DE2842089A1

DE2842089A1 - Arzneimittel mit verzoegerter wirkstoffabgabe

Info

Publication number: DE2842089A1
Application number: DE19782842089
Authority: DE
Inventors: Dennis Jamiolkowski; Shalaby Wahba Shalaby
Original assignee: Ethicon Inc
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 1977-09-28
Filing date: 1978-09-27
Publication date: 1979-04-05
Also published as: US4186189A; FR2404436A1; FR2404436B1; JPS5452721A; AU518227B2; GB1592829A; ZA785491B; AU3683478A; CA1100042A

Description

u.Z.: M 753
Case: ETH 432

ETHICON, INC.
Somerville, N.J., V.St.A.

" Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe "

•J5 Arzneistoffe werden im allgemeinen oral oder in Form von Injektionspräparaten verabreicht, und zwar häufig an einer Stelle, die vom Wirkungsort entfernt ist. Innerhalb verhältnismäßig kurzer Zeit wird der Arzneistoff im Kreislauf und über die verschiedenen Organe, von denen mindestens eines das Ziel des Arzneistoffes darstellt, verteilt. Die Einwirkung des Arzneistoffs auf andere Organe als den Wirkungsort kann dabei zu unerwünschten Nebenwirkungen führen. Schließlich wird der Arzneistoff metabolisch abgebaut oder in sonstiger Weise irreversibel durch Ausscheidung oder chemische Desaktivierung aus dem Organismus entfernt.

Bei oraler Verabreichung oder bei der Injektion von Arzneistoffen lassen sich die Konzentration und die Dauer der Verfügbarkeit des Arzneistoffs nicht unabhängig steuern. Nur die Größe der Dosis und die Häufigkeit der Verabfolgung sind einstellbar. Normalerweise liegt der Arzneistoff zunächst in hoher Konzentration vor, die mit seiner Verteilung und dem Verbrauch im Körper allmählich abnimmt.

Zur verzögerten Wirkstoffabgabe wird eine Formulierung des Arzneistoffs mit einem Träger durch Injektion oder Implanta-

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tion verabreicht. Die Zubereitungsform ist derart, daß der Arzneistoff mit vorbestimmter Geschwindigkeit abgegeben wird.·Hierdurch werden unerwünscht hohe Blutspiegelwerte des Arzneistoffes vermieden und der Arzneistoff liegt in optimaler und gleichmäßiger Konzentration über einen längeren Zeitraum vor. Nur der aus dem Arzneimittel abgegebene Arzneistoff unterliegt der Eliminierung durch metabolischen Abbau und Ausscheidung.

in den US-PSen 3 773 919, 3 755 558 und 3 997 512 sind Formulierungen von verschiedenen PolymiIchsäuren, Polyglykolsäuren und Copolymerisaten von Glycolid und Lactid mit einigen bekannten Arzneistoffen beschrieben, die als Implantate oder bei lokaler Anwendung den Arzneistoff langsam ab-"15 geben. Der Zweck dieser Gemische besteht darin, daß der Arzneistoff im Verlauf eines längeren Zeitraums abgegeben wird, während das Polymerisat langsam resorbiert wird. Das Polymerisat selbst reagiert nicht mit dem Körpergewebe und wird zu unschädlichen Produkten abgebaut, die vom Körper metabolisiert oder ausgeschieden werden.

Es wurde nun festgestellt, daß auch Polymerisate von Alkylenoxalat im tierischen Gewebe ohne eine nennenswerte

schädliche Gewebereaktion langsam resorbiert werden. 25

Poly-(alkylenoxalat)-Polymerisate und ihre Herstellung sind bekannt. Beispielsweise beschreiben Carothers u. Mitarb., J.Amer. Chem. Soc. Bd. 52, (1930), S. 3292 die Esteraustauschreaktion von Diolen, wie Äthylenglykol, 1,3-Propandiol oder 1,4-Butandiol, mit Diäthyloxalat zu einem Gemisch von Monomeren, löslichen und unlöslichen Polymerisaten. Die Umsetzung von Oxalsäure mit einem Alkylenglykol zu einem PoIy-' esterharz ist in der US-PS 2 111 762 und die Herstellung von Polyestern mit faserbildenden Eigenschaften aus Dicarbonsäuren und Diolen ist in der US-PS 2 952 652 beschrieben. Die Umsetzung von Äthylenglykol mit Oxalsäure zu faserbil-

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■j denden Polymerisaten wurde jüngst in J.Polym. Sei., Polym. Chem. Ed., Bd. 15 (1977), S. 1855 beschrieben. SuperPolyester mit faserbildenden Eigenschaften, die sich von zweibasigen Säuren und Glykolen ableiten, sind in den US-PSen 2 Ο71 25Ο und 2 Ο71 251 beschrieben. Nach Savinov u.Mitarb. Poly. Sei., ÖSSR, Bd. 6 (1964), S. 1475 besitzen lineare Polyester der Oxalsäure einen hohen Schmelzpunkt, sind in zahlreichen Lösungsmitteln löslich und sind außerdem folienbildend und leicht hydrolysierbar.

Im Stand der Technik findet sich jedoch keine Erwähnung der

Resorbierbarkeit von Poly-(alkylenoxalat)-Polymerisaten im tierischen Gewebe und kein Vorschlag für die Verwendung solcher Polymerisate auf chirurgischem Gebiet. Insbesondere .•j5 findet .sich in der Literatur keine Anregung, Polymerisate von Alkylenoxalaten zur Herstellung von resorbierbaren PoIymerisat-Arzneimittel-Gemlschen zu verwenden.

Aufgabe der Erfindung ist es, neue Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe zur parenteralen Verabreichung zur Verfügung zu stellen. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch Gemische und Kombinationen von mindestens einem Arzneistoff mit einem resorbierbaren Polymerisat aus einem Alkylenoxalat gelöst.

Die Erfindung betrifft somit die in den Patentansprüchen und der Beschreibung gekennzeichneten Gegenstände.

Die erfindungsgemäß verwendeten Polymerisate werden in üblieher Weise nach bekannten Polymerisationsverfahren hergestellt. Die Polymerisate und Arzneistoffe werden als physikalische Gemische oder in Form von chemischen Verbindungen verwendet. Das erfindungsgemäße Arzneimittel aus Polymeri-

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sat und Arzneistoff kann durch Implantation als festes Plätzchen, durch Injektion als Suspension in einer biologisch verträglichen Flüssigkeit, oder in anderer, geeigneter Weise'verabreicht werden.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel sind resorbierbare, nicht irritierende Stoffe, die aus mindestens einem Arzneistoff bestehen, der mit einem resorbierbaren Copolyoxalat-Polymerisat gründlich vermischt oder chemisch gebunden ist. Bei der Implantation im Körper eines Warmblüters wird eine ausreichende Menge des Arzneistoffs mit einer vorher bestimmbaren Geschwindigkeit im Lauf einer längeren Zeit freigesetzt, während das Polymerisat resorbiert wird. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel sind von besonderem Wert für .15 Arzneistoffe, die eine Verabreichung über längere Zeit erfordern, wie beispielsweise bestimmte Fruchtbarkeitsregler oder Hormone, die für eine Hormonersatz-Therapie eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel ermöglichen die kontinuierliche Abgabe des Arzneistoffes im Verlauf längerer Zeit an der Stelle der parenteralen Verabreichung und vermindern dadurch die Applikationshäufigkext und infolgedessen die mit der üblichen Gabe von Injektionen verbundenen Nachteile und Unverträglichkeiten. Die Pc^-CAlkylenosalat^PolynEiisate erfahren im Körper einen biologischen Abbau zu Produkten, die mit dem Körpergewebe nicht reagieren und können durch Einstellung des Molekulargewichts und der Zusammensetzung auf eine bestimmte Hydrolyse und Freisetzung des Arzneistoffes mit bestimmter Geschwindigkeit aus dem Vorrat "zugeschnitten" werden.

Die Bezeichnung "Arzneistoff" ist im breitesten Sinne gemäß Federal Food, Drug and Cosmetic Act, Section 201(2)g, V.St.A. zu verstehen, und betrifft:

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1) Stoffe, die in dem offiziellen United States Pharmacopoeia, offiziellen Homeopathic Pharmacopoeia of the United States oder dem offiziellen National Formulary, bzw. den Nachträgen dazu aufgeführt sind;

2) Stoffe, die zur Verwendung in der Diagnose, Kur, Linderung, Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten bei Mensch und Tier vorgesehen sind;

3) Stoffe (außer Nahrungsmitteln), die zur Beeinflussung der Struktur bzw. irgendeiner Funktion des Körpers von Mensch oder Tier bestimmt sind;

4) Stoffe, die zur Verwendung als eine Komponente von irgendeinem der vorstehend unter 1), 2) oder 3.) aufgeführten Stoffe vorgesehen sind; ausgeschlossen sind dagegen Vorrichtungen oder ihre Komponenten, Teile und Zubehör.

Spezielle Beispiele für verwendbare Arzneistoffklassen sind Mittel, die auf das zentrale Nervensystem wirken, wie Narkotika, beispielsweise Morphin, Narkotika-Antagonisten, wie Naloxon, Psychopharmaka, wie Chlorpromazin und Molindon, angstlösende Mittel, wie Natriumpentobarbital, Antidepressiva, wie Imipramin-hydrochlorid, Stimulantien, wie Methylphenadat und Nikethamid, Hallucinogene, Analgetika, wie Numorphan, Meperidin und Morphin, sowie Appetitzügler.

Weitere geeignete Arzneistoffklassen sind pharmakodynami— sehe Mittel, beispielsweise Antihochdruckmittel, wie Reserpin und Chlorisondaminchlorid, Anginamittel, wie Papaverin, und Arzneistoffe zur Behandlung von Lungenkrankheiten, wie Theophyllinäthylendiaminsalz und Epinephrin.

Weitere geeignete Arzneistoffklassen sind Chemotherapeutika, beispielsweise Antivirusmittel, Antiparasitika, wie Emetin-hydrochlorid und Stibophen, Antipilzmittel, wie Cycloheximid, Antineoplastica, wie Triäthylenthiophosphor— amid, Mittel zur Behandlung von Stoffwechselkrankheiten und Beeinflussung von endocrinen Funktionen, wie Prostaglandine, Artheriosclerosemittel, wie Heparin, Steroide

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und biologisch verwandte Verbindungen, Polypeptide, wie Bacitracin, Polymixin-B-Sulfat und Natriumcolistimethat, natürliche und synthetische Hormone, wie östradioldipropionat, Progesteron und Hydroxyprogesteroncaproat, Steroide

^ und nicht-steroidische Antiphlogistika, wie Goldnatriumthiomalat und Hydrocortison-natriumsuccinat, Thrombosemittel, wie kristallines Trypsin, Vitamine, wie Vitamin B₁₉ und Antiepileptika, wie Phenobarbital.

Endokrine Mittel stellen im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine besonders geeignete Arzneistoffklasse dar. Sie können als natürliche Hormone oder als synthetische Arzneistoffe definiert werden, die bis zu einem gewissen Grad, wie natürliche Hormone oder als deren Antagonisten wirken.

-¹⁵ Zu den endokrinen Mitteln gehören sowohl Steroide als auch nicht-Steroide, die als Fruchtbarkeitsregler wirken, Progestogene, östrogene, Androgene, Antiandrogene, Corticoide, Anabolika und Antiphlogistika.

Spezielle Beispiele für besondere endocrine Mittel, die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln verwendet werden können, sind in der US-PS 3 773 919, insbesondere in den Spalten bis 7, beschrieben.

Die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel geeigneten Polymerisate bestehen aus Struktureinheiten der allgemeinen Formel I

0 0

^R-O-C-C-Oi_n (D

in der R einen C₃-C₁g-Alkylenrest, vorzugsweise einen C₄-C₁₀-Alkylenrest und N den Polymerisationsgrad bedeutet, wobei das Polymerisat eine Eigenviskosität von mindestens 0,20, bestimmt bei 25⁰C an einer Lösung des Polymerisates in CHCl₃ oder Hexafluorisopropanol mit einer Konzentration von 0,1 g/dl, aufweist.

L .909814/09 9.8 -J

-ΙΟΊ Die erfindungsgemäß* eingesetzten Alkylenoxalatpolymerisate werden in geeigneter Weise durch Umesterung zwischen einem Alkylendiol und einem niederen Oxalsäureester in Gegenwart eines Umesterungskatalysators hergestellt. Als Diol wird vorzugsweise ein C^-C ,-Alkylendiol und als Oxalsäureester vorzugsweise Diäthyloxalat eingesetzt. Die Umesterung wird vorzugsweise in zwei Stufen durchgeführt, wobei die Reaktionspartner zunächst unter Stickstoff als Schutzgas erhitzt und gerührt werden. Dabei entsteht unter Abspaltung von Äthanol ein Vorpolymerisat. Sodann wird das Gemisch unter Erwärmung und vermindertem Druck zu dem endgültigen Polymerisat mit dem gewünschten Molekulargewicht fertigpolymerisiert.

"¹⁵ Die Herstellung geeigneter Alkylenoxalatpolymerisate wird in den nachstehenden Beispielen näher erläutert. Zur Ermittlung der in den Beispielen angegebenen physikalischen Daten werden folgende analytische Verfahren benutzt:

Die Eigenviskosität (7£_inh)des Polymerisates wird bei 25⁰C an einer Lösung des Polymerisates in Chloroform oder Hexafluorisopropanol ■ (HFIP) mit einer Konzentration von 0,1 g/dl bestimmt. Die Schmelztemperatur (T_m) des Polymerisates in Stickstoff wird unter Verwendung einer DuPont 990 DSC-Apparatur an einer Probe von etwa 4 mg bei einer Heizgeschwindigkeit von 10 bzw. 20°C/min bestimmt. Die Kristallinität wird nach dem Verfahren von Hermans und Weidinger bestimmt und die Diffraktometer-Spektren werden in einem DuPont 310 Kurvenanalysator aufgelöst.

Die in vitro-Hydrolyse von Polymerisatblättchen (Masse: etwa 1/2 g, Durchmesser: 2,2 cm) und Monofasern (0,2 Ms 0,6 mm) wird in einem Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7,25 bei einer Temperatur von 37⁰C durchgeführt.

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Die in vivo-Resorption (im Muskel) wird durch Schmelzextrudieren des Polymerisates zu Fäden und Implantieren von zwei 2 cm langen Fadenstücken in den linken Glutealmuskel von weiblichen Long-Evans-Ratten ermittelt. Die Implantatstellen werden im Zeitraum von 60, 90, 12Ο und 180 Tagen mikroskopisch zur Bestimmung des Resorptionsgrades geprüft. Die in vivo Resorption (subcutan) ist ein nicht-histologisches Verfahren, bei dem zur kontinuierlichen Beobachtung des biologischen Abbaus von Fadenstücken zwei 2 cm lange Fadenstücke in die Subcutis des Unterleibs von jungen weiblichen Ratten implantiert werden. Die Implantate werden sofort sichtbar, wenn die Haut mit Propylenglykol benetzt wird. Dabei kann das Ausmaß der Resorption durch subjektive visuelle

Prüfung bestimmt werden.
-15

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Allgemeines Polymerisationsverfahren:

Diäthyloxalat wird mit dem gewählten Diol in einem Reaktionsmechanischer

gefäß mit/Rührvorrichtung unter Verwendung eines Zinn(II)-alkanoats oder eines organischen Titanate als Katalysator erhitzt. Die Umsetzung wird unter Stickstoff als Schutzgas bei geeigneter Temperatur durchgeführt, bis ein wesentlicher

Teil der berechneten Äthanolmenge entstanden ist. Das Nach-25

polymerisieren des erhaltenen Vorpolymerisats wird dann unter vermindertem Druck mit einem geeigneten Heizschema fortgesetzt. Nach dem Ende der Nachpolymerisation wird das geschmolzene Polymerisat langsam auf Raumtemperatur abkühlen

gelassen, isoliert, gemahlen und bei 25 bis 80⁰C (in Abhän-30

gigkeit von dem T des Polymerisates) mindestens 1 Tag unter vermindertem Druck getrocknet. Die genauen Umsetzungsbedingungen für die Herstellung repräsentativer Proben von linearen Polyalkylenoxalaten und wichtige Eigenschaften der erhaltenen Polymerisate sind nachstehend wiedergegeben. 35

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^ Beispiel 1

Poly-(trimethylenoxalat)

17,48 g (0,23 Mol) frisch destilliertes 1,3-Propandiol und 29,2 g (0,2 Mol) Diäthyloxalat werden unter Stickstoff mit einer katalytischen Menge von 4,1 mg (0,02 mMol) Zinn(II)-oxalat vermischt. Danach wird das erhaltene Gemisch unter Rühren 0,5, 2 bzw. 4 Stunden auf 150, 120 und wieder 150⁰C erhitzt, wobei das entstehende Äthanol abdestilliert wird. Sodann wird das erhaltene Polymerisat auf etwa 100⁰C abge- -J₀ kühlt und der Druck auf 0,1 mm vermindert. Die Polymerisation wird unter diesem Druck 1,3, 1 bzw. 2 Stunden bei Temperaturen von 150, 160, 180 bzw. 200°C weitergeführt. Das
erhaltene Polymerisat ist ein klarer, weicher Stoff mit
folgenden Eigenschaften:

'15 kinh ^{in CHC1}3 ⁼ °'^57?

DSC (20°C/min): T = -1°C.

Beispiel 2
Poly-(tetramethylenoxalat)

36,5 g (0,25 Mol) Diäthyloxalat werden mit 45 g (0,5 Mol)
1,4-Butandiol und 1 ml (0,012 mMo'l) einer Iprozentigen Lösung von Tetrakis-(2-äthylhexyl)-titanat (TOT) als Katalysator vermischt und unter trockenem Stickstoff als Schutzgas in einen Harzkessel übergeführt. Durch Erhitzen des Gemisches unter Stickstoff als Schutzgas jeweils 2 Stunden auf 140 bzw. 160⁰C, wobei das entstehende Äthanol abdestilliert wird., wird ein Vorpolymerisat hergestellt. Sodann wird das erhaltene Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck (2 bis 3 Torr) 20 bzw. 2 Stunden auf 160 bzw. 180°C erhitzt. An-

schließend wird die Polymerisatschmelze langsam abgekühlt, in flüssigem Stickstoff abgeschreckt, isoliert und gemahlen. Das gemahlene Polymerisat wird danach unter vermindertem
Druck bei Raumtemperatur getrocknet. Es hat folgende physikalische Eigenschaften:

fc ^{in HFIP =} °'⁹⁵

DSC (20°C/min): T = 4,5°C; T_c = 22°C;

T_m = 1O5°C.

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•j In vivo-Eigenschaften:

Bei der subcutanen Implantation von Pasern (0,33 mm) bei

Ratten zeigt sich, daß 50 % ihrer sichtbaren Masse innerhalb der ersten 9 Tage resorbiert werden, 10 % nach 15 Tagen verbleiben und die Resorption nach 28 Tagen im wesentlichen vollständig ist.

Beispiel 3
Poly-(hexamethylenoxalat)

1Q In einem mit mechanischem Rührwerk ausgerüsteten Umsetzungsgefäß aus Glas werden 73,1 g (0,500 Mol) frisch destilliertes Diäthyloxalat mit 61,2 g (0,519 Mol) 1/6-Hexandiol und 0,3 ml (0,1 mMol) einer 0,33 m Lösung von Zinn(II)-octoat in Toluol als Katalysator unter trockenem Stickstoff als

-|5 Schutzgas vermischt. Sodann wird das Gemisch zur Herstellung eines Vorpolymerisates bei Normaldruck unter Stickstoff, .zwei Stunden auf 120⁰C und dann drei Stunden auf l6o°C erhitzt,

wobei das entstehende Äthanol abdestilliert wird. Danach wird das erhaltene Reaktionsgemisch unter einem Druck von 0,1 Torr 1 Stunde auf 80°C und danach auf 90°C erhitzt.

Schließlich wird die Polymerisatschmelze zur Nachpolymerisation 2, 1, 1,5, 4, 6, 1 bzw. 6,5 Stunden auf 100, 115, 135, 150, 170, 190 bzw. 200°C erhitzt. Hierauf wird das Polymerisat auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, in flüssi-

²^ gem Stickstoff abgeschreckt, isoliert und gemahlen. Das gemahlene Polymerisat wird danach unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet. Es hat folgende physikalische Eigenschaften:

b. . in CHCl- =0,83
*> mh 3

DSC (i0°C/min): T_m = 70°C.

In vivo-Auswertung: Die subcutane Implantation von Pasern (0,22 mm) bei Ratten ergibt nach 42 Tagen etwa 20 % und nach 121 Tagen im wesentlichen vollständige Resorption der Fäden.

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•j Beispiel 4

Poly-(octamethylenoxalat)

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 werden 109,6 g (0,750 Mol) destilliertes Diäthyloxalat, 113,6 g (0,777 Mol) destilliertes 1,8-Octandiol und 0,455 ml (0,150 mMol) einer 0,33 m Lösung von Zinn(II)-octoat in Toluol als Katalysator in einem mit mechanischem Rührwerk ausgerüsteten Reaktionsgefäß aus Glas unter trockenem Stickstoff als Schutzgas vermischt. Zur Herstellung des Vorpolymerisats wird das Gemisch 12 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas auf 120⁰C erhitzt, wobei das entstehende Äthanol abdestilliert wird. Vor der Nachpolymerisation wird das produkt .dann 1 Stunde bei einem Druck von 0,1 Torr auf 90°C erhitzt. Zur Nachpolymerisation wird das erhaltene Polymerisat unter Rühren

■)5 3,5, 2,5, 4,5, 0,5 bzw. 5 Stunden bei einem Druck von 0,1 Torr auf 110, 135, 150, 170 bzw. 200°C erhitzt. Sodann wird das erhaltene Polymerisat abgekühlt, in flüssigem Stickstoff abgeschreckt, isoliert, gemahlen und bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet. Hierauf wird das Polymerisat 1 Stunden unter vermindertem Druck auf 60⁰C und abschließend 6 Stunden auf 200⁰C erhitzt, wobei das Endprodukt erhalten wird.

Dieses weist folgende physikalische Eigenschaften auf:

£inh ^{in CHC1}3 ⁼ °'^88;
DSC (10°C/min): T_m = 75°C

In vivo-Auswertung: Pasern (0,22 mm), die in die Glutealmuskeln von Ratten implantiert werden, zeigen bis zum 42.Tag kein Anzeichen von Resorption. Nach 119 Tagen sind Anzeichen geringfügiger Resorption bei einigen der Fasern vorhanden.

Beispiel 5
Poly-(decamethylenoxalat)

Unter Stickstoff als Schutzgas werden 87,1 g (0,5 Mol)

1,10-Decandiol mit 58,4 g (0,4 Mol) Diäthyloxalat und

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IS

einer Lösung von TOT in Toluol (0,012 mMol) als Katalysator vermischt. Sodann wird das Gemisch unter Rühren 4, 2,5 bzw. 2 Stunden auf 120, 130 bzw. 140°C erhitzt, wobei das entstehende Äthanol abdestilliert wird. Danach wird der Druck auf 0,5 Torr erniedrigt und das Gemisch 20 Minuten auf 190°C erhitzt. Die Polymerisation wird anschließend 4 bzw. 13 Stunden bei 190 bzw. 21O°C unter stark vermindertem Druck fortgeführt. Das erhaltene Polymerisat besitzt folgende physikalische Eigenschaften.

*2inh ^{in CHC1}3 ⁼ °'⁴⁵

DSC (10°C/min): T_m = 77,5°C.

In vitro-Hydrolysewerte: Schmelzextrudierte Fasern weisen einen Gewichtsverlust von 1, 11, 38 bzw 62 % nach 6, 17, 44 bzw. 177 Tagen auf.

Beispiel 6
Poly-(dodecamethylenoxalat)
In einem mit einer magnetischen Rührvorrichtung ausgerüsteten Umsetzungsgefäß aus Glas werden unter trockenem Stickstoff als Schutzgas 14,6 g (0,100 Mol) destilliertes Diäthyloxalat mit 20,8 g (0,103 Mol) 1,12-Dodecandiol und 0,061 ml (0,02 mMol) einer 0,33 m Lösung von Zinn(II)-octoat in Toluol als Katalysator vermischt. Zur Herstellung des Vorpolymerisats wird das Gemisch bei Normaldruck unter Stickstoff als Schutzgas 3 Stunden auf 120⁰C und dann 2 Stunden auf 160°C erhitzt, wobei das entstehende Äthanol abdestilliert wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter einem Druck von 0,1 Torr 6 Stunden auf 200°C und danach 2 Stunden auf 210°C erhitzt. Die Nachpolymerisation der Polymerisatschmelze wird durch weitere 5 Stunden Erhitzen auf 200⁰C vollendet. Sodann wird das Polymerisat auf Raumtemperatur abgekühlt und isoliert. Es besitzt folgende physikalische Eigenschaften:

*2 inh ^{in CHC1}3 ⁼ °'⁵⁷

DSC (20°C/min): T_m = 91°C.

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•j Beispiel7

Poly-(hexadecamethylenoxalat)

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 6 werden in einem mit einer magnetischen Rührvorrichtung ausgerüsteten Umsetzungsgefäß aus Glas unter trockenem Stickstoff als Schutzgas 8,0 g (0,055 Mol) Diäthyloxalat, 14,6 g (0,057 Mol) 1,16-Hexadecandiol und 0,033 ml (0,01 mMol) einer 0,33 m Lösung von Zinn(II)-octoat in Toluol als Katalysator vermischt.

Zur Herstellung des Vorpolymerisats wird das Gemisch bei

Raumtemperatur unter Stickstoff als Schutzgas 3 Stunden auf 120°C und danach 2 Stunden auf 160°C erhitzt, wobei das entstehende Äthanol abdestilliert wird. Hierauf wird das Re-.15 aktionsgemisch unter einem Druck von 0,1 Torr 2, 2 bzw.

3 Stunden auf 200, 210 bzw. 23O°C erhitzt. Zur Vollendung der Nachpolymerisation wird die Polymerisatschmelze sodann, unter Rühren weitere 4 Stunden auf 200⁰C erhitzt. Danach wird das erhaltene Polymerisat abgekühlt und isoliert. Es weist folgende physikalische Eigenschaften auf: V₁ _inh in CHCl₃ = 0,6

DSC (20°C/min): T_m = 95⁰C, T = 40°C.

Neben den vorstehend beschriebenen Poly-(alkylenoxalat:)-Homopolymerisaten eignen sich für die erfindungsgemäßen Arzneimittel auch Copolymerisate von C-.-C.. ,-Alkylenoxalaten mit bis zu etwa 50 Gewichtsprozent mindestens eines ande ren, damit copolymerisierbaren Monomeren, die nicht toxische und resorbierbare Polymerisate ergeben, sowie physikalische Gemische solcher Homo- und Copolymerisate. Beispielsweise eignen sich Gemische von Poly-(alkylenoxalat) mit Lactid- und/oder Glycolidpolymerisaten zur Herstellung von erfindungsgemäßen Arzneimitteln, bei denen die Resorptionsgeschwindigkeit durch Veränderung der Mengenverhältnisse der Bestandteile eingestellt werden kann»

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Die erfindungsgexnäß verwendeten Polymerisate werden durch Feuchtigkeit geschädigt und infolgedessen vorzugsweise in feuchtigkeitsfrei.er Umgebung und in dicht geschlossenen Behältnissen hergestellt und gelagert. Polymerisate, die bei erhöhter Temperatur unter stark vermindertem Druck getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck oder in trockenem Stickstoff als Schutzgas gelagert werden, zeigen eine gute Lagerfähigkeit.

Herstellung und Verabreichung der aus Polymerisat und Arzneistoff bestehenden Arzneimittel

Der Arzneistoff und das Polymerisat können vermischt wer-.-I5 den, wobei der Mischungsgrad sowie die Teilchengröße und -form unter Anwendung bekannter Verfahren variiert werden können. Der Mischungsgrad sowie die Teilchengröße und -form der erfindungsgemäßen Arzneimittel hängt im gewissem Grad vom Verwendungszweck ab. Hohe Homogenität kann durch Vermischen der Bestandteile in geschmolzenem Z.ustand, Abkühlen und Mahlen des erhaltenen Feststoffes erreicht werden. Eine dabei erhaltene Formulierung eignet sich zur Injektion als Teilchen mit einer Größe von 0,1 bis 1ΟΟΟμ, suspendiert in Kochsalzlösung oder einem pharmakologisch verträgliehen öl. In einigen Fällen können bevorzugt Teilchen mit einem Kern aus reinem Arzneistoff und einer Beschichtung

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wechselnder Dicke aus Polymerisat für die verzögerte und/oder aufgeschobene Wirkstoffabgabe benutzt werden. Verhältnismäßig große Plätzchen (1 bis 10 mm) können zur reversiblen chirurgischen Implantation oder als Projektile zur Injektion bevorzugt werden. Für diese Verwendung kann ausreichende Homogenität im allgemeinen durch gemeinsames Mahlen des Arzneistoffs und des Polymerisats vor der Herstellung der Plätzchen unter Druck erreicht werden. Ebenso können die bekannten Verfahren der Einkapselung einschließlich der Herstellung von Mikrokapseln zum Vermischen von Polymerisat

und Arzneistoff verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Formulierungen weisen eine langsame, stetige Freisetzung des Arzneistoffes auf. Im Gegensatz dazu ergeben die üblichen Präparate im allgemeinen zunächst ein rasches Maximum dem ."15 eine ziemlich schnelle Abnahme der Wirksamkeit des Arzneistoffes folgt.

Die erfindungsgemäßen Gemische aus Polymerisat und Arzneistoff können inerte Zusätze, wie Weichmacher, enthalten. Spezielle Beispiele für verwendbare Weichmacher sind Carbowachs-Polyäthylenglykole, Glyceride und Äthy!cellulose. .

Das relative Mengenverhältnis von Arzneistoff und Poly- (AUylenoxalat)-Polymerisat kann in einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen, der von den gewünschten Ergebnissen abhängt. Da der Arzneistoff über einen längeren Zeitraum abgegeben wird, muß seine Menge zwangsläufig größer sein als die übliche Einzeldosis. Das Polymerisat darf im Körper nicht so rasch abgebaut oder resorbiert werden, das unzulässig große Mengen des Arzneistoffs freigegeben werden. Die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann von 1 % Arzneistoff und 99 % Polymerisat bis 99 % Arzneistoff und 1 % Polymerisat reichen. Vorzugsweise enthalten die Arzneimittel 1 Teil Arzneistoff auf 4 bis 20 Teile Polymerisat.

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Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in Form fließfähiger Suspensionen mit Spritzen in das subcutane Zellgewebe* oder das Muskelgewebe injiziert oder in Plätzchenform subcutan oder intramuskulär implantiert werden. Beispiele für flüssige Träger zur Herstellung von Suspensionen der erfindungsgemäßen Arzneimittel sind Wasser und wäßrige Lösungen, wie physiologische Kochsalzlösung oder eine Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose in Wasser,öle, wie Sesamöl oder Erdnußöl, die gegebenenfalls Hilfsstoffe, wie Eeiizylalkohol enthalten, können ebenfalls zur Herstellung von Suspensionen der Polymerisat-Arzneistoff-Formulierungen verwendet werden. '

Arzneistoffe der vorstehend aufgeführten Klassen können mit einer Matrix aus einem biologisch abbaubaren Polymerisat oder einem Gemisch von Polymerisaten verschiedener Kettenlänge beschichtet, darin eingebettet oder innig mit ihm vermischt werden. Dabei werden Gemische aus Arznei— stoff und Polymerisat erhalten, die bei parenteraler Verabreichung eine gesteuerte, verzögerte Abgabe des Wirkstoffs im Verlauf von 8 Stunden bis 2 Monaten oder langer aufweisen.

Das Beschichten, Einbetten oder innige Vermischen des Arzneistoffs mit <
reicht werden:

neistoffs mit dem Polymerisat kann auf folgende Weise er-

A) Beschichtung von einzelnen Arzneistoffteilchen oder Aggregaten, Agglomeraten oder Flocken von Arzneistoffteilchen durch

(1) Sprühtrocknung:

Der feinteilige Arzneistoff wird in einem Lösungsmittelsystem suspendiert, in dem der Arzneistoff unlöslich ist und das das gelöste Polymerisat und weitere Stoffe, beispielsweise Streckmittel, Weichmacher oder Farbstoffe enthält. Das Verhältnis von Arzneistoff zu Polymerisat

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•j kann von 1 : 99 bis 99 : 1 reichen. Anschließend wird das Gemisch sprühgetrocknet.

Ausführungsbeispiel:

Arzneistoffteilchem mit einer Größe von 0,2 bis 10 Mikron werden in gleicher Gewichtsmenge wie das verwendete Polymerisat in einer Lösung des Polymerisats in einer solchen Konzentration suspendiert, daß eine für das Atomisieren geeignete Viskosität erreicht wird. Sodann wird das Gemisch aus Arzneistoff und Polymerisat unter Verwendung üblicher Atomisierverfahren sprühgetrocknet, beispielsweise auf dem Schleuderrad, unter Druck und mit einer Zweiflüssigkeitsdüse. Dabei werden Trocknungsbedingungen und -temperaturen eingehalten, die den Erweichungs-•-15 punkt des Polymerisats und den Schmelz- oder Zersetzungspunkt des Arzneistoffs nicht überschreiten. Spezielle Beispiele für geeignete Lösungsmittel für das Polymerisat sind Hexafluorisopropylalkohol·, Hexafluoraceton, Trichloräthan, Tetrachloräthan, Triflüoraceton, Toluol, Dichloräthan, Chloroform und Methylenchlorid.

(2) Trommel- oder Fließbettbeschichtung:

Granulate oder Plätzchen mit einem Durchmesser von 5 Mikron bis 20 mm, vorzugsweise von 0,25 bis 10 mm werden auf eine Beschichtungstrommel oder einen Fließbetttrockner gebracht. Sodann wird das Polymerisat, das in einem Träger bis zu einer zum Versprühen geeigneten Viskosität gelöst ist, aufgesprüht, bis eine für die gewünschte Wirkstoffreisetzung ausreichende Beschichtungsmenge erreicht ist.

Ausführungsbeispiel:

Durch Extrudieren eines Naßgranulats oder nach einem anderen bekannten Verfahren wird ein Arzneistoffgranulat hergestellt und danach getrocknet. Die Körnchen mit einem Durchmesser von 0,4 bis 1,0 mm werden auf eine Be-

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Schichtungstrommel gebracht. Sodann wird eine Lösung des Polymerisats in einem geeigneten, nicht-wäßrigen, flüchtigen Lösungsmittel auf die bewegten Körnchen in einem gleichmäßigen feinen Strahl unter üblichen Bedingungen auf gesprüht, bis eine Beschichtung mit der erwünschten Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs erreicht ist. Anschließend wird das erhaltene Granulat getrocknet.

(3) Herstellung von Mikrokapseln:

"Ό Die Arzneistoffteilchen, -granulate oder -plätzchen mit einem Durchmesser von 0,1 bis 2000 Mikron werden in einem Lösungsmittelsystem suspendiert, in dem der Arzneistoff unlöslich ist und das das gelöste Polymerisat enthält. Sodann wird die Suspension mit einem Stoff versetzt, der mit dem Polymerisat-Lösungsmittelsystem nicht verträglich ist, beispielsweise mit einem nicht-verträglichen Polymerisat, einem Nicht-Lösungsmittel für das Polymerisat oder einem Salz. Alternativ können auch physikalische Bedingungen, wie Temperatur und Druck geändert werden.

^ Durch eine oder mehrere der vorstehenden Maßnahmen wird

das Polymerisat ausgefällt und beschichtet dabei die Arz- ^ neistoffteilchen, -granulate oder -plätzchen.

Ausführungsbeispiel:

* Arzneistoffteilchen mit einem Durchmesser von 0,5 bis 25 Mikron werden in einer niedrig-viskosen Lösung des Polymerisats in einem geeigneten Lösungsmittel, in dem der Arzneistoff unlöslich ist, suspendiert. Hierauf wird ein mischbares Lösungsmittel, in dem das Polymerisat un-³^ löslich ist, wie Hexan, langsam zur Ausfällung des Polymerisates zugesetzt. Danach werden die beschichteten Teilchen abfiltriert, mit Hexan gewaschen und trocknen gelassen. Das erhaltene Pulver wird bis zur Verwendung in

einer geeigneten Dosierungsform gelagert. 35

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B) Einbetten

Das Polymerisat oder Polymerisatgemisch wird geschmolzen und ein nicht-hitzeempfindlicher Arzneistoff wird in der Schmelze suspendiert und sorgfältig dispergiert. Sodann wird die Schmelze durch Versprühen oder in Masse kongeliert und zu kleinen Teilchen vermählen. Dabei wird eine Polymerisat-Matrix erhalten, in die der Arzneistoff eingebettet ist.

Ausführungsbeispiel:

Das R)ly-(ÄIl^rlaxixalat)i>olymerisat wird geschmolzen. Arzneistoff teilchen mit einer Größe von 0,5 bis 400 Mikron, vorzugsweise 0,5 bis 25 Mikron werden in dem geschmolzenen Polymerisat in einer Konzentration, die für die er-

. wünschte Freisetzungsgeschwindigkeit erforderlich ist, suspendiert und sorgfältig verteilt. Danach wird das Polymerisat durch Abkühlen verfestigt und zu kleinen Teilchen von 1 bis 200 Mikron Größe vermählen.

C) Inniges Vermischen:

Der Arzneistoff und das Polymerisat werden in einem gemeinsamen Lösungsmittel gelöst. Danach wird das Lösungsmittel in geeigneter Weise, beispielsweise durch Sprühtrocknen oder Flammverdampfung, entfernt.

Ausführungsbeispiel:

Der Arzneistoff und das Polymerisat werden in einem Verhältnis von 1:1 bis zu einer Konzentration von 2 % in dem Lösungsmittel gelöst. Hierauf wird das Lösungsmittel flammverdampft und der erhaltene Rückstand wird von dem Gefäß abgeschabt und pulverisiert.

Die vorstehend beschriebenen Pulver, Granulate oder Pillen mit verzögerter Wirkstoffabgabe können zu folgenden Formulierungen des erfindungsgemäßen Arzneimittels verwendet werden:

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(1) Suspensionen:

Wirkstoffe mit geringer Löslichkeit, die in dem Polymerisat eingebettet oder mit ihm beschichtet wurden und in feinteiligem Zustand mit einem Durchmesser von höchstens 200 Mikron, vorzugsweise höchstens 50 Mikron, vorliegen, können in einem pharmazeutischen Träger zur Injektion suspendiert werden. Der Träger kann zusätzlich Suspendier- und Verdickungsmittel, beispielsweise Methylcellulose, und Konservierungsmittel enthalten. Diese Bestandteile werden zu einer stabilen Suspension vereinigt, die den Wirkstoff innerhalb der gewünschten '. Zeit freisetzt.

(2) Emulsionen:

■ 15' In öl unlösliche Wirkstoffe in Form eines feinen Pulvers mit einer Teilchengröße von vorzugsweise höchstens 10 Mikron werden in einem geeigneten öl sorgfältig dispergiert, das seinerseits in einer externen wäßrigen Phase, (öl in Wasser) unter Verwendung eines geeigneten Emulgiermittels, wie Triäthano.laminoleat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, Acacia oder Gelatine, emulgiert wird. Die wäßrige Phase kann Zusätze, wie Schutzkolloide und Konservierungsstoffe enthalten, die zu einer stabilen Emulsion führen, die eine gesteuerte Freisetzung des Wirkstoffs innerhalb der gewünschten Zeit ermöglicht.

(3) Wäßrige Suspensionen: ' ; Der in dem Polymerisat eingebettete und/oder mit ihm ■ beschichtete Wirkstoff mit einer Teilchengröße von höchstens 200 Mikron, vorzugsweise höchstens 50 Mikron wird in einer wäßrigen Lösung suspendiert, die gegebenenfalls Verdickungsmittel, wie Carboxymethylcellulose, Konservierungsstoffe, wie Phenol, Suspendiermittel, wie Polyvinylpyrrolidon, oberflächenaktive Stoffe, Puffer und Dextrose oder Kochsalzlösung, zur Einstellung der Isotonie enthält.

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(4) Nicht-wäßrige Suspensionen:

Der in dem Polymerisat eingebettete und/oder mit ihm * beschichtete Wirkstoff in Teilchenform mit einer Größe von höchstens 200 Mikron, vorzugsweise höchstens 50 Mikron wird in einem geeigneten Ol suspendiert. Die Suspension kann gegebenenfalls noch Konservierungs stoffe, wie Chlorbutanol oder Methylparaben und PropyIparabengemische, und Suspendiermittel, wie Aluminiummonostearat, enthalten.

Sowohl bei den wäßrigen, als auch bei den nicht-wäßrigen Formulierungen wird das Endprodukt durch Hitze, Strahlung, Behandlung mit Äthylenoxid oder durch ein anderes geeignetes Verfahren vor dem Gebrauch keimfrei gemacht.

Die Verwendung von resorbierbaren Formulierungen aus Polymerisat und Arzneistoff bei der kontrollierten Verabreichung von Fruchtbarkeitsregler (kontrazeptiven Mitteln) über längere Zeit ist bekannt. Beispielsweise ist in der

US-PS 3 773 919 die Kombination von Poly-L-lactid-Polymerisaten mit endokrinen Mitteln, wie 17ß-östradiol, 2fc,17{k-Diäthinyl-A-nor-5D<-androstan-2ß, 1 7ß-diol, 6,6-Difluor-17Diäthinyl-17ß-hydroxyöstr-4-en-3-on oder 17ß-Hydroxyöstr-4-en-· 3-on-adamantan-1 '.-methanolcarbonat beschrieben. Die Copoly-

oxalat-Polymerisate der vorliegenden Erfindung eignen sich wirksam als Ersatz der Poly-L-lactid-Polymerisate der US-PS 3 773 919. Bei ihrer Verwendung wird ebenfalls ein Arzneimittel aus Polymerisat und Arzneistoff mit ähnlicher Wirkung erhalten.

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Claims

VOSSIUS · VOSSIUS · HILTL · IAUCHNER · HEUNEMANN PATE NV AN WALTS SIEBERTSTRASSE 4 · 80OO MÜNCHEN 86 · PHONE: (O89) 474O75 CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN -TELEX 5-29 4-5 3 VOPAT D 27. September 1978 u.Z.: M 753 (Vo/kä) Case: ETH 432 ETHICON, INC. Somerville, N.J., V.St.A. 11 Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe " Priorität: 28. €eptember 1977, V.St.A., Nr. 837 076 Patentansprüche

1. Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe zur

parenteralen Verabreichung, bestehend aus 20

a) 1 bis 99 Gewichtsprozent, bezogen auf die Gesamtmasse

des Arzneimittels, eines Arzneistoffes in einer Depotmenge, die größer ist als eine Einzeldosis, und

b) einem festen, resorbierbaren Polymerisat, das gegen das Körpergewebe inert ist und in Gegenwart von Körperflüssigkeit biologisch zu Produkten abgebaut wird, die ohne schädliche Körperreaktion metabolisiert oder ausgeschieden werden,

dadurch gekennzeichnet, daß man als

resorbierbares Polymerisat ein Poly-(alkylenoxalat) der all-30

gemeinen Formel I verwendet

0 0

H ti It)

in der R einen C_-C_1fi-Alkylenrest und η den Polymerisationsgrad bedeuten, wobei das Polymerisat eine Eigenviskosität von mindestens 0,20, bestimmt bei 25°C an einer Lösung des

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ORIGINAL INSPECTED

Polymerisats in CHCl₃ oder Hexafluorisopropanol mit einer Konzentration von 0,1 g/dl aufweist.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R in dem Poly-(alkylenoxalat) der allgemeinen Formel I einen C.-C.. -Alkylenrest bedeutet.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Arzneistoff zu Polymerisat

1:4 bis 1 : 20 beträgt.

4. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoff ein endokrines Mittel ist.

•15 5. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoff ein Fruchtbarkeitsregler ist.

6. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von injizierbaren Teilchen, dispergiert in

normaler Kochsalzlösung oder in einem pharmakologisch verträglichen öl, vorliegt.

7. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die injizierbaren Teilchen eine Größe von etwa 0,1 bis 200 Mikron aufweisen.

8. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von implantierbaren Plätzchen vorliegt.

9. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das Polymerisat ein Gemisch aus einem Poly-(alkylenoxalat) und mindestens einem anderen resorbierbaren Polymerisat darstellt.

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10. Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das andere resorbierbare Polymerisat ein Homo- oder Mischpolymerisat von Lactid und/oder Glycolid darstellt.

11. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das resorbierbare Polymerisat ein Mischpolymerisat aus

einem C₀-C.,-Alkylenoxalat und mindestens einem anderen, j Id

damit copolymerisierbaren und zu einem resorbierbaren Mischpolymerisat führenden Monomeren darstellt.

12. Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das andere Monomere Lactid oder Glycolid ist.

"^⁵

13. Verwendung von Poly-(alkylenoxalat)-Polymerisaten der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mit verzögerter Wirkstoffabgabe.

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