DE2952115B1 - Rosmarinsaeure-Phospholipid-Komplex - Google Patents

Rosmarinsaeure-Phospholipid-Komplex

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    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
    • C07F9/106—Adducts, complexes, salts of phosphatides

Description

Zur Bekämpfung von entzündlichen Prozessen finden bereits eine große Anzahl von Substanzen Verwendung. Unter den bekannten Substanzen können Steroide, Pyrazolon-Verbindungen, Phenylessigsäure- Derivate bzw. Pheny!propionsäure-Derivate oder Indolessigsäuren, insbesondere indometacin, eingesetzt werden.
Alle zur Zeit eingesetzten Substanzen haben jedoch den Nachteil, daß sie erhebliche Nebenwirkungen zeigen, wie z. B. Sodbrennen, Bildung von Ulcera oder sogar Magen- und Darmblutungen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, neue Substanzen aufzufinden, die möglichst untoxisch sind und eine ausgezeichnete Magenverträglichkeit zeigen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die neuen Rosmarinsäure-Phospholipid-Komplexe eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirkung und eine wesentlich größere therapeutische Breite als die bisher bekannten Verbindungen auf diesem Gebiet zeigen. Die neuen Komplexe zeigen weiterhin atherosklerosehemmende sowie immunstimulierende Eigenschaften. Die neuen Komplexe zeichnen sich weiterhin durch eine äußerst geringe Toxizität und eine hervorragende Magenverträglichkeit aus.
Rosmarinsäure (3,4-Dihydroxy-a-[[3-(3,4-dihydroxyphenyl)-1 -oxo-2-propenyl j-oxyj-phenylpropionsäure)
kommt als Bestandteil in verschiedenen Pflanzen, wie z.B. Rosmarinus officinalis (Ricerca sei. 1958, 28, 2329-33), Melissa officinalis (Arch. Pharm. 1960, 293, 1043-8) oder Teucrium scorodonia (Planta Med. 1965, 13,3,331-45) u. a. Pflanzen vor. Die Rosmarinsäure kann durch Extraktion aus diesen Pflanzen gewonnen werden. Des weiteren kann die Rosmarinsäure auch aus Pflanzenzellkulturen von Coleus blumei (Naturwissenschaften 1977,64,11,585-86) gewonnen werden.
Rosmarinsäure-enthaltende Extrakte wurden auf kreislaufstimulierende Wirkung (Deutsche Apotheker-Zeitung 1964, Bd. 104, S. 287-289) und antimikrobielle Eigenschaften (N. Z. Alimkhodzhaeva et al., s. Chemical Abstracts 82/167491) getestet. Eine antiphlogistische bzw. entzündungshemmende Wirkung wurde bisher von Rosmarinsäure nicht beschrieben. Die neuen Komplexe aus Rosmarinsäure und Phospholipiden wurden bisher nicht beschrieben und zeichnen sich durch ihre ausgezeichnete Wirksamkeit und hohe Verträglichkeit aus.
Als Phospholipide kommen natürliche wie synthetische Phospholipide in Frage. Als natürliche Phospholipide (pflanzlichen oder tierischen Ursprungs) kommen insbesondere Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylinosit, Phosphatidylserin, Kephalin, Lysolecithin, Phosphatidylglycerol, z. B. aus der Sojabohne oder dem Ei in Frage, sowie Mischungen dieser Phospholipide, z. B. die im Handel erhältlichen Phosphatidylcholine oder Phosphatidylcholin-Mischungen, wie Phospholipon 100, Phospholipon 100 H oder Phospholipon 80 und Phospholipon 45, sowie Calciumphosphatidylcholin-chlorid.
Phospholipon 100
Phospholipon 100 H
Phospholipon 80
Phospholipon 45
95% ig natürliches Phosphatidylcholin aus der Sojabohne
98%ig vollhydriertes Phosphatidylcholin aus der Sojabohne
Phospholipide aus der Sojabohne mit 75% Phosphatidylcholin und 12% Phosphatidylethanolamin
alkoholische Phospholipide aus Sojabohne mit 55% Phosphatidylcholin
Als synthetische Phosphatide kommen z. B.
Ditetradecanoylphosphatidylcholin,
Dihexadecanoylphosphatidylcholin,
Dioleylphosphatidylcholin oder
Dilinolylphosphatidylcholin,
insbesondere jedoch Dipalmitoylphosphatidylcholin in Frage.
Als ganz besonders günstig als Komplexbildungskomponente haben sich erwiesen und daher besonders bevorzugt sind Phosphatidylcholin, hydriertes Phosphatidylcholin und Calciumphosphatidylcholinchlorid.
Zur Hersteilung der Komplexe wird die Rosmarinsäure mit dem entsprechenden Phospholipid im Mol-Verhältnis von 1 :2 umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt durch intensives Emulgieren und Mischen in Wasser.
Die Bestimmung der antiphlogistischen Wirksamkeit erfolgte nach dem Rattenpfotenödem-Test nach HiIIebrecht (J. Hillebrecht, Arzneim. Forsch. 1954, Bd. 4, S. 607). Hierbei wurde an je einer Hinterpfote von Ratten im Gewicht von 200 g bis 250 g durch subplantane Gabe von Carragenin (0,5%ig in NaCl-Lösung 0,9%ig) in einer Menge von 0,1 ml Lösung je Pfote ein Odem erzeugt. Nach Gabe der Testsubstanz, die in der Regel ein Volumen von 10 ml je kg Körpergewicht nicht überschreiten soll, wird das Volumen der Pfote in einem Oberlauf ermittelt. Nach 3 Stunden wird der Endwert festgestellt Je Dosis wird der Versuch mit 10 Versuchsund 10 Kontrolltieren eines Geschlechtes durchgeführt und mit der gleichen Tierzahl des anderen Geschlechtes wiederholt. Zur Auswertung wird die prozentuale Hemmung des Ödems gegenüber der Kontrollgruppe angegeben.
Dabei wurden folgende Werte ermittelt: ORIGINAL INSPECTED
3
Tabelle 1:
Antiphlogistische Wirkung		 29 52 115 4 5,6
-34		 8,3
-49
Rosmarinsäure-
Phosholipid-Komplex		 Indometacin
Dosis (mg/kg p.o.)
Hemmeffekt (%)		 0,1 1,0 10,0
- 22 - 24 - 29		 3,2
-21
Die Bestimmung der Ulcusbildung erfolgte nach W. J. R. Whittle, Brit J. Pharmacology 1975, Bd. 55, S. 242 - 43, L Mariani, Europ. J. Toxicol. Eviron, 1975, Bd. 8, S. 335-39, R. Menguy und L Desbaillets, Proc. Soc. Exp. Bk). Bd. 125, S. 1108. Bei den Versuchen wurden je Dosis und Kontrolle 10 weibliche und 10 männliche Wistarratten (120 bis 150 g), die 16 Stunden nüchtern gehalten wurden, verwendet. Die Provokation des blutigen Magengeschwüres erfolgt durch orale Applikation des Wirkstoffes. Nach 3,5 Stunden werden die Tiere getötet, der Magen entnommen, längs der großen Kurvatur geöffnet und auf eine Styroporplatte gespannt Ermittelt wird der mittlere Ulcusfaktor des Versuches und der Kontrollgruppe.
Tabelle 2: Ulcusinduzierende Wirkung an der Ratte
Rosmarinsäure-Phospholipid-Komplex
Indometacin
Dosis (mg/kg p.o.)
Effekt
10 0
= keine Ulcusinduktion = mäßige Ulcusinduktion = starke Ulcusinduktion = sehr starke Ulcusinduktion 316
0
3,2
5,6
7,5
Die Toxizität wurde an der Maus versucht Tabelle 3:
Rosmarinsäure- Phospholipid-
Komplex
Dosis (mg/kg p.o.) 1000
Letalität (%) 0
38 50
Wie sich aus den Tabellen ergibt, zeigen die neuen Komplexe eine ausgezeichnete antiphlogistische Wirksamkeit bei sehr geringer Toxizität und keinerlei Ulcusbildung.
Die erfindungsgemäßen Rosmarinsäure-Phospholipid-Komplexverbindungen können leicht zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, indem eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen, die sich enteral oder parenteral verabreichen lassen, gemischt werden.
So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie z. B. Lactose, Dextrose, Sucrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycerin und Schmiermittel, z. B. Kieselerde, Talg, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium oder Calciumstearat und/oder PoIyäthylenglykol ausweisen. Tabletten enthalten ebenfalls
Indometacin
Bindemittel, z. B. Magnesium, Aluminiumsilikat, Stärke, wie Mais, Weizen, Reis, Gelatine, Methylcelhilose, Natrium, Carboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Sträken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Süßmittel. Ferner kann man die Rosmarinsäure-Phospholipid-Komplex verbindungen in Form von injizierbaren z. B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder Infusionslösungen einsetzen. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wäßrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z. B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt werden.
Beispiel 1
100 mg Rosmarinsäure [MG : 364] und 46,1 mg Phospholipon 100H [MG:800] (Molverhältnis 1:2) werden in 100 ml Wasser gegeben und durch intensives Rühren dispergiert Nach längerem Stehen entsteht ein Bodensatz, der durch kurzes Aufschütteln wieder zu dispergieren ist
Erhalten wird der Rosmarinsäure-Phospholipid-Komplex des vollhydrierten Phosphatidylcholins.
Beispiel 2
10 mg Rosmarinsäure werden in 100 ml H2O gelöst. Dazu gibt man 47,5 mg vollhydriertes Calcium-Phosphatidylcholin-chlorid und dispergiert durch intensives Röhren. Nach längerem Stehen setzt sich ein Bodensatz ab, der durch kurzes Aufschütteln wieder dispergiert werden kann.
Die Komplexbildung wurde durch physikalisch-chemische Messung in Chloroform/Methanol mit mit 31P markiertem Dipalmitoylphosphatidylcholin bestimmt. Aufgrund der Meßergebnisse wurde ermittelt, daß sich zwischen Phospholipid und Rosmarinsäure ein hydrophiler Komplex bildet. Die Werte der Relaxationszeit für das markierte 31P des Phospholipids, die bei normalen Lösungen und Mischungen bei 0,6 see liegen, sind infolge der Komplexbindung zur Rosmarinsäure auf 0,4 see. erniedrigt.

Claims (4)

Patentansprüche:
1. Rosmarinsäure- Phospholipid- Komplex.
2. Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekenn- "> zeichnet, als Phospholipid Phosphatidylcholin, hydriertes Phosphatidylcholin oder Calciumphosphatidylcholin-chlorid verwendet wird.
3. Verfahren zur Herstellung von Komplexen aus Rosmarinsäure und Phospholipiden, dadurch ge- ι ο kennzeichnet, daß Rosmarinsäure im Verhältnis 1 :2 unter Rühren mit einem Phospholipid umgesetzt wird.
4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Rosmarinsäure-Phospholipid-Komplex nach Ansprüchen 1 bis 2 enthalten.
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