DE3904256A1

DE3904256A1 - Glykolid-p-dioxanon-block-copolymere und ihre verwendung als chirurgischer faden

Info

Publication number: DE3904256A1
Application number: DE3904256A
Authority: DE
Inventors: Dennis D Jamiolkowski; Shalaby Wahba Shalaby; Rao Srinivasa Bezwada; Jun Hugh Damian Newman
Original assignee: Ethicon Inc
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 1988-02-12
Filing date: 1989-02-13
Publication date: 1989-08-24
Anticipated expiration: 2009-02-14
Also published as: JP2747312B2; DE3904256B4; MX165486B; AR244719A1; US4838267A; JPH02209919A

Description

Die Erfindung betrifft Block-Copolymere aus Glykolid und p- Dioxanon, die als chirurgisches Nahtmaterial geeignet sind.

Chirurgische Vorrichtungen aus Glykolid und p-Dioxanon sind im Handel in Form von Nahtmaterial, Ligaturen, Blutgefäßklemmen, chirurgischen Bügeln oder Klammern erhältlich. Ein bedeutendes Merkmal dieser Vorrichtungen ist die Tatsache, daß sie im Körper absorbierbar sind, wodurch sie dann aus dem Körper verschwinden, nachdem sie ihre Aufgabe erfüllt haben. Beispiele für derartige Polymere aus p-Dioxanon sind in US-A 40 52 988 und Beispiele für Polymere aus Glykolid sind in US-A 2 97 033 beschrieben.

Um die speziellen Bedürfnisse zu erfüllen, wurden verschiedene Arten von Glykolid und/oder p-Dioxanon enthaltenden Polymeren vorgeschlagen. So wird in US-A 42 43 775, 43 00 565, 41 37 921 und 41 57 437 die Herstellung von Glykolid-Polymeren durch aufeinanderfolgende Zugabe von Monomeren in einem Mehrstufen- Polymerisationsverfahren beschrieben. In US-A 42 43 775 ist angegeben, daß eines der Monomere, das mit Glykolid copolymerisiert werden kann, p-Dioxanon ist (in der Patentschrift als "2- Keto-1,4-dioxan" bezeichnet).

In einigen chirurgischen Verfahren, wie der plastischen Chirurgie oder bei der Wiederherstellung von Gesichtswunden, ist es wünschenswert, daß die chirurgischen Vorrichtungen, wie Nahtmaterial, ihre Festigkeit schnell verlieren. Ein solches Verfahren ist als das "Webster-Verfahren" bekannt [Webster et al. in Laryngoscope, Band 86 (8), Seiten 1280-1284, 1976]. In diesem Verfahren, das in der plastischen Chirurgie oder bei der Wiederherstellung von Hautwunden angewandt wird, wird ein schnell absorbierbares Nahtmaterial in Kombination mit einem druckverhindernden Hautverband verwendet. Beim herkömmlichen Vernähen wird subkutanes oder intradermales Gewebe entweder mit einem absorbierbaren oder nicht absorbierbaren Nahtmaterial vernäht, das nach 2 bis 5 Tagen sorgfältig entfernt werden muß, oft unter Schmerzen und Angst. Im Webster-Verfahren wird ein schnell absorbierbares Nahtmaterial verwendet, so daß der implantierte Bereich der Naht schnell seine Festigkeit verliert. Beim Entfernen des Verbandes nach einigen Tagen haftet der äußere Bereich der Naht, der, weil er nicht implantiert ist, seine Festigkeit nicht verloren hat, an dem Verband und wird von der Wunde abgezogen. Der innere Bereich der Naht, der seine Festigkeit schnell verlor, bricht und wird mit dem Verband herausgezogen. Schmerzen und das Unbehagen des Patienten sind wesentlich geringer, als wenn die Naht intakt bleibt. Die Wunde vernarbt so gut wie bei herkömmlichen Verfahren.

Aufgabe der Erfindung war es, Block-Copolymere aus Glykolid und p-Dioxanon zur Verfügung zu stellen, die einen hohen Grad an Anfangsfestigkeit und Nachgiebigkeit aufweisen, die Festigkeit aber nach dem Implantieren in den Körper schnell verlieren.

Die Aufgabe wird durch die im Hauptanspruch angegebenen Glykolid- p-Dioxanon-Block-Copolymere gelöst. Die Unteransprüche betreffen bevorzugte Ausführungsformen.

Die erfindungsgemäßen Glykolid-p-Dioxanon-Block-Copolymere weisen mindestens etwa 40 Masseprozent und vorzugsweise einen Hauptanteil an polymerisiertem Glykolid auf. Nach einer Behandlung, wie dem Härten zur Entwicklung von Kristallinität, haben die erfindungsgemäßen Block-Copolymere eine auf Glykolid bezogene Kristallinität von mindestens etwa 15% und eine Schmelztemperatur von etwa 140 bis etwa 230°C. (Die erfindungsgemäßen Copolymere können auch eine Übergangstemperatur ersten Grades haben, die wesentlich niedriger ist als der oben angegebene Bereich.) In Form von chirurgischen Fäden haben sie eine gerade Anfangsreißfestigkeit von mindestens etwa 207 mPa (30 kpsi), die sie nach dem Implantieren in den Körper zum großen Teil (von 50 bis 100%) in etwa 14 Tagen verlieren. Gehärtete Fäden aus den erfindungsgemäßen Copolymeren haben eine wesentlich höhere Nachgiebigkeit als gehärtete Fäden aus Polyglykolid-Homopolymeren.

Die erfindungsgemäßen Copolymere werden hergestellt durch Umsetzen von p-Dioxanon-Homopolymeren, die im wesentlichen frei von nicht umgesetztem Monomer sind (d. h. Homopolymere, die vor der Copolymerisation nicht mehr als etwa 3 oder 4 Masseprozent nicht umgesetztes Monomer enthalten) mit Glykolid in solchen Mengen, daß das Glykolid in Anteilen über etwa 40, vorzugsweise 50 und insbesondere etwa 60 und bis zu etwa 90 Masseprozent des Polymerisations-Reaktionsgemisches vorliegt. Die Umsetzung des p-Dioxanon-Homopolymers mit dem Glykolid wird vorzugsweise so durchgeführt, daß das Homopolymer erst in dem Glykolid-Monomer gelöst oder eingehend vermischt ist, bevor eine signifikante Polymerisation des Glykolids erfolgt. Dadurch soll die Anwesenheit von homopolymeren Bereichen im Endprodukt möglichst klein gehalten werden. Es wird vermutet, daß die erfindungsgemäßen Copolymere Block-Copolymere des Typs (A-B)_n sind. Kristalline erfindungsgemäße Copolymere werden durch Umsetzen von polymerisiertem p-Dioxanon, das praktisch frei von p-Dioxanon-Monomer (wie oben angegeben) ist, mit einem Glykolid-Monomer erhalten. Die Umsetzung von praktisch monomer-freiem Polydioxanon mit Glykolid (mit folgender Polymerisation des Glykolids) ermöglicht die Bildung von Copolymeren, die Polyglykolid-Blöcke oder Sequenzen enthalten, die einen deutlichen, auf Glykolid bezogenen Kristallinitätsgrad entwickeln können.

Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 140-240°C durchgeführt. Beträgt der Glykolid-Gehalt im Reaktionsgemisch unter etwa 50 Masseprozent, so liegt die Reaktionstemperatur im allgemeinen bei etwa 140 bis etwa 180°C. Ist das Glykolid der Hauptbestandteil des Reaktionsgemisches, beträgt die Reaktionstemperatur vorzugsweise von etwa 200 bis etwa 235°C. Es wird vermutet, daß niedrigere Reaktionstemperaturen die Bildung von Blöcken begünstigen, da dadurch das Auftreten von Querveresterungsreaktionen vermindert wird. Die Beispiele erläutern Copolymerisationen, die in der Schmelze durchgeführt worden sind; es können aber auch Polymerisationen bei niedrigeren Temperaturen im festen Zustand durchgeführt werden.

Die erfindungsgemäßen Copolymere haben Schmelzübergangstemperaturen im Bereich von etwa 140 bis etwa 230°C, eine auf Glykolid bezogene Kristallinität von mindestens etwa 15% und bis zu beispielsweise etwa 40%. Der Grad an auf Glykolid bezogener Kristallinität kann mit bekannten Verfahren, wie der Röntgenbeugungsanalyse oder Thermoanalyse wie Differential-Thermoanalyse, bestimmt werden. Bei Bestimmung der auf Glykolid bezogenen Kristallinität durch Röntgenbeugungsanalyse werden nur die Reflektionen im Röntgenbeugungsmuster berücksichtigt, die der Raumstruktur des polymerisierten Glykolids oder den Glykolid- Einheiten zuzuordnen sind, im Gegensatz zu den Reflektionen, die den Polydioxan-Sequenzen zuzuordnen sind. Bei Bestimmung der auf Glykolid bezogenen Kristallinität durch Differentialthermoanalyse werden nur die den Glykolid-Einheiten zuzuordnenden endothermischen Ereignisse berücksichtigt.

Die Gesamtkristallinität der erfindungsgemäßen Copolymere liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 25 bis etwa 45%, bestimmt durch Röntgenbeugungsanalyse. (Wenn hier der Kristallinitätsgrad diskutiert wird, so wird angenommen, daß das Material in herkömmlichen Verfahren behandelt worden ist, um Kristallinität zu entwickeln. Das Härten ist das herkömmliche Verfahren, um Kristallinität zu entwickeln.)

Werden die erfindungsgemäßen Copolymere zu dimensionsstabilen chirurgischen Fäden, entweder als Einzel- oder geflochtene Fäden, verarbeitet (z. B. gehärtet, um eine Gesamtkristallinität von mindestens etwa 25% zu entwickeln), so haben sie eine gerade Anfangsreißfestigkeit von mindestens etwa 207 mPa (etwa 30 kpsi) und einen Young-Modul von unter etwa 4823 mPa (700 kpsi). Werden die Fäden als Nahtmaterial verwendet, so können sie in an sich bekannter Weise an chirurgische Nadeln gebunden werden. Beim Implantieren in den Körper verlieren diese chirurgischen Fäden den größten Teil ihrer Festigkeit nach etwa 14 Tagen (bestimmt durch in-vitro-Versuche in Phosphatpuffer, pH 7,25 bei 37°C).

Die Erfindung wird durch die Beispiele erläutert. Die aus den erfindungsgemäßen Copolymeren herstellbaren chirurgischen Vorrichtungen können in an sich bekannter Weise sterilisiert werden, beispielsweise mit Äthylenoxid.

Beispiel 1 Herstellung des p-Dioxanon-Homopolymers

In einen geeigneten Reaktor werden reines p-Dioxanon, 1-Dodecanol (0,192 mol-%) und eine katalytische Menge Zinn(II)-octoat in Toluol (0,0025 mol-%, bezogen auf das Monomer) eingebracht und etwa eine Stunde in einer inerten trockenen Stickstoffatmosphäre auf 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Tabletts gegossen und durch Einbringen der Tabletts in einen Ofen 96 Stunden bei 80°C unter trockenem Stickstoff erhitzt. Das Polymer wird isoliert, gemahlen und im Vakuum bei Raumtemperatur 10 Stunden, dann bei 80°C 32 Stunden getrocknet. (Während der ersten 5 Stunden des Erhitzens zum Trocknen betrug der absolute Druck 900 µm oder darunter, für die restliche Zeit des Trocknens betrug der absolute Druck 500 µm oder darunter.)

Ein Masseverlust von etwa 4% (hauptsächlich nicht umgesetztes Monomer) trat während des Vakuumtrocknens auf. Das so hergestellte Polymer hatte eine logarithmische Viskositätszahl (Inherent- Viskosität, IV), bestimmt bei einer Konzentration von 0,1 g/dl in Hexafluorisopropylalkohol bei 25°C, von etwa 1,72 dl/g. (In den Beispielen hatte das verwendete, nicht gefärbte Poly(p-Dioxanon)-Homopolymer eine logarithmische Viskositätszahl IV von 1,72 dl/g.) Das Polymer enthält etwa 3% Restmonomer.

Ein gefärbtes Homopolymer kann in entsprechender Weise durch Einbringen von etwa 0,1 Masseprozent Violett # 2 D und C in das Reaktionsgemisch und durch Verwenden von 0,182 mol-% 1-Dodecanol und 0,004 mol-% Zinn(II)-oktoat als Katalysator hergestellt werden. Das entstandene gefärbte Homopolymer hat eine logarithmische Viskositätszahl von etwa 1,85 dl/g und enthält etwa 3% Restmonomere.

Beispiel 2 Herstellung eines Poly(p-Dioxanon-Glykolid)-Block-Copolymers mit einer Anfangsmassenzusammensetzung von 20 : 80

In einen flammengetrockneten, 250 ml fassenden Einhals-Rundkolben wurden 25,0 g eines gemäß Beispiel 1 hergestellten Poly(p-Dioxanon)-Homopolymers eingebracht (dieses Homopolymer wird im folgenden mit "PDO" bezeichnet). Der Kolben wurde mit einem Vakuumanpaßstück versehen. Es wurde Vakuum angelegt, der Kolben wurde in ein auf 80°C erhitztes Siliconölbad getaucht, auf 80°C unter Hochvakuum erhitzt und 16 Stunden bei dieser Temperatur belassen, um Restwasser und soviel Monomer wie möglich zu entfernen (es wird vermutet, daß das Polymer nach diesem Erhitzen im Vakuum etwa 2% Restmonomer enthielt).

Der Kolben wurde aus dem Ölbad entfernt und abkühlen gelassen. 100 g reines Glykolid-Monomer wurde unter trockenem Stickstoff in den Kolben eingebracht. (Es wurde kein zusätzlicher Katalysator eingeführt, der in dem PDO verbleibende Katalysator reicht im allgemeinen aus, um die Copolymerisation zu katalysieren. Im allgemeinen beträgt die Menge an Katalysator, bezogen auf die Gesamt-Molzahl an p-Dioxanon und Glykolid in dem Reaktionsgemisch, von etwa 0,0004 bis etwa 0,004 und vorzugsweise von etwa 0,001 bis etwa 0,002.) Der Kolben wurde dann mit einem flammengetrockneten, mechanischen Rührer und einem Anschlußstück mit einer Schlauchverbindung ausgerüstet. Der Kolben wurde dreimal mit trockenem Stickstoff gespült, bevor er mit Stickstoff entlüftet wurde. Der Kolben wurde dann in ein vorgeheiztes (70°C) Ölbad eingebracht. Die Temperatur wurde auf 120°C eingestellt. 26 Minuten nach dem Einführen des Reaktors in das Bad erreichte die Badtemperatur 120°C; der Rührer wurde zu diesem Zeitpunkt teilweise in das Reaktionsgemisch eingetaucht, das langsam gerührt wurde. Innerhalb 10 Minuten bei 120°C wurde das Reaktionsgemisch klar und nicht sehr viskos. Die Rührergeschwindigkeit wurde erhöht. Nach 15 Minuten wurde die Temperatur auf 140°C erhöht, der Rührer wurde ganz in das Reaktionsgemisch eingetaucht. Die Temperatur von 140°C wurde 10 Minuten gehalten, etwa in der Mitte dieser Zeit wurde festgestellt, daß das PDO vollständig gelöst schien. Die Temperatur wurde auf 215°C erhöht, die in 15 Minuten erreicht wurde. Diese Badtemperatur von 215°C wurde 2 Stunden gehalten. Zu diesem Zeitpunkt (und zu entsprechenden Zeitpunkten in den folgenden Beispielen) wurde der Kolben aus dem Ölbad genommen und abkühlen gelassen.

Das Copolymer wurde isoliert, gemahlen und 1,5 Stunden im Vakuum bei Raumtemperatur und 16 Stunden bei 110°C getrocknet, um nicht umgesetztes Monomer zu entfernen. (Um die Temperatur von 110°C zu erreichen, werden im allgemeinen nach Beginn des Erhitzens etwa 2 h benötigt.) Es wurde ein Massenverlust von 11,1% festgestellt. Das entstandene Copolymer hatte einen Schmelzbereich (im heizbaren Mikroskop) von 204-216°C, wobei Spuren des Materials bei 219°C schmolzen. Das Copolymer wies eine einzige Schmelzphase auf und kristallisierte relativ schnell bei Temperaturen von oder gerade unter 195°C. Das Polymer hatte eine logarithmische Viskositätszahl IV von 1,59 dl/g.

Beispiel 3 Herstellung eines Poly(p-Dioxanon-Glykolid)-Block-Copolymers mit einer Anfangsmassenzusammensetzung von 30 : 70

Ein flammengetrockneter, 250 ml fassender Einhals-Rundkolben wurde mit 37,5 g PDO gefüllt. Der Kolben wurde mit einem Vakuumanschlußstück ausgerüstet; Vakuum wurde angelegt, der Kolben wurde in ein auf 80°C erhitztes Silicon-Ölbad eingetaucht und 16 Stunden bei 80°C unter Vakuum erhitzt, um Restwasser und soviel Monomer wie möglich zu entfernen.

Der Kolben wurde dem Ölbad entnommen und abkühlen gelassen. 87,5 g reines Glykolid-Monomer wurden unter trockenem Stickstoff in den Kolben eingeführt. Der Kolben wurde dann mit einem flammengetrockneten mechanischen Rührer und einem Anschlußstück mit Schlauchverbindung ausgerüstet. Der Kolben wurde drei mal mit trockenem Stickstoff gespült, bevor er mit Stickstoff entlüftet wurde und in ein vorgeheiztes (70°C) Ölbad eingebracht. Die Temperatur wurde auf 120°C eingestellt. Etwa 15 Minuten nach dem Einbringen des Reaktors in das Bad erreichte die Badtemperatur 120°C. 10 Minuten nach Erreichen von 120°C wurde der Rührer zum Teil in das Reaktionsgemisch eingetaucht, das langsam gerührt wurde. Nach 20 Minuten bei 120°C wurde die Temperatur auf 140°C erhöht, der Rührer wurde in das Reaktionsgemisch voll eingetaucht und seine Geschwindigkeit erhöht. Die Temperatur von 140°C wurde in 5 Minuten erreicht und 5 Minuten gehalten. Die Temperatur wurde dann auf 210°C erhöht, die in 15 Minuten erreicht wurde, wonach sie auf 215°C erhöht wurde. Diese Temperatur wurde in 5 Minuten erreicht und 2 Stunden gehalten.

Das Copolymer wurde isoliert, gemahlen und 1,5 Stunden im Vakuum bei Raumtemperatur und 16 Stunden bei 110°C getrocknet, um nicht umgesetztes Monomer zu entfernen. (Die Temperatur von 110°C wird im allgemeinen etwa 2 Stunden nach Beginn des Erhitzens erreicht.) Es wurde ein Massenverlust von 23,7% beobachtet. Das entstandene Copolymer hatte einen Schmelzbereich (im heizbaren Mikroskop) von 198-214°C, wobei Spuren des Materials bei 218°C schmolzen. Das Copolymer wies eine einzige Schmelzphase auf, kristallisierte bei 180°C schnell wieder und hatte eine logarithmische Vikositätszahl IV von 1,94 dl/g.

Beispiel 4 Herstellung eines Poly(p-Dioxanon-Glykolid)-Block-Copolymers mit einer Anfangsmassenzusammensetzung von 40 : 60

In einen flammengetrockneten, 250 ml fassenden Einhals-Rundkolben wurden 50,0 g PDO eingebracht. Der Kolben wurde mit einem Vakuumanschlußstück ausgerüstet. Vakuum wurde angelegt, der Kolben wurde in ein auf 80°C erhitztes Silicon-Ölbad eingetaucht und 16 Stunden auf 80°C unter Hochvakuum erhitzt, um Restwasser und soviel Restmonomer wie möglich zu entfernen.

Der Kolben wurde dem Ölbad entnommen und abkühlen gelassen. 75 g reines Glykolidmonomer wurden unter trockenem Stickstoff in den Kolben eingebracht. Der Kolben wurde dann mit einem flammengetrockneten, mechanischen Rührer und einem Anschlußstück mit einer Schlauchverbindung ausgerüstet. Der Kolben wurde drei mal mit trockenem Stickstoff gespült, bevor er mit Stickstoff entlüftet wurde und in ein vorgeheiztes (70°C) Ölbad eingebracht wurde. Die Temperatur wurde auf 120°C eingestellt. Etwa 20 Minuten nach dem Einbringen des Reaktors in das Bad erreichte die Badtemperatur 120°C. Nach 5 Minuten bei dieser Temperatur wurde der Rührer teilweise in das Reaktionsgemisch eingetaucht, das langsam gerührt wurde. Nach 5 Minuten wurde die Rührgeschwindigkeit erhöht. Die Temperatur von 120°C wurde 15 Minuten gehalten, dann auf 140°C erhöht, der Rührer wurde voll in das Reaktionsgemisch eingetaucht. Die Temperatur von 140°C wurde in 10 Minuten erreicht, 5 Minuten gehalten und dann auf 210°C erhöht. Nach dem Erreichen von 210°C (nach 10 Minuten) wurde die Temperatur auf 215°C eingestellt. Diese Temperatur wurde in 5 Minuten erreicht und 2 Stunden gehalten.

Das Copolymer wurde isoliert, gemahlen und im Vakuum bei Raumtempertur 1,5 Stunden und bei 110°C 16 Stunden getrocknet, um nicht umgesetztes Monomer zu entfernen. (Die Temperatur von 110°C wurde etwa 2 Stunden nach Beginn des Erhitzens erreicht.) Es wurde ein Massenverlust von 7,0% festgestellt. Das entstandene Copolymer hatte einen Schmelzbereich (im heizbaren Mikroskop) von 190°C-210°C, eine einzige Schmelzphase, kristallisierte langsam bei 180°C wieder und wies eine logarithmische Viskositätszahl IV von 1,68 dl/g auf.

Das Copolymer des Beispiels 4 wurde durch Proton-NMR analysiert. Es wurde festgestellt, daß es 57,1 mol-% polymerisiertes Glykolid, 2,1 mol-% Glykolid-Monomer, 40,7 mol-% polymerisiertes p-Dioxanon unter 0,2 mol-% p-Dioxanon-Monomer und unter 0,1 mol-% 1-Dodecanol enthielt. Die anfängliche Massenzusammensetzung von 40 : 60 an Polydioxanon/Glykolid entspricht einem Molverhältnis von 43,1 : 56,9.

Beispiel 5 Herstellung eines Poly(p-Dioxanon-Glykolid)-Block-Copolymers mit einer Anfangsmassenzusammensetzung von 50 : 50

In einen flammengetrockneten, 250 ml fassenden Einhals-Rundkolben wurden 62,5 g PDO eingebracht. Der Kolben wurde mit einem Vakuumanschlußstück ausgerüstet. Vakuum wurde angelegt, der Kolben wurde in ein auf 80°C erhitztes Silicon-Ölbad eingetaucht und 16 Stunden unter Hochvakuum auf 80°C erhitzt, um Restwasser und soviel Restmonomer wie möglich zu entfernen.

Der Kolben wurde dem Ölbad entnommen und abkühlen gelassen. 62,5 g reines Glykolid-Monomer wurden in den Kolben unter trockenem Stickstoff eingeführt. Der Kolben wurde dann mit einem flammengetrockneten mechanischen Rührer und einem Anschlußstück mit einer Schlauchverbindung ausgerüstet. Der Kolben wurde drei mal mit trockenem Stickstoff gespült, bevor er mit Stickstoff entlüftet und in ein vorgeheiztes (70°C) Ölbad eingebracht wurde. Die Temperatur wurde auf 120°C eingestellt. Etwa 10 Minuten nach Einbringen des Reaktors in das Bad erreichte die Badtemperatur 120°C. Nach 8 Minuten bei 120°C wurde der Rührer teilweise in das Reaktionsgemisch eingetaucht, das langsam gerührt wurde. Die Temperatur von 120°C wurde 15 Minuten gehalten. Dann wurde eine Temperatur von 140°C eingestellt, die in 5 Minuten erreicht wurde. Nach Erreichen von 140°C wurde der Rührer etwas gesenkt. Die Temperatur von 140°C wurde 5 Minuten gehalten, dann auf 210°C erhöht. Nach 5 Minuten wurde die Rührergeschwindigkeit erhöht. Um 210°C zu erreichen, war eine Gesamtzeit von 13 Minuten notwendig. Nach Erreichen von 210°C wurde die Temperatur noch höher eingestellt, der Rührer wurde ganz in das Reaktionsgemisch eingetaucht. Die Temperatur von 215°C wurde in 2 Minuten erreicht, dann wurde sie in 18 weiteren Minuten auf 225°C erhöht. Die Temperatur wurde in 4 Minuten auf 215°C gesenkt und weitere 98 Minuten gehalten. Der Kolben wurde dem Ölbad entnommen und abkühlen gelassen.

Das Copolymer wurde isoliert, gemahlen und im Vakuum bei Raumtemperatur 1,5 Stunden und bei 110°C 16 Stunden getrocknet, um nicht umgesetztes Monomer zu entfernen. (Um die Temperatur von 110°C zu erreichen, waren etwa 2 Stunden nach Beginn des Erhitzens notwendig.) Es wurde ein Massenverlust von 4,0% festgestellt. Das entstandene Copolymer hatte einen Schmelzbereich (im heizbaren Mikroskop) von 182 bis 202°C, wobei Spuren des Materials bei 207°C schmolzen. Das Copolymer zeigte eine einzige Schmelzphase, kristallisierte bei Temperaturen von 180- 160°C wieder und hatte eine logarithmische Viskositätszahl IV von 1,60 dl/g.

Das Copolymer des Beispiels 5 wurde durch Proton-NMR analysiert. Es wurde festgestellt, daß es 57,4 mol-% polymerisiertes Glykolid, 0,4 mol-% Glykolid-Monomer, 42,2 mol-% polymerisiertes p-Dioxanon, unter 0,2 mol-% Dioxanon-Monomer und unter 0,1 mol-% 1-Dodecanol-Reste enthielt. Das Anfangsmassenverhältnis von 50 : 50 entsprach einem Molverhältnis von Poly-dioxanon zu Glykolid von 53,2 : 46,8. Das Copolymer wurde auch durch ¹³C-NMR analysiert, um die Sequenzverteilung im Polymer zu bestimmen. Es wurde festgestellt, daß die mittlere Sequenzkettenlänge der polymerisierten p-Dioxanon-Sequenzen 15,8 (±3) Dioxanon-Einheiten beträgt und die mittlere Sequenzkettenlänge der polymerisierten Glykolid-Sequenzen 17,0 (±3) Glykolid-Einheiten ist.

Beispiel 6 Herstellung eines Poly(p-Dioxanon-Glykolid)-Block-Copolymers mit einer Anfangsmassenzusammensetzung von 50 : 50

In einen flammengetrockneten, 250 ml fassenden Einhals-Rundkolben wurden 62,5 g PDO eingebracht. Der Kolben wurde mit einem Vakuumanschlußstück ausgerüstet. Vakuum wurde angelegt, der Kolben wurde in ein auf 80°C erhitztes Silicon-Ölbad eingetaucht und 16 Stunden auf 80°C unter Hochvakuum erhitzt, um Restwasser und soviel Monomer wie möglich zu entfernen.

Der Kolben wurde dem Ölbad entnommen und abkühlen gelassen. 62,5 g reines Glykolid-Monomer wurden in den Kolben unter trockenem Stickstoff eingeführt. Der Kolben wurde dann mit einem flammengetrockneten, mechanischen Rührer und einem Anschlußstück mit einer Schlauchverbindung ausgerüstet. Vakuum wurde während 90 Minuten angelegt. Der Kolben wurde dreimal mit Stickstoff gespült, bevor er mit Stickstoff entlüftet und in ein vorgeheiztes (70°C) Ölbad eingebracht wurde. Die Temperatur wurde auf 120°C eingestellt. Etwa 15 Minuten nach Einbringen des Reaktors in das Bad erreichte die Badtemperatur 120°C. Diese Temperatur wurde 13 Minuten gehalten, dann wurde der Rührer zum Teil in das Reaktionsgemisch gesenkt, das langsam gerührt wurde. 2 Minuten später wurde die Temperatur auf 140°C eingestellt, die in 5 Minuten erreicht wurde. Nach Erreichen der Temperatur von 140°C wurde der Rührer etwas gesenkt. Die Temperatur von 140°C wurde 5 Minuten gehalten, dann wurde sie auf 210°C erhöht. Nach 10 Minuten wurde der Rührer ganz in das milchige Reaktionsgemisch eingetaucht. Um die Temperatur von 210°C zu erreichen, wurden insgesamt 15 Minuten benötigt. Nach dem Erreichen von 210°C wurde die Temperatur auf 215°C erhöht, die in 2 Minuten erreicht wurde. Nach 5 Minuten bei 215°C wurde das Reaktionsgemisch klar, und innerhalb weiterer 8 Minuten war es vollständig klar und wurde viskos. Die Temperatur von 215°C wurde 2 Stunden gehalten, dann wurde der Kolben aus dem Ölbad genommen und abkühlen gelassen.

Das Copolymer wurde isoliert, gemahlen und im Vakuum bei Raumtemperatur und dann bei 110°C (32 h bei 110°C) getrocknet, um nicht umgesetztes Monomer zu entfernen. Es wurde ein Massenverlust von 7,3% festgestellt. Das entstandene Copolymer hatte eine Schmelztemperatur (im heizbaren Mikroskop) von 200°C, wobei Spuren des Materials bei 211-216°C schmolzen. Das Copolymer wies eine einzige Schmelzphase auf und war rekristallisierbar. Außerdem hatte es eine logarithmische Viskositätszahl IV von 1,65 dl/g.

Beispiel 7 Herstellung eines gefärbten Poly(p-Dioxanon-Glykolid)-Block-Copolymers mit einer Anfangsmassenzusammensetzung von 50 : 50

In einen flammengetrockneten, 250 ml fassenden Einhals-Rundkolben wurden 62,5 g gefärbtes PDO eingebracht. Der Kolben wurde dann mit einem Vakuumanschlußstück ausgerüstet, Vakuum wurde angelegt, der Kolben wurde in ein auf 80°C erhitztes Silicon- Ölbad getaucht und unter Hochvakuum 16 Stunden auf 80°C erhitzt, um Restwasser und soviel Restmonomer wie möglich zu entfernen.

Der Kolben wurde aus dem Ölbad genommen und abkühlen gelassen. 62,5 g reines Glykolid-Monomer wurden in den Kolben unter trockenem Stickstoff eingeführt. Der Kolben wurde dann mit einem flammengetrockneten mechanischen Rührer und einem Anschlußstück mit einer Schlauchverbindung ausgerüstet. Es wurde Vakuum während 90 Minuten angelegt. Der Kolben wurde dreimal mit trockenem Stickstoff gespült, bevor er mit Stickstoff entlüftet wurde und in ein vorgeheiztes (70°C) Ölbad eingebracht. Die Temperatur wurde auf 120°C eingestellt. Etwa 10 Minuten nach dem Einbringen des Reaktors in das Ölbad erreichte die Badtemperatur 120°C. Nach 10 Minuten bei 120°C wurde der Rührer zum Teil in das Reaktionsgemisch eingetaucht, das sehr langsam gerührt wurde. Nach weiteren 5 Minuten wurde die Temperatur auf 140°C eingestellt. 5 Minuten später war das Reaktionsgemisch vollständig geschmolzen, die Rührgeschwindigkeit wurde etwas erhöht. 5 Minuten danach wurde die Temperatur auf 210°C eingestellt, der Rührer wurde ganz in das Reaktionsgemisch gesenkt. Um eine Temperatur von 210°C zu erreichen, wurden insgesamt 18 Minuten benötigt. Nach dem Erreichen von 210°C wurde die Temperatur auf 215°C eingestellt, die in 2 Minuten erreicht wurde. Die Viskosität des Reaktionsgemisches stieg danach schnell an, die Rührgeschwindigkeit wurde deutlich vermindert. Die Temperatur von 215°C wurde 1 Stunde gehalten, dann wurde der Kolben aus dem Ölbad genommen und abkühlen gelassen.

Das Copolymer wurde isoliert, gemahlen und im Vakuum bei Raumtemperautr und dann bei 110°C (32 h bei 110°C) getrocknet, um Wasser und nicht umgesetztes Monomer zu entfernen. Es wurde ein Massenverlust von 6,7% beobachtet. Das entstandene Copolymer hatte eine Schmelztemperatur (im heizbaren Mikroskop) von 202°C, wobei Spuren des Materials bei 217°C schmolzen. Das Copolymer wies eine einzige Schmelzphase auf und war wieder kristallisierbar. Außerdem hatte es eine logarithmische Viskositätszahl IV von 1,65 dl/g.

Beispiel 8 Herstellung eines Poly(p-Dioxanon-Glykolid)-Block-Copolymers mit einer Anfangsmassenzusammensetzung von 60 : 40

In einen flammengetrockneten, 250 ml fassenden Einhals-Rundkolben wurden 75,0 g PDO eingebracht. Der Kolben wurde mit einem Vakuumanschlußstück ausgerüstet, Vakuum wurde angelegt, der Kolben wurde in ein auf 80°C erhitztes Silicon-Ölbad eingetaucht und unter Hochvakuum 16 Stunden auf 80°C erhitzt, um Restwasser und soviel Restmonomer wie möglich zu entfernen.

Der Kolben wurde aus dem Ölbad genommen und abkühlen gelassen. 50 g reines Glykolid-Monomer wurden in den Kolben unter trockenem Stickstoff eingeführt. Der Kolben wurde dann mit einem flammengetrockneten mechanischen Rührer und einem Anschlußstück mit einer Schlauchverbindung ausgerüstet. Vakuum wurde während 90 Minuten angelegt. Der Kolben wurde dreimal mit trockenem Stickstoff gespült, bevor er mit Stickstoff entlüftet wurde und in ein vorgeheiztes (70°C) Ölbad eingetaucht wurde. Die Temperautr wurde auf 120°C eingestellt. Etwa 12 Minuten nach dem Einführen des Reaktors in das Bad erreichte die Badtemperatur 120°C. Nach 15 Minuten bei 120°C wurde die Temperatur auf 140°C erhöht. Der Rührer wurde teilweise gesenkt, das Gemisch wurde langsam gerührt, als 140°C nach 6 Minuten erreicht wurden. Nach 5 Minuten bei 140°C wurde die Temperatur auf 205°C eingestellt, der Rührer wurde weiter gesenkt. Innerhalb 17 Minuten wurden 205°C erreicht, die Temperatur wurde auf 215°C eingestellt. Die Endtemperatur wurde in weiteren 3 Minuten erreicht. Der Rührer wurde ganz in das Reaktionsgemisch gesenkt. Die Temperatur von 215°C wurde insgesamt 2 Stunden gehalten, dann wurde der Kolben aus dem Ölbad genommen und abkühlen gelassen.

Das Copolymer wurde isoliert, gemahlen und im Vakuum bei Raumtemperatur und dann bei 110°C (32 h bei 110°C) getrocknet, um nicht umgesetztes Monomer zu entfernen. Es wurde ein Massenverlust von 9,5% festgestellt. Das entstandene Copolymer hatte einen Schmelzbereich (im heizbaren Mikroskop) von 160-180°C, wobei Spuren des Materials bei 187°C schmolzen. Das Copolymer wies eine einzige Schmelzphase auf und kristallisierte wieder. Außerdem hatte es eine logarithmische Viskositätszahl IV von 1,53 dl/g.

Extrusion

Bei der Herstellung von Fasern, insbesondere von chirurgischen Fäden, werden die Copolymere durch eine Spinndüse in herkömmlicher Weise schmelzextrudiert, um ein oder mehrere Fäden nach im Labormaßstab üblichen Verfahren herzustellen.

Die Extrusion der erfindungsgemäßen Copolymere wurde mit einem Kapillar-Rheometer (INSTRON) oder einer einzigen Schneckenpresse durchgeführt. Die berechneten Copolymere in dem Kapillar- Rheometer (INSTRON) wurden in die vorgeheizte (120°C für Beispiel 8, 150°C für die anderen Beispiele) Extrusionskammer gepackt und durch eine Form mit einem Durchmesser von 101,6 µm (40 mil, L/D=24,1) nach einer Verweilzeit von 9 bis 13 Minuten bei der Extrusionstemperatur, einer Preßgeschwindigkeit von 2 cm/min und einer Schergeschwindigkeit von 213 sec^-1 extrudiert. Während die Extrusionstemperaturen Tm von dem Polymer und der Schmelzviskosität des Materials bei einer bestimmten Tempertur abhängen, ist die Extrusion der erfindungsgemäßen Copolymere bei Temperaturen von etwa 10 bis 75°C über Tm im allgemeinen zufriedenstellend. Die Extrusionstemperatur der in den Beispielen beschriebenen Copolymere betrugen von 200- 230°C. Das Extrudat wurde dann typischerweise durch ein Eiswasser- Abschreckbad mit einer Geschwindigkeit von 732 cm/min (24 ft/min) geführt, obwohl andere Badtemperaturen und Geschwindigkeiten gelegentlich verwendet wurden.

Die extrudierten Fäden wurden genügend lang kristallisieren gelassen - im allgemeinen genügt die Lagerung der extrudierten Fäden bei Raumtempeatur während 1-24 Stunden, um die benötigte Kristallisation zu erreichen - oder die Fasern werden bei höherer Temperatur vor dem Ziehen gehärtet. Die Fäden einiger Beispiele wurden bei 60°C während 30 bis 45 Minuten vor dem Ziehen gehärtet. Die so behandelten Fäden wurden dann etwa 5- bis 7,5mal in einem Ein- oder Mehrstufen-Ziehverfahren gezogen, um eine molekulare Orientierung zu erreichen und die Reißeigenschaften zu verbessern. Das Ziehen wurde in folgender Weise durchgeführt:

Das Extrudat [Durchmesser im Bereich von im allgemeinen 406- 408 µm (16-20 mil)] wurde durch Rollen mit einer Geschwindigkeit von 122 cm/min (4 ft/min) in ein geheiztes Glyzerinziehbad geführt. Die Temperaturen des Ziehbades können von etwa 25 bis 120°C schwanken; in den hier beschriebenen Beispielen wurden Temperaturen von 52 bis 55°C verwendet. Das Ziehverhältnis in dieser ersten Ziehstufe kann von 3- bis etwa 7mal schwanken, in den hier beschriebenen Beispielen wurden Ziehverhältnisse von 4- bis 5mal eingesetzt.

Die teilgezogenen Fasern wurden dann über ein zweites Rollenpaar in ein von 50-120°C heißes Glyzerinbad geführt (zweite Stufe); in den hier beschriebenen Beispielen wurden Ziehtemperaturen in dieser zweiten Stufe von 72-75°C verwendet. Ziehverhältnisse bis auf etwa das Doppelte werden in dieser zweiten Stufe verwendet, in den Beispielen wurde ein Ziehverhältnis im Bereich von 1,25- bis 1,4mal verwendet. Die Fasern wurden durch eine Wasserwäsche geführt, auf eine Spule aufgewickelt und getrocknet. Ein Paar heißer Rollen können anstelle eines oder beider Glyzerinziehbäder eingesetzt werden. Die entstandenen orientierten Fäden haben eine gute Reiß- und Knotfestigkeit.

Die Dimensionsstabilität der orientierten Fäden kann durch eine Härtbehandlung der Fäden erhöht werden. Diese Behandlung besteht im Erhitzen der gezogenen Fäden auf Temperaturen von etwa 50-130°C und vorzugsweise von etwa 55-110°C, wobei die Fäden festgehalten werden, um ein eventuelles Schrumpfen zu verhindern. Diese Behandlung kann mit zu Beginn unter Spannung stehenden Fäden oder so durchgeführt werden, daß bis zu 20% Schrumpfung vor dem Einspannen zugelassen werden. Die Fäden werden einige Minuten bis einige Tage oder länger, je nach Temperatur und Verfahrensbedingungen bei den Härtungstemperaturen, gehalten. Im allgemeinen ist eine bis zu 24stündige Härtung für die erfindungsgemäßen Copolymere zufriedenstellend. Die optimale Härtungszeit und -temperatur für Fasern, die in vivo optimale Festigkeit und Dimensionsstabilität haben, kann leicht durch einfache Versuche für jede Faserzusammensetzung bestimmt werden. Die so hergestellten Fäden können in Nahtmaterial oder Ligaturen ausgebildet und/oder an chirurgische Nadeln gebunden werden, verpackt und in an sich bekannter Weise sterilisiert werden.

Die charakteristischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Fäden werden leicht in herkömmlicher Weise bestimmt. Die hier angegebenen Festigkeitseigenschaften, wie Reißfestigkeit und Knotfestigkeit, das Young's Modul und Dehnung, wurden in einem Zugfestigkeitsprüfer (INSTRON) bestimmt. Die verwendeten Einstellungen, um die Reißfestigkeit, die Knotfestigkeit, die Bruchdehnung und das Young's Modul zu bestimmen, waren wie folgt, es sei denn, etwas anderes ist angegeben:

Die Reißfestigkeit wird durch Dividieren der Kraft, die notwendig ist, um den Anfangsquerschnitt der Faser zu berechnen, berechnet. Die Bruchdehnung wird leicht aus der Dehnungslinie abgelesen. Das Young's Modul wird aus der Steigung der Dehnungslinie der Probe im linearen elastischen Bereich berechnet.

Die Knotfestigkeit einer Faser wird in getrennten Versuchen bestimmt. Der zu untersuchende Gegenstand wird in einen chirurgischen Knoten mit einer Windung des Fadens um ein flexibles Rohr mit einem Innendurchmesser von 0,635 cm (¼ inch) und einer Wanddicke von 0,16 cm (¹/₁₆ inch) gebunden. Der chirurgische Knoten ist ein rechteckiger Knoten, in dem das freie Ende zuerst zweimal, anstelle von einmal, durch die Schlinge gezogen wird und die Enden straff gespannt werden, so daß ein einfacher Knoten über einen doppelten Knoten gelegt wird. Der erste Knoten wird so angefangen, daß das linke Ende über das rechte Ende gelegt wird, der Knoten wird genügend fest angezogen, um ihn sicher zu machen.

Die Probe wird in einen Festigkeitsprüfer (INSTRON) so eingebracht, daß der Knoten etwa in der Mitte zwischen den Klemmen ist. Die Knotfestigkeit wird durch Dividieren der Kraft, die notwendig ist, um den Anfangsquerschnitt der Faser zu brechen, berechnet.

Die Reißfestigkeitswerte und das Young's Modul werden in mPa (kpsi) angegeben.

Tabelle I zeigt die verwendeten Bedingungen, um extrudierte Fäden aus den Copolymeren der Beispiele 2 bis 8 herzustellen.

Tabelle I

Extrusion und Orientierungsbedingungen

Die physikalischen Eigenschaften von gemäß Tabelle I hergestellten Einzelfäden der erfindungsgemäßen Copolymere sind in Tabelle II angegeben.

Tabelle II

Physikalische Eigenschaften

Claims

1. Glykolid-p-Dioxanon-Block-Copolymer mit von etwa 40 bis 90 Masseprozent polymerisiertem Glykolid, einer Gesamtkristallinität von etwa 25 bis 45%, einer auf Glykolid bezogenen Kristallinität von etwa 15-40% und einer Schmelztemperatur im Bereich von etwa 140°C bis 230°C.

2. Glykolid-p-Dioxanon-Block-Copolymer nach Anspruch 1 mit einem Gehalt an polymerisiertem Glykolid über 50 Masseprozent.

3. Glykolid-p-Dioxanon-Block-Copolymer nach Anspruch 1 oder 2 mit einem Gehalt an polymerisiertem Glykolid von über 60 Masseprozent.

4. Verfahren zur Herstellung der Glykolid-p-Dioxanon-Block- Copolymere nach einem der Ansprüche 1-3, gekennzeichnet durch Umsetzen eines p-Dioxanon-Homopolymers, das im wesentlichen frei von nicht umgesetztem Monomer ist, mit Glykolid in solchen Mengen, daß das Polymerisationsgemisch über 40 Masseprozent Glykolid enthält, bei Temperaturen von etwa 140°C bis 240°C.

5. Dimensionsstabiler, gezogener und orientierter chirurgischer Faden, gekennzeichnet durch ein Glykolid-p-Dioxanon- Block-Copolymer nach einem der Ansprüche 1-3, eine Reißfestigkeit über etwa 207 mPa (30 kpsi) und ein Young's Modul unter etwa 4823 mPa (700 kpsi), wobei der Faden von 50-100% seiner Festigkeit innerhalb 2 Wochen nach dem Implantieren in den Körper verliert.

6. Faden nach Anspruch 5 in Form eines Einzelfadens.

7. Faden nach Anspruch 5 in geflochtener Form.

8. Faden nach einem der Ansprüche 5-7 in Form eines sterilen Nahtmaterials.

9. Faden nach einem der Ansprüche 5-8, an eine chirurgische Nadel gebunden.