinse eines Mikroskops bis dicht an das im
Aufnahmebereich des Objektträgers angeordnete organische
Material herangeführt werden kann, ohne daß das Objektiv oder
die Kondensorlinse durch den Sensor behindert wird. Als Sensor
kann beispielsweise ein Ionenkonzentrations-Sensor zur Messung
von H⁺, Na⁺, Ca2+, K⁺ oder Cl-Ionen, ein
Sauerstoffsensor, ein NO-Sensor, ein CO₂-Sensor, ein
Temperatursensor, ein Interdigitalkondensator oder Referenz-
Elektroden vorgesehen sein. Je nach Anwendung kann der
Objektträger mit weiteren, insbesondere auch optischen
Sensoren, wie z. B. Gitter-Kopplern, bestückt sein.
Mit dem erfindungsgemäßen Objektträger sind wichtige
physikalisch-chemische Kenngrößen des zu untersuchenden
organischen oder biologischen Materials einer Messung
zugänglich, während gleichzeitig dessen Beobachtung,
obeispielsweise mit einem Mikroskop, möglich ist. Der
Objektträger eignet sich besonders zur Überwachung und/oder
Messung der Reaktion von biologischem Material auf
verschiedene äußere chemische (z. B. Zytostatika,
Ionenkonzentrationsveränderungen, Pharmaka, Umweltgifte,
Waschsubstanzen), physikalische (z. B. Temperaturveränderungen,
elektromagnetische Felder, Bestrahlungen, Beschleunigungen)
sowie biologische (z. B. Antigene, Viren, Bakterien,
Nährmediumsänderungen) Reize. Der Objektträger kann sowohl zu
wissenschaftlichen Zwecken eingesetzt werden, als auch als
Bio-Sensor Verwendung finden, beispielsweise bei der
Gewässerkontrolle, wobei eine Probe des zu untersuchenden
Wassers mit auf dem Objektträger befindlichen Testzellen in
Berührung gebracht wird und die Reaktion der Testzellen
mittels der Sensoren und gegebenenfalls durch optische
Beobachtung ermittelt wird.
Eine Weiterbildung der Erfindung sieht vor, daß mehrere
Sensoren am Umfang des Beobachtungsbereiches verteilt,
vorzugsweise auf einem Kreis, dem Beobachtungsbereich
benachbart angeordnet sind. In vorteilhafter Weise wird somit
ein Objektträger zur Verfügung gestellt, der mehrere, sich
sinnvoll ergänzende und gegebenenfalls gegenseitig
kontrollierende Sensoren für Messungen von zellulären
Prozessen aufweist. Dies ermöglicht insbesondere auch eine
Korrelation der von den einzelnen Sensoren ermittelten
Meßwerte, beispielsweise durch die Erstellung von Ortskurven,
so daß die Zuverlässigkeit von Aussagen über das auf dem
Objektträger befindliche organische Material erheblich
verbessert ist. Die einzelnen Sensoren können mit einer
Auswerteeinheit, beispielsweise einem Mikrocomputer, verbunden
sein, die eine automatische Auswertung oder Analyse,
insbesondere von komplexen physiologischen Vorgängen
ermöglicht. Dabei können auch die mikroskopischen Daten
berücksichtigt werden, wenn beispielsweise an dem Mikroskop
eine CCD-Kamera angeschlossen ist, die mit einer Schnittstelle
mit dem Mikrocomputer verbunden ist und der Mikrocomputer mit
Methoden der Bildverarbeitung geeignete Kriterien zur
Beurteilung der Mikroskopbilder ermittelt.
Zweckmäßigerweise sind an dem Objektträger elektrische
Anschlüsse oder Kontaktflächen zum Abgreifen von Meßwerten,
Meßsignalen und/oder zur Stromversorgung der Sensoren
vorgesehen. Der Objektträger kann dann auf einfache Weise mit
einer externen Auswerteeinheit zum Zwischenspeichern, Anzeigen
oder Verarbeiten der mit den Sensoren detektierten Meßwerte
verbunden werden. Dabei ist der Objektträger leicht
austauschbar, so daß mehrere Objektträger nacheinander mit
derselben Auswerteeinheit verbunden werden können.
Besonders günstig ist, wenn die Sensoren wenigstens teilweise
in die Oberfläche des Objektträgers eingelassen sind und
vorzugsweise bündig an diese anschließen. Im Aufnahmebereich
des Objektträgers ergibt sich dadurch eine ebene
Aufnahmefläche, auf der sich Testzellen oder dergleichen
Zellkulturen gleichmäßig ausbreiten können. Inhomogenitäten in
der Zellkultur, wie sie beispielsweise bei Unebenheiten oder
an einer Stufe oder einem Absatz im Aufnahmebereich auftreten
können, werden dadurch vermieden.
Vorteilhaft ist, wenn wenigstens ein Sensor als integrierte
Schaltung mit Feldeffekttransistoren ausgebildet ist. Solche
Sensoren weisen eine gute Sensitivität auf und sind mit
Mitteln der Halbleitertechnik in Großserie preiswert
herstellbar. Feldeffekttransistoren eignen sich besonders für
eine Integration zur Zellpotentialmessung, wobei
Interdigitalkondensatoren sowie weitere Sensoren (ISFET′s) auf
dem Chip integriert werden können.
Zweckmäßigerweise sind an der Oberfläche des Objektträgers
Leiterbahnen vorgesehen, die beispielsweise aufgedruckt,
aufgedampft und/oder wenigstens teilweise in die Oberfläche
versenkt sind. Die Sensoren können dann auf einfache Weise,
ähnlich wie bei einer Platine, mit den Leiterbahnen
untereinander sowie mit den Kontaktflächen und evtl. weiteren,
an dem Objektträger vorgesehenen elektronischen Bauelementen
verbunden werden.
Eine Ausführungsform der Erfindung sieht vor, daß der
Objektträger bis auf den Beobachtungsbereich im wesentlichen
aus Silizium besteht, daß die Sensoren Silizium-Halbleiter
sind und in das Silizium des Objektträgers integriert sind und
daß der Objektträger im Beobachtungsbereich aus einem optisch
durchsichtigen Werkstoff besteht. Dadurch ergibt sich ein
besonders kostengünstig in Großserie herstellbarer
Objektträger, bei dem mehrere, vorzugsweise alle Sensoren, in
einem gemeinsamen Chip integriert sein können. Der Chip kann
dann im Beobachtungsbereich einen Durchbruch aufweisen, in den
ein Glasfenster oder ein Kunststoffenster aus biologisch
inertem hochtransparenten Material, beispielsweise
Polycarbonat, einsetzbar ist.
Eine Weiterbildung der Erfindung sieht vor, daß der
Objektträger zur Verarbeitung und/oder Auswertung der
Sensorsignale einen Mikroprozessor, insbesondere einen
Signalprozessor aufweist. Die einzelnen Anschlüsse für die
Sensoren brauchen dann nicht getrennt nach außen geführt zu
werden, sondern können auf dem Objektträger, beispielsweise
mit Leiterbahnen, mit dem Mikro- oder Signalprozessor
verbunden sein, der die Meßwerte der Sensoren digitalisiert
und über eine beispielsweise serielle Schnittstelle, die an
entsprechenden Anschlußkontakten an dem Objektträger
zugänglich ist, nach außen weiterleitet. Der Objektträger
braucht dann nur einige wenige externe Anschlüsse aufzuweisen,
mit denen sämtliche auf dem Objektträger befindlichen Sensoren
ansteuerbar und/oder auslesbar sind. Der Mikro- oder
Signalprozessor ermöglicht dabei auch eine
Meßwertverarbeitung, beispielsweise eine Filterung,
Korrelation, Glättung oder Zwischenspeicherung von Meßwerten.
Außerdem können in dem Prozessor Nichtlinearitäten der
Sensoren, beispielsweise unter Berücksichtigung von Kennlinien
oder einer möglicherweise vorhandenen Temperaturdrift,
berücksichtigt werden.
Damit der photoelektrische Effekt bei Beleuchtung des
Objektträgers in den Halbleitern der Sensoren keine
Verfälschung der Meßwerte bewirkt, ist es vorteilhaft, wenn
die Sensoren gegen Licht abgeschirmt sind und wenn hierzu
insbesondere mit einer lichtundurchlässigen, vorzugsweise
schwarzen Schicht vorgesehen ist. Wenn der Objektträger einen
Kammerabschluß aufweist und ggf. eine solche Lichtabschirmung
an der Ober- und an der Unterseite der Sensoren vorgesehen
ist, eignet sich der Objektträger sowohl für Messungen an
inversen, als auch an nichtinversen Mikroskopen. Das
organische Material kann also wahlweise entweder an seiner dem
Objektträger abgewandten Oberseite oder durch den Objektträger
hindurch an seiner Unterseite mikroskopiert werden.
Damit das auf dem Objektträger befindliche organische Material
möglichst genau auf Normaltemperatur (bei Säugerzellen
37,0°C) gehalten werden kann, ist es vorteilhaft, wenn der
Objektträger temperierbar ist.
Besonders günstig ist, wenn der Objektträger eine
temperaturgeregelte Dünnschichtheizung aufweist und wenn diese
vorzugsweise an einer dem Aufnahmebereich abgewandten
Außenseite des Objektträgers vorgesehen ist. Bei einem als
rechteckige Scheibe ausgebildeten Objektträger, bei dem der
Aufnahmebereich an einer Flachseite angeordnet ist, ist also
die Dünnschichtheizung an der dieser Flachseite abgewandten
Flachseite vorgesehen. Der Objektträger und das darauf
befindliche organische Material sind dadurch besonders
gleichmäßig, praktisch an der gesamten Flachseite des
Objektträgers, beheizbar. Zur Temperaturregelung der
Dünnschichtheizung kann der Objektträger einen
Temperatursensor aufweisen, der vorzugsweise innerhalb des
Aufnahmebereiches und benachbart zu dem Beobachtungsbereich
angeordnet ist.
Zum Fixieren des Objektträgers, beispielsweise am Objekttisch
eines Mikroskops, kann eine Halterung vorgesehen sein.
Vorteilhaft ist, wenn die Halterung temperierbar ist und in
Gebrauchsstellung thermisch gut leitend, vorzugsweise mittels
einer den Objektträger unterseitig berührenden
wärmeübertragenden Haltefläche, mit dem Objektträger verbunden
ist. Der Objektträger ist mittels der Halterung temperierbar
und braucht deshalb keine eigene Heizung aufzuweisen.
Zur Temperierung des Objektträgers kann die Halterung einen
Flüssigkeitskanal oder eine Hohlwand für Temperierflüssigkeit,
mit einem Flüssigkeitszulauf und einem Flüssigkeitsablauf
aufweisen. Der Flüssigkeitskanal läßt sich dann mit einer
Umwälzpumpe mit einem thermostatisch geregelten Wasserbad oder
einem Wasserkreislauf verbinden, so daß das zu untersuchende
Zellmaterial sehr exakt auf einer vorgegebenen Temperatur
gehalten werden kann.
Eine andere Ausführungsform sieht vor, daß die Halterung eine
thermostatisch geregelte Elektroheizung aufweist. Eine solche
Elektroheizung kann beispielsweise mit einem Halbleiter-
Temperatursensor geregelt sein, mit dem die Temperatur des
Halters und des damit verbundenen Objektträgers mit großer
Genauigkeit eingestellt werden kann.
Vorteilhaft ist, wenn zum Abgreifen von elektrischen Signalen,
insbesondere der Sensoren und/oder zur Stromeinspeisung ein
auf die Kontaktflächen des Objektträgers aufsetzbares oder
andrückbares Kontaktstück mit zu den Kontaktflächen des
Objektträgers passenden Gegenkontakten vorgesehen ist. Mit
einem solchen Kontaktstück können die externen elektrischen
Verbindungen für mehrere Sensoren gleichzeitig, praktisch mit
einem Handgriff, hergestellt werden.
Besonders vorteilhaft ist, wenn der Objektträger in ein
genormtes DIL- oder PLCC IC-Gehäuse integriert oder mit
diesem verbunden ist. Das IC-Gehäuse des Objektträgers kann
dann zum elektrischen Verbinden der Sensoren, beispielsweise
mit einer externen Auswerteeinheit, auf einfache Weise in
einen IC-Sockel eingesetzt werden. Dabei ist der
Beobachtungsbereich des Objektträgers vorzugsweise mittig zur
Flachseite des IC-Gehäuses angeordnet, damit der zwischen den
Kontaktreihen des IC-Sockels vorhandene Freiraum für eine
Beobachtung und/oder eine Beleuchtung des organischen
Materials genutzt werden kann.
Eine Weiterbildung der Erfindung sieht vor, daß der
Objektträger einen Kammerabschluß aufweist, der den
Aufnahmebereich des Objektträgers seitlich dicht umschließt
und zusammen mit diesem eine im wesentlichen geschlossene
Kultivierungs-Kammer begrenzt, daß der Kammerabschluß ein
Beobachtungs- und/oder Beleuchtungs-Fenster aufweist und
wenigstens eine Einlaßöffnung sowie eine Auslaßöffnung für
eine Nährflüssigkeit hat. In vorteilhafter Weise kann dadurch
das in der Kammer befindliche organische Material,
beispielsweise Testzellen, über einen längeren Zeitraum
hinweg, beispielsweise länger als 10 Minuten, auf dem
Mikroskop-Objekttisch unter definierten äußeren Bedingungen
vital erhalten werden. Dies ermöglicht insbesondere eine noch
bessere Untersuchung dynamisch sich verändernder Zellprozesse.
Zweckmäßigerweise ist vorgesehen, daß das Fenster einstückig
mit dem Kammerabschluß ausgebildet ist und vorzugsweise aus
biologisch inertem, hochtransparenten Kunststoff besteht. Der
Kammerabschluß kann dann besonders einfach, beispielsweise als
Polykarbonat-Körper mit etwa rechteckiger Außenkontur
hergestellt sein, in den das Fenster integriert ist. Dabei
wird bevorzugt ein thermisch gut leitender Kunststoff
verwendet, damit das organische Material besser temperiert
werden kann.
Besonders günstig ist, wenn das Fenster in einer in die
Oberseite des Kammerabschlusses vorgesehenen Vertiefung
angeordnet ist. In der Vertiefung kann dann eine
Kondensorlinse mit hoher Apertur bis dicht an das organische
Material herangeführt werden.
Vorteilhaft ist, wenn der Kammerabschluß Aufnahmevertiefungen
hat, in die zusätzliche Sensoren mit Sensorhaltern lösbar
einsetzbar, vorzugsweise einschraubbar oder einsteckbar sind.
In die Kammer können dadurch zusätzliche Sensoren eingeführt
werden, die auf dem Objektträger nicht vorgesehen sind. Diese
Sensoren sind beliebig austauschbar, so daß die Kammer, je
nach Anwendungsfall, mit der gewünschten Sensor-Konfiguration
bestückt werden kann. Besonders vorteilhaft ist dabei, daß
auch seltener benötigte Sensoren, bei denen sich eine
Integration in den Objektträger nicht lohnt, zur Messung
verwendet werden können.
Besonders günstig ist, wenn daß an einer der Kammer
zugewandten Wandung des Kammerabschlusses Dünnschicht- oder
Planar-Sensoren vorgesehen sind. Die Kammer kann dann als
Miniatur-Kammer besonders kompakt aufgebaut werden, so daß
auch an kleinste Mengen organischen Materials für eine Messung
mit den Sensoren ausreichen. Dabei ermöglichen die an dem
Objektträger angeordneten Sensoren, welche vorzugsweise direkt
mit dem zu untersuchenden Zellmaterial in Berührung stehen
oder von den Zellen bewachsen sind, eine Detektion der
chemisch-physikalischen Eigenschaften des Zellmaterials,
während während die in der Nährlösung angeordneten
Dünnschicht- oder Planar-Sensoren des Kammerabschlusses
besonders zur Messung von Nährflüssigkeitsparametern geeignet
sind.
Zweckmäßigerweise ist vorgesehen, daß der Objektträger einen
am Umfang des Aufnahmebereiches umlaufenden, nach oben
überstehenden Halterand aufweist, der eine bis zum
Aufnahmebereich reichende Öffnung umschließt, und daß der
Kammerabschluß lösbar in die Öffnung einsetzbar ist. Die
Kammer ist dann, beispielsweise zum Einbringen des organischen
Materials nach Entfernen des Kammerabschlusses gut zugänglich.
Am Umfang des Kammerabschlusses eine Dichtung vorgesehen sein,
die in Funktionsstellung innenseitig an dem umlaufenden Rand
anliegt und das Kammerinnere nach außen abdichtet.
Vorteilhaft ist, wenn der Objektträger im wesentlichen als
rechteckige Scheibe ausgebildet ist und wenn der
Aufnahmebereich an einer Flachseite des Objektträgers
vorgesehen ist. Der Objektträger kann dann die Form eines
handelsüblichen Standard-Objektträgers aufweisen, so daß
dieser mit den an den Objekttischen der meisten Mikroskope
vorgesehenen Haltevorrichtungen problemlos festlegbar ist.
Besonders günstig ist, wenn an dem Objektträger, vorzugsweise
an dessen Oberseite, benachbart zu den schmalseitigen Rändern,
wenigstens eine Aufnahmevertiefung zum Einsetzen eines
Kontaktstückes vorgesehen ist. Die elektrischen Kontakte des
Kontaktstückes sind dadurch in Funktionsstellung besonders
genau zu den Gegenkontakten des Objektträgers ausgerichtet. Um
ein versehentliches Herausziehen oder Lösen des Kontaktstückes
aus der Aufnahmevertiefung zu verhindern, kann zwischen dem
Kontaktstück und der Aufnahmevertiefung außerdem eine
Rastverbindung vorgesehen sein.
Zweckmäßigerweise ist vorgesehen, daß der Aufnahmebereich zur
Kultivierung nicht-adhärenter Zellen eine Oberflächenstruktur,
insbesondere eine Lamellen- oder Gitterstruktur, aufweist.
Nicht-adhärente Zellen können dann im Durchflußbereich der
Nährflüssigkeit nicht so leicht von dem Nährflüssigkeitsstrom
mitgerissen oder weggespült werden.
Nachfolgend sind Ausführungsbeispiele der Erfindung anhand der
Zeichnung näher erläutert.
Es zeigen in unterschiedlichen Maßstäben und zum Teil stärker
schematisiert:
Fig. 1 eine Aufsicht auf den erfindungsgemäßen Objektträger,
welche die um den Beobachtungsbereich angeordneten
Sensoren und die diese mit den Kontaktflächen
verbindenden Leiterbahnen besonders gut erkennen
läßt,
Fig. 2 eine Aufsicht auf einen in eine beheizbare Halterung
eingesetzten Objektträger, der einen am Umfang des
Aufnahmebereiches umlaufenden Halterand für einen
Kammerabschlusses aufweist und
Fig. 3 einen Längsschnitt durch den in die Halterung
eingesetzten Objektträger mit einem Kammerabschluß
und mit beidseitig des Kammerabschlusses in
Aufnahmevertiefungen eingesetzten Kontaktstücken für
die elektrischen Anschlüsse der Sensoren.
Ein Objektträger 1 für ein Mikroskop, eine Kamera oder
dergleichen Beobachtungseinrichtung weist einen Aufnahme
bereich 2 für Testzellen oder dergleichen organisches Material
sowie einen gegenüber dem Aufnahmebereich 2 kleineren
Beobachtungsbereich 3 für das organische Material auf. Der
Aufnahmebereich 2 und der Beobachtungsbereich 3 sind an der
oberen Flachseite 4 des Objektträgers 1 angeordnet, wobei der
Beobachtungsbereich 3 durch einen mittig zu der Flachseite 4
angeordnete, kreisrunden Teilbereich des Objektträgers 1
gebildet wird. Innerhalb des Beobachtungsbereiches 3 besteht
der Objektträger 1 aus einem durchsichtigen, hochtransparenten
Werkstoff, so daß das im Beobachtungsbereich 3 befindliche
organische Material durch den Objektträger 1 hindurch
beleuchtet und/oder mikroskopiert werden kann.
Der Objektträger 1 weist innerhalb des Aufnahmebereiches 2 und
benachbart zu dem Beobachtungsbereich 3 folgende
Dünnschichtsensoren auf: Vier Interdigitalkondensatoren 6,
zwei Pt 100-Dünnschichttemperatursensoren 7, zwei NO-Sensoren,
zwei O₂-Sensoren, zwei Zellpotentialsensoren mit FET′s, zwei
Temperatursensoren sowie sechs ISFET ′s. Selbstverständlich
sind - je nach Anwendung - auch andere Sensor-Konfigurationen
möglich.
In vorteilhafter Weise können durch die zahlreichen, an dem
Objektträgers 1 vorgesehenen Sensoren 6 bis 12, die dicht
benachbart zu dem organischen Material angeordnet sind oder
mit diesem in Berührung stehen, während der Beobachtung mit
einem Mikroskop Messungen der chemisch-physikalischen
Eigenschaften des organischen Materials durchgeführt werden,
die zusätzliche Informationen, beispielsweise über
zytophysiologische Abläufe in dem organischen Material
ermöglichen. Dabei kann eine Kondensorlinse eines Mikrokops
oder ein Objektiv mit hoher Apertur dicht benachbart zu dem
Beobachtungsbereich 3 angeordnet sein, ohne daß dieses durch
die Sensoren 6 bis 12 behindert wird. Durch Korrelation der
mit den einzelnen Sensoren gewonnenen Meßergebnisse sowie
gegebenenfalls durch Vergleich mit den durch optische
Beobachtung erhaltenen Informationen kann die Zuverlässigkeit
von Aussagen über den Zustand des auf dem Objektträger 1
befindlichen immobilisierten biologischen oder organischen
Zellmaterials verbessert werden. Der Objektträger 1 kann
sowohl zu Forschungszwecken, als auch als Bio-Sensor verwendet
werden.
Die Sensoren 6 bis 12 sind zumindest teilweise in die
Oberfläche des Objektträgers 1 eingelassen und schließen
vorzugsweise bündig an diese an. Auf dem Objektträger 1
befindliche Zellkulturen können sich dadurch gleichmäßig über
den gesamten Aufnahmebereich 2 ausbilden, ohne daß sie durch
Unebenheiten, Absätze oder Stufen im Aufnahmebereich 2
behindert werden.
Die Sensoren 6 bis 12 sind in Dünnschicht-Technik als
Integrierte Schaltungen mit Feldeffekttransistoren
ausgebildet, die mit Methoden der Halbleitertechnik in
Großserie kostengünstig hergestellbar sind.
An dem Objektträger 1 sind ferner elektrische Kontaktflächen 5
zum Abgreifen von Meßwerten, Meßsignalen und/oder zur
Stromversorgung der Sensoren 6 bis 12 vorgesehen. Die
Kontaktflächen 5 sind an den schmalseitigen Rändern der oberen
Flachseite 4 des Objektträgers 1 angeordnet und sind mit
Leiterbahnen 13 elektrisch mit den Sensoren 6 bis 12
verbunden. Die Leiterbahnen 13 können beispielsweise
aufgedruckt, aufgedampft oder mit photo-chemischen Verfahren
auf die Oberfläche des Objektträgers 1 aufgebracht sein.
Zwischen den Sensoren 6 bis 12 sowie um den Beoachtungsbereich
3 herum sind Masse-Verbindungen 35 vorgesehen, die eine
Abschirmung der Sensoren 6 bis 12 bewirken.
Zum Fixieren des Objektträgers 1 ist eine Halterung 14
vorgesehen, die eine Aufnahmevertiefung aufweist, in die der
Objektträger 1 einsetzbar ist (Fig. 3). Die Halterung 14 hat
einen am Außenumfang umlaufenden Flüssigkeitskanal 15 mit
einem Flüssigkeitszulauf 16 und einem Flüssigkeitsablauf 17.
Der Flüssigkeitszulauf 16 und Flüssigkeitsablauf 17 weisen
jeweils einen Anschlußstutzen 18, 19 auf, mit denen der
Flüssigkeitskanal 15 mit einem thermostatisch geregelten
Wasserkreislauf oder einem temperierbaren Wasserbad verbindbar
ist. Die Halterung 14 und der damit verbundene Objektträger 1
können dadurch sehr exakt temperiert werden, so daß das
organische Material auf einer praktisch konstanten Temperatur
von beispielsweise 37,0°C gehalten werden kann. Die Halterung
14 besteht im wesentlichen aus einem thermisch gut leitenden,
korrosionsbeständigen Werkstoff (Edelstahl) und weist im
Bereich ihrer Aufnahmevertiefung einen Haltesteg 20 mit einer
wärmeübertragenden Haltefläche 21 auf, die in
Funktionsstellung großflächig an der unteren Flachseite 36 des
Objektträgers 1 anliegt und daher eine gute Wärmeübertragung
auf den Objektträger 1 ermöglicht. Unterhalb des
Beobachtungsbereichs 3 ist in dem Haltesteg 20 ein kreisrunder
Durchbruch 38 vorgesehen.
Bei dem in Fig. 2 und 3 dargestellten Ausführungsbeispiel
weist der Objektträger 1 einen am Umfang des Aufnahmebereiches
2 umlaufenden, nach oben über den Aufnahmebereich 2
überstehenden Halterand 22 auf, der eine bis zum
Aufnahmebereich 2 reichende Öffnung umschließt, in die ein
Kammerabschluß 23 einsetzbar ist. Der Halterand 22 schließt
seitlich zum Aufnahmebereich 2 dicht an den Objektträger 1 an
und kann beispielsweise durch einen aufgeklebten
Kunststoffrahmen oder als aufgespritztes Kunststoffteil
realisiert sein. Der Kammerabschluß 23 hat ferner einen in
einer Nut umfangsseitig umlaufenden Dichtring 24, der in
Funktionsstellung gegen die Innenfläche 25 des Halterandes 22
abdichtet, so daß zwischen dem Kammerabschluß 23 und dem
Objektträger 1 ein im wesentlichen geschlossenes Kammervolumen
eingeschlossen wird.
Der Kammerabschluß 23 weist ferner ein benachbart zu dem
Beobachtungsbereich 3 angeordnetes Beobachtungs- und/oder
Beleuchtungs-Fenster 26 auf, durch das das in der Kammer 27
befindliche organische Material, beispielsweise mit einem
Mikroskop, betrachtet werden kann. Der Kammerabschluß 23 hat
außerdem eine Einlaßöffnung 28 und eine Auslaßöffnung 29 zum
Austauschen einer in der Kammer 27 vorgesehenen
Nährflüssigkeit. Das in der Kammer 27 befindliche Zell- oder
Gewebematerial kann dadurch über eine längere Zeit, unter
praktisch konstanten äußeren Bedingungen, vital erhalten
werden. Zur Reduzierung der von der Nährflüssigkeitsströmung
auf die in der Kammer 2 befindlichen Zellen ausgeübten
Scherkräfte können weitere Einlaßöffnungen 28 und/oder
Auslaßöffnungen 29 vorgesehen sein.
Das Fenster 26 ist einstückig mit dem Kammerabschluß 23
ausgebildet und besteht aus biologisch inertem
hochtransparentem Kunststoff. Der Kammerabschluß 23 ist
dadurch besonders kostengünstig herstellbar. Das Fenster 26
ist in einer in die Oberseite des Kammerabschlusses 23
eingelassenen Vertiefung 30 angeordnet, so daß eine
Kondensorlinse oder ein Objektiv mit großem Aperturwinkel bis
dicht an das zu untersuchende Zellmaterial herangeführt werden
kann.
Der Kammerabschluß 23 hat außerdem Aufnahmeöffnungen 31, in
die zusätzliche Sensoren 32 mit Sensorhaltern lösbar
einsetzbar sind. Die aus dem Objektträger 1, dem Halterand 22
und dem Kammerabschluß 23 gebildete Vorrichtung ist dadurch
noch flexibler einsetzbar, wobei die Sensorkonfiguration auf
einfache Weise durch Austauschen der in die Aufnahmeöffnungen
31 eingesetzten Sensoren 32 an die jeweilige Meßaufgabe
angepaßt werden kann. Dabei können zum Verschließen
nichtbenötigter Aufnahmeöffnungen 31 Verschlußstopfen
vorgesehen sein.
Zum Abgreifen von elektrischen Signalen, insbesondere der
Sensoren 6 bis 12 und/oder zur Stromeinspeisung weist der
Objektträger 1 zwei Kontaktstücke 33 mit zu den Kontaktflächen
5 des Objektträgers 1 passenden Gegenkontakten auf.
Der Objektträger 1 hat ferner an seiner Oberseite, benachbart
zu seinen schmalseitigen Enden, jeweils eine
Aufnahmevertiefung 34 für ein Kontaktstück 33. Die
Kontaktstücke 33 können dadurch auf einfache Weise relativ zu
dem Objektträger 1 positioniert werden, wobei die
Kontaktflächen 5 des Objektträgers 1 mit den Gegenkontakten
des Kontaktstückes 33 in Berührung geraten. Die Kontaktstücke
33 weisen einen asymmetrischen Querschnitt auf, der ein
versehentliches spiegelverkehrtes Einsetzen der Kontaktstücke
33 in die Aufnahmeöffnungen 31 verhindert.
An der Oberseite der Halterung 14 ist eine Abdeckung 37
vorgesehen, die bereichsweise über den Halterand 22 und die in
die Aufnahmevertiefungen 34 eingesetzten Kontaktstücke 33
übersteht. Die Abdeckung 37 ist mit einer Halteklammer (nicht
dargestellt) mit der Halterung 14 verbindbar, so daß der
Objektträger 1, die Kontaktstücke 33, die Halterung 14 und die
Abdeckung 37 dann formschlüssig zu einer leicht
transportierbaren Einheit verbunden sind.
Claims (27)
1. Objektträger für Mikroskop, Kamera oder dergleichen
Beobachtungseinrichtung, mit einem Aufnahmebereich (2) für
Testzellen, Gewebeschnitte oder dergleichen organischem
Material, und mit einem gegenüber dem Aufnahmebereich (2)
kleineren Beobachtungsbereich (3) für das organische
Material, wobei der Objektträger (1) zumindest im
Beobachtungsbereich (3) aus einem durchsichtigen Werkstoff
besteht, dadurch gekennzeichnet, daß der Objektträger (1)
innerhalb des Aufnahmebereiches (2) benachbart zu dem
Beobachtungsbereich (3) wenigstens einen Sensor (6 bis 12)
zur Messung physiologischer Parameter aufweist.
2. Objektträger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
mehrere Sensoren (6 bis 12) am Umfang des
Beobachtungsbereiches (3) verteilt, vorzugsweise auf einem
Kreis, dem Beobachtungsbereich (3) benachbart angeordnet
sind.
3. Objektträger nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß an dem Objektträger (1) elektrische
Anschlüsse oder Kontaktflächen (5) zum Abgreifen von
Meßwerten, Meßsignalen und/oder zur Stromversorgung der
Sensoren (6 bis 12) vorgesehen sind.
4. Objektträger nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß die Sensoren (6 bis 12) wenigstens
teilweise in die Oberfläche des Objektträgers (1)
eingelassen sind und vorzugsweise bündig an diese
anschließen.
5. Objektträger nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß wenigstens ein Sensor (6 bis 12) als
integrierte Schaltung mit Feldeffekttransistoren
ausgebildet ist.
6. Objektträger nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß an der Oberfläche des Objektträgers
(1) Leiterbahnen (13) vorgesehen sind, die beispielsweise
aufgedruckt, aufgedampft und/oder wenigstens teilweise in
die Oberfläche versenkt sind.
7. Objektträger nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß der Objektträger (1) bis auf den
Beobachtungsbereich (3) im wesentlichen aus Silizium
besteht, daß die Sensoren (6 bis 12) Silizium-Halbleiter
sind und in das Silizium des Objektträgers (1) integriert
sind und daß der Objektträger (1) im Beobachtungsbereich
(3) aus einem optisch durchsichtigen Werkstoff besteht.
8. Objektträger nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, daß die Sensoren (6 bis 12) gegen Licht
abgeschirmt sind und daß dazu insbesondere eine
lichtundurchlässige, vorzugsweise schwarzen Schicht
vorgesehen ist.
9. Objektträger nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch
gekennzeichnet, daß der Objektträger (1) zur Verarbeitung
und/oder Auswertung der Sensorsignale einen
Mikroprozessor, insbesondere einen Signalprozessor
aufweist.
10. Objektträger nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch
gekennzeichnet, daß der Objektträger (1) temperierbar ist.
11. Objektträger nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch
gekennzeichnet, daß der Objektträger (1) eine
temperaturgeregelte Dünnschichtheizung aufweist und daß
diese vorzugsweise an einer dem Aufnahmebereich (2)
abgewandten Außenseite des Objektträgers (1) vorgesehen
ist.
12. Objektträger nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch
gekennzeichnet, daß zum Fixieren des Objektträgers (1)
eine Halterung (14) vorgesehen ist.
13. Objektträger nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch
gekennzeichnet, daß die Halterung (14) temperierbar ist
und in Gebrauchsstellung thermisch gut leitend,
vorzugsweise mittels einer den Objektträger (1)
unterseitig berührenden wärmeübertragenden Haltefläche
(21), mit dem Objektträger (1) verbunden ist.
14. Objektträger nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch
gekennzeichnet, daß die Halterung (14) einen
Flüssigkeitskanal (15) oder eine Hohlwand für
Temperierflüssigkeit, mit einem Flüssigkeitszulauf (16)
und einem Flüssigkeitsablauf (17) aufweist.
15. Objektträger nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch
gekennzeichnet, daß die Halterung (14) eine thermostatisch
geregelte Elektroheizung aufweist.
16. Objektträger nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch
gekennzeichnet, daß zum Abgreifen von elektrischen
Signalen, insbesondere der Sensoren (6 bis 12), und/oder
zur Stromeinspeisung ein auf die Kontaktflächen (5) des
Objektträgers (1) aufsetzbares oder andrückbares
Kontaktstück (33) mit zu den Kontaktflächen (5) des
Objektträgers (1) passenden Gegenkontakten vorgesehen ist.
17. Objektträger nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch
gekennzeichnet, daß der Objektträger (1) in ein genormtes
DIL- oder PLCC IC-Gehäuse integriert oder mit diesem
verbunden ist.
18. Objektträger nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch
gekennzeichnet, daß ein Kammerabschluß (23) vorgesehen
ist, der den Aufnahmebereich (2) des Objektträgers (1)
seitlich dicht umschließt und zusammen mit diesem eine im
wesentlichen geschlossene Kultivierungs-Kammer (27)
begrenzt, daß der Kammerabschluß (23) ein Beobachtungs- und/oder
Beleuchtungs-Fenster (26) aufweist und wenigstens
eine Einlaßöffnung (28) sowie wenigstens eine
Auslaßöffnung (29) für eine Nährflüssigkeit hat.
19. Objektträger nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch
gekennzeichnet, daß das Fenster (26) einstückig mit dem
Kammerabschluß (23) ausgebildet ist und vorzugsweise aus
biologisch inertem, hochtransparenten Kunststoff besteht.
20. Objektträger nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch
gekennzeichnet, daß das Fenster in einer in der Oberseite
des Kammerabschlusses (23) vorgesehenen Vertiefung
angeordnet ist.
21. Objektträger nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch
gekennzeichnet, daß der Kammerabschluß (23)
Aufnahmeöffnungen (31) hat, in die zusätzliche Sensoren
(32) mit Sensorhaltern lösbar einsetzbar, vorzugsweise
einschraubbar oder einsteckbar sind.
22. Objektträger nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch
gekennzeichnet, daß an einer der Kammer (27) zugewandten
Wandung des Kammerabschlusses (23) Dünnschicht- oder
Planar-Sensoren vorgesehen sind.
23. Objektträger nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch
gekennzeichnet, daß zum Verschließen nicht benötigter
Aufnahmeöffnungen (31) Verschlußstopfen vorgesehen sind.
24. Objektträger nach einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch
gekennzeichnet, daß der Objektträger (1) einen am Umfang
des Aufnahmebereiches (2) umlaufenden, nach oben
überstehenden Halterand (22) aufweist, der eine bis zum
Aufnahmebereich (2) reichende Öffnung umschließt, und daß
der Kammerabschluß (23) lösbar in die Öffnung einsetzbar
ist.
25. Objektträger nach einem der Ansprüche 1 bis 24, dadurch
gekennzeichnet, daß der Objektträger (1) im wesentlichen
als rechteckige Scheibe ausgebildet ist und daß der
Aufnahmebereich (2) an einer Flachseite (4) der Scheibe
vorgesehen ist.
26. Objektträger nach einem der Ansprüche 1 bis 25, dadurch
gekennzeichnet, daß an dem Objektträger (1), vorzugsweise
an dessen Oberseite, benachbart zu den schmalseitigen
Rändern, wenigstens eine Aufnahmevertiefung (34) zum
Einsetzen eines Kontaktstückes vorgesehen ist.
27. Objektträger nach einem der Ansprüche 1 bis 26, dadurch
gekennzeichnet, daß der Aufnahmebereich (2) zur
Kultivierung nicht-adhärenter Zellen eine Oberflächen
struktur, insbesondere eine Lamellen- oder Gitterstruktur,
aufweist.
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