DE3015870A1 - Vorrichtung zur abgabe eines wirkstoffs durch diffusion - Google Patents

Vorrichtung zur abgabe eines wirkstoffs durch diffusion

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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas

Description

Alza Corp. · <§·
Beschreibung Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs durch Diffusion
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs (Wirkstoffspender).besonders eine solche bei der der Wirkstoff ein Arzneimittel ist und die über einen Diffusionsmechanismus arbeitet, bei dem Wasser durch eine mikroporöse Wand in die Abgabevorrichtung eindringt und der Wirkstoff in Lösung durch die mikroporöse Wand aus der Vorrichtung hinaus diffundiert.
eine /
Die Erfindung betriffν durch Diffusion wirksame Abgabevorrichtungen, die in wässriger Umgebung angewandt werden sollen und einen inneren Kern aus einem wasserlöslichen Wirkstoff-haltigen Kittel besitzen, der von einem Überzug oder einen Wand aus einem Polymer umgeben ist, das quillt und dadurch porös wird und den Durchgang von Wasser erlaubt, das den Kern erreicht und den Wirkstoff bzw. das Wirkstoffhaltige Mittel löst. Die entstehende Lösung des Wirkstoffs diffundiert durch die Poren in der Wand aus der Vorrichtung hinaus. So lange die Lösung mit dem Wirkstoff gesättigt ist, ist die Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs im wesentlichen konstant. Wenn Wirkstoff aus der Vorrichtung abgegeben wird,sinkt die Konzentration an Wirkstoff in der Lösung schließlich bis unterhalb des Sättigungsgrades. Wenn dieser Punkt eintritt nimmt die Abgabegeschwindigkeit ab und folgt einer Kinetik erster Ordnung.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung(die Zeit zu verlängern, innerhalb der die Lösung des. Wirkstoffs in dem Kern gesättigt bleibt und damit die Zeit zu verlängern innerhalb der die Abgabegeschwindigkeit im wesentlichen konstant ist.
durch
Die Erfindung betrifft eine/Diffusion wirksame Abgabevorrichtung für einen Wirkstoff umfassend eine äußere mikroporöse Wand bzw. Hülle, die eine innerte Kammer umschließt sowie ein wasserlösliches,
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,+ ORIGINÄDiNSPECTED
wlrkstoffhaltiges Mittel, das in der Kammer enthalten ist. Die Abgabevorrichtung ist dadurch gekennzeichnet, daß die Kammer zusätzlich mindestens einen Körper enthält, der sich als Reaktion auf die Absorption von Wasser ausdehnt wie einen Körper umfassend einen Kern aus einem osmotisch wirksamen gelösten bzw. löslichen Stoff, ein unter Bildung eines Gases reagierendes Paar oder ein in Wasser quellendes Polymer sowie eine dehnbare semipermeable Membran die diesen Kern umschließt.
Bei der Anwendung wird der Wirkstoffspender in eine wässrige Umgebung gebracht und Wasser diffundiert von der Umgebung durch die Poren der mikroporösen Wand in die innere Kammer, wo es das Wirkstoff-haltige Mittel bzw. den Wirkstoff löst und eine gesättigte Lösung bildet. Die entstandene Lösung diffundiert durch die Poren aus dem Spender heraus. Gleichzeitig wird innerhalb der Kammer Wasser durch die semipermeable Wand des Körpers in den diesem aufgesaugt. Der Körper vergrößert sich als. Reaktion auf das aufgesaugte Wasser, aufgrund des hydrostatischen Druckes ( wenn der Kern des Körpers aus einem osmotisch wirksamen löslichen Stoff besteht,durch Quellen,wenn der Kern des Körpers aus einem in Wasser quellfähigen Polymer besteht( und aufgrund des pneumatisch Druckes ,wenn der Kern des Körpers aus einem Gas entwickelden Paar besteht. Durch das Einsaugen des Wassers in den Körper verringert sich die Menge an Wasser, die zum Lösen des Wirkstoffs zur Verfügung steht und durch die Ausdehnung des Körpers verringert sich das Volumen in der Kammer, das von der Lösung des Wirkstoffs bzw. des Wirkstoff-haltigen Mittels eingenommen werden kann. Das führt dazu, daß die· Sättigungsbedingungen über längere Zeit aufrechterhalten bleiben.
Bei den beiliegenden Figuren zeigt:
Fig. 1 eine verglößerte perspektivische Ansicht einer Abgabevorric tung in Form einer Tablette zu oralen Verabreichung eines Arzneimittels an Warmblüter;
Fig. 2 eine teilweise schematische aufgeschnittene Ansicht der Vorrichtung nach Fig. 1 während der Anwendung und
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Fig. 3 eine Kurve, die die theoretische Abgabe geschwindigkeit des Arzneimittels aus der Vorrichtung der Fig. 1 gegen die Zeit angibt, verglichen mit der theoretischen Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels aus einer bekannten Vorrichtung gegen die Zeit.
Im einzelnen zeigen die Figuren 1 und 2 einen allgemein als 10 bezeichneten Wirkstoffspender in Form einer Tablette. Der Wirkstoff spender 10 besteht aus einem Spender 11 dessen Äußeres von einer formbeständigen Wand 12 gebildet wird, die eine Vielzahl von Poren 16 besitzt, die zur Illustration kreisförmig dargestellt sind. Die Wand bzw. Hülle 12 umschließt eine innere Kammer 13· Diese Kammer 13 enthält ein wasserlösliches Arzneimittel 14 und einen ausdehnbaren Körper 15. Der Körper 15 besteht aus einer äußeren dehnbaren semipermeablen Membran 17, die einen inneren Kern 18 aus einem osmotisch wirksamen Mittel, einem in Wasser quellbaren Polymer oder einem ein Gas entwickelnden Paar umschließt.
Die Vorrichtung 10 in Form einer Tablette wirkt folgendermaßen nach dem sie Wasser aufgenommen hat. Wasser aus dem Magen-Darm-Trakt diffundiert durch die Poren 16 der Wand 12 in den Spender und löst das Mittel 14. Das Mittel 14 ist in Fig. 2 in Lösung angegeben.
Wenn es in Lösung ist, diffundiert das Mittel 1.4 durch die Poren
& ' Spender-
nach außen in den Magen-Darm-Trakt. Wenn in dem'Vasser enthalten ist, wird der Körper 15 aktiviert. Wasser aus der Lösung des Mittels 14 diffundiert durch die semipermeable Membran 17 und erreicht den Kern 18. Wenn der Kern 18 aus einem OEmotisch wirksamen löslichen Stoff besteht, löst das Wasser diesen Stoff und es entsteht ein osmotischer Druckgradient über die Membran 17 zwischen der Lösung des Mittels 14 und der Lösung des osmotisch wirksamen Stoffes. Das führt dazu, daß weiteres Wasser durch die Membran 17 in den Körper 1.5 aufgesaugt wird. Der entstehende hydraulische Druck führt dazu, daß der Körper 15 sich ausdehnt. Wenn der Kern 16 aus einem in Wasser quellfähigen Polymer besteht führt das eindringende Wasser zu einer Quellung des Polymers und damit zu einer Verglößerung des Körpers 15. Wenn der Kern 18 aus einem ein Gas entwickelnden Paar besteht führt das Wasser zur Reaktion dieses Paares und zur Bildung. von Gas. Der entstehende pneumatische Druck führt ebenfalls zu einer Vergrößerung des Körpers 15. Dadurch, daß der Körper 15 Wasser abdorbiert/verringert er den Wassergehalt der Lösung des Mittels
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Und da sich der Körper 15 ausdehnt.verringert er das Volumen innerhalb der Kacmer 13f das von der Lösung des Mittels 14 eingenommen werden kann. Das Gesamtergebnis dieser kombinierten Wirkung besteht darin, daß die Lösung des Mittels 14 gesättigt bleibt und damit eine gleichmäßige Aktivität beibehält.
Die Fig. 3 zeigt die Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels gegen die Zeit für den Wirkstoffspender der Fig. 1 (punktierte Linie DEF) im Vergleich zu einem ähnlichen Wirkstoffspender der keinen sich ausdehnenden Körper 15 enthält (durchgezogene Linie ABC). Wie aus dieser Figur hervorgeht, wird die Zeit der konstanten Abgabegeschwindigkeit von der Zeit B nach der Zeit E hin verlängert und die Abnahme von einer konstanten Geschwindigkeit bis zur Erschöpfung der Vorrichtung ist sehr viel schneller im Falle des Wirkstoffspenders nach Fig. 1.
Das mikroporöse Material^ aus dem die Wand oder Hülle 12 besteht( besitzt eine Vielzahl mikroskopischer miteinander verbundener Poren oder Hohlräume, wenn der Wirkstoffspender angewandt wird. Die Poren machen im allgemeinen 5 bis 95 % des Volumens des Materials aus und besitzen eine Größe im Bereich von 0,005 bis 100 / Die Poren können von vorneherein in dem Material vorhanden sein oder sie können im Magen-Darm-Trakt in situ gebildet WErden. Die Polymere, die angewandt werden können zur Herstellung derartiger Materialien sowie die Verfahren zur Bildung der Poren sind bekannt Beispiele für Verfahren zur vorherigen Erzeugung von Poren sind Ätzen eines Polyerms durch Spurbildung (nuclear tracking^ Kühlen einer Polymerlösung unter Bildung von Lösungsmittelkristallen in dem Polymer und anschließendes Härten des Polymers zur Entfernung der Kristalle, Strecken von Polymerfilmen bzw. Folien und Auslauge löslicher Komponenten aus einem Polymer. Die Poren können in situ gebildet werden durch Anwendung eines Polymers, das quillt und porös wird oder das eine wasserlösliche porenbildende Komponente enthält, die aus dem Polymer herausgelöst ader ausgelaugt wird und Poren zurückläßt. Beispiele für Polymere, die für die Wand 12 angewandt werden Rönnen sind in der US-PS 4 160 452 angegeben.
*(50 S bis 100 /um)
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Die semipermeable!Polymere, die angewandt werden können zur Herstellung der Membran 17 sind für Wasser durchlässig und für andere Bestandteile des Kammerinhalts 13 und des Körpers 15 im wesentlichen undurchlässig. Beispiele für derartige Polymere sind Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Dimethylcelluloseacetat, Celluloseacetatathylcarbamat und andere Celluloseäther und -ester. Um der Membran 17 Flexibiliöt und Dehnbarkeit zu verleihen kann es günstig sein, einen oder mehre Y&chmacher zu dem semipermeablen Polymer zuzusetzen. Beispiele für derartige Weichmacher sind Dimethyl-phthalat, Dipropyl-phthalat, Di(2-äthylhexyl)-phthalat, Di-isopropyl-phthalat, Diamyl-phthalat und Dicapryl-phthalat; Alkyl- und Aryl-phosphate wie Tributyl-phosphat, Triocytyl-phosphat, Triaesyl-phosphat und Triphenyl-phosphat; Alkyl-citrat und Citrat-ester wie Tributyl-citrat, Triäthyl-citrat und Acetyl-triäthylcitrat; Alkyl-adipate wie Dioctyl-adipat, Diäthyl-adipat und Di(2-methoxyäthyl)-adipat, Diälkyl-tarträte wie Diäthyl-tartrat und Dibutyltartrat ; Alkyl-sebacate wie Diäthyl-sebacat , Dipropyl-sebacat. j und Dinonyl-sebacat; Alkyl-suecinate wie Diäthyl-succinat und Dibutyl-succinat; Alkyl-glykolate, Alkyl-glycerinester, Glykolester j und Glycerinester wie Glycerin-diacetat, Glycerin-triacetat, Glycerinmonolacetat-diacetat, Methyl-phthalyl-äthyl-glykolat, Butyl-phthalylbutyl-glykolat, Äthylen-glykol-diacetat, Äthylen-glykol-dibutyrat, Triäthylen-glykol-diacetat, Triäthyl-glykol-dibutyrat und Triäthylen-glykol-dipropionat.
Osmotisch wirksame lösliche Stoffe die in dem Körper 15 angewandt werden können, umfassen organische und anorganische Verbindungen, dier Lösung einen hohen osmotischen Druck besitzen. Derartige lösliche Stoffe sind unter anderem Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, J Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumcarbonat, j Kaliumhydrogenphosphat, Mannit, Harnstoff, Saccharose und ähnliches, i Andere osmotische wirksame Stoffe sind z.B. in den US-PS 3 854 770 ' j und 4 077 407 angegeben. j
Quellfähige Polymere, die in dem Körper 15 angewandt werden können sind die leichtvernetzten Hydrogele, die in Gegenwart von V7asser stark quellen ohne sich zu lösen und üblicherweise eine Volumen-
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. 7-
vergrößerung um das 5*bis 50-fache zeigen. Beispiele für Hydrogele sind Poly(hydroxyalkyl-methacryla·^ , Poly(acrylamid), Poly(methacrylamid), PoIy(N-vinyl-2-pyrroliccn), anionische und kationische Hydrogele, Polyelektrolyt-Kcnplexe, ein wasserunlösliches in Wasser quellbares Copolymer, das hergestellt worden ist durch Bildung einer Dispersion feinteiliger Copolymere von Maleinsäureanhydrid mit Styrol, Äthylen, Propylen, Butylen oder Isobutylen vernetzt mit ungefähr 0,001 :is ungefähr 0,5 mol eines mehrfach ungesättigten Vernetzungsmittels pro mol Maleinsäureanhydrid in dem Copolymer, die in Wasser quellbaren Polymere von N-Vinyllactamen, halbfestes vernetzte Poly(vinyl-pyrrolidon) f mit Diestern vernetzte Polyglucanhydrogele und arrionische Hydro gele von heterocyclischen N-Vinyl-Monomeren.
Das Gas-erzeugende Paar, das in dem Körper 15 angewandt werden kartfijumfaßt eine feste sauere Verbindung und eine basische Verbindung, die sich lösen und in Gegenwart von Wasser unter Bildung von Kohlendioxid reagieren. Die sauren Komponenten umfassen organische Säuren wie Apfelsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Itacon-. säure, Maleinsäure, Zitronensäure, Adipinsäure, Bernsteinsäure, Mesakonsäure und annorganische Säuren wie Sulfamin- oder Phospharsäure sowie saure Salze wie Mononatriumcitrat, Kaliumhydrogentartrat und Kaliumbitartrat. Die basischen Komponenten umfassen Metallcarbonate, Bicarbonate wie Alkalicarbonate und Bicarbonate. Beispiele hierfür sind Lithium-, Natrium-und Kaliumcarbonate und -bicarbonate und die Erdalkaliverbindungen Magnesium- und Kaliumcarbonate und-bicarbonate. Die Säure und Base des Paares sind vorzugsweise in stöchiometrischer Menge vorhanden.
Der Wirkstoffspender kann nach Standardverfahren hergestellt werden. Z.B. wird zunächst der Körper 15 hergestellt in/dem ein osmotisch wirksamer Stoff.ein Gas erzeugendes Paar oder ein quellfähiges Polymer mit einem semipermeablen Polyr,erfilm umgeben wird und dann das wasserlösliche wirkstoffhaltige ?Iittel 14 auf den · Körper 15 aufgebracht wird. Die Wand 12 wird dann auf die entstandene Kombination durch Formen, Aufsprühen, Eintauchen ader ähnliche aufgebracht. Nach einem anderen Verfahren wird zunächst die Hülle 12 gegossen und dann in einen offenen Behälter eingebracht und an-
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schlieisnd mit dem Wirkstoff-haltigen Mittel 14 und dem Körper 15 gefüllt und anschließend verschlossen und abgediente":.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Soweit nicht anders angegeben sind unter % und Teiler, jeweils Gewichts-% bzw. Gewichtsteile zu verstehen.
BEISPIEL 1
Zunächst wurde ein sich ausdehnender Körper hergestellt durch Verpre=sen von 125 mg Natriumchlorid und anschließendes Überziehen des gepreßten Natriumchlorids (air suspension machine) mit einem Mitte], umfassend 70 % Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 % und 30 % Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 gelöst in Methylenchlorid-Methanol 80:20 (Volumen) bis ein dehnbarer Film auf dem Körper entstanden war.
Anschließend wurden 235 mg trockenes Procainamid mit dem Körper vermischt und das Gemisch verpreßt. Dieses verpreßte Gemisch wurde iann in der gleichen "Vorrichtung mit einem Mittel überzogen, bestehend aus 65 g Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 %, 41 g Hexanhexol, 11,7 g Polyäthylenglykol 400 und einem Lösungsmittel bestehend aus 19 ml Aceton und 375 ml Wasser. Der Überzug besaß eine Dicke von 175 /um.
BEISPIEL 2
Zunächst wurde ein sich ausdehnender Körper hergestellt durch Verpressen eines Gemisches von 56,7 96 Kaliumbicarbonat, 40,2 % Zitronensäure und 3 % wasserfreiem Magnesiumsilicat und anschließendes Überziehen des Gemisches in der oben angegebenen Vorrichtung nit einem Film, bestehend aus 90 % Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 %, in dem homogen 10 Gew.-% Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 dispergiert waren. Das Beschickten wurde mit Hilfe eines Lösungsmittels, bestehend ais Methylenchlorid : Methanol 80:20 (Volumen) durchgeführt.
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Anschließend wurde der Körper mit 500 mg Kaliumchlorid umgeben und in einer Manesty-Vorrichtung verpreßt und eine mikroporöse Wand aus Polyvinylchlorid hergestellt durch Auslaugen einer Polyvinylchloridfolie, die das porenbildende Poly(p-dimethylamino-styrol) enthielt. Die Wand wurde gebildet durch Vergießen einer Cyclohexan-Lösung und Verdampfen des Lösungsmittels. Dann wurde eine wässrige Lösung von Salzsäure angewandt, um den Porenbildner herauszulösen und das mikroporöse Wandmaterial zu erhalten. Das Auslaugen wurde bei Raumtemperatur vorgenommen und die Folie anschließend zur Entfernung der Säure mit destilliertem Wasser gewaschen.
BEISPIEL 3
Ein Wirkstoffspender in Form einer Tablette zur Verabreichung von Procainamid-hydrochlorid an den Mangen-Darm-Trakt eines Warmblüters wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurden 200 mg leicht vernetztes quellfähiges Poly(hydroxyalkyl)methacrylai mit einem Mittel überzogen, enthaltend 70 % Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 % im Gemisch mit 30 % Poly äthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400, gelöst in einem Gemisch aus 80 Teilen Methylenchlorid und 20 Teilen Methanol (Volumen) bis das Polymer eingekappselt war. Anschließend wurden 235 mg Procainamid-hydrochlorid zu einer festen Masse verpreßt mit einer Form entsprechend der Form des Körpers 15 und mit diesem durch Ausbreiten eines Tropfens von flüssigen Celluloseacetaten zwischen den aufeinanderliegenden Flächen verbunden. Dann wurde die entstandene Kombination mit einer Wand aus einem mikroporösen Polypropylen umgeben, mit einem Porenvolumen von 0,565 bis 0,075 cm /g. einer Dichte von 0,60 bis 0,85 g/cnr und einer Porengröße von 0,15 bis 5 /um (150 bis 5000S).
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffspender können selbstverständlich außer zur Verabreichung von Arzneimitteln zur Verabreichung anderer Wirkstoffe wie Chemikalien für die Landwirtschaft, zur Behandlung von Wasser und ähnlichem angewandt werden.
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Claims (2)

Patentansprüche
1. Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs durch Diffusion, umfassend eine mikroporöse Wand, die eine innere Kammer umschließt sowie ein wasserlösliches wirksames Mittel, das in der Kammer enthalten ist, dadurch gekennzeichnet , daß die Kammer zusätzlich einen Körper enthält, der sich als Reaktion auf die Absorption von Wasser ausdehnt.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Körper aus einem Kern aus einem osmotisch wirksamen löslichen Stoff, einem Gas-erzeugenden Paar oder einem in Wasser quellfähigen Polymer und einer dehnbaren semipermeable Membran, die den Kern umschließt besteht.
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DE3015870A 1979-02-12 1980-04-24 Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs durch Diffusion Expired DE3015870C2 (de)

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