DE3841397A1

DE3841397A1 - Porous absorbable medicinal substance carrier

Info

Publication number: DE3841397A1
Application number: DE19883841397
Authority: DE
Inventors: Des Erfinders Auf Nennung Verzicht
Original assignee: MELZER WOLFGANG DR 8000 MUENCHEN DE
Current assignee: MELZER WOLFGANG DR 8000 MUENCHEN DE
Priority date: 1988-12-08
Filing date: 1988-12-08
Publication date: 1990-06-21
Also published as: DE3841397C2

Abstract

The invention relates to a porous, absorbable medicinal substance carrier in which the medicinal substance carrier which consists, for example, of collagen is coated with an absorbable, degradable, aliphatic polyester as coating agent. A pharmaceutical agent is contained in the porous medicinal substance carrier and/or the aliphatic polyester. This agent is released to the extent that the coating agent is broken down or hydrolysed after introduction into the body.

Description

Die Erfindung betrifft einen Arzneistoffträger aus einem porösen, resorbierbaren Material wie Kollagen, wobei dieser Arzneistoffträger mit einem resorbierbaren degradierbaren aliphatischen Polyester, der als Verlackungsmittel dient, beschichtet ist. In dem Arzneistoffträger und/oder dem Verlackungsmittel ist außerdem mindestens ein Arzneimittelwirkstoff enthalten.The invention relates to a drug carrier from a porous, resorbable material such as collagen, this being Drug carrier with a resorbable degradable aliphatic polyester, which serves as a coating agent, is coated. In the drug carrier and / or Laking agent is also at least one Contain drug active ingredient.

Die moderne Entwicklung in der Medizin sieht eine gesteuerte lokale Anwendung von Arzneistoffen im Körperinneren vor. Hierzu werden implantierbare Arzneistoff-Formen unter Verwendung von resorbierbaren und auch nicht resorbierbaren Systemen eingesetzt. Mit Hilfe der modernen Techniken können, insbesondere in Kombination mit Arzneistoffträgern, Arzneistoffe gezielt in den Körper eingebracht werden. Neben üblichen, chirurgischen Eingriffen in den Körper stehen hierzu auch endoskopische Techniken zur Verfügung. Durch die gezielte Implantation können hohe lokale Konzentrationen erreicht werden. Gleichzeitig werden die bei systemischer Verabreichung häufig auftretenden Nebenwirkungen ganz oder zumindest teilweise vermieden. Dies ist insbesondere bei septischen Eingriffen, aber auch zur Behandlung von malignen Geschwulsten erwünscht. Insbesondere in der Tumorchirugie ist eine längere, vor Ort gezielt wirkende Konzentration eines Cytostatikums wünschenswert.The modern development in medicine sees one controlled local application of drugs in Body inside. For this purpose, implantable Drug forms using absorbable and also used non-absorbable systems. With help of modern techniques, especially in combination with drug carriers, drugs targeted into the body be introduced. In addition to usual, surgical Interventions in the body are also endoscopic Techniques available. Through the targeted implantation high local concentrations can be reached. At the same time, those with systemic administration common side effects completely or at least partially avoided. This is especially true with septic Interventions, but also for the treatment of malignancies Swollen desirable. Especially in tumor surgery is a longer, targeted action on site of a cytostatic is desirable.

Nicht resorbierbare Arzneistoffträgersysteme, z. B. auf Basis von den Knochenzementen wie Polymethylmethacrylat- (PMMA)-Kunststoffen, können mit Arzneistoffen kombiniert werden. Dabei ist aber die Freisetzung des Arzneistoffs, unabhängig vom Ort der Implantation im Körper, häufig kurzfristig und es erfolgt darüber hinaus oftmals nur eine unvollständige Abgabe der eingearbeiteten Arzneistoffe, wie für verschiedene Antibiotika und Cytostatika gezeigt wurde.Non-absorbable drug delivery systems, e.g. B. on Basis of the bone cements such as polymethyl methacrylate (PMMA) plastics, can be combined with drugs will. But here is the release of the drug, regardless of the location of the implantation in the body, often at short notice and there is often only one incomplete delivery of the incorporated drugs, such as has been shown for various antibiotics and cytostatics.

Resorbierbare Arzneistoffträgersysteme, z. B. solche auf Basis von Kollagen, Fibrin, Albumin, Chitin, Oxyzellulose, oder auch andere resorbierbare, bzw. degradierbare synthetisch hergestellte Arzneistoffträger, weisen nach Kombination mit einem oder mehreren Arzneimittelwirkstoffen, vom Ort der Implantation abhängig, unterschiedliche Verfügbarkeiten auf. In gut perfundierten Geweben erfolgt eine rasche Abgabe des Arzneimittelwirkstoffs, bevor der Träger komplett resorbiert ist.Absorbable drug delivery systems, e.g. B. such Basis of collagen, fibrin, albumin, chitin, oxycellulose, or also other resorbable or degradable synthetically produced drug carriers, prove Combination with one or more Active pharmaceutical ingredients, depending on the location of the implantation, different availabilities. In well perfused Tissues are released quickly Active pharmaceutical ingredient before the carrier is complete is absorbed.

Bekannt sind resorbierbare poröse Arzneistoffträger mit darin enthaltenen Wirkstoffen. Bekannt sind auch resorbierbare und degradierbare Polyester, z. B. solche auf Basis von Polyglykolsäure (PGS), Polymilchsäure (PLS), Polyhydroxibuttersäure (PHB) oder Polyhydroxipropionsäure (PHP), oder Copolymeren aus den vorgenannten Verbindungen. Diese resorbierbaren und degradierbaren Polyester sind als resorbierbare Nahtmaterialien erprobt worden und zum Teil im Handel. Sie werden durch Hydrolyse im Körpergewebe im Verlauf von mehreren Stunden bis zu mehreren Tagen - in Abhängigkeit von der Dicke der Fäden, bzw. deren Oberfläche, und dem Molekulargewicht des Polyesters - abgebaut.Absorbable porous drug carriers are also known active substances contained therein. Are also known resorbable and degradable polyester, e.g. B. such based on polyglycolic acid (PGS), polylactic acid (PLS), Polyhydroxybutyric acid (PHB) or polyhydroxy propionic acid (PHP), or copolymers of the aforementioned compounds. These absorbable and degradable polyesters are as absorbable sutures have been tried and tested in part in trade. They are caused by hydrolysis in the body tissues Course from several hours to several days - in Depending on the thickness of the threads, or their Surface area, and the molecular weight of the polyester - reduced.

Aufgabe der Erfindung ist es, einen Arzneimittelträger in Kombination mit einem Arzneimittelwirkstoff für die inkorporale Anwendung zur Verfügung zu stellen, bei dem eine gezielte retardierte Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt. Diese Aufgabe wird durch einen porösen resorbierbaren Arzneistoffträger gemäß dem Patentanspruch 1 gelöst.The object of the invention is a drug carrier in Combination with a drug ingredient for the to provide incorporeal application where a targeted sustained release of the active ingredient he follows. This task is done by a porous resorbable drug carrier according to claim 1 solved.

Die Freisetzung kann gezielt in Abhängigkeit vom Implantationsort, d. h., im Bereich mit guter oder schlechter Perfusion durch die Wahl und Dicke des aufgetragenen Verlackungsmittels gesteuert werden. Der Arzneistoffträger weist eine poröse Struktur auf und ist resorbierbar. Besonders geeignet sind als Trägermaterial Folien oder Schwämme auf Basis von Kollagen. Das Kollagen kann gegebenenfalls chemisch modifiziert sein, z. B. durch Einführung von funktionellen Gruppen oder durch Quervernetzung. Die Herstellung von Folien und Schwämmen aus Kollagen ist bekannt. Sie kann beispielsweise durch Gefriertrocknen einer kollagenhaltigen Lösung erfolgen. Als Arzneistoffträger sind weiterhin auch resorbierbare Produkte pflanzlicher oder tierischer Herkunft geeignet, wie Fibirin, Chitin oder Oxyzellulose.The release can be targeted depending on Implantation site, d. that is, in the area with good or poor perfusion due to the choice and thickness of the applied varnish can be controlled. The Drug carrier has a porous structure and is resorbable. Are particularly suitable as a carrier material Foils or sponges based on collagen. The collagen can optionally be chemically modified, e.g. B. by Introduction of functional groups or through Cross-linking. The production of foils and sponges is known from collagen. You can for example by Freeze-drying a collagen-containing solution. Also resorbable as drug carriers Suitable for products of plant or animal origin, such as fibirin, chitin or oxycellulose.

Je nach dem Verwendungszweck liegt der Arzneistoffträger als Schwamm oder Folie, oder auch als Pulver oder Granulat vor. Depending on the intended use, the drug carrier lies as a sponge or film, or as a powder or granulate in front.

Die Erfindung sieht die Kombination eines porösen, resorbierbaren Arzneimittelträgers, z. B. eines Schwammes aus Kollagen, mit einem sogenannten Verlackungsmittel vor. Als Verlackungsmittel dienen die bereits vorher genannten resorbierbaren Polyester auf der Basis von Polyglykolsäure (PGS), Polymilchsäure (PLS), Polyhydroxibuttersäure (PHB), Polyhydroxypropionsäure (PHB) oder Mischpolymere davon, bzw. Mischungen dieser Polyester oder Copolyester miteinander.The invention provides the combination of a porous, absorbable drug carrier, e.g. B. a sponge from collagen, with a so-called lacquering agent. They serve as varnishing agents beforehand mentioned absorbable polyester based on Polyglycolic acid (PGS), polylactic acid (PLS), Polyhydroxybutyric acid (PHB), polyhydroxy propionic acid (PHB) or copolymers thereof, or mixtures of these polyesters or copolyester with each other.

In wenigstens einer dieser beiden Komponenten, also des Trägers und des Verlackungsmittels, ist ein Arzneimittelwirkstoff enthalten. Die Natur dieses Arzneimittelwirkstoffs hängt von der beabsichtigten Therapie ab. Neben den eingangs erwähnten Cytostatika, die bei der Tumorbekämpfung eine Rolle spielen, kommt beispielsweise die breite Palette der Antibiotika in Frage. Der Arzneimittelwirkstoff kann somit entweder in oder auf dem porösen Substrat oder in dem Verlackungsmittel enthalten sein und es können auch sowohl in dem Träger als auch in dem Verlackungsmittel Wirkstoffe inkorporiert sein, wobei diese Wirkstoffe im Träger und im Verlackungsmittel auch voneinander verschieden sein können.In at least one of these two components, i.e. the Carrier and the varnish, is a Contain drug active ingredient. The nature of this Drug ingredient depends on the intended Therapy off. In addition to the cytostatics mentioned at the beginning, the play a role in tumor control for example the wide range of antibiotics in Question. The active pharmaceutical ingredient can thus either in or on the porous substrate or in the lacquering agent be included and it can also be both in the carrier as active ingredients are also incorporated in the coating agent, these active ingredients in the carrier and in the varnish can also be different from each other.

Das Verlackungsmittel, also einer der vorgenannten Polyester, gibt den Wirkstoff in Abhängigkeit von dem hydrolytischen Abbau des Verlackungsmittels allmählich, also retardiert frei, wobei dieser Wirkstoff entweder aus dem Verlackungsmittel freigegeben wird und/oder aus dem porösen Träger oder der Oberfläche des porösen Trägers in dem Maße, wie diese Oberfläche bei der Hydrolyse des Verlackungsmittels frei wird, verfügbar ist. Durch die Steuerung der Dicke des Verlackungsmittels, die Auswahl des Verlackungsmitels selbst und die Wahl des Molekulargewichts des polymeren Verlackungsmittels kann die Freigabe des oder der Wirkstoffe gezielt gesteuert werden.The varnish, one of the aforementioned Polyester, releases the active ingredient depending on that gradual hydrolytic degradation of the varnish, thus retarded free, whereby this active ingredient either from the varnish is released and / or from the porous support or the surface of the porous support in the extent to which this surface is hydrolysed Lacquer is released is available. Through the Control of the thickness of the varnish, the selection of the Varnishing agent itself and the choice of Molecular weight of the polymeric varnish can controlled the release of the active ingredient (s) will.

Der Grad der Freigabe des Arzneistoffs kann weiterhin dadurch kontrolliert werden, daß man als Verlackungsmittel eine Kombination von Polyestern unterschiedlicher Molekulargewichte verwendet. Durch den Abbau der Polyester mit einem kleineren Molekulargewicht erfolgt dann eine frühe Freigabe des Arzneiwirkstoffs, während durch den verzögerten Abbau der Polyester mit höherem Molekulargewicht die Freigabe des Arzneimittelwirkstoffs erst zu einem späteren Zeitpunkt erfolgt. Auf diese Weise kann man den Arzneimittelspiegel so kontrollieren, daß unmittelbar nach der Implantation zunächst ein hoher lokaler Arzneimittelspiegel vorliegt und sich die Konzentration an freigegebenem Wirkstoff im Laufe der Zeit, also von mehreren Stunden bis zu mehreren Tagen, allmählich verringert. Ebenso ist es möglich eine mehrfache Verlackung vorzunehmen und in den einzelnen Verlackungsschichten einen Arzneimittelwirkstoffgradienten aufzubauen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind hier viele Variationsmöglichkeiten gegeben. Eine dieser Möglichkeiten ist z. B., daß man den im porösen Träger oder in dem Verlackungsmittel enthaltenen Arzneimittelwirkstoff von vornherein schon in einer Retardform einsetzt oder in einer Mischung aus nicht-retardiertem und retardiertem Stoff. Im Laufe der Zeit erfolgt dann die Freisetzung des nicht-retardierten und des retardierten Arzneimittelwirkstoffs, wobei die retardierte Form dann dafür sorgt, daß zu einem späteren Zeitpunkt nach der Implantation der Arzneimittelwirkstoff zur Verfügung steht.The degree of drug release may continue be controlled by the fact that as a laking agent a combination of different polyesters Molecular weights used. By breaking down the polyester then with a smaller molecular weight early release of the drug while by the delayed degradation of the polyester with higher Molecular weight release of the drug ingredient only at a later date. In this way you can control the drug level so that a high one immediately after the implantation local drug level is present and the Concentration of active ingredient released over time, from several hours to several days, gradually decreased. It is also possible to have a multiple Make varnishing and in the individual Varnish layers a drug ingredient gradient build up. Within the scope of the present invention are here given many variations. One of these Opportunities is e.g. B. that one in the porous carrier or active pharmaceutical ingredient contained in the varnish from the outset already in a slow release form or in a mixture of non-delayed and delayed release Material. Over time, the release of the non-retarded and the retarded Active pharmaceutical ingredient, the retarded form then ensures that at a later date after the Implantation of the drug ingredient is available.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung.The following examples describe the invention.

Example 1 Production of a gentamicin-collagen-PGS combination

1. 0.2 g per 10 ml of 6-fluoroisopropanol
0.02 g
0.002 g or
0.0002 g PGS (molecular weight 4000-8000) dissolved.
2. In a 5 × 5 × 2 cm glass tub Collagen gentamicin sponge size 5 × 5 × 0.5 cm, with the 2 mg gentamicin per cm² is loaded. In these Then 25 ml of the varnish solutions with the given under 1 given concentrations of PGA and the Solution becomes careful at a temperature of 30 ° C evaporated and dried in vacuo. You get on this way using 4 collagen gentamicin sulfate sponges different PGA concentrations.

Example 2

Man arbeitet wie in Beispiel 1, wobei jedoch an Stelle von PGA, PHB (Molekulargewicht 400 000-800 000) verwendet wird. Man stellt zunächst PHB-Konzentrationen pro 10 ml 6-Fluoroisopropanol vonThe procedure is as in Example 1, but instead of PGA, PHB (molecular weight 400,000-800,000) used becomes. PHB concentrations are initially set per 10 ml 6-fluoroisopropanol from

0,2 g
0,1 g
0,01 g
0,001 g bzw.
0,0001 g0.2 g
0.1 g
0.01 g
0.001 g or
0.0001 g

her. Die weitere Verfahrensweise ist wie im Beispiel 1. forth. The further procedure is as in Example 1.

Example 3

Die Beispiele 1 und 2 werden wiederholt. Um den allmählichen Abbau des Verlackungsmittels (PGH bzw. PHB) zu zeigen, gibt man zu den Verlackungslösungen von PGS bzw. PHB Methylenblau. Hierzu werden 0,2 mg Methylenblau, gelöst in Wasser, pro Ansatz in einer Petrischale (Durchmesser: 3 cm) gefriergetrocknet und dann jeweils zu 0,5 ml der vorgenannten Verlackungslösungen gegeben und diese Lösungen werden dann vorsichtig bei einer Temperatur von 30°C wie oben angegeben getrocknet.Examples 1 and 2 are repeated. To the gradual degradation of the varnish (PGH or PHB) show, one adds to the varnishing solutions from PGS or PHB methylene blue. For this, 0.2 mg methylene blue, dissolved in water, per batch in a petri dish (Diameter: 3 cm) freeze-dried and then each time 0.5 ml of the aforementioned varnish solutions and these solutions are then cautious at one temperature dried from 30 ° C as indicated above.

Die Freisetzung von Methylenblau aus den jeweiligen Lacken aus PGS bzw. PHB erfolgt in Ringerlactat und die Bestimmung der Konzentration von Methylenblau zeitabhängig am Photometer; das aus der unverlackten Kontrolle beigesetzte Methylenblau dient als interner Standard. Die Freisetzung von Gentamicin erfolgt analog. Zur Ermittlung des freigesetzten Aminoglycosids wird mit gängigen mikrobiologischen Verfahren die freigesetzte Base bestimmt.The release of methylene blue from the respective paints from PGS or PHB is carried out in Ringer's lactate and the determination the concentration of methylene blue depending on time Photometer; the buried from the unpainted control Methylene blue serves as the internal standard. The release of gentamicin is carried out analogously. To determine the released aminoglycoside is used with common microbiological process determines the base released.

Claims

1. Porous resorbable drug carrier, characterized in that the drug carrier is coated with a resorbable, degradable aliphatic polyester as a coating agent and at least one active pharmaceutical ingredient is contained on or in the drug carrier and / or in the coating agent.

2. Drug carrier according to claim 1, characterized characterized in that the drug carrier in Form of a sponge, a foil, a powder or one Granules are present.

3. Drug carrier according to one of the preceding Claims, characterized in that it is based on Basis of collagen, fibrin, chitin or oxycellulose is constructed.

4. Drug carrier according to one of the preceding Claims, characterized in that the resorbable, degradable aliphatic polyester Polyglycolic acid (PGS), polylactic acid (PLS), Polyhydroxybutyric acid (PHB), polyhydroxy propionic acid (PHP), a copolymer based on glycolic acid and lactic acid or a mixture of the foregoing Is polyester.

5. Drug carrier according to one or more of the preceding claims, thereby characterized in that in the Drug carrier and in the varnish same active pharmaceutical ingredients.

6. Drug carrier according to one of the preceding Claims 1 to 4, characterized in that the im Drug carrier and contained in the varnish Active pharmaceutical ingredients are different.