DE3431009C2

DE3431009C2 -

Info

Publication number: DE3431009C2
Application number: DE3431009A
Authority: DE
Inventors: Lugosi Goed Hu Gyoergy; Geb. Toth Maria Hima; Maria Bakonyi; Sandor Budapest Hu Szoeke
Original assignee: CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT BUDAPEST HU
Current assignee: CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT BUDAPEST HU
Priority date: 1983-09-02
Filing date: 1984-08-23
Publication date: 1990-07-26
Also published as: GB2145722B; HU188367B; FR2551435B1; BG44707A3; US4659515A; FR2551435A1; JPS6094950A; GB2145722A; PL143307B1; KR910004668B1; DD219186A5; JPH0344066B2; IT8467863A0; GB8422041D0; HUT35632A; IT1207343B; KR850002457A; PL249429A1; DE3431009A1

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 11a-Chlor-6-demethyl-6-desoxy-6- methylen-5-oxytetracyclin durch Dehydratisierung von 11a-Chlor-5- oxytetracyclin-6,12-hemiketal, wonach 11a-Chlor-5-oxytetracyclin-6,12-hemiketal oder dessen Säureadditionssalze mit einer durch Reaktion von Ameisensäure mit Chlorsulfonsäure bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis 0°C erhaltenen Dehydratisierungsmischung bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis +30°C in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt und gewünschtenfalls die gebildeten 11a-Chlor-6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-oxytetracyclinsalze isoliert werden.

Das 11a-Chlor-6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-oxytetracyclin ist ein wichtiges Zwischenprodukt bei der Herstellung von Tetracyclin- Antibiotica, bzw. des 6-Demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-oxytetracyclins, genannt Methacyclin, das ein bekanntes Antibioticum ist. Nach den bekannten Verfahren werden diese Verbindungen durch Dehydratisierung von 11a-Halo-5-oxytetracyclin-6,12-hemiketal zu 11a-Halo-6-demethyl- 6-desoxy-6-methylen-5-oxytetracyclin hergestellt, das gewöhnlich in Form von Salzen mit Säuren isoliert und anschließend durch Dehalogenierung zu 6-Demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-oxytetracyclin weiterverarbeitet werden kann. Letzteres wird in Form der Base oder von Salzen mit Säuren isoliert. Die wichtigste Stufe des Verfahrens ist die Dehydratisierung, zu deren Durchführung in der Literatur mehrere Methoden angegeben sind.

Nach dem bekanntesten Verfahren wird als Wasserbindemittel wasserfreier Fluorwasserstoff verwendet, wobei das dehydratisierte Produkt in hoher Ausbeute und Reinheit erhalten wird (vgl. z. B. US-PS 29 84 686 und 32 00 149; DE-PS 12 83 834 und 21 31 944; GB-PS 9 95 032 sowie HU-PS 1 50 507). Die Nachteile des Verfahrens bestehen in der Toxizität des Fluorwasserstoffes, sowie in dessen korrodierender Wirkung auf Metalle, Glas und emaillierte Flächen. Fluorwasserstoff ist eine Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 19,5°C, der infolgedessen bei Zimmertemperatur schnell in die Gasphase übergeht und mit Luft eine nebelartige und korrodierende Mischung bildet, wobei auch eine explosive Mischung entstehen kann. Diese Mischung wirkt schädigend auf die Augen, die Haut, die Schleimhaut und die Lunge, was mit großen Schmerzen verbunden ist. Die MAK-Werte betragen nur 0,5 mg/m³, und sind praktisch mit dem Cyanwasserstoff gleichwertig. Diese Eigenschaften erfordern strenge Sicherheitsvorschriften während des Transports, der Lagerung und der Verwendung, was mit einer deutlichen Erhöhung der Kosten ver bunden ist.

Um die Verwendung von Fluorwasserstoff zu umgehen, wurden als Dehydratisierungsmittel bereits andere Säuren, bzw. Säurederivate, wie 90 bis 95%ige Schwefelsäure, 80 bis 85%ige Phosphorsäure, 60 bis 70%ige Perchlorsäure, Thionylchloridsäure, Chlor sulfonsäure sowie alkoholische Salzsäure, bzw. Mischungen von organischen Säuren mit Alkylsulfonsäuren vorgeschlagen (vgl. z. B. HU-PS 1 50 507, 1 68 392 und 1 75 213 sowie DE-PS 12 83 834, 20 37 292, 21 31 944 und 25 33 741). Diese Verfahren liefern jedoch nur geringere Ausbeuten und Reinheitsgrade, weswegen in den angegebenen Literaturstellen häufig keine Ausbeuteangaben enthalten sind.

Aus der HU-PS 1 68 392 ist bekannt, die Dehydratisierung mit Chlorsulfonsäure oder Schwefelsäure in Gegenwart von Nitroverbindungen durchzuführen, wobei das Rohprodukt in einer Ausbeute von etwa 90% erhalten wird. Der geringe Reinheitsgrad des Rohproduktes geht daraus hervor, daß dieses als 11a-Chlor-methacyclin-tosylat in einer Ausbeute von 80% erhalten wird und einen breiten Schmelztemperaturbereich von 180 bis 220°C aufweist. Die weiteren Nachteile des Verfahrens bestehen in der Verwendung von nitrierten Lösungsmitteln, die die Gesundheit gefährden und weitere Sicherheitsmaßnahmen erforderlich machen. Außerdem behindern die nitrierten Lösungsmittel die Isolierung des Endproduktes, das nur mit Hilfe von Äther ausgeschieden werden kann. Das erfordert weitere Sicherheitsmaßnahmen und ist mit ökonomischen Schwierigkeiten verbunden, wobei die Aufarbeitung der gebildeten Gemische aus nitriertem Lösungsmittel, Äther und Säure eine besondere Aufgabe darstellt.

Das Verfahren nach HU-PS 1 75 213 zeigt fast die gleichen Schwierigkeiten. Wegen der Verwendung von Thionylchlorid kann die Aufarbeitung nur mit Hilfe von Äther durchgeführt werden, und die Ausbeute des 11a-Chlor-methacyclin-tosylats schwankt zwischen 65 bis 81%. Ein weiterer Nachteil besteht darin, daß bei der Umsetzung neben der Salzsäure gasförmiges Schwefeldioxyd als Nebenprodukt gebildet wird. Die Ausbeute bei der Dehydratisierung mit Schwefelsäure beträgt nur 58%.

Ein weiterer Nachteil dieser beiden Verfahren besteht darin, daß das Endprodukt kleine Mengen an Verunreinigungen enthält, die bei der Fluorwasserstoffmethode nicht auftreten. Dies erfordert aufwendige Reinigungsverfahren. Es ist also festzustellen, daß diese beiden Verfahren schlechter als die Fluorwasserstoffmethode sind.

Es wurde gefunden, daß aus der Mischung von Ameisensäure und Chlorsulfonsäure bei 0°C unter Bildung von Salzsäure eine Dehydratisierungsmischung entsteht, die vermutlich aus einem gemischten Anhydrid der Ameisensäure und der Schwefelsäure besteht. Diese Dehydratisierungsmischung läßt sich mit Vorteil zur Dehydratisierung vom 11a-Chlor-5-oxytetracyclin-6,12-hemiketal verwenden und liefert das dehydratisierte Produkt in hoher Ausbeute und Reinheit. Die Umsetzung läßt sich einfach durchführen und das Endprodukt nach verschiedenen Methoden leicht isolieren.

Die Umsetzung von Ameisensäure und Chlorsulfonsäure wird bei einer Temperatur von -20°C bis 0°C durchgeführt. Bei höheren Temperaturen tritt Zersetzung ein, die Anwendung niedrigerer Temperaturen hat sich als nicht praktikabel erwiesen.

Die Dehydratisierung wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von -20°C bis +30°C durchgeführt. Die Anwendung niedrigerer Temperaturen ist wiederum unpraktikabel, und bei höheren Temperaturen ist ebenfalls Zersetzung und Verfärbung der Produkte beobachtet worden.

Die Ameisensäure hat die vorteilhafte Eigenschaft, daß sie im großen Überschuß angewandt, ein gutes Reaktionsmedium für die Umsetzung darstellt und somit auch als Lösungsmittel verwendet werden kann.

Als Verdünnungsmittel können jedoch auch inerte Lösungsmittel, vorzugsweise chlorierte Lösungsmittel, eingesetzt werden.

Die Dehydratisierungsmischung kann sowohl vor der Zugabe des 11a-Chlor- 5-oxytetracyclin-6,12-hemiketals, als auch in dessen Gegenwart hergestellt werden.

Die Dehalogenierung zur Weiterverarbeitung auf 6-Demethyl-6-desoxy-6- methylen-5-oxytetracyclin wird nach literaturbekannten Methoden durchgeführt. Als Beispiele können die US-PS 29 84 686 und 32 00 149, GB-PS 9 95 032, HU-PS 1 69 605 sowie BE-PS 8 20 475 genannt werden, die die Reduktion mit Zn-Pulver, die katalytische Hydrierung oder andere Reduktionen, z. B. mit Natriumhydrogensulfit oder Triphenylphosphin, betreffen.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß bei Verwendung der erfindungsgemäßen Dehydratisierungsmischung die Zwischenprodukte ohne Isolierung der Dehalogenierung unterworfen werden können, wobei das Endprodukt in hohem Reinheitsgrad erhalten wird.

Das Verfahren der Erfindung unter Verwendung der erfindungsgemäßen Dehydratisierungsmischung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Eine Mischung aus 100 ml Ameisensäure und 100 ml Dichlormethan kühlt man auf -10°C, tropft der Mischung 27 ml Chlorsulfonsäure zu, wobei Salzsäurebildung eintritt, fügt danach innerhalb von etwa 10-12 Minuten 54,8 g (0,1 Mol) 11a-Chlor-5-oxytetracyclin-6,12-hemiketal. 3 H₂O unter Kühlung und Rühren zu und rührt die so erhaltene Lösung 1 Stunde bei -10°C und 8 Stunden bei Zimmertemperatur nach. Die Reaktionsmischung trennt sich in zwei Phasen. Die untere ölige Phase wird dreimal mit je 80 ml Dichlormethan verrührt und abgetrennt. Danach wird die untere ölige Phase in 500 ml Isopropanol gelöst, mit 75 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach kurzer Zeit setzt die Kristallausscheidung ein. Die Mischung hält man 2 Stunden bei 0°C, filtriert den Kristallbrei ab, wäscht ihn zweimal mit je 50 ml Aceton und trocknet ihn. Man erhält 61 g (94% d. Th.) 11a-Chlor-6-demethyl-6-desoxy- 6-methylen-5-oxytetracyclin-tosylat. Smp.: 188-189°C, Chlorgehalt: 5,40% (berechnet: 5,46%), Wassergehalt: unter 1%, IR: 1780 cm^-1 (zeigt die Entstehung einer

Beispiel 2

54,8 g (0,1 Mol) 11a-Chlor-5-oxytetracyclin-6,12-hemiketal · 3 H₂O löst man in einer Mischung von 100 ml Dichlormethan und 100 ml Ameisensäure, tropft unter Rühren und Kühlung bei -10°C innerhalb von etwa 10 Minuten eine Lösung von 30 ml Chlorsulfonsäure in 100 ml Dichlormethan zu und rührt anschließend 1 Stunde bei -10°C und 8 Stunden bei Zimmertemperatur nach. Die Reaktionsmischung trennt sich in zwei Phasen. Die untenstehende ölige Phase wird dreimal mit je 80 ml Dichlormethan verrührt und abgetrennt. Die ölige Phase wird danach in 500 ml Isopropanol gelöst, mit 75 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach kurzer Zeit setzt eine Kristallausscheidung ein. Man hält die Mischung 2 Stunden bei 0°C, filtriert den Kristallbrei ab, wäscht ihn zweimal mit je 50 ml Aceton und trocknet ihn. Man erhält 61,6 g (95% d. Th.) 11a-Chlor-6-demethyl-6-desoxy-6-methylen- 5-oxytetracyclin-tosylat.

Beispiel 3

Eine Mischung aus 80 ml Dichlormethan und 7,2 ml (0,19 Mol) Ameisensäure kühlt man auf -10°C, tropft dieser Mischung 12,7 ml (0,19 Mol) Chlorsulfonsäure zu und versetzt die erhaltene Lösung bei -10°C mit 22 g (0,04 Mol) 11a-Chlor-5- oxytetracyclin-6,12-hemiketal · 3 H₂O. Man erhält eine dichte, klebrige und heterogene Reaktionsmischung, die 1 Stunde bei 0°C und 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt wird. Danach werden die flüssigen Anteile abgegossen, der klebrige Rückstand in 200 ml Isopropanol aufgenommen, mit 30 g p-Toluolsulfonsäure versetzt, 30 Minuten zum Sieden erhitzt und schließlich durch Kühlung zur Kristallisation gebracht. Man erhält 22 g (85% d. Th.) 11a-Chlor-6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5- oxytetracyclin-tosylat.

Beispiel 4

53 g (0,1 Mol) 11a-Chlor-5-oxytetracyclin-6,12-hemiketal · 2 H₂O löst man in einer Mischung von 100 ml Dichlormethan und 100 ml Ameisensäure, tropft dieser Lösung bei -10°C innerhalb von 10-15 Minuten eine Lösung von 19,8 ml Chlorsulfonsäure in 100 ml Dichlormethan zu und rührt die Reaktionsmischung 1 Stunde bei -10°C und 8 Stunden bei Zimmertemperatur nach. Die entstehenden zwei Phasen werden getrennt. Die ölige Phase wird dreimal mit je 80 ml Dichlormethan verrührt und abgetrennt.

Danach wird die ölige Phase zur Weiterverarbeitung auf 6-Demethyl-6- desoxy-6-methylen-5-oxytetracyclin in einer Lösung von 26,2 g Triphenylphosphin in 200 ml Methanol aufgenommen, zum Sieden erhitzt, mit 120 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und durch Kühlung zur Kristallisation gebracht. Den Kristallbrei filtriert man ab, wäscht ihn und trocknet ihn. Man erhält 42 g (88% d. Th.) 6-Demethyl-6- desoxy-6-methylen-5-oxytetracyclin in Form des Salzsäuresalzes. Das Produkt ist nach Dünnschichtchromatographie einheitlich, der Gehalt an Verunreinigungen liegt unter 1%.

Biologische Einheitsnummer: 977 E/mg, das IR-Spektrum ist mit dem Standard identisch.

Beispiel 5

5,3 g (0,01 Mol) 11a-Chlor-5-oxytetracyclin-6,12-hemiketal · 2 H₂O löst man in einer Mischung von 10 ml Dichlormethan und 10 ml Ameisensäure, tropft dieser Lösung bei -10°C eine Lösung von 2 ml Chlorsulfonsäure in 10 ml Dichlormethan zu, rührt 1 Stunde bei -10°C und 5 Stunden bei Zimmertemperatur, trennt die gebildeten zwei Phasen, verrührt die ölige Phase zweimal mit je 10 ml Dichlormethan und trennt sie ab. Die ölige Phase wird zur Weiterverarbeitung auf 6-Demethyl-6-desoxy- 6-methylen-5-oxytetracyclin im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, in eine Lösung von 20 ml Methanol und 10 ml konzentrierter Salzsäure aufgenommen, mit 5,4 g Sulfonsalicylsäure und 1 g Zn-Pulver versetzt, bei 35-40°C 5 Stunden gerührt und schließlich durch Eiskühlung zur Kristallisation gebracht. Man erhält 5 g 6-Demethyl-6-desoxy-6- methylen-5-oxytetracyclin-sulfonsalicylat.

Beispiel 6

28,57 g (0,05 Mol) 11a-Chlor-5-oxytetracyclin-6,12-hemiketal · HCl · 2 H₂O löst man in einer Mischung von 50 ml Ameisensäure und 35 ml Dichlormethan, tropft dieser Lösung bei -10°C eine Lösung von 9,5 ml Chlorsulfonsäure in 10 ml Dichlormethan zu und rührt danach 1 Stunde bei -10°C und 5 Stunden bei Zimmertemperatur. Anschließend werden 250 ml Isopropanol und 37,5 g p-Toluolsulfonsäure zugefügt und 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Dann wird unter Kühlung auf 0°C für 2 Stunden die Kristallisation herbeigeführt, der Kristallbrei abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 31 g (95% d. Th.) 11a-Chlor-6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5- oxytetracyclin-tosylat.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 11a-Chlor-6-demethyl-6-desoxy-6- methylen-5-oxytetracyclin durch Dehydratisierung von 11a-Chlor-5- oxytetracyclin-6,12-hemiketal, dadurch gekennzeichnet, daß man 11a-Chlor-5-oxytetracyclin-6,12-hemiketal oder dessen Säureadditionssalze mit einer durch Reaktion von Ameisensäure mit Chlorsulfonsäure bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis 0°C erhaltenen Dehydratisierungsmischung bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis +30°C in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt und gewünschtenfalls die gebildeten 11a-Chlor-6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-oxytetracyclinsalze isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydratisierungsmischung unmittelbar in der Reaktionsmischung gebildet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Ameisensäure in großem Überschuß verwendet.