DE3826915A1

DE3826915A1 - Neue werkstoffe fuer den knochenersatz und knochen- bzw. prothesenverbund

Info

Publication number: DE3826915A1
Application number: DE3826915A
Authority: DE
Inventors: Josef Dr Kretschmann; Wolfgang Dr Ritter; Johann-Friedrich Dr Fues
Original assignee: Henkel AG and Co KGaA
Current assignee: Henkel AG and Co KGaA
Priority date: 1988-08-09
Filing date: 1988-08-09
Publication date: 1990-02-15
Also published as: AU627209B2; JPH04500013A; NO910375D0; NO910375L; DK170017B1; FI97331C; KR900701334A; NO178216B; AU3972489A; DK22191D0; DK22191A; FI97331B; NO178216C; DE58904522D1; BR8907595A; WO1990001342A1; EP0428554A1; JP2786495B2; US5552454A; EP0428554B1

Description

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Kombinationsmaterial, das auf dem Gebiet der Werkstoffe für den Knochenersatz bzw. -ver bund sowie bei der Einbindung von Prothesenmaterial in lebendes Knochengewebe mit Vorteil eingesetzt werden kann. Die Erfindung sieht dabei die Kombination bekannter körperverträglicher, keramischer Werkstoffe, insbesondere entsprechender bioaktiver Materialien auf Basis von Calciumphosphat, zusammen mit ausge wählten Oligoestern vor, die ebenfalls körperverträglich und vom menschlichen und tierischen Körper resorbierbar sind.

Diese Werkstoffe bilden im Körpermilieu mit dem Knochen einen Verbund und übernehmen temporär eine Stützfunktion. Sie werden im Zuge ihrer Resorption durch körpereigenes osteogenes Gewebe ersetzt, welches dann im Verlauf der natürlichen Knochenneubil dung in kalzifiziertes und tragfähiges Knochengewebe umgewandelt wird. Solche Werkstoffe können in weiten Bereichen der ortho pädischen Chirurgie und Kieferchirurgie überall dort eingesetzt werden, wo eine Regeneration unfall- bzw. krankheitsgeschädigter Bereiche des Skeletts anzustreben ist, z. B. unfallgeschädigte Bereiche von Röhrenknochen, nach Osteotomien u. dgl.

Bei der Suche nach einem geeigneten Knochenersatzwerkstoff für unbelastete bzw. vorwiegend auf Druck belastete Knochenab schnitte - beispielsweise bei der operativen Behandlung von Konturdefekten im Kiefer-Gesichtsbereich - haben in jüngerer Zeit Keramikwerkstoffe auf Basis von Calciumphosphatverbindungen Bedeutung gewonnen, vergl. hierzu beispielsweise Fischer- Brandies et al, "Knochenersatzwerkstoff Hydroxylapatit", Colloquium med. dent. "Der Zahnarzt" 30 (1986), 567-583.

Der praktische Einsatz solcher Knochenersatzwerkstoffe, die insbesondere häufig in gekörnter bzw. granulierter Form zur Verfügung stehen, bringt beträchtliche praktische Probleme. Es ist nicht nur ein Stoff zu finden, der über genügend Stabilität verfügt, der Knochenersatzwerkstoff soll dabei möglichst so formbar sein, daß die ursprüngliche Gestalt des Knochens we nigstens weitgehend wiederhergestellt werden kann. Im biolo gischen Sinne ist dabei zu fordern, daß das Implantat reaktionslos einheilt und auch bei längerer Verweilzeit keine pathologischen Gewebereaktionen auslöst. Form und Struktur eines solchen Im plantats sollen solange erhalten bleiben, bis gegebenenfalls ein Ersatz durch körpereigenen Knochen stattfindet. Beim Einsatz im Kieferbereich muß das Material oft zusätzlich eine Prothesen belastung erlauben.

Keramikwerkstoffe unterschiedlicher Resorptionsgeschwindigkeiten auf Basis von Calciumphosphaten und insbesondere Tricalcium phosphat "TCP" sowie das Pentacalcium-Hydroxid-Triphosphat "Hydroxylapatit" stehen heute - insbesondere auch in gesinterter Form - für den operativen Einsatz zur Verfügung. Die gesinterten Materialien zeichnen sich durch große Apatitkristalle und gege benenfalls durch ein zusätzliches Verschmelzen der Einzelpartikel zu einem größeren Verbund aus. Die entsprechenden Materialien besitzen damit eine erhöhte Widerstandsfähigkeit im biologischen Milieu. In Abhängigkeit von dem jeweiligen Herstellungsverfahren und der angewendeten Sintertemperatur liegen Keramiken unter schiedlicher Porosität bzw. Dichte vor, wobei hier Mikroporen - etwa im Bereich von 1 µm bis zu etwa 100 µm - und größere Makroporen unterschieden werden können.

Der Einsatz eines solchen vergleichsweise feinteiligen bis gekörnten Materials, beispielsweise im Kieferbereich zur Re stitution von Knochenabschnitten, die in ihrer Kontinuität er halten sind, erfolgt nach den Angaben der eingangs zitierten Literaturstelle derart, daß das Zahnfleisch vom Knochen gelöst und eine Höhlung ausgebildet wird, die im erwünschten Ausmaß mit gekörntem und/oder granuliertem Ersatzwerkstoff auf Calci umphosphatbasis gefüllt wird. Die geöffnete Zahnfleischtasche wird dann vernäht und hält den Füllstoff an der gewünschten Stelle.

Mögliche Schwierigkeiten können in der gewünschten Formgebung bestehen. Das rieselfähige, keramische, feinpartikuläre Material zeigt keine eigene Formbeständigkeit, sondern paßt sich der vorgegebenen Form der ausgebildeten Gewebetasche an. Verschie bungen der Taschenfüllung zu einem späteren Zeitpunkt - bevor das Ersatzmaterial durch einwachsendes neues Knochengewebe hinreichend verfestigt ist - können auftreten. Andererseits kann es bei unfreiwilliger Öffnung der Wundnaht zum partiellen Verlust eingebrachter Füllkörper kommen.

Beträchtlich ältere Vorschläge - siehe hierzu die DE-OS 26 20 890 und DE-OS 26 20 891 - beschreiben partiell oder vollständig re sorbierbare Knochenersatz-, Knochenverbund- oder Prothesenver ankerungsmassen, die gesinterte Calciumphosphate entweder mit weichen plastischen organischen Materialien oder mit festen harten Polymerverbindungen kombinieren. Es sollen dadurch einerseits knetbare plastische Massen und andererseits harte Werkstoffe ge bildet werden, die als Festkörper in den lebenden Organismus implantierbar sind. Die jeweils eingesetzte geschlossene organische Phase dieser Mischwerkstoffe kann aus bioresistenten oder resor bierbaren bzw. biodegradablen Polymeren bestehen. Als Beispiele für diese organische Phase sind genannt Polyester der Glycol säure, der Milchsäure, Polyamide der Alpha-Aminosäuren, unmodifizierte oder modifizierte natürliche Polymere wie Gelatine oder Stärke, Triglyceride hoher Alkancarbonsäuren oder Ester von Polyhydroxiverbindungen sowie Polymethylmethacrylat und Polycyanacrylat. Insbesondere zur Herstellung der entsprechenden harten Formkörper ist vorgesehen, den porösen keramischen Werkstoff mit dem polymerbildenden Monomeren zu tränken und dann die in situ Polymerisation der organischen Ausgangskomponenten in Gegenwart des keramischen Materials zu bewirken.

Die in diesen älteren Druckschriften dargestellten Modellvor stellungen haben sich bis heute für die ärztliche Praxis nicht ausgewirkt. Eine mögliche Erklärung liegt darin, daß der orga nischen Komponente dieser organisch/anorganischen Kombinations werkstoffe im Reaktionsgeschehen des lebenden Organismus doch eine größere Bedeutung zukommt als seinerzeit angenommen wurde. Die Verträglichkeit solcher Implantate und ihre bestimmungsgemäße Funktion im lebenden Organismus wird in entscheidender Weise durch die Wahl und die Beschaffenheit der eingesetzten harzartigen organischen Phase mitbestimmt. Erst die sinnvolle konkrete Ausgestaltung gerade dieser organischen Polymerphasen sichert das angestrebte synergistische Zusammenwirken zwischen den drei Komponenten lebender Organismus, insbesondere Knochen/ Phosphatkeramik/organische Polymerphase.

Von diesen Schwierigkeiten ausgehend schlägt die Erfindung vor, verbesserte Verbundwerkstoffe der geschilderten Art zu schaffen, die sowohl eine erleichterte Handhabung als auch ein rasches und sicheres Einwachsen des eingebrachten feinpartikulären Keramik werkstoffes im unmittelbaren Kontakt mit intaktem Knochengewebe gewährleisten. Die Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe sieht vor, zusammen mit dem keramischen Werkstoff ausgewählte oligo mere und/oder polymere Polyesterverbindungen einzusetzen, die körperverträglich und insbesondere auch im lebenden Organismus resorbierbar sind, den angestrebten Substitutionsprozeß am Knochen nicht durch unerwünschte Sekundärreaktionen stören, sondern in einer bevorzugten Ausführungsform sogar stimulieren und insbesondere auch befähigt sind, die formgebende Handha bung des Ersatzwerkstoffes bei der Operation zu erleichtern und die Formtreue des Implantats, insbesondere in der kritischen Übergangsphase bis zur hinreichenden körpereigenen Verfestigung zu verbessern.

Die Erfindung will dabei die Möglichkeit schaffen, in wieder holbarer Weise Kombinationsmaterialien der geschilderten Art in beliebigen Mengen stets gleichbleibender vorherbestimmbarer Qualität zur Verfügung zu stellen, wobei sich die Materialien ihrerseits durch optimale Gewebeverträglichkeit auszeichnen und auf Wegen hergestellt werden können, die den Ausschluß von körperfremden Hilfschemikalien ermöglichen.

Gegenstand der Erfindung sind dementsprechend wenigstens an teilsweise resorbierbare Knochenersatz- und/oder Knochenver bundwerkstoffe sowie Hilfsstoffe für die Einbindung von Pro thesenmaterial in lebendes Knochengewebe, enthaltend als we sentliche Komponenten körperverträgliche Keramikwerkstoffe in Abmischung mit körperresorbierbaren Oligomeren und/oder Poly meren niederer Hydroxycarbonsäuren, insbesondere der Glycol säure und/oder Milchsäure - im folgenden als "Harzkomponente" bezeichnet - wobei das Kennzeichen der Erfindung darin liegt, daß die Harzkomponente unter Mitverwendung von molekularge wichts-regelnden Coreaktanten aus der Klasse der 1- oder mehr funktionellen Carbonsäuren bzw. entsprechender Alkohole herge stellt und von freien Carboxylgruppen praktisch befreit ist.

Erfindungswesentlich wird damit eine Kombination von Elementen für die Definition der Harzkomponente aus den Verbundmaterialien der geschilderten Art. Diese Harzkomponente ist bevorzugt auf gebaut auf polyesterartig verknüpften Glycolsäure und/oder Milchsäureeinheiten. Durch die Mitverwendung ausgewählter Co reaktanten wird jedoch - in an sich bekannter Weise - die Festlegung des mittleren Molekulargewichts ermöglicht, dem mit bestimmende Bedeutung für die Überlebensdauer der Harzkompo nente im Stoffwechselgeschehen im lebenden Körper zukommt. Schließlich fordert die Erfindung den Einsatz von Harzkompo nenten der geschilderten Art, die von freien Carboxylgruppen praktisch befreit sind. Hier findet sich ein wichtiges Element für die Körper- und insbesondere Gewebeverträglichkeit der erfin dungsgemäß eingesetzten Harzkomponenten. Innerhalb der Klasse der molekulargewichtsbestimmenden Coreaktanten kommt in einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung dem Glycerin bzw. ausgewählten Glycerinpartialestern besondere Bedeutung zu, wie im nachfolgenden noch geschildert werden wird.

Zum Typ der körperverträglichen Oligomeren und/oder Polymeren von Hydroxycarbonsäuren sei verwiesen auf die DE-OS 32 29 540 (D 6652) und die zugehörige, noch nicht veröffentlichten deut schen Patentanmeldungen P 37 16 302.7 (D 7890) und P 38 25 211.2 (D 8293) der Anmelderin. Beschrieben werden in diesen Schutzrechten körperresorbierbare Wachse, die insbeson dere zur mechanischen Blutstillung an körpereigenem Hartgewebe, bevorzugt am Knochen Einsatz finden sollen, und sich dadurch auszeichnen, daß sie aus bei Körpertemperatur zähviskosen bis festen wachsartigen Polyester-Oligomeren bzw. -Polymeren von Hydroxycarbonsäuren bestehen. Geeignet sind für diesen Anwen dungszweck insbesondere entsprechende Oligomere und/oder Poly mere eines mittleren Molekulargewichtes im Bereich von etwa 200 bis 1500, vorzugsweise im Bereich von etwa 300 bis 1000. Die be vorzugten Polyesteroligomere sind aus Monohydroxycarbonsäuren gebildet, die vorzugsweise 2 bis 10 und insbesondere 2 bis 6 C-Atome aufweisen. Genannt sind im einzelnen Polyester-Oligomere aus Glycolsäure, Milchsäure, Hydroxypropionsäure, Hydroxybut tersäure und/oder Hydroxybenzoesäure. Die für die Praxis wich tigsten Hydroxycarbonsäuren zum Aufbau der hier betroffenen zähviskosen bis festen Polymerkomponenten sind die Glycolsäure und/oder die Milchsäure.

Es hat sich gezeigt, daß diese bisher im wesentlichen zur me chanischen Blutstillung am Knochen vorgeschlagenen Wachse und entsprechende Verbindungen auch noch höheren Molekulargewichts vorteilhafte Verwendung bei der Kombination mit mineralischen Knochenersatzstoffen, insbesondere der eingangs genannten Art, finden können. Werden insbesondere feste Oligomere und/oder Polymere der genannten Art in solchen Mengen mit dem partiku lären, feinteiligen, anorganischen Knochenersatzwerkstoff ver mischt, daß im Kombinationsmaterial die organische Phase als geschlossene Phase vorliegt, dann steht mit der Erfindung ein formbares und gewünschtenfalls formstabiles Material zur Ver fügung, das in jeder beliebigen Raumform ausgebildet als Im plantat mit körpereigenem Knochengewebe vereinigt werden kann. Die organische Polyesterphase ist nicht nur physiologisch un bedenklich, sie wird in der in den genannten älteren Schutz rechten der Anmelderin beschriebenen Weise resorbiert, ohne daß es dabei zur Bildung toxischer Abbauprodukte kommt. Zur glei chen Zeit - und in einer bevorzugten Ausführungsform weit gehend synchron damit - findet der Aufbau körpereigener Kno chensubstanz und die Einbeziehung der abbauresistenten, an organischen Partikel in das entstehende Neugewebe statt. Hier hat sich gezeigt, daß die Mitverwendung der erfindungsgemäßen aus gewählten Hydroxycarbonsäurepolyestermaterialien eine Neubildung von Knochengewebe gewünschter Struktur sogar ausdrücklich sti mulieren kann. Es ist einleuchtend, daß durch den Einsatz des erfindungsgemäßen Verbundmaterials eine Verbesserung bei opera tiven Eingriffen mit Knochenersatzwerkstoffen auf Calciumphos phatbasis in mehrfacher Hinsicht erreicht werden kann.

Im einzelnen gelten zur organischen Polyesterphase der erfin dungsgemäßen Verbundmaterialien die Angaben der genannten äl teren Anmeldungen der Anmelderin, jedoch mit der Maßgabe, daß der Bereich des mittleren Molekulargewichts hier breiter gewählt sein kann. Er liegt üblicherweise im Bereich von etwa 200 bis 10 000 und bevorzugt im Bereich von etwa 300 bis 5000 g/Mol.

Die bei Körpertemperatur bevorzugt zähviskosen bis festen Po lyester-Oligomeren des angegebenen durchschnittlichen Molekular gewichtsbereiches enthalten endständige Coreaktanten zur Regu lierung des Molekulargewichtes. Besonders wichtige Hydroxycar bonsäuren zur Ausbildung des Polyester-Oligomersegments sind die bereits genannte Glycolsäure, die isomeren Milchsäuren, die gegebenenfalls isomeren Alpha- oder Beta-Hydroxypropionsäuren, die gegebenenfalls isomeren Alpha-, Beta- oder Gamma-Hydroxy buttersäuren, o-Hydroxybenzoesäure (Salicylsäure), m-Hydroxy benzoesäure und/oder p-Hydroxybenzoesäure (Anissäure). Es können dabei bestimmte Isomere der genannten Säuren als auch Gemische davon zum Einsatz kommen. Durch Einsatz von Mischungen verschiedener Hydroxycarbonsäuren, insbesondere durch gemeinsame Verwendung von Glycolsäure und Milchsäure, läßt sich weitgehend Einfluß auf die Abbaugeschwindigkeit des Wachses durch körpereigene Abbaureaktionen nehmen.

Hochpolymere der hier geschilderten Art und ihr Einsatz auf dem medizinischen Sektor sind bekannt. Sie besitzen üblicherweise Fasereigenschaften. Ihre Verträglichkeit und Abbaubarkeit sind eingehend untersucht. Bekannt sind beispielsweise synthetische, im Organismus resorbierbare Fasermaterialien auf der Basis von Polyglycolsäure und Polymilchsäure, vergl. hierzu beispielsweise die US-PSen 32 97 033, 34 22 871, 36 26 948, 26 68 162, 26 76 945 und 27 03. 316. Weitere Literaturnachweise zum Einsatz solcher hochpolymeren Materialien finden sich in der genannten DE-OS 32 29 540.

Zur gezielten wiederholbaren Einstellung des Oligomerisierungs grades und damit der gewünschten zähviskosen bis festen Konsi stenz des Reaktionsproduktes werden bei seiner Herstellung ein funktionelle und/oder mehrfunktionelle Alkohole bzw. entspre chende Carbonsäuren als Coreaktanten mitverwendet. Geeignete Coreaktanten, und hier insbesondere Beispiele für die wichtige Klasse alkoholischer Coreaktanten, sind im einzelnen ebenfalls in den genannten älteren Anmeldungen beschrieben. Besondere Be deutung kann in diesem Zusammenhang dem Glycerin zukommen, das zur Optimierung der Gewebeverträglichkeit der zähviskosen bis festen organischen Phase verwendet werden kann, so wie es im Rahmen der älteren Anmeldung P 37 16 302.7 (D 7890) be schrieben ist. Neben dem Glycerin kommt seinen Partialestern mit insbesondere C_12-18-Alkoholen Bedeutung zu.

Unerwünschte Gewebeschädigungen beim Einsatz solcher körper resorbierbarer Harze bzw. Wachse können besonders sicher dann vermieden werden, wenn durch die Herstellung des abbaubaren Wachses sichergestellt wird, daß dessen Gehalt an nicht-re agierten Carboxylgruppen zumindest stark abgesenkt oder besser noch praktisch vollständig beseitigt wird. Die statistische Molekulargewichts-Verteilung, die sich unmittelbar aus der Herstellung der Wachse ergibt, läßt noch immer einen gewissen Anteil an freien Carboxylgruppen im oligomeren Reaktionsgemisch zurück und zwar auch dann, wenn an sich der gewünschte mitt lere Zahlenwert für das Molekulargewicht eingestellt ist. Dabei kann es sich hier auch noch um Anteile an freien monomeren Hydroxycarbonsäuren handeln.

Zur Senkung des Gehalts der organischen Phase an freien Carb oxylgruppen stehen verschiedene Möglichkeiten zur Verfügung. In der älteren Anmeldung P 37 16 302.7 (D 7890) wird in einer be vorzugten Ausführungsform das wachsartige Material von seinem Gehalt an nicht umgesetzten Ausgangskomponenten so weitgehend gereinigt, daß der Gehalt an nicht-reagierten Hydroxycarbon säuren auf Restgehalte unterhalb 0,5 Gew.-% und vorzugsweise auf Restgehalte unter etwa 0,2 Gew.-% abgesenkt ist. In der Regel können Restgehalte an nicht-reagierten Hydroxycarbon säuren in den zum Einsatz kommenden Wachsen bei oder unterhalb von 0,1 Gew.-% liegen. Die Reinigung des primär anfallenden Oligomeren von nicht umgesetzten Komponenten bzw. Umsetzungs produkten eines unerwünschten niederen Molgewichtes kann in einfacher Weise wie folgt bewerkstelligt werden: Man vermischt das primär angefallene Edukt mit einem wassermischbaren orga nischen Lösungsmittel, beispielsweise mit Aceton, Methanol oder Ethanol oder dergleichen und gibt die dabei angefallene Aus schlämmung anschließend in ein Lösungsmittel, das die er wünschten Oligomerfraktionen nicht löst, jedoch ein hinreichendes Lösungsmittel für nicht umgesetzte Komponenten bzw. Reaktions produkte niederen Molekulargewichtes ist. Als besonders geeig netes Fällungsmedium für diese zweite Verfahrensstufe hat sich Isopropanol erwiesen. So sieht ein zweckmäßiges Reinigungsver fahren vor, primär angefallenes Oligomerisationsprodukt und Lösungsmittel von der Art des Acetons, Methanols und der gleichen etwa im Verhältnis von 1:1 zu mischen und intensiv zu digerieren. Die angefallene Feststoffsuspension wird dann in das mehrfache Volumen, beispielsweise das 7- bis 12fache an Iso propanol eingegeben und abfiltriert. Die Flüssigphase wird ab gesaugt, zweckmäßig mit Isopropanol nachgewaschen und getrock net. Die Einzelheiten dieser Reinigungsbehandlung sind natur gemäß nur beispielhaft zu verstehen, sie können im Rahmen des Fachwissens variiert werden.

Erfindungsgemäß wird darüberhinausgehend in einer ganz anderen Weise das primär anfallende Oligomerisationsprodukt von freien Carboxylgruppen befreit. In dieser Ausführungsform wird eine Neutralisation der freien Carboxylgruppen mit geeigneten salz bildenden und körperverträglichen Kationen vorgenommen. Zu nennen sind hier in erster Linie Alkali- und/oder die Erdalkali metalle und insbesondere Calcium und Magnesium, gewünschten falls aber auch Aluminium. Einzelheiten hierzu finden sich in der genannten älteren Anmeldung P 38 25 211.2 (D 8293) der Anmel derin.

Zur Natur geeigneter keramischer Werkstoffmaterialien auf Basis Calciumphosphat und zu ihrer chemischen Definition sei auf die eingangs zitierte Veröffentlichung von Fischer-Brandies et al verwiesen. Bevorzugtes keramisches Material ist hinreichend ge reinigter Hydroxylapatit und/oder Tricalciumphosphat. Im Aus tausch können andere lonen in das Kristallgitter aufgenommen werden, wie es in der zitierten Literaturstelle angegeben ist. Gesintertes und gewünschtenfalls mikro- und/oder makroporöses Material bzw. Mischungen solcher Materialien können zum Einsatz kommen.

In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das neue Verbund material pulverförmige und/oder granulierte keramische Massen auf Calciumphosphatbasis in inniger Abmischung mit der organischen Phase, wobei die anorganische, feinteilige Materialphase als disperse Füllstoffphase in Hydroxycarbonsäure-Oligomeren bzw. -Polymeren vorliegt, die als kontinuierliche bzw. geschlossene Phase den dispers verteilten Füllstoff umhüllt. In einer weiteren Ausführungsform eignen sich aber auch Kombinationsmaterialien aus den hier genannten anorganischen und organischen Bestand teilen, bei denen die organische Phase in derart begrenzter Menge eingesetzt wird, daß ein Granulat- bzw. Feinkorncharakter des Kombinationsmaterials grundsätzlich erhalten ist, wobei jedoch Kerne aus anorganischem Material der geschilderten Art von dem organischen Werkstoffbestandteil umhüllt und - im Falle poröser anorganischer Werkstoffmaterialien - gegebenenfalls auch wenig stens anteilsweise durchdrungen sind.

Die hier zuletzt geschilderte erste Ausführungsform mit der Harz komponente als kontinuierlicher Stoffphase, die dispers verteilte Keramikwerkstoffpartikel enthält, kann als knetbare Masse ausge bildet sein, wobei die Knetbarkeit gewünschtenfalls durch Einsatz mäßig erhöhter Temperaturen geschaffen wird, bei Raumtempera tur und bevorzugt auch bei Körpertemperatur gleichwohl eine formstabile feste Masse vorliegt. Diese Ausführungsform umfaßt aber auch Materialien, die zur formgebenden Verarbeitung span abhebend bzw. durch Schneiden, Fräsen u. dgl. zu verarbeiten sind. Die zweite der zuletzt geschilderten Ausführungsformen sieht ein disperses Knochenaustauschmaterial vor, das die Harzkomponente wenigstens als Umhüllung der Einzelteilchen, gewünschtenfalls aber auch aufgesogen in das Innere der Ein zelteilchen aufweist. Hier steht für den Einsatz der Harzkom ponente nicht die Ausbildung vorgegebener Raumformen im Vor dergrund, entscheidend ist der Verschluß und/oder die Auffül lung der porigen Struktur des anorganischen Materials. Damit wird einerseits der Einschluß unerwünschter Sekret- und/oder Blutreste im Wundbereich verhindert, zum anderen tritt auch in dieser Form die das Knochenneuwachstum stimulierende Funktion der Harzkomponente in Erscheinung.

Liegen die neuen Kombinationswerkstoffe als kohäsive gegebenenfalls in der Wärme formbare Massen vor, so kann als Keramikwerkstoff ausschließlich pulverförmiges Calciumphosphat vorgesehen sein, wobei als Obergrenze für den Teilchenbereich der pulverförmigen Materialien etwa 100 bis 200 µm anzusehen sind. Knochenartige feste Ersatzmaterialien dieser Art fallen insbesondere dann an, wenn der Gehalt dieser Werkstoffe an keramischen Pulver bei wenigstens etwa 30 Gew.-% und bevorzugt im Bereich von etwa 40 bis 80 Gew.-%, insbesondere etwa 40 bis 65 Gew.-% liegt.

Enthalten andererseits die erfindungsgemäßen Kombinationswerk stoffe die Keramikmaterialien in Granulatform dann gelten die folgenden Zahlenangaben für die bevorzugten Teilchengrößen der Granulate und die jeweils eingesetzten Mischungsverhältnisse. Bevorzugter Teilchendurchmesser der Granulate im Bereich von etwa 0,1 bis 3 mm, insbesondere von etwa 0,1 bis 2 mm und bevorzugt etwa 0,2 bis 1 mm. Bevorzugter Granulatgehalt im Bereich von etwa 20 bis 70 Gew.-% und insbesondere im Bereich von etwa 20 bis 60 Gew.-%, wobei dem Bereich von etwa 25 bis 50 Gew.-% besondere Bedeutung zukommen kann. Alle die hier ge nannten Gewichtsprozentangaben beziehen sich jeweils auf das Gesamtgewicht des erfindungsgemäßen Kombinationsmaterials.

In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung liegen die keramischen Werkstoffe in wenigstens bimodaler Teilchengrößen verteilung vor, wobei hier insbesondere Gemische von Pulver und Granulat eingesetzt werden können. Allerdings sind auch andere Kombinationen, beispielsweise der Einsatz eines Gemisches un terschiedlich großer Granulatteilchen möglich. Durch diese Maß nahmen können vorbestimmte Eigenschafts- bzw. Wirkungskombinationen bei der Verarbeitung und/oder beim Verweilen des Verbundmaterials im Körper eingestellt werden. So ist beispielsweise hierdurch die Regelung eines "offenen Porendurchmessers" für das gesamte Materialstück möglich, d. h. es gelingt damit die Regelung der durchschnittlichen Gangdurchmesser, die mit der Harzkomponente ausgefüllt die Keramikwerkstoffe voneinander trennen bzw. miteinander verbinden. Auf diese Weise kann eine Optimierung des Freiraumes für das primär einsetzende frische Knochenwachstum gefunden werden, das dann in nachfolgenden Phasen des Heilungsprozesses zur Resorption und Aufnahme auch des keramischen Anteils in den lebenden Körper führt.

Liegen wenigstens bimodale Größenverteilungen bezüglich der keramischen Werkstoffe vor, so können Gemische von Pulver und Granulat bevorzugt sein, die Pulveranteile von etwa 5 bis 30 Gew.-% und Granulatanteile von etwa 15 bis 50 Gew.-% - auch hier Gewichtsprozent jeweils bezogen auf Gesamtwerkstoff - aufweisen.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden Harzkomponenten auf Basis der niederen Hydroxycarbon säuren und insbesondere der Glycolsäure und/oder der Milchsäure eingesetzt, die durch Kondensation monomerer Ausgangselemente in Abwesenheit von Katalysatoren hergestellt worden sind. Eine solche Eigenkondensation der Glycolsäure und der Milchsäure gelingt bekanntlich unter dem Einfluß der die Veresterung kata lysierenden freien Carbonsäuregruppen des Einsatzgutes. Auch hier wird in Gegenwart der das gewünschte Molekulargewicht regelnden Coreaktanten, insbesondere in Gegenwart von Glycerin gearbeitet. Ganz besonders in diesen Ausführungsformen ist die abschließende Beseitigung freier Carboxylgruppen im Kondensa tionsprodukt, insbesondere durch Salzbildung mit beispielsweise Calcium und/oder Magnesium wichtig. Werden solche Harzkompo nenten mit den Keramikwerkstoffen gemischt, wird in optimaler Weise der Eintrag unerwünschter Fremdelemente in den Kombina tionswerkstoff und letztlich damit in den lebenden Körper aus geschlossen. Die Polykondensation der Harzkomponente kann in diesem Fall in an sich bekannter Weise zunächst unter Normal druck und Abtrennung des anfallenden Reaktionswassers und ge wünschtenfalls in späten Stadien der Polykondensation unter zu nehmenden Vakuum durchgeführt werden.

Die Vermischung der Harzkomponenten mit den pulverförmigen und/oder granulierten Keramikwerkstoffen kann in an sich be kannter Weise erfolgen. Bevorzugt wird dabei mit der Schmelze der Harzkomponenten gearbeitet. Insbesondere bei der Einarbei tung beschränkter Mengen der Harzkomponente in vergleichsweise größere Anteile der Keramikwerkstoffe kann es zweckmäßig sein, zum Vermischen inerte Hilfslösungsmittel mitzuverwenden, die nach dem Vermischungsvorgang mit abgetrennt werden. Bevorzugt sind hier hinreichend leichtflüchtige Lösungsmittel von der Art des Acetons, leichtflüchtiger Alkohole, Ester u. dgl.

Beispiele 1. Herstellung und Beschreibung der resorbierbaren Harzkompo nenten a) Harze, hergestellt aus Glycolsäure/Glycerin Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der Umsetzungsprodukte von Glycolsäure mit Glycerin

In einem Dreihalskolben mit Rührer und Destillationsbrücke werden Glycolsäure und Glycerin vorgelegt. Unter vollstän diger Inertisierung mit Stickstoff wird auf 150 °C aufgeheizt und die Reaktion innerhalb von 3 bis 5 Stunden so lange wei tergeführt, bis sich kein Reaktionswasser mehr abspaltet. Dann wird bei 150 °C vorsichtig auf 10 Torr evakuiert. Nach weiteren 2 Stunden bei diesen Reaktionsbedingungen wird auf 100 ° abgekühlt, das Vakuum aufgehoben und das Produkt wie nachfolgend unter 2. beschrieben neutralisiert und noch heiß abgefüllt.

Die Zusammensetzung der Ansätze und die Oligomereigenschaf ten sind der Tabelle 1 zu entnehmen.

Tabelle 1

Oligohydroxycarbonsäuren aus Glycolsäure und Glycerin

b) Harze, hergestellt aus Lactid und Glycerin Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der Umsetzungsprodukte von Lactid und Glycerin

Lactid (L(-)-Lactid N, der Firma Böhringer Ingelheim) und Glycerin wurden in einer üblichen Laborapparatur unter Stickstoff und unter Rühren innerhalb von einer Stunde auf 195 °C erwärmt. Man ließ dann 3 Stunden bei 195 °C reagie ren und füllte nach Neutralisation wie unter 2. beschrieben heiß ab. Als Katalysator war eine Sn-II-Chlorid-Lösung in Ether zugesetzt (7 ml einer Lösung von 2,5 g SnCl₂ in 1000 ml Ether bei der Umsetzung von 3 mol Lactid mit einem mol Glycerin).

Die Zusammensetzung der Ansätze und die Oligomereigenschaf ten sind der Tabelle 2 zu entnehmen.

Tabelle 2

Oligohydroxycarbonsäuren aus Glycerin und Lactid

2. Verfahren zur Befüllung der Harze und Eigenschaften der Mischungen

Von den unter 1. beschriebenen Harzen wurde durch Titra tion der Gehalt an freier Säure (Glycolsäure/Milchsäure) bestimmt. Die freie Säure wurde durch Zugabe der äquimo laren Menge CaCO₃ und intensiver Durchmischung neutrali siert.

Die Schmelze der neutralisierten Harze wurde unter Rühren bei Temperaturen von 120 °C (niedrige Befüllung) bis 160 °C (hohe Befüllung) mit Hydroxylapatit versetzt und für 15 Min. intensiv durchmischt. Die Befüllung der Harze mit über 60% Hydroxylapatit erwies sich als schwierig. Hierzu wurde das Harz in Aceton (1:1) gelöst, mit Hydroxylapatit unter Rühren befüllt und anschließend das Lösungsmittel abge dampft.

Nach dem Erkalten (Lagerung für 24 Stunden) in einer Alu miniumschale) wurde die Konsistenz beurteilt und die Shore- Härte gemessen.

Die Ergebnisse sind in den Tabellen 3 bis 7 aufgeführt.

Tabelle 3

Eigenschaften der befüllten Systeme

Tabelle 4

Eigenschaften der befüllten Systeme

Tabelle 5

Eigenschaften der befüllten Systeme

Tabelle 6

Eigenschaften der befüllten Systeme

Tabelle 7

Eigenschaften der befüllten Systeme

Meßmethoden/Verwendete Zuschlagstoffe

1) Die Shore-A-Härte wurde mit dem Gerät der Fa. Zwick (nach DIN 53 505, ASTM D 2240) durch die Dorneindringtiefe bestimmt.
2) Hydroxylapatit Pulver
penta-Calciumhydroxy-triphosphat, Ca₅(PO₄)₃(OH)
Fa. Merck/Darmstadt
Hydroxylapatit gesintertes Granulat
Ca₅(PO₄)₃(OH)
Fa. Heyl; Chem.-pharm. Fabrik/Berlin 37
3) Die Bestimmung der Viskosität wurde mit dem nachfolgenden Gerät durchgeführt:
Epprecht Torsionsviskosimeter Typ TVB. Meßkörper 4 bei 200 UpM/70°C (temperierte Proben).

Claims

1. Wenigstens anteilsweise resorbierbare Knochenersatz- und/ oder Knochenverbundwerkstoffe sowie Hilfsstoffe für die Einbindung von Prothesenmaterial in lebendes Knochengewebe enthaltend als wesentliche Komponenten körperverträgliche Keramikwerkstoffe in Abmischung mit körperresorbierbaren Oligomeren und/oder Polymeren niederer Hydroxycarbonsäu ren, insbesondere der Glycolsäure und/oder Milchsäure (Harz komponente), dadurch gekennzeichnet, daß die Harzkompo nente unter Mitverwendung von molekulargewichts-regelnden Coreaktanten aus der Klasse 1- oder mehrfunktioneller Car bonsäuren bzw. entsprechender Alkohole hergestellt und von freien Carboxylgruppen praktisch befreit ist.

2. Werkstoffe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Harzkomponente unter Mitverwendung von Glycerin und/oder Clycerinpartialestern mit insbesondere höheren Monocarbonsäuren - bevorzugter C-Zahlbereich C_12-18 - her gestellt worden ist.

3. Werkstoffe nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der Harzkomponente ursprünglich vorliegende freie Carboxyl gruppen zu körperverträglichen Salzgruppen, insbesondere solchen der Alkali- und/oder Erdalkalimetalle bzw. des Aluminiums umgewandelt sind, wobei entsprechende Calcium salzgruppen besonders bevorzugt sein können.

4. Werkstoffe nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie wenigstens anteilsweise, bevorzugt überwiegend oder gar ausschließlich bioaktive Keramikwerkstoffe, insbesondere aus der Klasse resorbierbarer und/oder nicht resorbierbarer Calciumphosphatkeramiken in Pulver- und/oder in Granulat form enthalten.

5. Werkstoffe nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie gekörnte Keramikwerkstoffe enthalten, die insbeson dere auch als poröses Cranulat vorliegen können, das mit der Harzkomponente wenigstens anteilsweise gefüllt und/oder um hüllt ist.

6. Werkstoffe nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als bioaktive Keramikwerkstoffe Tricalciumphosphat und/oder Hydroxylapatit in ungesinterter und/oder gesinter ter Form enthalten.

7. Werkstoffe nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie als kohäsiver, bei Raumtemperatur und vorzugsweise auch bei Körpertemperatur knetbarer oder starrer Verbund werkstoff ausgebildet sind, der die Harzkomponente als ge schlossene Phase enthält, in der die keramischen Werkstoffe in bevorzugt homogener Verteilung dispergiert vorliegen.

8. Werkstoffe nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie als disperses Verbundmaterial ausgebildet sind, dessen Einzelteilchen durch Keramikpartikel bzw. Partikel agglomerate gebildet werden, die mit der Harzkomponente umhüllt und gegebenenfalls wenigstens anteilsweise getränkt sind.

9. Werkstoffe nach Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie Harzkomponenten eines mittleren Molekulargewichts im Bereich von etwa 200 bis 10 000 g/Mol und insbesondere von etwa 300 bis 5000 g/Mol enthalten.

10. Werkstoffe nach Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie als kohäsive, in der Wärme formbare Masse vorliegen und die Keramikwerkstoffe ausschließlich in Pulverform bei Gehalten dieser Pulver oberhalb etwa 30 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von etwa 40 bis 65 Gew.-% enthalten, wobei die be vorzugten Teilchengrößen der Pulver unterhalb 100 µm liegen.

11. Werkstoffe nach Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie als kohärente Masse die Keramikwerkstoffe in Granu latform - bevorzugter Teilchendurchmesser der Granulate von etwa 0,1 bis 2 mm, insbesondere 0,2 bis 1 mm - enthalten, wobei der Granulatgehalt bevorzugt im Bereich von etwa 20 bis 60 Gew.-% und insbesondere im Bereich von etwa 25 bis 50 Gew.-% liegt.

12. Werkstoffe nach Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeich net, daß die keramischen Werkstoffe in wenigstens bimodaler Größenverteilung, insbesondere als Gemisch von Pulver und Granulat vorliegen, wobei bevorzugt der Pulveranteil etwa 5 bis 30 Gew.-% und der Granulatanteil etwa 15 bis 50 Gew.-% - Gewichtsprozent jeweils bezogen auf Gesamtwerkstoff - aus machen.

13. Werkstoffe nach Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeich net, daß als Harzkomponente Polymere der Glycolsäure und/oder der Milchsäure vorliegen, die durch Polykonden sation monomerer Hydroxycarbonsäuren in Abwesenheit von fremden Katalysatoren hergestellt worden sind.