DE3218059A1

DE3218059A1 - Eine pharmazeutisch aktive substanz enthaltende mikrokapsel und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE3218059A1
Application number: DE19823218059
Authority: DE
Inventors: Goichi Yawata Kyoto Hirata; Akira Settsu Osaka Kida; Yoshiyuki Katano Osaka Koida; Masayoshi Minoh Osaka Samejima
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1981-05-29
Filing date: 1982-05-13
Publication date: 1982-12-16
Also published as: JPS57197214A; JPS6351735B2; CH653552A5; IT1152200B; GB2101069B; IT8221531A0; US4486471A; GB2101069A; FR2506613B1; DE3218059C2; FR2506613A1

Description

Eine pharmazeutisch aktive Substanz enthaltende Mikrokapsel und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Ethylzellulose-Mikrokapseln und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Es ist bekannt, Ethylzellulose-Mikrokapseln herzustellen durch Anwendung einer Flüssig-Flüssig-Phasentrennung von Ethylzellulose in Cyclohexan. In den geprüften japanischen Patentveröffentlichungen 528/1967, 11399/1969 und 30136/1975 wird beschrieben, dass man diese Mikrokapseln erhält, indem man eine heisse Lösung von Ethylzellulose und einem eine Phasentrennung auslösenden Mittel (Butylkautschuk, Polybutadien,

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Polyethylen, Polyisobutylen) herstellt, Teilchen eines Kernmaterials in der Lösung dispergiert und die Lösung dispergiert, bis sich die Ethylzellulose von der Dispersion abtrennt und eine Flüssigphase 5 bildet, die sich um die Teilchen aus dem Kernmaterial abscheidet, worauf man dann die so gebildeten Mikrokapseln gewinnt. Aus US-PS 3 531 418 ist ein Verfahren zur Herstellung von Ethylzellulose-Mikrokapseln bekannt, bei dem man kein eine Phasentren-

nung einleitendes Mittel zugibt, d.h. dass die

Ethylzellulose durch Temperaturänderung direkt ausgeflockt wird. Nach den bekannten Verfahren ist es jedoch schwierig. Mikrokapseln zu erhalten, die eine pharmazeutisch aktive Verbindung im Magen schnell

15 freigeben, weil die kompakte Wandstruktur von Ethylzellulose die Freigabe der pharmazeutisch aktiven Verbindung retardiert.

Gemäss der vorliegenden Erfindung erhält man pharmazeutisch aktive Verbindungen enthaltende Ethylzellulose-Mikrokapseln, welche die pharmazeutisch aktive Verbindung im Magen oder Magensaft schnell freigeben. Erfindungsgemäss werden eine pharmazeutisch aktive Verbindung enthaltende Mikrokapseln gezeigt, deren Umhüllungswandungen im wesentlichen aus Ethylzellulose und einem wasserunlöslichen, säurelöslichen Polymermaterial bestehen. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung solcher Ethylzellulose-Mikrokapseln. 30

Erfindungsgemäss kann man pharmazeutisch aktive

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Verbindungen enthaltende Mikrokapseln, deren Umhüllungswandungen im wesentlichen aus Ethylzellulose und einem wasserunlöslichen, säurelöslichen, polymeren Material bestehen, herstellen, indem man folgende Stufen durchführt:

(i) Auflösen von Ethylzellulose in einem Lösungsmittel,

(ii) Dispergieren von Teilchen eines pharmazeutisch aktiven Mittels (Kernmaterials) in der Lösung,

(iii) Kühlen der Dispersion in Gegenwart eines wasserunlöslichen, säurelöslichen Polymermaterials, bis sich die Ethylzellulose aus der Dispersion unter Bildung von Umhüllungswandungen um die Teilchen des Kernmaterials abtrennt, und

(iv) Gewinnen der so gebildeten Mikrokapseln.

Zahlreiche Polymermaterialien, die in Wasser bei einem pH von nicht mehr als 5 löslich sind, können als wasserunlösliche, säurelösliche Polymermaterialien bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Beispiele für solche Polymermaterialien sind Dialkylaminoalkylzellulose (z.B. Diethylaminomethylzellulose), Benzylaminoalkylzellulose (z.B. Benzymaminomethylzellulose), Carboxyalkyl-(benzylamino)-Zellulose (z.B. Carboxymethyl-^benzylamino)-Zellulose), Dialkylaminoacetatzelluloseacetat (z.B. Diethylaminoacetatzelluloseacetat), Zelluloseacetat-dialkylamino-hydroxyalkylether (z.B. Zelluloseacetat-lS^N-di-n-butylamino-

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hydroxypropylether), Piperidyl-alkyl-hydroxyalkylzellulose (z.B. Piperidyl-ethyl-hydroxypropylzellulose, Piperidyl-ethyl-hydroxyethylzellulose), Carboxyalkylpiperidyl-stärke (z.B. Carboxymethyl-piperidyl-stärke), Poly-dialkylaminoalkylstyrol (z.B. Poly-diethylaminomethylstyrol), Polyvinylacetacetal-dialkylaminoacetat (z.B. Poly-vinylacetacetal-dimethylaminoacetat, PoIyvinylacetacetal-diethylaminoacetat), 2-(p-Vinylphenyl)-glycin-Vinylacetat-Copolymer, N-Vinylglycin-Styrol-

10 Copolymer, ein Copolymer aus (A) Dialkylaminoalkyl-

methacrylat und (B) einem oder zwei Alkylmethacrylaten (z.B. DimethylaminoethyImethacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer, Butylmethacrylat-2-Dimethylaminoethyl- Methacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer), ein Copoly-

15 mer aus (A) 2-Alkyl-5-vinylpyridin, (B) Alkylacrylat

oder Acrylnitril und (C) Methacrylsäure (z.B. 2-Methyl-• 5-vinylpyridin-Methylacrylat-Methylacrylsäure-Copolymer, 2-Methyl-5-vinylpyridin-Acrylonitril-Methacrylsäure-Copolymer), ein"Copolymer aus 2-Vinyl-5-alkylpyridin und Styrol (z.B. 2-Vinyl-5-ethylpyridin-Styrol-Copolymer) und ein Copolymer aus 2-Vinylpyridin und Alkylmethacrylat (z.B. 2-Vinylpyridin-Methylmethacrylat-Copolymer).

25 Bevorzugte Beispiele für solche Polymermatexialien

sind Diethylaminomethylzellulose, Benzylaminomethylzellulose, Carboxymethyl-(benzylamino)-Zellulose, Diethylaminoacetatzelluloseacetat, Celluloseacetat-N,N-di-n-butylamino-hydroxypropylether, Piperidy1-ethy1-hydroxypropylzellulose, Piperidyl-ethyl-hydroxyethylzellulose, Carboxymethyl-piperidyl-stärke,

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Polyvinylacetacetal-diethyl-aminoacetat, 2-(p-Vinylphenyl)-glycin-Vinylacetat-Copolymer, N-Vinylglycin-Styrol-Copolymer, Dimethylaminomethylmethacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer, butylmethacrylat-2-Dimethylaminoethylmethacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer, 2-Methyl-5-vinylpyridin-Methylmethacrylat-Methacrylsäure-Copolymer, 2-Vinyl-5-vinylpyridin-Acrylonitril-Methacrylsäure-Copolymer, 2-Vinyl-5-ethylpyridin-Styrol-Copolymer und 2-Vinylpyridin-Methylmethacrylat-Copolymer. Noch bevorzugtere Beispiele solcher Polymermaterialien sind 2-Methyl-5-vinylpyridin-Methylacrylat-Methacrylsäure-Copolymer, Polyvinylacetacetal-Diethylaminoacetat, Dimethylaminoethylmethacrylat-Methylacrylat-Copolymer und Zelluloseacetat-N,N-di-n-

15 butylamino-hydroxypropylether.

Zur Herstellung der erfindungsgemässen Mikrokapseln wird es bevorzugt, dass diese Polymermateralien einen Teilchendurchmesser von nicht mehr als 1/10 des Kernmaterials haben und insbesondere ein Teilchengrösse von nicht mehr als 50 μπι und insbesondere von nicht mehr als 20 um. Vorzugsweise werden diese Polymermaterialien in einer Menge von 0,1 bos 20 g und insbesondere 0,5 bis 10g pro g Ethylzellulose verwendet.

Andererseits ist Ethylzellulose mit einem Ethoxygehalt von 47 bis 55 W/W-% als wandbildendes Material für die vorliegende Erfindung bevorzugt. Die Viskosität der Ethylzellulose, gemessen bei 25°C an einer 5 W/W-%-Lösung in Toluol/Ethanol (4:1) liegt im Bereich von 3 bis 500 cps und insbesondere 20 bis 200 cps.

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Vorzugsweise wird die Ethylzellulose in einer Menge von 0,05 bis 5 g und insbesondere 0,1 bis 1 g pro g des Kernmaterials verwendet.

Jedes Lösungsmittel, das Ethylzellulose bei einer Temperatur von 70 bis 80⁰C löst und das Kernmaterial sowie das wasserunlösliche, säurelösliche Polymermaterial nicht löst, kann bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Geeignete Beispiele für diese Lösungsmittel sind Cyclohexan, ein Gemisch aus Cyclohexan und n-Eexan. Bevorzugt als Lösungsmittel wird Cyclohexan.

Pharmazeutisch aktive Verbindungen (oder Medikamente),

15 die als einzukapselndes Kernmaterial gemäss der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind pharmazeutisch aktive Verbindungen Oder Arzneimittel, die entweder fest, gelartig oder halbfest sind. Um eine homogene Dispersion bei der Mikroverkapselungs-

20 stufe zu bilden, hat die pharmazeutisch aktive Verbindung oder das Arzneimittel vorzugsweise eine Teilchengrösse von 30 bis 1.000 μΐη und insbesondere 50 bis 500 um. Geeignete, als Feststoffe zu verwendende Materialien für die Mikroverkapselung sind beispiels-

25 weise Vitamine (z.B. Ascorbinsäure), Aminosäuren (z.B. Kaliumaspartat, Magnesiumaspartat), Minerale (z.B. Kaliumchlorid) und antibakterielle Mittel (z.B. Benzylpenicillin-kaliumsalz, Sulfomethizol)m Antitumormittel (z.B. 5-Fluorouracil, Bleomycinhydrochlorid), metabo-

30 lische Mittel (z.B. Glutathion), kardiovaskuläre Mittel (z.B. Dilthiazemhydrochlorid), Analgetika (z.B.

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Acetylsalizylsäure), Antihistaminika (z.B. Diphenylhydraminhydrochlorid), neuropsychotropische Mittel (z.B. Kalzium-N-( ff, ff-dihydro-ß,ß-dimethylbutyryl)- ^-aminobutyrat, die Verdauungsorgane beeinflussende Mittel (z.B. Methylmethioninsulfoniumchlorid, 1,1-Dimethyl-5-methoxy-3-(dithien-2-yl-methylen)-piperidiniumbromid, ausgefälltes Kalziumkarbonat, 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-2-dimethylamino-2-phenylbutanmaleat), die Atmungsorgane beeinflussende Mittel (z.B. Trimethochinolhydrochlorid) usw.. Auch halbfeste Stoffe sind für die Mikroverkapselung geeignet, z.B. Aufschlämmungen, wie solche aus 30 W/W-% Natriumpolyacrylat, 40 W/W-% Wasser und 30 W/W-% 5-Fluorouracil. Auch in Gelform vorliegende, pharmazeutisch aktive Verbindungen können mikroverkapselt werden, z.B.

ein Dextrangel, in dem ein Medikament (z.B. Methyl-■ methioninsulfoniumchlorid) adsorbiert ist, sowie mit Formalin behandeltes Gelatinegel mit einem darin dispergierten Medikament (z.B. Sulfamethomedin).

Weiterhin kann das mikrozuverkapselnde Kernmaterial eine wasserlösliche organische Säure enthalten· Diese organische Säure dient dazu, die Freigabe der pharmazeutisch aktiven Verbindung aus den Mikrokapseln zu beschleunigen. Beispiele für solche organischen Säuren sind Hydroxy-niedrigalkan-dikarbonsäuren (z.B. Apfelsäure, Weinsäure), Hydroxy-niedrigalkan-trikarbonsäuren (z.B. Zitronensäure)¹, Niedrigalkan-dikarbonsäuren (z.B. Malonsäure, Bernsteinsäure), und Niedrig-. alken-dikarbonsäuren (z.B. Maleinsäure, Fumarsäure). Vorzugsweise soll die Säure eine Teilchengrösse von

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nicht mehr als 30 μΐη haben. Weiterhin wird bevorzugt, dass die Menge der Säure in dem Kernmaterial in einem Bereich von 90 W/W-% und insbesondere 10 bis 80 W/W-% liegt. Das eine organische Säure enthaltende Kernmaterial kann man herstellen, indem man eine Mischung des Kernmateriäls und der organischen Säure in üblicher Weise bereitet und granuliert (z.B. durch Nassgranulierung, Trockengranulierung), wobei die Teilchengrösse des eine organische Säure enthaltenden Kernmaterials vorzugsweise im Bereich von 30 bis 1.000 lim liegt.

Bei der Herstellung von Mikrokapseln mit einer pharmazeutisch aktiven Verbindung gemäss der vorliegenden

15 Erfindung wird vorzugsweise Ethylzellulose in einem

Lösungsmittel, wie einem der vorerwähnten, gelöst und dann werden die Teilchen der pharmazeutisch aktiven Verbindung (des Kernmaterials) zu der Lösung unter Rühren gegeben und dort dispergiert. Dabei soll in diesem Fall Ethylzellulose vorzugsweise bei einer Temperatur von 70 bis 80⁰C gelöst werden. Es wird auch bevorzugt, Ethylzellulose in einer Konzentration von 0,5 bis 10 W/W-% und insbesondere 1 bis 5 W/W-% zu lösen.

Wird die vorerwähnte Dispersion in Gegenwart eines wasserunlöslichen,- säurelöslichen Polymermaterials abgekühlt, so scheidet sich die Ethylzellulose in Form eines Gels aus der Dispersion durch Ausflockung

30 ab und bildet eine Überzugswandung um die Teilchen des Kernmaterials, wobei gleichzeitig das erwähnte

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wasserunlösliche, säurelösliche Polymermaterial in die Überzugswandung der embrionalen Mikrokapseln inkorporiert wird. Vorzugsweise wird die Dispersion in einer Rate von 0,05 bis 4°C und insbesondere 0,1 bis 2°C pro Minute abgekühlt.

Das wasserunlösliche, säurelösliche Polymermaterial kann zu der Disperion entweder vor dem Abkühlen der Dispersion oder während der Kühlstufe zugegeben werden. Es wird besonders bevorzugt, dass das Polymermaterial zu der Dispersion in dem Stadium zugegeben wird, bei welchem sich die Überzugswandungen aus Ethylzellulose in Form eines Gels um die Teilchen der pharmazeutisch aktiven Verbindung (des Kernmaterials) ausbilden und die so gebildeten Überzugswandungen eine Viskosität von 0,1 bis 50 Poise und insbesondere 1 bis 10 Poise haben. Da die Überzugswandungen einer Viskosität im vorerwähnten Bereich auf und um das Kernmaterial, gebildet werden, indem man die Dispersion auf 55 bis 75°C und insbesondere auf 60 bis 70⁰C abkühlt, wird vorzugsweise das Polymermaterial zu der Dispersion gegeben, wenn diese auf die erwähnte Temperatur gekühlt wurde. Wird die Dispersion dann weiter auf eine Temperatur von nicht mehr als 40⁰C

25 (z.B. 30 oder 20⁰C) gekühlt, dann schrumpfen die

so gebildeten embrionalen Mikrokapseln und werden durch Lösungsmittelverlust aus den Wandungen verfestigt und ergeben stabile Ethylzellulose-Mikrokapseln.

30 Die so erhaltenen Mikrokapseln können in üblicher Weise gewonnen werden, z.B. durch Dekantieren,

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Zentrifugieren oder Filtrieren. Gewünschtenfalls können die Ethylzellulose-Mikrokapseln mit einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Cyclohexan, Petrolether, η-Hexan) gewaschen werden und dann in üblicher Weise (z.B. mit Heissluft) getrocknet werden.

Bei der Durchführung der Phasentrennung der Ethylzellulose kann man in Kombination mit der Ethylzellulose ein eine Phasentrennung einführendes Mit-

tel, ein Organopolysiloxan und ein oberflächenaktives Mittel verwenden. Geeignete Beispiele für eine Phasentrennung einleitende Mittel sind Polyethylen, Butylkautschuk, Polyisobutylen und Polybutadien. Geeignete OrganopoIysiloxane sind Dimethylpolysiloxan und Methylphenylpolysiloxan. Geeignete oberflächenaktive Mittel sind beispielsweise Ester von C_12-1J Fettsäu-• ren mit Sorbitan (z.B. Sorbitanmonolaurat, Sorbitansesquilaurat, Sorbitantrilaurat und Sorbitanmonooleat) und Ester von Cg_-1g Fettsäuren mit Glyzerin (z.B.

Glyzerinmonocaprylat, Glyzerinmonolaurat, Glyzerinmonooleat), ein Phospholipid,(z.B. Sojabohnenphospholipid) und Kalziumstearoyl-2-lactylat. Vorzugsweise werden das eine Phasentrennung einleitende Mittel, Organopolysiloxan und oberflächenaktive Mittel der Ethylzelluloselösung vor dem Auflösen des Kernmaterials in der Lösung zugegeben. Eine geeignete Konzentration für das eine Phasentrennung einleitende Mittel ist 0,1 bis 10 W/V-%, für das Organopolysiloxan 0,01 bis 10 W/V-% und für das oberflächenaktive Mittel

30 0,003 bis 10 W/V-% in der Ethylzelluloselösung.

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Pharmazeutisch aktive Verbindungen enthaltende Mikrokapseln, bei denen die Kapselwandungen aus Ethylzellulose und einem wasserunlöslichen, säurelöslichen Polymermaterial bestehen, kann man nach einem der vorerwähnten Verfahren erhalten. Bevorzugte Mengen an Polymermaterialien, die in der Überzugswandung aus Ethylzellulose enthalten oder inkorporiert sind, sind 0,2 bis 20 g und insbesondere 1 bis 10g pro g Ethylzellulose.

Erfindungsgemäss hergestellte, pharmazeutisch aktive Verbindungen enthaltende Mikrokapseln weisen eine schnelle Freigabe des pharmazeutisch aktiven Mittels (Kernmaterial) im Magen oder in anderen Verdauungs-

15 Organen auf, weil das in der Überzugswandung aus

Ethylzellulose enthaltene wasserunlösliche, säurelösliche Polymermaterial sich schnell in Gegenwart von Hydroniumionen, z.B. einer sauren Lösung, wie Magensaft, löst. Insbesondere werden die Überzugswandungen der erfindungsgemäss hergestellten Mikrokapseln bei Berührung mit Hydroniumionen porös und wasserdurchlässig und das eingedrungene oder durchgesickerte Wasser in den Mikrokapseln dient dazu, das Kernmaterial zu lösen und es schnell aus den Mikrokapseln freizugeben. Wird ein eine organische Säure enthaltendes Kernmaterial verwendet, dann dient diese Säure weiterhin dazu, die Freigabe der pharmazeutisch aktiven Verbindung aus den Mikrokapseln zu beschleunigen, weil die Hydroniumionen, welche die organische Säure in das Wasser freigeben, die Auflösung des Polymermaterials aus der Innenseite der Überzugswandung einleiten

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und die Porosität der Uberzugswandung erhöhen. Bei den erfindungsgemässen Mikrokapseln kann man die Abgabegeschwindigkeit der pharmazeutisch aktiven Verbindung durch geeignete Auswahl der Menge und, 5 der Art des Polymermaterials und/oder der organischen Säure einstellen. Wie schon erwähnt, machen Hydroniumionen die die organische Säure in Wasser abgeben, die Überzugswandung porös genug, um die pharmazeutisch aktive Verbindung aus den Mikrokapseln

in den Magen abzugeben und dadurch zeigen solche Mikrokapseln, die unter Verwendung eines eine organische Säure enthaltenden Kernmaterials hergestellt wurden, keine wesentliche Retardierung bei der Freigabe der pharmazeutischen Verbindung im Magen und zwar auch dann, wenn man Sie Patienten verabreicht, die an einer Hypoazidität oder Anazidität leiden.

Praktische und derzeit bevorzugte Ausführungsforraen der vorliegenden Erfindung werden in den nachfolgen—

20 den Beispielen beschrieben. In der Beschreibung und in den Ansprüchen bedeuten die Ausdrücke "Alkyl", "Niedrigalkan" und "Niedrigalken" Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkan mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alken mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.

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Versuch 1

Mikrokapseln, die Trimebutinmaleat (chemischer Name: 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy) -^-dimethylamino-S-phenylbutanmaleat) enthielten, wurden nach der folgenden Methode hergestellt. Dann wurde die Ausbeute der so erhaltenen Mikrokapseln, die Menge an darin enthaltenem aktiven Bestandteil und die 50 %-Abgabezeit (d.h. die Zeit, die erforderlich war, um 50 % der aktiven Bestandteile aus den Mikrokapseln freizugeben) untersucht.

METHODE 15"

(1) Kernmaterial:

20 Gew.-Teile einer wässrigen 15 W/V-%-igen Methylzelluloselösung' wurden zu einer Mischung aus 23

20 Gew.-Teilen Trimebutinmaleat und 74 Gew.-Teilen

Laktose gegeben und die Mischung wurde in üblicher Weise granuliert und getrocknet. Das Granulat (Teilchengrösse 105 bis 210 Uta) wurde als Kernmaterial verwendet.

25 .

(2) Herstellung von Mikrokapseln:

27 g Silikonharz, das den Forderungen gemäss Japanese Standards of Food Additive, 4. Ausgabe, entspricht (wobei das Silikonharz hergestellt wurde durch Auflösen von Silikondioxid bis zu einer Konzentration von

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3 bis 15 W/W-% in Dimethylpolysiloxan (Viskosität 10 bis 1.100 Centistokes bei 25⁰C)) sowie 20 g Ethylzellulose (Ethoxygehalt 48,5 W/W-%, Viskosität 100 cps) wurden unter Rühren bei 80°C in 70 ml Cyclohexan gelöst. In der Lösung wurden 100 g Kernmaterial dispergiert und die Dispersion wurde auf etwa 70⁰C unter Rühren mit 400 Upm gekühlt. Zu der Dispersion wurde eine Suspension aus 2-Methyl-5-vinylpyridin-Methylacrylat-Methacrylsäure-Copolymer (Molverhältnis 2,4:1,9:1, durchschnittliche Teilchengrösse 7 μΐη) in 200 ml Cyclo.hexan, enthaltend 0,8 g/ 200 ml Sojabohnenphospholipid, gegeben und die Suspension wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Die dabei erhaltenen Mikrokapseln wurden abfiltriert und mit η-Hexan gewaschen und dann getrocknet. Die Mikrokapseln gingen durch ein JIS-Standardsieb (350 pm öffnung) hindurch. Trimebutinmaleat enthaltende Mikrokapseln, die der Spezifizierung "Pulver" gemäss "The Pharmacopoeia of Japan", 9. Ausgabe, entspre-

20 chen, wurden auf diese Weise erhalten.

(3) Bewertung der Freigabezeit:

Die gemäss (2) erhaltenen Mikrokapseln wurden zu Wasser oder einer simulierten Magenflüssigkeit gegeben, wie sie in "The Pharmacopoeia of Japan", 9. Ausgabe, spezifiziert wird, und die Mischung wurde bei 37°C gerührt. Die Menge der freigegebenen aktiven Substanz aus den Mikrokapseln wurde im Zeitverlauf gemessen und die 50 %-Freigabezeit der aktiven Bestandteile wurde bestimmt.

Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.

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Tabelle 1

Ver such Nr.	Menge an ver wendetem Co polymer (g)	0	Ausbeute an Mikrokapseln (g)	Menge an in den Mikrokapseln enthaltener ak tiver Substanz (%)	50 %-Fr Wasser	eigabezeit(min) simulierte Ma genflüssigkeit
(erfindi	mgsgemässes Ver	fahren)
1	30	144	15,5	80	17
2	100	209	10,7	87	8
3	150	265	8,5	76	5
(Kontro	LIe)
4	114	19,3	78	37

to Ul

OO O cn CD

Versuch 2

Mikrokapseln, die Timepidiumbromid (chemischer Name: 1, i-Dimethyl-S-methoxy-S- (dithien-2-ylmethylen) piperidiniumbromid) und Zitronensäure enthielten, wurden nach dem nachfolgend beschriebenen Verfahren hergestellt. Dann wurde die Ausbeute der so erhaltenen Mikrokapseln, die Menge der in den Mikrokapseln enthaltenen aktiven Bestandteile und die 50 %-Freigabezeit untersucht.

METHODE 15 (1) Kernmaterial:

28 Gew.-Teile einer 25 W/V-% Lösung von Polyvinylacetat in Ethanol wurden zu einer Mischung aus 23 Gew.-Teilen Timepidiumbromid, 37 Gew.-Teilen Zitro-20 nensäure und 33 Gew.-Teilen Laktose gegeben und

die Mischung wurde in üblicher Weise granuliert und getrocknet. Das Granulat mit einer Teilchengrösse von 105 bis 210 μπι wurde als Kernmaterial verwendet.

25 (2) Herstellung der Mikrokapseln:

22_r5 g Dimethylpolysiloxan (Viskosität 10.000 Centistokes bei 25°C) und 25 g Ethylzellulose (Ethoxygehalt 48,5 W/W-%, Viskosität 100 cps) wurden bei 80⁰C unter Rühren in 700 ml Cyclohexan gelöst. 100 g des Kernmaterials wurden in dieser Lösung dispergiert

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und die Dispersion wurde unter Rühren mit 400 Upm auf etwa 75°C gekühlt. Zu der Dispersion wurde eine Suspension aus 2-Methyl-5-vinylpyridin-Methylacrylat-Methacrylsäure-Copolymer (Molverhältnis 2,4:1,9:1) in 150 ml Cyclohexan, enthaltend 0,085 g/ 150 ml Sojabohnenphospholipid, gegeben. Dann wurde die Dispersion in gleicher Weise wie im Versuch 1 beschrieben behandelt. Man erhielt Timepidiumbromid enthaltende Mikrokapseln, die der Spezifizierung "Pulver" gemäss "The Pharmacopoeia of Japan", 9. Ausgabe, entsprachen.

Tabelle 2

Versuch Nr.

Menge an verwendetem Copolymer (g)

Ausbeute an Mikrokapseln

ig)

(erfindungsgemässes Verfahren)

125

(Kontrolle) 2

243

122

Menge an aktivem Bestandteil in den Mikrokapseln (%)

9,3

18,2

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(3)

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Bewertung der Freigabezeit:

Die gemäss (2) erhaltenen Mikrokapseln wurden zu Wasser gegeben und die Mischung wurde bei 37°C gerührt. Die Menge (%) an aktivem Bestandteil, die aus den Mikrokapseln freigegeben wurde, wurde mit Ablauf der Zeit untersucht und die 50 %-Freigäbezeit der aktiven Bestandteile wurde daraus errechnet.

Die Ergebnisse werden in der nachfolgenden Tabelle 3 gezeigt.

Tabelle 3

Zeit (min)	Menge (%) an aktiven Bestandteilen, die aus den Mikrokapseln freigegeben wurden	Kontrolle (Menge an Copolymer: 0 g)
10	Mikrokapseln gemäss der vorliegenden Erfindung (die Menge an Copolymer: 125 g)	2
15	15	3
20	28	7
30	41	12
45	60	20
60	76	28
90	86	43
120	94	56
98	106 Minuten
50 %-Frei- 24 Minuten gabezeit

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Beispiel 1

30 g Polyethylen (Molekulargewicht 7.000) und 25 g Ethylzellulose (Ethoxygehalt 48,0 W/W-%, Viskosität 45 cps) wurden bei 80⁰C in 850 ml Cyclohexan gelöst und in der Lösung wurden 100 g Glutathion mit einer Teilchengrösse von 105 bis 210 μΐη dispergiert. Die Dispersion wurde unter Rühren mit 350 Upm auf etwa 65°C gekühlt. 150 g Polyvinylacetaldiethylaminoacetat (Stickstoffgehalt 2,0 W/W-%, durchschnittliche Teilchengrösse 10 um) wurden allmählich zu der Dispersion gegeben und die Dispersion wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Die Mikrokapseln wurden durch Filtrieren gewonnen, mit η-Hexan gewaschen und dann getrocknet. Die erhaltenen Mikrokapseln gingen durch ein JIS-Standardsieb (250 μπι Öffnung) hindurch. Es wurden 265 g glutathionhaltige Mikrokapseln, die der Erfordernis eines Pulvers gemäss "The Japanese Pharmacopoeia of Japan", 9. Ausgabe, entsprachen, erhalten.

Menge an in den Mikrokapseln enthaltenem Glutathion

36,4 W/W-%

50 %-Freigabezeit an Glutathion in Wasser (bewertet in gleicher Weise wie in Versuch 1)

106 Minuten

50 %-Freigabezeit an Glutathion in einer simulierten Magenflüssigkeit (bewertet in gleicher Weise wie in Versuch 1)

17 Minuten - 29 -

Beispiel

Mikrokapseln wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 30 g Polyisobutylen (Molekulargewicht 700.000) und 150 g Dimethylaminoethylmethacrylat-'Methylmethacrylat-Copolymer (Molverhältnis 1:1, durchschnittliche Teilchengrösse 9_r6 μκι) anstelle von Polyethylen und Polyvinylacetal-Diethylaminoacetat verwendet wurden. 268 g glutathionhaltige Mikrokapseln,, die der Spezifizierung eines Pulvers in der oben erwähnten Weise entsprachen, wurden erhalten.

Menge an in den Mikrokapseln enthaltenem Glutathion

36,3 W/W-%

98 Minuten 20 Minuten

Beispiel 3

30 30 g Polyethylen (Molekulargewicht 7.000) und 25 g Ethylzellulose (Ethoxygehalt 48,0 W/W-%, Viskosität

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45 cps) wurden bei 80⁰C in 850 ml Cyclohexan gelöst und 100 g Trimethochinolhydrochlorid (chemischer Name: 6-1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochloridmonohydrat) mit einer Teilchengrösse von 140 bis 297 μΐη wurden in der Lösung dispergiert. Die Dispersion wurde unter Rühren mit 350 üpm auf etwa 65°C gekühlt. Dazu wurden nach und nach 150 g 2-Vinyl-5-ethylpyridin-Styrol-Copolymer (Molverhältnis 1:1, durchschnittliehe Teilchengrösse 13 μπι) gegeben und die Dispersion wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Die erhaltenen Mikrokapseln wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt, wobei man 265 g Trimethochinolhydrochlorid enthaltende Mikrokapseln erhielt, die der Spezifizierung eines Pulvers gemäss der obigen Erfordernis, entsprachen.

Menge an in den Mikrokapseln
enthaltenem Trimethochinolhydrochlorid 36,3 W/W-%

50 %-Freigabezeit von Trimethochinolhydrochlorid in Wasser
(bewertet in gleicher Weise wie in Versuch 1) 158 Minuten

50 %-Freigabezeit an Trimethochinolhydrochlorid in einer simulierten Magenflüssigkeit (be-30 wertet in gleicher Weise wie

in Versuch 1) 21 Minuten

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Beispiele 4 bis 17

Wie im Versuch 1 beschrieben, wurden Mikrokapseln hergestellt, wobei jedoch 100 g eines in der nachfolgenden Tabelle 4 gezeigten Polymers anstelle von 2-Methyl~5-vinylpyridin-Methylacrylat-Methacrylsäure-Copolymer verwendet wurden. Man erhielt dabei Trimebutinmaleat enthaltende Mikrokapseln, die der Spezifizierung eines Pulvers, gemäss den vorerwähnten Anforderungen, entsprachen.

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Tabelle 4

Bei spiel Nr.	Polymere	Ausbeute an Mikrokapseln (g) (%)*
4	Diethylaminomethyl- zellulose	213 97
5	Benzylaminomethyl- zellulose	202 92
6	Carboxymethyl(benzyl- amino)Zellulose	209 95
7	Diethylaminoacetat- zelluloseacetat	205 93
8	Zellulose-acetat-Ν,Ν- di-n-butylamino-hydroxy- propylether	200 91
9	Piperidyl-ethyl- hydroxypropylzellulose	202 92
10	Piperidyl-ethyl- hydroxyethylzellulose	205 93
11	Carboxymethyl-piperidyl- stärke	216 98
12	Poly-diethylaminomethyl- styrol	207 94
13	2-Methyl-5-vinylpyridin- Acrylonitril-Methacryl- säure-Copolymer	194 88
14	2-Vinylpyridin-Methyl- methacrylat-Copolymer	200 91
15	2-(p-Vinylphenyl)glycin- Vinylacetat-Copolymer	209 95
16	N-Vinylglycin-Styrol- Copolymer	202 92
17	Butylmethacrylat-2-Dime- thylaminoethylmethacrylat- Methylmethacrylat-Copoly- mer	203 92

- 33 -

- 33 -

Anmerkung: * Die Ausbeute (%) an Mikrokapseln wurde gemäss der Formel

berechnet.

a: Menge (%) an aktivem Bestandteil in den Mikrokapseln

b: Menge (g) der verwendeten aktiven Substanz

Yobs: Ausbeute (g) an Mikrokapseln, die

der Anforderung eines "Pulvers" gemäss "The Pfarmacopoexa of Japanese", 9. Ausgabe, entsprechen.

Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. Eine pharmazeutisch aktive Substanz enthaltende Mikrokapseln, dadurch gekennzeichnet , dass die Wandung im wesentlichen aus Ethylzellulose und einem wasserunlöslichen, säurelöslichen

5 Polymermaterial besteht.

2. Mikrokapseln gemäss Anspruch 1 _r dadurch gekennzeichnet, dass das wasserunlösliche, säurelösliche Polymermaterial Dialkylaminoalkylzellulose, BenzylaminoalkyIzellulose, Carboxyalkyl-(benzylamino)-Zellulose, Dialkylaminoacetatzelluloseacetat, Zelluloseacetat-dialkylaminohydroxyalkylether, Piperidylalky1-hydroxyalkylzellulose, Carboxyalkyl-piperidyl-stärke, PoIy-

¹ — 2 —

dialkylaminoalkylstyrol, Poly-vinylacetacetaldialkylaminoacetat, 2-(p-Vinylphenyl)-glycin-Vinylacetat-Copolymer, N-Vinylglycin-Styrol-Copolymer, ein Copolymer aus (A) Dialkylaminoalkylmethacrylat und (B) einem oder zwei Alkylmethacrylaten, ein Copolymer aus (A) 2-Alkyl-5-vinylpyridin, (B) Alkylacrylat oder Acrylnitril und (C) Methacrylsäure, ein Copolymer aus 2-Vinyl-5-alkylpyridin und Styrol oder ein Copolymer aus 2-Vinylpyridin und Alkylmethacrylat ist.

3. Mikrokapseln gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass das wasserunlösliche, säurelösliche Polymermaterial Diethylaminomethylzellulose_f Benzylaminomethylzellulose, Carboxymethyl-(benzylamino)-Zellulose, Diethylaminoacetat-zellulose-acetat, Cellulose-acetat-N,N-di-di-n-butylamino-hydroxypropylether, Piperidyl-ethyl-hydroxypropylzellulose, Piperidyl-

20 ethyl-hydroxyethylzellulose, Carboxymethyl-

piperidyl-stärke, Poly-diethylaminomethylstyrol, Poly-vinylacetacetal-diethylaminoacetat, 2-(p-Vinylphenyl)-glycin-Vinylacetat-Copolymer, N-.Vinylglycin-Styrol-Copolymer, Dimethylaminoethyl-Methacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer, Butylmethacrylat-2-Dimethylaminoethylmethacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer, 2-Methyl-5-Vinylpyridin-Methylacrylat-Methacrylsäure-Copolymer, 2-Methyl-S-Vinylpyridin-Acrylonitril-Methacrylsäure-Copoly- mer, 2-Vinyl-5-Ethylpyridin-Styrol-Copolymer oder 2-Vinylpyridin-Methylmethacrylat-Copolymer ist.

"~ 3 —

4. Mikrokapseln gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass das wasserunlösliche, säurelösliche Polymermaterial 2-Methyl-5-Vinylpyridin-Methylacrylat-Methacrylsäure- Copolymer, Poly-Vinylacetacetal-diethylaminoacetat, Dimethylaminoethylmethacrylat-Methylacrylat-Copolymer oder Zelluloseacetat-N,N-di-n-butylamino-hydroxypropylether ist.

5. Mikrokapseln gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das wasserunlösliche, säurelösliche Polymermaterial in den Uberzugswandungen aus Ethylzellulose in einer Menge von 0,2 bis 20 g/g Ethylzellulose erit-

15 halten ist.

6. Mikrokapseln gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , dass die Ethylzellulose einen Ethoxygehalt von 47 bis 55 W/W-% hat.

7. Mikrokapseln gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , dass die Ethylzellulose einen Ethoxygehalt von 47 bis 55 W/W-% und eine Viskosität (gemessen bei 25°C an einer 5 W/W-%igen Lösung in Toluol/Ethanol - 4:1) von 3 bis 500 cps hat.

8. Mikrokapseln gemäss einem der Ansprüche 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet / -dass die

30 Teilchen der pharmazeutisch aktiven Verbindung

(Kernmaterial) eine organische Säure, ausgewählt

aus der Gruppe Hydroxy-niedrigalkan-dikarbonsäuren, Hydroxy-niedrigalkan-trikarbonsäuren, Niedrigalkandikarbonsäuren und Niedrigalkan-dikarbonsäuren, enthält.
5

9. Mikrokapseln gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die organische Säure Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure enthält.

10. Mikrokapseln gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , dass die organische Säure in dem Kernmaterial in einer Konzentration von 1:90 W/W-% vorhanden ist.

•11. Mikrokapseln gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , dass die organische Säure in dem Kernmaterial in einer Konzentration von 10 bis 80 W/W-% enthalten ist.

12. Verfahren zur Herstellung von Ethylzellulose-Mikrokapseln gemäss Anspruch 1, gekennzeichnet durch die folgenden Stufen:
25

(i) Auflösen von Ethylzellulose in einem Lösungsmittel,

(ii) Dispergieren von Teilchen einer pharrnazeutisch aktiven Verbindung (Kernmaterial) in
der Lösung,

(iii) Kühlen der Dispersion in Gegenwart eines wasserunlöslichen, säurelöslichen Polymermaterials, bis sich die Ethylzellulose aus der Dispersion abtrennt, unter Bildung von Uberzugswandungen auf und um die Teilchen aus der pharmazeutisch aktiven Verbindung, und

(iv) Gewinnen der so gebildeten Überzugskapseln.

13. Verfahren gemäss Anspruch. 12, dadurch gekennzeichnet , dass das wasserunlösliche, säurelösliche Polymermaterial Dialkylaminoalkylzellulose, Benzylaminoalkylzellulose, Carboxy-

^⁵ alkyl-(benzylamino)-Zellulose, Dialkylaminoacetatzelluloseacetat, Zelluloseaeetat-dialkylaminohydroxyalkylether, Piperidylalky1-hydroxyalkyl-Zellulose, Carboxyalkyl-piperidyl-stärke, PoIydialkylaminoalkylstyrol, Poly-vinylacetacetal-

^O dialkylaminoacetat, 2-(p-Vinylphenyl)-glycin-Vinylacetat-Copolymer, N-Vinylglycin-Styrol-Copolymer, ein Copolymer aus (A) Dialkylaminoalkylmethacrylat und (B) einem oder zwei Alkyl-. methacrylaten, ein Copolymer aus (A) 2-Alkyl-5-vinylpyridin, (B) AlTcylacrylat oder Acrylnitril und (C) Methacrylsäure, ein Copolymer aus 2-Vinyl-5-alkylpyridin und Styrol oder ein Copolymer aus 2-Vinylpyridin und Alkylmethacrylat ist.

14. Verfahren gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , dass das wasserunlösliche

säurelösliche Polymermaterial Diethylaminomethylzellulose, Benzylaminomethylzellulose/ Carboxymethyl-(benzylamino)-Zellulose, Diethylaminoacetat-zellulose-acetat, Cellulose-acetat-N,N-di-di-n-butylamino-hydroxypropylether, Piperidyl-ethyl-hydroxypropylzellulose, Piperidylethyl-hydroxyethylzellulose, Carboxymethylpiperidyl-stärke, Poly-diethylaminomethylstyrol, Poly-vinylacetacetal-diethylaminoacetat, 2-(p-

10 Viny!phenyl)-glycin-Vinylacetat-Copolymer, N-

Vinylglycin-Styrol-Copolymer, Dimethylaminoethyl-Methacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer, Butylmethacrylat-2-Dimethylaminoethylmethacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer, 2-Methyl-5-Vinylpyridin-Methylacrylat-Methacrylsäure-Copolymer, 2-Methyl-S-Vinylpyridin-Acrylonitril-Methacrylsäure-Copolymer, 2-Vinyl-5-Ethylpyridin-Styrol-Copolymer oder 2-Vinylpyridin-Methylmethacrylat-Copolymer ist.

15. Verfahren gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , dass das wasserunlösliche, säurelösliche Polymermaterial 2-Methyl-5-Vinylpyridin-Methylacrylat-Methacrylsäure-Copolymer, Poly-Vinylacetacetal-diethylaminoacetat,

25 Dimethylaminoethylmethacrylat-Methylacrylat-

Copolymer oder Zelluloseacetat-NiN-di-n-butylamino-hydroxypropylether ist.

16. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man Ethylzellulose mit einem Ethoxygehalt von 47 bis

55 W/W-% verwendet.

17. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 12 bis 15,

dadurch gekennzeichnet , dass die Ethylzellulose einen Ethoxygehalt von 47 bis

55 W/W-% und eine Viskosität (gemessen bei 25°C

an einer 5 W/W-%igen Lösung in Toluol/Ethanol - 4:1)

von 3 bis 500 cps hat.

18. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet , dass das Lösungsmittel Cyclohexan ist.

19. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 12 bis 15/ dadurch gekennzeichnet, dass man Ethylzellulose mit einem Ethoxygehalt von 47 bis 55 W/W-% in Cyclohexan löst, dass man Teilchen (Teilchengrösse 30 bis 1.000 μιη) der pharmazeutisch aktiven Verbindung in der Lösung dispergiert, dass man das wasserunlösliche, säurelösliche Polymermaterial zu der Dispersion zugibt und die Dispersion, enthaltend das Polymermaterial, kühlt, bis sich die Ethylzellulose aus der Dispersion abtrennt und eine Überzugswandung auf und um die Teilchen der pharmazeutisch aktiven Verbindung ausbildet.

20.- Verfahren gemäss einem der Ansprüche 12 bis 15,

dadurch gekennzeichnet , dass man . Ethylzellulose mit einem Ethoxygehalt von 47 bis 55 W/W-% in Cyclohexan löst, dass man Teilchen

(Teilchengrösse 30 bis 1.000 μπι) der pharmazeutisch aktiven Verbindung in der Lösung dispergiert, dass man die Dispersion kühlt, bis sich Überzugswandungen mit einer Viskosität von 0,1 bis 50 P auf und um die Teilchen aus der pharmazeutisch aktiven Verbindung bilden, dass man das wasserunlösliche, säurelösliche Polymermaterial zu der Dispersion gibt und die das Polymermaterial enthaltende Dispersion weiter kühlt, bis die gebildeten ebryonalen Mikrokapseln schrumpfen und durch Lösungsmittelverlust aus der Uberzugswandung verfestigen.

21. Verfahren gemäss Anspruch 19, dadurch g e k e η η zeichnet, dass das wasserunlösliche, säurelösliche Polymermaterial in einer Menge von 0,1 bis 20 g pro g Ethylzellulose verwendet wird.

22. Verfahren gemäss Anspruch 20, dadurch g e k e η η zeichnet, dass man das wasserunlösliche, säurelösliche Polymermaterial in einer Menge von 0,1 bis 20 g pro g Ethylzellulose verwendet.

23. Verfahren gemäss Ansprüchen 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Teilchen aus der pharmazeutisch aktiven Verbindung eine organische Säure enthalten, wobei die organische Säure eine Hydroxy-niedrigalkan-dikarbonsäure, eine Hydroxy-niedrigalkan-trikarbonsäure, eine Niedrigalkanrdikarbonsäure oder eine Niedrigalkendikarbonsäure ist.

24. Verfahren gemäss Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass die organische Säure Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Funiar-

5 säure ist.

25. Verfahren gemäss Ansprüchen 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, dass man zusätzlich ein eine Phasentrennung einleitendes Mittel

10 zu der Ethylzelluloselösung gibt und das die

Phasentrennung einleitende Mittel Polyethylen, Butylkautschuk, Polyisobutylen oder Polybutadien ist.

15

26. Verfahren gemäss Ansprüchen 21 und 22, dadurch

gekennzeichnet , dass man ein Organopolysiloxan zu der Lösung aus Ethylzellulose gibt und das Organopolysiloxan Dimethylpolysiloxan oder Methylphenylpolysiloxan ist.

27. Verfahren gemäss Ansprüchen 21 oder 22, dadurch

gekennzeichnet , dass man weiterhin ein oberflächenaktives Mittel zu der Ethylzelluloselösung gibt, wobei das oberflächenaktive Mittel ein Ester einer C₁₀ -„Fettsäure mit Sorbitan, ein

ι ί~ ι ο

Ester einer Cg_-1„Fettsäure mit Glyzerin, Phospholipide oder Kalziumstearoyl-2-lactylat ist.