DE3015870C2

DE3015870C2 - Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs durch Diffusion

Info

Publication number: DE3015870C2
Application number: DE3015870A
Authority: DE
Inventors: Felix Los Altos Calif. Theeuwes
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1979-02-12
Filing date: 1980-04-24
Publication date: 1984-03-15
Also published as: FR2480616A1; US4235236A; DE3015870A1; CH647161A5; FR2480616B1; GB2074860A; GB2074860B

Description

Die Anmeidüng betrifft eine Vorrichtung gemäß Oberbegriff des Patentanspruchs 1.

Aus Chem.-Ing.-Tech. 50 (1978) 113-115 ist eine Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs durch Diffusion (Wirkstoffspendet} bekannt, bei der eine bestimmte Menge Wirkstoff in fester oder flüssiger Form von einer Membran umgeben ist Bei der Anwendung dieser Vorrichtung dringt Wasser durch die Membran bzw. die mikroporöse Wand in das Innere der Vorrichtung und die entstehende Lösung des Wirkstoffs diffundiert durcr die Membran bzw. die Mikroporen in der Wand aus der Vorrichtung hinaus. So -lange die Lösung mit dem Wirkstoff gesättigt ist, ist die Abgabegeschwindigkeit des Wirksirjffs im wesentlichen konstant Wenn Wirkstoff aus der /orrichtung abgegeben wird, sinkt die Konzentration an Wirkstoff in der Lösung schließlich bis unterhalb des Sättigungsgrades. Wenn dieser Punkt eintritt nimmt die Abgabegeschwindigkeit ab und folgt einer Kinetik erster Ordnung.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Zeit zu verlängern, innerhalb der die Lösung des Wirkstoffs in der Kammer gesättigt bleibt und damit die Zeit r.u verlängern, innerhalb der die Abgabegeschwindigkeit im wesentlichen konstant ist.

Diese Aufgabe wird bei einer Vorrichtung der eingangs genannten Art dadurch gelöst, daß die Kammer zusätzlich einen Körper enthält, der sich als Reaktion auf die Absorption von Wasser ausdehnt.

Ein solcher Körper kann einen Kern aus einem osmotisch wirksamen gelösten bzw. löslichen Stoff, einem unter Bildung eines Gases reagierenden Paar oder einem in Wasser quellenden Polymer sowie eine dehnbare semipermeable Membran, die diesen Kern umschließt, umfassen.

Bei der Anwendung wird der Wirkstoffspender in eine wäßrige Umgebung gebracht und Wasser diffundiert von der Umgebung durch die Poren der mikroporösen Wand in die innere Kammer, wo es das Wirkstoff-haltige Mittel bzw. den Wirkstoff löst und eine gesättigte Lösung bildet. Die entstandene Lösung diffundiert durch die Poren aus dem Spender heraus. Gleichzeitig wird innerhalb der Kammer Wasser durch die semipermeable Wand des Körpers in den diesem aufgesaugt. Der Körper vergrößert sich als Reaktion auf das aufgesaugte Wasser, aufgrund des hydrostatischen Druckes, wenn der Kern des Körpers aus einem osmotisch wirksamen löslichen Stoff besteht, durch Quellen, wenn der Kern des Körpers aus einem in Wasser quellfähigen Polymer besteht, und aufgrund des pneumatischen Druckes, wenn der Kern des Körpers aus einem Gas entwickelnden Paar besteht Durch das Einsaugen des Wassers in den Körper verringert sich die Menge an Wasser, die zum Lösen des Wirkstoffes zu Verfügung steht und durch die Ausdehnung des Körpers verringert sich das Volumen in der Kammer, das von der Lösung des Wirkstoffs bzw. des Wirkstoff-haltigen Mittels eingenommen werden kann. Das führt dazu, daß die Sättigungsbedingungen über

ίο längere Zeit aufrechterhalten bleiben.
Bei den Figuren zeigt

Fig. 1 eine vergrößerte perspektivische Ansicht einer Abgabevorrichtung in Form einer Tablette zu oralen Verabreichung eines Arzneimittels an Warmblüter;

Fig.2 eine teilweise schematische aufgeschnittene Ansicht der Vorrichtung nach F i g. 1 während der Anwendung und

Fig.3 eine Kurve, die die theoretische Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels aus der Vorrichtung der F i g. 1 gegen die Zeit angibt verglichen mit der theoretischen Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels aus einer bekannten Vorrichtung gegen die Zeit.
Im einzelnen zeigen die F i g. 1 und 2 einen allgemein als 10 bezeichneten Wirkstoffspende? in Form einer Tablette. Das Äußere des Wirkstoffspenders 10 wird aus einer formbeständigen Wand 12 gebildet, die eine Vielzahl von Poren 16 besitzt, die zur Illustration kreisförmig dargestellt sind. Die Wand bzw. Hülle 12

JO umschließt eine Kammer 13. Diese Kammer 13 enthält ein wasserlösliches Arzneimittel 14 und einen ausdehnbaren Körper 15. Der Körper 15 besteht aus einer äußeren dehnbaren semipermeablen Membran 17, die einen inneren Kern 18 aus einem osmotisch wirksamen

J5 Mittel, einem in Wasser quellbaren Polymer oder einem ein Gas entwickelnden Paar umschließt

Die Vorrichtung 10 in Form einer Tablette wirkt folgendermaßen nach dem sie WaE3er aufgenommen hat. Wasser aus dem Magen-Darm-Trakt diffundiert durch die Poren 16 der Wand 12 ii< den Spender und löst das Mittel 14. Das Mittel 14 ist in Fig.2 in Lösung angegeben. Wenn es in Lösung ist, diffundiert das Mittel 14 durch die Poren 16 nach außen in den Magen-Darm-Trakt Wenn in dem Spender Wasser enthalten ist, wird

+5 der Körper 15 aktiviert. Wasser aus der Lösung des Mittels 14 diffundiert durch die semipermeable Membran 17 und erreicht den kern 18. Wenn der Kern 18 aus einem osmotisch wirksamen löslichen Stoff besteht, löst das Wasser diesen Stoff und es entsteht ein osmotischer

³<> Druckgradient über die Membran 17 zwischen der 1 ösung des Mittels 14 und der Lösung des osmotisch wirksamen Stoffes. Das führt dazu, daß weiteres Wasser durch die Membran 17 in den Körper 15 aufgesaugt wird. Der entstehende hydraulische Druck führt dazu, daß der Körper 15 sich ausdehnt. Wenn der Kern 16 aus einem in Wasser quellfähigen Polymer besteht, führt das eindringende Wasser zu einer Quellung des Polymers und damit zu einer Vergrößerung des Körpers 15. Wenn der Kern 18 aus einem ein Gas entwickelnden Paar besteht, führt das Wasser zur Reaktion dieses Paares und zur Bildung von Gas. Der entstehende pneumatische Druck führt ebenfalls zu einer Vergrößerung des Körpers 15. Dadurch, daß der Körper 15 Wasser adsorbiert, verringert er den Wassergehalt der Lösung des Mittels 14.

Und da sich der Körper 15 ausdehnt, verringert er das Volumen innerhalb der Kammer 13, das von der Lösung des Mittels 14 eingenommen werden kann. Das

Gesamtergebnis dieser kombinierten Wirkung besteht darin, daß die Lösung des Mittels 14 gesättigt bleibt und damit eine gleichmäßige Aktivität beibehält.

Die Fig.3 zeigt die Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels gegen die Zeit für den Wirkstoffspender der F i g. 1 (punktierte Linie DEF) im Vergleich zu einem ähnlichen Wirkstoffspender der keinen sich ausdehnenden Körper 15 enthält (durchgezogene linie ABC). Wie aus dieser Figur hervorgeht wird die Zeit der konstanten Abgabegeschwindigkeit von der Zeit B nach der Zeit E hin verlängert und die Abnahme von einer konstanten Geschwindigkeit bis zur Erschöpfung der Vorrichtung ist sehr viel schneller im Falle des Wirkstoffspenders nach F i g. 1.

Das mikroporöse Material, aus dem die Wand oder Hülle 12 besteht, besitzt eine Vielzahl mikroskopischer miteinander verbundener Poren oder Hohlräume, wenn der Wirkstoffspender angewandt wird. Die Poren machen im allgemeinen 5 bis 95% des Volumens des Materials aus und besitzen eine Größe im Bereich von 0,005 bis 100 pjti. Die Poren können von vornherein iii dem Material vorhanden sein oder sie können im Magen-Darm-Trakt in situ gebildet werden. Die Polymere, die angewandt werden können zur Herstellung derartiger Materialien, sowie die Verfahren zur Bildung der Poren sind bekannt. Beispiele für Verfahren zur vorherigen Erzeugung von Poren sind Ätzen eines Polymers durch Spurbildung (nuclear tracking) Kühlen einer Polymerlösung unter Bildung von Lösungsmittelkristallen in dem Polymer und anschließendes Härten des Polymers zur Entfernung der Kristalle, Strecken von Polymerfilmen bzw. Folien und Auslaugen löslicher Komponenten aus einem Polymer. Die Poren können in situ gebildet werden durch Anwendung eines Polymers, das quillt und porös wird oder das eine wasserlösliche porenbildende Komponente enthält, die aus dem Polymer herausgelöst oder ausgelaugt wird und Poren zurückläßt. Beispiele für Polymere, die für die Wand 12 angewandt werden körnen sind in der US-PS 41 60 452 angegeben.

Die semipermeablen Polymere, die angewandt werden können zur Herstellung der Membran 17 sind für Wasser durchlässig und für andere Bestandteile des Kammerinhalts 13 und des Körpers 15 im wesentlichen undurchlässig. Beispiele für derartige Polymere sind Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Dimethylcelluloseacetat, Celluloseacetatäthylcarbamat und andere Celluloseäther und -ester. Um der Membran 17 Flexibilität und Dehnbarkeit zu verleihen, kann es günstig sein, einen oder mehrere Weichmacher zu dem semipermeablen Polymer zuzusetzen. Beispiele für derartige Weichmacher sind

Dimethyl-phthalat, Dipropyl-phthalat,

Di(2-äthylhexyl) phthalat,

Di-isopropyl-phthalat, Diamyl-phthalat und

Dicapryl-phthalat;
Alkyl- und Aryl-phosphate wie

Tributyl-phosphat.Trioctyl-phosphat,

Tricresyl-phosphat und Triphenyl-phosphat:
Alkyl-eitrat und Citrat-ester wie

Tributyl-citrat, Triäthyl-citrat und

Acetyl-triäthylci trat;
Alkyl-adipa.te wie

Dioctyl-adipat. Diäthyl-adipat und

Di(2-methoxyäthyl)-adipat;
Dialkyl-tartrate wie

Diäthyl-tartrat und Dibutyltartrat;
Alkvl-sebacate wie

Diäthyl sebacat, Dipropyl-sebacat und
Dinonyl-sebacat;
Alkyl-succinate wie

Diäthyl-succinat und Dibutyl-succinat;
Alkyl-glykolate, Alkyl-glycerir.ester, Glykoiester und Glycerinester wie

GIycerin-diacetat,GIycerin-triacetat
Glycerin-monolacetat-diacetat,
Methyl-phthalyl-äthyl-glykolat,
ίο Butyl-phthalyl-butyl-glykolat,

Äthylen-glykol-diacetat,
Äthylen-glykol-dibutyrat,
Triäthylen-glykol-diacetat,
Triäthyl-glykol-dibutyrat und
Triäthylen-glykol-dipropionat

Osmotisch wirksame lösliche Stoffe, die in dem Körper 15 angewandt werden können, umfassen organische und anorganische Verbindungen, die in Lösung einen hohen osmotischen Druck besitzen. Derartige lösliche Stoffe sind unter aperem Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogenphosphat, Mannit, Harnstoff, Saccharose 'jnd ähnliches. Andere osmotische wirksame Stoffe sind z. B. in den US: PS 38 54 770 und 40 77 407 angegeben.

Quellfähige Polymere, die in dem Körper 15 angewandt werden können, sind die leichtvernetzten Hydrogele, die in Gegenwart von Wasser stark quellen ohne sich zu lösen und üblicherweise eine V&lumenvergrößerung um das 5- bis 50fache zeigen. Beispiele für Hydrogele sind Poly(hydroxyalkyl-methacrylate, Polyacrylamid), Polymethacrylamid), Poly(N-vinyI-2-pyrroüdon), anionische und kationische Hydrogele, Polyelektrolyt-Komplexe, ein wasserunlösliches in Wasser quellbares Copolymer, das hergestellt worden ist durch Bildung einer Dispersion feinteiliger Copolymere von Maleinsäureanhydrid mit Styrol, Äthylen, Propylen, Butylen oder isobutylen, vernetzt mit ungefähr 0,0(M bis ungefähr 0,5 mol eines mehrfach ungesättigten Vernetze zungsmittels pro mol Maleinsäureanhydrid in dem Copolymer, die in Wasser quellbaren Polymere von N-Vinyliactamen, halbfestes vernetztes Poly(vinyl-pyrrolidon), mit Diestern vernetzte Polyglucanhy.irogele und anionische Hydrogele von heterocyclischen N-Vi-•*5 nyl-Monomeren.

Das Gas-erzeugende Paar, das in dem Körper 15 angewandt werden kann, umfaßt eine feste sauere Verbindung und eine basische Verbindung, die sich lösen und in Gegenwart von Wasser unter Bildung von "'" Kohlendioxid reagieren. Die sauren Komponenten umfassen organische Säuren wie Apfelsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Itaconsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Adipinsäure, Bernsteinsäure, Mesakonsäure und anorganische Säuren wie Sulfamin- oder Phosphorsäure sowie saure Salze wie Mononatriumcitrat, Kuliumhydrogentartrat und Kaliumbitartrat. Die basischen Komponenten umfassen Metallcarbonate, Bicarbonate wie Alkalicarbonate und Bicarbonate. Beispiele hierfür sind Lithium-, Natrium- und Kaliumcarbonate und ^bicarbonate und die Erdalkaliverbindungen Magnesium- und Kaliumcarbonate und -bicarbonate Die Säure und Base des Paares sind vorzugsweise in stöchiometrischer Menge vorhanden.

Der Wirkstoffspender kann nach Standardverfahren

*>"> hergestellt werden. Zum Beispiel wird zunächst der Körper 15 hergestellt indem ein osmotisch wirksamer Stoff, ein Gas erzeugendes Paar oder ein quellfähiges Polymer mit einem semipermeablen Poivmerfilm

umgeben wird und dann das wasserlösliche wirkstoffhaltige Mittel 14 auf den Körper 15 aufgebracht wird. Die Wand 12 wird dann auf die entstandene Kombination durch Formen. Aufsprühen. Eintauchen oder ähnliches aufgebracht. Nach einem anderen "'> Verfahren wird zunächst die Hülle 12 gegossen und dann in einen offenen Behälter eingebracht und anschließend mit dem Wirkstoff-haltigen Mitteln 14 und dem Körper IS gefüllt und anschlieBend verschlossen und abgedichtet

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert Soweit nicht anders angegeben sind unter % und Teilen jeweils Gewichts-% bzw. Gewichtsteile zu verstehen.

Beis piell

Zunächst wurde ein sich ausdehnender Körper hergestellt durch Verpressen von 125 mg Natriumchlorid und anschließendes Überziehen des gepreßten Natriumchlorids (air suspension machine) mit einem -° Mittel, umfassend 70% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32% und 30% Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400. gelöst in Methylenchlorid-Methanol 80 :20 (Volumen) bis ein dehnbarer Film auf dem Körper entstanden war. -'⁵

Anschließend wurden 235 mg üockenes Procainamid mit dem Körper vermischt und das Gemisch verpreßt. Dieses verpreßte Gemisch wurde dann in der gleichen Vorrichtung mit einem Mittel überzogen, bestehend aus 65 g Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32%, ^Jl) 41g Hexanhexol. 11,7g Polyäthylenglykol 400 und einem Lösungsmittel, bestehend aus 19 ml Aceton und 375 ml Wasser. Der Überzug besaß eine Dicke von 175μπι.

15

Beispiel 2

Zunächst wurde ein sich ausdehnender Körper hergestellt durch Verpressen eines Gemisches von 56,7% Kaliumbicarbonat, 40,2% Zitronensäure und 3% wasserfreiem Magnesiumsilicat und anschließendes Überziehen des Gemisches in der oben angegebenen Vorrichtung mit einem Film, bestehend aus 90% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32%. in dem homogen 10 Gew.-% Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 dispergiert waren. Das ^4:> Beschicken wurde mit Hilfe eines Lösungsmittels, bestehend aus Methylenchlorid : Methanol 80 : 20 (Volumen) durchgeführt.

Anschließend wurde der Körper mit 500 mg Kaliumchlorid umgeben und in einer Manesty-Vorrichtung verpreßt und eine mikroporöse Wand aus Polyvinylchlorid hergestellt durch Auslaugen einer Polyvinylchloridfolie, die das porenbildende Poly(p-dimethylamino-styrol) enthielt. Die Wand wurde gebildet durch Vergießen einer Cyclohexan-Lösung und Verdampfen des Lösungsmittels. Dann wurde eine wäßrige Lösung von Salzsäure angewandt, um den Porenbildner herauszulösen und das mikroporöse Wandmaterial zu erhalten. Das Auslaugen wurde bei Raumtemperatur vorgenommen und die Folie anschließend zur Entfernung der Säure mit destilliertem Wasser gewaschen.

Beispiel 3

Ein Wirkstoffspender in Form einer Tablette zur Verabreichung von Procainamid-hydrochlorid an den Magen-Darm-Trakt eines Warmblüters wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurden 200 mg leicht vernetztes quellfähiges Poly(hydroxyalkyl)methacrylat mit einem Mittel überzogen, enthaltend 70% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32% im Gemisch mit 30% Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400. gelöst in einem Gemisch aus 80 Tciien Methylenchlorid und 20 Teilen Methanol (Volumen) bis das Polymer eingekapselt war. Anschließend wurden 235 mg Procainamid-hydrochlorid zu einer festen Masse verpreßt mit einer Form entsprechend der Form des Körpers 15 und mit diesem durch Ausbreiten eines Tropfens von flüssigen Celluloseacetaten zwischen den aufeinanderliegender! Flächen verbunden. Dann wurde die entstandene Kombination mit einer Wand aus einem mikroporösen Polypropylen umgeben, mit einem Porenvolumen von 0,565 bis 0.075 cmVg, einer Dichte von 0,60 bis 0,85 g/cm³ und einer Porengröße von 0,15 bis 5 μπι (150 bis 5000 Ä).

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffspender können selbstverständlich außer zur Verabreichung von Arzneimitteln zur Verabreichung anderer Wirkstoffe wie Chemikalien für die Landwirtschaft, zur Behandlung von Wasser und ähnlichem angewandt werden.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs durch Diffusion, umfassend eine mikroporöse formbeständige Wand, die eine Kammer mit wasserlöslichem Wirkstoff umschließt, dadurch gekennzeichnet, daß die Kammer zusätzlich einen Körper enthält, der sich als Reaktion auf die Absorption von Wasser ausdehnt.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Körper aus einem Kern aus einem osmotisch wirksamen löslichen Stoff und einer dehnbaren semipermeablen Membran, die den Kern umschließt, besteht.