DE2828369B2 - Gefäßprothese zusammengesetzten Aufbaues sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Gefäßprothese zusammengesetzten Aufbaues sowie Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine Gefäßprothese auf der Basis von porösem Rohrmaterial aus Polytetrafluoräthylen.
Stoffprothesen aus gewirktem bzw. gewebtem Textilgut aus Polyäthylenglykolterephthalat bzw. Polytetrafluorethylen in Form eines Rohres mit inneren
Durchmessern, welche relativ groß sind, werden gegenwärtig mit relativ guten Ergebnissen benutzt.
Insbesondere werden gute Ergebnisse atigemein erhalten mit herkömmlichen Gefäßprothesen für Arterien,
welche einen Innendurchmesser von mindestens etwa 7 mm aufweisen. Trotzdem sind einige Arterien mit
geringem inneren Durchmesser klinisch annehmbar. Bei
venösen Anwendungen zeigen Prothesen mit geringem
inneren Durchmesser eine niedrigere Öffnungsrate als bei arteriellen Anwendungen. Die Rate des Biutstromes
in Venen ist geringer als in Arterien und um Thrombose zu verhindern, ist es wichtig, eine Plättchenhaftung an
der inneren Oberfläche der künstlichen Adern zu inhibieren. Diesem Erfordernis werden die gegenwärtig
zur Verfügung stehenden künstlichen Adern nicht voll gerecht.
tem bzw. gedehntem Polytetrafluorethylen wurde demonstriert, daß sie als Gefäßprothesen für Arterien
und Venen klinisch brauchbar sind. Dies ist beispielsweise beschrieben in Soyer und Mitarbeiter, »A New
Venous Prosthesis«. Surgery, Bd. 72, Seite 864 (1972).
Voider und Mitarbeiter, »A-V Shunts Created in New
Ways«, Trans. Amer. Soic. Arlif. Int. Organs, Bd. 19, Seite 38 (1973), M ltsumolo und Mitarbeiter, »A New
Vascular Prosthesis for a Small Caliber Artery«, Surgery, Bd. 74, Seite 519 (1973), »Application of
Expanded Polytetrafluorehtyleneto Artificial Vessels«, Artificial Organs, Bd. I, Seite 44 (1972X ibid, Bd. 2. Seile
262 (1973), und ibid, Bd. 3, Seite 337 (1974), Fujiwara und
Mitarbeiter, »Use of Goretex Grafts for Replacement of the Superior and Inferior Venae Canal«, The Journal of
Thoracic and Cardiovascular Surgery, Bd. 67, Seile 774 (1974) und belgische Patentschrift 5 17 415.
Die Ergebnisse dieser veröffentlichten klinischen
Versuche sind nachstehend zusammengestellt.
Wenn eine geeignete poröse Prothese als Leitung
innerhalb des arteriellen Systems implantiert ist, so
werden die feinen Poren durch geronnenes Blut
verstopft und die Innenseile der Prothese bedeckt sich
mit einer Schi.ht aus geronnenem Blut.
auf und die Dicke des Fibrins variiert beispielsweise gemäß dem Material und der Oberflächenstruktur der
Prothese. Da die Dicke des Fibrins sich 0,5 bis 1 mm nähert, wenn ein gewirktes bzw. gewebtes Textilgut aus
Dacron bzw. Polytetrafluorethylen als Prothese ver
wendet wird, erzielt man einen Erfolg nur bei
denjenigen Blutgefäßen, welche infolge dieser Steigerung der Wanddicke durch die Fibrinschicht (d. h.
Arterien mit einem Innendurchmesser von 5 bis 6 mm oder mehr) nicht verschlossen werden. Im allgemeinen
(i5 sind gewirkte bzw. gewebte Prothesen mit kleineren
Innendurchmessern nicht erfolgreich gewesen.
Kin herkömmliches Rohrmaterial aus Polytetrafluorethylen, welches gestreckt worden ist, besitzt eine
Mikrostruktur aus sehr feinen Fasern wnd Knoten,
welche durch Fasern miteinander verbunden sindr Pie Durchmesser der Fasern variieren je nach den
verschiedenen Streckbedingungen und können vie! kleiner gemacht werden als Fasern der oben erwähnten
gewirkten und gewebten Textilgüter,
Wenn eine Struktur aus Fasern und Knoten zum Ausdruck gebracht wird durch Porengrößen und
Porositäten oder durch Faserlängen und Knotenabmessungen, so ist klinisch bestätigt worden, daß ein
Polytetrafluoräihylenmaterial mit einer Porengröße
von etwa 2 μηπ bis etwa 30 μΐη (Porengrößen unterhalb
etwa 2 μπι sind unerwünscht), mit einer Porosität von
etwa 78% bis etwa 92%, mit einer Faserlänge von nicht mehr als etwa 34 μπι (Faserlängen von etwa 40 μΐη bis
etwa 110 μπι sind unerwünscht), mit einer Knotenabmessung
von nicht mehr als etwa 20 μπι und mit einer
Wandstärke von etwa 03 mm bis etwa 1 mm, eine hohe öffiiungsrate bzw» einen hohen Offenzustand zeigt,
ohne wesentlichen Verschluß durch Fibrinablagerung.
Es ist jedoch t«richtet worden, daß venöse Prothesen
eine viel niedrigere Öffnungsrate zeigen als arterielie
Prothesen und für Prothesenzwecke nicht vollkommen befriedigend befunden wurden.
Es ist auch berichtet worden, daß in dem Fall, wo eine
Gefäßprothese eine zu hohe Porosität besitzt, ein Zerreißen der Prothese aufzutreten neigt, und zwar
durch die Naht, welche angewandt wird, um die Prothese mit dem Gefäß des Patienten zu verbinden.
Beim Heilungsprozeß nach der Implantation entwikkelt
sich zuerst das Bindegewebe auf dem äußeren Umfang des Pory.etrafluorälhylen-Rohrmaterials, und
das Gewebe richtet sich ein, wonach die Fibrinschicht
auf der inneren Oberfläche des Rohrmaterials sich einrichtet Zu dieser Zeit bildet sich ehe Kontinuität der
Intima der Gefäße des Patienten mit der Neointima der inneren Oberfläche der Gefäßprothese aus und
gleichzeitig wird die Fibrinschicht durch das fibröse Gewebe ersetzt, welches in die Prothese durch die
feinen Poren vom Umfang der Prothese her eingetreten ist Ferner werden nach einer bestimmten Zeitdauer die
Neointima an der inneren Oberfläche fest mit dem Bindegewebe verbunden, welches die Außenwandung
der Prothese umkleidet, wodurch die Bildung einer Arterie vervollständigt wird. Es ist bekannt, daß diese
Arterienbildung eine Zeitdauer von gewöhnlich etwa vier bis sechs Monaten erfordert. Andererseits isi
bekannt, daß bei Gefäßprothesen, welche in Venen implantiert sind, die Rate des Eintretens des Bindegewebes
vom Umfang her, langsamer ist als bei arterieller Implantation.
jedoch sind trotz dieser berichteten klinischen Ergebnisse, keine reproduzierbaren guten Ergebnisse
erzielt worden.
Ein herkömmliches poröses Rohrmaierial aus Polytetrafluorethylen
gestattet die Adsorption von Plasmaprotein. Plättchen haften am absorbierten Plasmaprotein
an und bilden Fibrinfasern, welche Blutkörperchen einfangen und zu einer Fibrinablagenichicht werden.
Von dieser abgelagerten Schicht wird erwartet, daß sie anschließend eine Pseudointima der Prothese bildet
ledoch ist die Fibrinablagerschicht häufig zu dick und es
erfolgt eine unzureichende Ernährung der Pseudointima bzw. Ncoinlima. Dies führt zu einer Abtrennung durch
Nckrose oder zu einem Thrombenverschluß der inneren Oberfläche der Prothese.
Der Erfindung liegt somit die Aufgabt: zugrunde, eine
GefäDprothesc. welche die Nachteile der herkömmlichen Gefäßprothesen überwindet und insbesondere
vorzügliche antithrombische Eigenschaften aufweist, zu
schaffen.
Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Gefäßprothese der eingangs genannten Art, welche gekennzeichnet ist durch einen zusammengesetzten Aufbau aus einem porösen Rohrmaterial aus Polytetrafluoräthylen mit Polyäthylenimin in den Poren des Rohrmaterials, wobei das Polyäthylenimin wasserunlöslich gemacht worden
Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Gefäßprothese der eingangs genannten Art, welche gekennzeichnet ist durch einen zusammengesetzten Aufbau aus einem porösen Rohrmaterial aus Polytetrafluoräthylen mit Polyäthylenimin in den Poren des Rohrmaterials, wobei das Polyäthylenimin wasserunlöslich gemacht worden
ίο ist, seine Aminogruppen quaternisiert sind und an diese
Heparin ionisch gebunden sind.
Von der Funktion her wird die Oberfläche der Prothese hydrophob gemacht und gleichzeitig durch das
Polytetrafluoräthylen, welches eine niedrige Oberflächenenergie besitzt, negativ aufgeladen, wodurch ein
aritithrombischer Charakter erreicht wird. Polyäthylenimin,
welches wasserunlöslich gemacht und quaternisiert ist und an welches Heparin ionisch gebunden ist, ist
in den Poren des porösen Rohrmaterials aus Polytetrafluoräthylen vorgesehen, und demzufolge bildet sich ein
RIm von Wassermolekülen, welcher fest gebunden ist Dies verhindert die Adsorption von Piasmaprotein,
welches ein Auslöser für die Fibrinablagerung darstellt Ferner werden in Verbindung mit der Antikoagulierwirkung
des Heparins, antithrombische Eigenschaften erzielt In einer bevorzugten Ausführungsform weist das
Polytetrafluoräthylen der Prothese eine MikroStruktur aus Fasern und Knoien auf, welche mittels der Fasern
miteinander verbunden sind, und die MikroStruktur der äußeren Oberfläche des Rohrmaterials ist von der
MikroStruktur der inneren Oberfläche des Rohrmaterials verschieden.
Ferner ist es bevorzugt, daß die äußere Oberfläche des porösen Rohrmaterials einen mittleren Faserdurchmesser
aufweist, welcher mindestens zweimal größer ist als der mittlere Faserdurchmesser der inneren Oberfläche
des porösen Rohrmaterials. Es ist somit möglich, die Dicke der Fibrinschicht an der inneren Oberfläche der
Prothese herabzusetzen und den Eintritt von Fibroblasten von der Außenseite her zxs erleichtern. Ferner kann
die Nahrungszufuhr zur Neointima, welche an der inneren Oberfläche der Prothese gebildet ist, ausreichend
durch Kapillaren hindurch bewirkt werden, welche sich auf voll gewachsenen Fibroblasten dicht
entwickeln. Daher ist es möglich, eine Verkalkung der Neointima stark herabzusetzen, welche sich aus
Ernährungsmangel ergeben kann.
Weiter ist es bevorzugt, daß die Richtung der Faserausrichtung der inneren Oberfläche des porösen
so Rohrmaterials mehr radial verteilt ist, als die Richtung der Faserausrichtung der äußeren Oberfläche des
porösen Rohrmaterials.
Hs ist zweckmäßig, daß die langen Achsen der Knoten
an der äußeren Oberfläche des porösen Rohrmaterials mindestens zweimal langer sind als die langen Achsen
der Knoten an der inneren Oberfläche des porösen Rohrmaterials. Bei diesen mikrofasrigen Strukturen ist
die innere Oberfläche feiner und glatter als die äußere Oberfläche. Demzufolge steigert sich die Eintrittsrate
des Bindegewebes von der Außenseite her nach der Implantation, und die Oberflächenhemmung des Blutstromes
auf der inneren Oberfläche ist herabgesetzt.
Ebenso ist es zweckmäßig, daß der Porendurchmesser der äußeren Oberfläche des porösen Rohrmaterials
μ größer ist als der Porendurchmesser der inneren
Oberfläche des porösen Rohrmaterials. Dadurch wird die Eintriltsrate des Bindegewebes von der Außenseite
der Prothese her gesteigert. Durch das eben beschriebe-
ne Porengrößenveirnslinis der Süßeren zur inneren
Oberfläche wird erreicht, daß das Bindegewebe von der Außenseite der Prothese her wachsen und sich voll
entwickeln kann und demzufolge genügend Nahrung der auf der inneren Oberfläche gebildeten Neointima
zugeführt· wird, so daß eine Verkalkung in der Prothesenwand verhindert wird, welche sonst infolge
der degenerativen Veränderung im Laufe der Zeit auftreten bann, so daß die Öffnungsrate bzw. der
Offenzustand der Prothese nach der Implantation gesteigert ist.
Das wasserunlöslich gemachte und quaternisierte Polyäthylenimin, an welches Heparin ionisch gebunden
ist, kann nur teilweise in den Poren des porösen Polytetrafluoräthylenrohrmaterials vorgesehen sein, bei
einer bevorzugten Ausführungsform befindet sich das Polyäthylenimin nur in denjenigen Poren des porösen
Rohrmaterials, weiche sich auf der inneren Oberfläche befinden. Hierbei ist das Blutausrinnen nach der
Implantation herabgesetzt, und der innere Hohlraum der Prothese wird wegen der sonst antithrcrnbischcn
Eigenschaften der inneren Oberfläche <i;s Rohrmaterials
nicht verstopft Eine solche Prothese zeigt eine hohe Öffnungsrate, selbst im Falle der Anwendung auf
kleinkalibrige Gefäße.
Die fasrige Struktur an der äußeren Oberfläche des Rohrmaterials ist weniger dicht als diejenige an der
inneren Oberfläche und dies erzeugt verschiedene Wirkungen, wie sie nachstehend beschrieben sind.
Erstens dient dies zur Steigerung der mechanischen Festigkeit der aus solchem Rohrmaterial hergestellten
Gefäßprothesen, was die Prothese daran hindert, in Längsrichtung durch die Naht während der Implantation
zerrissen zu werden. Es ist nur für die innere Oberfläche der fasrigen Struktur des Rohrmaterials
möglich, als beutelähnliches Gefäß für den Bluttransport zu wirken. Zur Anwendung bei Arterien jedoch muß das
Rohrmaterial einem Blutdruck von etwa 0,16 Bar (120mmHg) standhielten und sollte durch elastische
Fibroblajten, welche sich am äußeren Umfang entwikkeln,
nicht zusammengedrückt werden. Außerdem muß das Rohrmaterial dem Nähen zur Zeit dps chirurgischen
Eingriffes widerstehen. Die Kraft, welche erforderlich ist, die Fasern zu zeirschneiden, kann gesteigert werden
durch Vergrößern der Durchmesser der Fasern an der äußeren Oberfläche des Rohmaterials und durch Erhöhen
der Anzahl an Fasern, welche im rechten Winkel zur Richtung möglichen Zerreißens ausgerichtet sind.
Insbesondere besitzt ein Rohmaterial, welches gestreckt und dann gedehnt worden ist, um den Faserdurchmesser
zu steigern, verbesserte Zerreißfestigkeit.
Zweitens ist als Ergebnis des Herabsetzens Her Dimension der fasrigen Struktur an der inneren
Oberfläche der aus Polytetrafluoräthylenrohrmaterial hergestellten Gefäßprothese, der Oberflächenwiderstand
des Rohrmaterials gegen den Blutstrom herabgesetzt und demzufolge ist die Plättchenhaftung vermindert.
Plättchen, welche mit der Oberfläche der Prothese in Berührung gekommen sind und ihr anhaften,
schließen sich miteinander reversibel in Anwesenheit von Adenosin-diphosphat und Kalziumionen zusammen,
nachdem sie irreversibel anhaften und zusammen mit Fibrin einen Thrombus bilden. Die Thrombusschicht
wird dünner mit dem Abnehmen der Menge an anhaftenden Plättchen. Die Dicke der anfänglichen
Thrombusschicht steigert sich mit dem Ablagern d:s Fibrins auf dieser und dies verursacht schließlich
einen Verschluß. Deshalb ist es zur Erzielung von Prothesen, welche frei von Verschluß sind, wesentlich,
die Dicke der anfänglichen Thrombusschicht zu verringern. Dieses Erfordernis ist ausgeprägter in Venen
als in Arterien. Anders ausgedrückt kann eine Verminderung der Dicke der Neointima auf der inneren
Oberfläche der Prothesen erwartet werden.
Als dritte Wirkung treten Fibroblasten rasch von der
Außenseite der Prothese her in die Prothese ein und wachsen vollständig' als Ergebnis einer Steigerung der
ίο Abmessung der öffnungen in der äußeren Oberfläche
der fasrigen Struktur der Prothese. Es ist bereits bekannt, daß Fibroblasten in eine Gefäßprothese aus
gewirktem oder gewebtem Textilgut aus Dacron bzw. Polytetrafluorethylen usw. leicht eintreten, weil eine
solche Prothese eine rohrförmige Wandung lockerer Struktur aufweist Jedoch erfolgt ein Aussickern durch
die Wandung hindurch unmittelbar nach der Implantation und führt zu einer Steigerung der Dicke der
Fibrinrchicht auf der inneren Oberfläche der Prothese.
Eine weitere Steigerung führ; .cur Verkalkung und
zum Verschluß. Bei einer Prothese aus Polytetrafluorethylen mit den gleichen fasrigen Strukturen
sowohl an der äußeren als auch an der inneren Oberfläche ist es wesentlich, die Dicke der
Fibnnschicht, welche sich aus der Plättchenanhaftung ergibt, zu vermindern, indem man die Porengröße
hinreichend klein macht, um ein Aussickern zu verhindern, und daher muß ein Verlust der Leichtigkeit
des Eintretens von Fibroblasten von der Außenseite der Prothese her bis zu gewissem Ausmaß in Kauf
genommen werden.
Bei arteriellen Prothesen kann die Ernährung nicht nur durch Kapillaren an den Fibroblasten bewirkt
werden, sondern auch vom Blut innerhalb des Hohlraumes der Prothesen. Bei venösen Prothesen
kann jedoch eine Ernährung vom Blut her kaum erwartet werden, und man muß sich ausschließlich auf
die Kapillaren verlassen, welche auf d~n Fibroblasten anwesend sind und durch die Außenseite hindurch
gekommen sind. Demgemäß ist das Eintreten von Fibroblasten von der Außenseite der Gefäßprothesen
her nicht nur für die Bildung der Neointima wichtig, sondern auch zum Verhindern des Verkalkens der
Neointima, welche infolge Nahrungsmangel nach der Implantation auftreten kann, und dadurch auch für die
Steigerung der Öffnungsrate bzw. des Offenzustandes der Prothese nach der Operation. Dies ist wichtig bei
venösen Prothesen.
Gefäßprothesen müssen Porenabmessungen aufweisen, welche klein genug sind, um das Blut während des
Zirkulierens vom Ausrinnen durch die Rohrwandung hindurch abzuhalten, und welche groß genug sind, um
das Eintreten von Fibroblasten von der äußeren
Peripherie her, ohne ein Verstopfen, zu gestatten. Die erfindungsgemPße Prothese wird dieser Anforderung
gerecht, und zwar nicht nur durch die Porosität (beispielsweise von etwa 78% bis etwa 92%), die
Faserlänge (beispielsweise von nicht mehr als 34 μπι)
und durch die Porengröße (beispielsweise von etwa 2 μπι bis etwa 30 μπι) des Polytetrafluoräthylenrohrmaterials,
sondern auch durch den Zustand des wasserunlöslich gemachten und quaternisierten Polyäthylenimins
mit ionisch gebundenem Heparin, welches in den Poren des Rohrmaterials vorgesehen ist.
hi Bei einem Pol/ietrafluoräthylenrohrmaterial welches
als herkömmliche Prothese verwendet wird, aus welcher ein Aussickern des zirkulierenden Blutes durch die
Wandung der Prothese hindurch wegen hohe, Porosität
usw. erfolgt, kann ebenfalls das ßfutaussickern, durch
vollständiges Einfüllen eines mikroporös gequollenen
Gels wasserunlöslich gemachten und quaternisicrten Polyäthylenimins mit daran ionisch gebundenem Heparin
in die Poren des Rohrmaterials, verhindert werden. Fibroblasten können so nacheinander von der äußeren
Peripherie der Prothese her in das gefüllte Polyäthylenimin eintreten und wachsen.
Die Wirkung des Schaffens des wasserunlöslich gemachten und quaternisierten Polyäthylenimins mit
daran ionisch gebundenem Heparin in einem erfindungsgemäßen Polytetrafluoräthylenrohrmaterial besteht
darin, daß /ur Zeit der Berührung mit dem Blut das Adsorptionswasser des Polyäthylenimins die Adsorption
von Plasmaprolein inhibiert, und somit ist es schwierig, daB sich eine Fibrinschicht ausbildet. In
Verbindung mit der Antigcrinnungswirkung des Heparins schafft dieser Effekt eine Gefiißproihese mit
Polyäthyienimin reagieren und als Vernetzungsmittel'
wirken, zahlen Ketone. Carbonsäuren. Siiureanhydridc.
Acylhalogenide, lsocyansäureester, Isothiocyansäureester und Epoxyde. zusätzliche zu den Aldehyden. Es ist
bevorzugt, daß die chemische Reaktion des Wasserunlöslichmachens darin besteht, daß man das Polyäthyienimin
mit einer carbonylgruppenhaltigen Verbindung umsetzt.
Die Wasserqucllbarkcit bzw. der Wassergehalt des
Polyäthylenimins nach, dem Wasserunlöslichmachen variiert stark, je nach dem Rcaktionsablauf /um
Wasserunlöslichmachcn und den angewandten Reaktionsbedingungen. Diese Faktoren können daher in
Abhängigkeit des beabsichtigten Endzweckes ausgcwähl!
werden. Wenn ein geeigneter Reaktionsablauf und geeignete Reaktionsbedingungen ausgewählt sind,
so kann auch ein poröser zusammengesetzter Aufbau erhalten werden, welcher aus einem Polvtetrafluoräthv-
zusammengesetzte Gefäßprothese führt zu geringem _>o
Gefäßverschluß infolge gesteigerter Dicke der Fibrinschicht nach der chirurgischen Operation, wodurch
beschleunigtes Heilen der Patienten stallfindet, und
verhindert die degenerative Veränderung der gebildeten Neoinlima. Demgemäß ist die erfindungsgemäße r>
Prothese ein wertvoller Beitrag nicht nur für die Chirurgie, sondern auch für die Industrie.
Die Erfindung betrifft ebenso ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Gefäßprothese,
durch Strecken eines Ruhrmaterials aus Polytetrafluor- in äthylen in mindestens einer axialen Richtung und
Erhitzen des gestreckten Rohrmaterials auf mindestens 327 C. das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die
Poren eines porösen Rohrmaterials aus Polytetrafluoräthylen mit einer Lösung von Polyäthyienimin imprä- r>
gniert. daß man die Aminogruppen des wasserunlöslich gemachten Polyäthylenimins im porösen Rohrmaterial
chemisch quaternisiert. und daß man dann das quaternisierte Polyäthyienimin mit einer Heparinlösung
in Berührung bringt, um das Heparin ionisch an das quaternisierte Polyäthylenimin zu binden.
Um das Polyäihylenimin wasserunlöslich zu machen,
wird eine chemische Reaktion durchgeführt. Diese chemische Reaktion ist nicht besonders kritisch und
kann frei gewählt werden, auch im Hinblick auf die ·>Tatsache,
daß Polytetrafluoräthylen eine sehr gute chemische Beständigkeit und thermische Stabilität
besitzt.
Polyäthylenimin ist ein sehr leicht wasserlösliches Polymeres. Das Wasserunlöslichmachen kann erreicht
werden durch ein Vernetzen des Polyäthylenimins zu einer Netzstruktur. Die Reaktion des Polyäthylenimins
mit einem Aldehyd, wie Formaldehyd oder Glyoxal, ist ein typisches Beispiel für das Vernetzen. Wenn die
Reaktion in einem einzigen Polyäthyieniminmolekül erfolgt, so verwandelt sich das lineare Molekül in ein
zyklisches Molekül. Wenn die Reaktion zwischen zwei Polyäthyleniminmolekülen erfolgt, so verwandeln sich
die Moleküle zu sternähnlichen Molekülen bzw. makrozykiischen Molekülen. Wenn die Vernetzungsreaktion
weiter fortschreitet und viele Moleküle umfaßt, so ergibt sich eine dreidimensionale, quergebundene
Netzstruktur. Mit dem Zunehmen des Polymerisationsgrades des Polyäthylenimins kann die Wasserunlöslichkeit
des Polyäthylenimins vorteilhaft mit weniger Vernetzungsreaktionen erreicht werden. Ferner wird
die Quellbarkeit des Polyäthylenimins mit Wasser größer. Zu Beispielen von Verbindungen, welche mit
gelartigcn Polyäthyleniminproduki besteht, welches in
den Poren des Rohrmaterials imprägniert ist. Is ist überraschend festzustellen, daß durch Variieren der
oben beschriebenen Faktoren, die Porengrößc des mikroporös gequollenen Gels von ΙΟμπι bis 0.01 um
oder sogar bis zu 0,001 μπι wechselt. Die Adsorption
von Plasmaprotein kann so herabgesetzt werden, und die Oberfläche des inneren Hohlraumes des Rohrmaterials
kann l> j zu einem Ausmaß glatt gemacht werden,
daß der Strom des Blutflusses nicht gestört wird.
Nach der Reaktion des Wasserunlöslichmachens \\ ird die Quaternisierungsreaktion durchgeführt. Das wasserunlöslich
gemachte Polyäthylenimin wird durch Quaternisieren in eine Verbindung umgewandelt, welche ein
quaternäres bzw. quartäres Ammoniumkation als fixiertes lon aufweist.
Es ist bevorzugt, daß man das wasserunlöslich gemachte Polyäthyienimin mit einem Alkylhalogenid
umsetzt. Die Anwendung einer überschüssigen Menge an Alkylhalogenid ist dabei günstig, um vollständige
Quaternisierung zu gewährleisten. Beispiele geeigneter Alkylhalogenidc. welche angewandt werden können
sind Äthylchlorid. Butylchlorid, Allylchlorid. Benzylchlorid.Äthylbromid.
Propylbromid. Butylbromid. Methyljodid und Äthyljodid. Eine ähnliche Reaktion kann
durchgeführt werden unter Verwendung von Alkylsulfaten oder Alkylsulfonaten. welche diesen oben beschriebenen
Halogeniden entsprechen.
Das Produkt wird dann einer weiteren Behandlung unterworfen, um an das fixierte Kation, welches als
Ergebnis der Quaternisierung gebildet wurde. Heparin ionisch zu binden, so daß sich der zusammengesetzt
Aufbau bildet. Heparin ist als Antikoaguliermittei für Blut bekannt. Die Erfindung schafft so eine antithrombische
Gefäßprothese mit einer hohen Öffnungsrate, wodurch sich eine dünne Neoiniima auf der inneren
Oberfläche der Prothese nach der Implantation bilden kann mit Versorgung hinreichender Ernährung der
Neointima, wodurch eine Neointima ohne degenerative Veränderung und ohne Verschluß des inneren Hohlraums
der Prothese beibehalten wird. Um dies zu erreichen, taucht man das Produkt in eine wäßrige
Heparinlösung eine Stunde bis einige Tage bei Raumtemperatur (beispielsweise 10 bis 25° C) bis zu
einer Temperatur von nicht mehr als etwa 1000C ein. Eine geeignete Heparinkonzentration. welche erfindungsgemäß
angewandt werden kann, beträgt etwa 100
bis 10 000 Einheiten je ml. Die Heparinlösung kann auch eine wäßrige Lösung eines im Handel erhältlichen
Nainumheparins geeigneter Konzentration sein.
Diis Überziehen von Material, welches für medizinische
Behandlungen verwendet werden soll bzw. das Vermischen von Heparin mit solchem Material wird
bereits praktisch durchgeführt, um antilhrombisehc ■>
(Eigenschaften zu erzielen, ledoch hat diese Methode den Nachteil, daß das Heparin leicht vom Material
«ι!* cht. fEinc Methode, welche das kovalentc Binden von
Heparin an das Material beinhaltet, wird ebenso praktiziert, hat jedoch keine guten antiihrombischen
(Eigenschaften ergeben. In diesel Hinsicht wird die erfindungsgcmäßc ionische Rindung von Heparin als
höchst wirksam zur Verleihung antithrombischer (■"igcnschaftcn erachtet.
Um wasserunlöslich gemachtes und quaternisicrtes π
Polyäthylenimin mit ionisch gebundenem Heparin in denjenigen Poren vorzusehen, welche sich auf der
inneren Oberflächenseite des porösen Rohrmaterials üCifiiüCn. λΓιμΠ UiO püiymiiyiCrtimiriiGSimj; ΓϊΊί" VOiI OCr
inneren Oberfläche des porösen Rohrmaterials her imprägniert werden, und die nachfolgende Reaktion des
Wasserunlöslichmachens sollte nur an der inneren Oberfläche begonnen werden. Die Reaktion sollte durch
Waschen des Produktes mit Wasser nach einer angemessenen Zeitdauer beendet werden, bevor die »ϊ
Reaktion die äußere Oberfläche des Rohrmaterials erreicht.
Um Rohrmatcrial aus Polytetrafluorethylen zu strecken und zu sintern, können die Methoden
grundsätzlich angewandt werden, welche in der jo japanischen Patent Veröffentlichung 13 560/67 und in
den US-Patentschriften 39 53 566 und 39 62 153 beschrieben sind. Zuerst vermischt man ein flüssiges
Schmiermittel mit einem gesinterten Polytetrafluoriithylcnpulver und das Gemisch exirudiert man mittels r>
eines Kolbenextruder zur Rohrform. Das Rohrmaterial streckt man mindestens monoaxial, während mm das
Rohr bei einer Temperatur von weniger als etwa 327°C. der Sintertemperatur des Polytetrafluoräthylens. erhitzt.
Dann erhitzt man das Rohr, während es fixiert ist, w
so daß e? nicht schrumpft, auf eine Temperatur von
mindestens etwa 327°C, um die gestreckte und gedehnte Struktur festzuhalten und um ein Rohrmaterial gesteigerter
Festigkeit zu bilden. Irgendwelche Polytetrafluorethylene, beispielsweise Homopolymere, welche im 4
> Handel erhältlich sind, können bei dieser Erfindung verwendet werden, wobei diejenigen mit einem
Molekulargewicht im Bereich von etwa 1 χ 10*bisetwa 9 χ 107 bevorzugt sind.
Polyäthylenimin, ein anderes Ausgangsmaterial, wird angewandt, um Heparin an das Polytetrafluoräthylenrohrmaterial
zu binden, damit das Rohrmaterial antithrombisch wird und einen hydrophilen Film bildet
Ein geeigneter Molekulargewichtsbereich für das Polyäthylenimin. welcher erfindungsgemäß angewandt
werden kann, beträgt etwa 1 χ iO* bis 9 χ 105. Zu
diesem Zweck kann man irgendeine handelsübliche Qualität an Polyäthylenimin verwenden. Im Handel
verfügbare Polyäthylenimine werden erhalten durch Polymerisation von Äthylenimin. Gewöhnlich sind sie bo
keine linearen Polymeren hohen Molekulargewichts, sondern besitzen verzweigte Struktur und erhalten
primäre, sekundäre oder tertiäre Amingruppen. Polyäthylenimin einer solchen Struktur reicht für die
erfindungsgemäßen Zwecke aus und das Polyäthylenimin kann auch einen Substituenten enthalten. Kurz
gesagt können Polyäthylenimine irgendeiner Struktur erfindungsgemäß verwendet werden. Da im Handel
verfügbare Qualitäten verwendet werden können, ist deren Beschaffenheit konstant, beispielsweise hinsichtlich
des Polymerisationsgrades. Beim erfindungsgemäßen Imprägnieren bzw. Aufbringen einer Polyäthyleniminlösung
in und auf ein poröses Rohrmaterial aus Polytetrafluorethylen werden die Konzentration des
Polvälhylenimins und die Methode des Unlöslichmachens, je nach der Porosität. Porengrößc usw. des
porösen Rohrmaterials ausgewählt. Im allgemeinen kann das Polyäthylenimin in einer Konzentration von
etwa 0.1 bis etwa 30 Gew. % angewandt werden.
Wasser ist als Lösungsmittel für Polyäthylenimin geeignet. Wenn die Porengrößc des Polytcirafluoräthylenrohrmaterials
klein ist. so können die Poren des Polytetrafluoräthylenrohrmaterials nicht direkt mit
einer wäßrigen Lösung von Polyäthylenimin gefüllt werden. Aus diesem Grunde wird das Rohrmaterial
zuerst in eine Flüssigkeit eingetaucht, welche im Wasser
und eine gcr;ngc
Ä
Ä
L· fl" Linnen
Scrüacrienspanntjng
aufweist wie Methanol, Äthanol, Aceton und eine wäßrige Lösung eines oberflächenaktiven Mittels,
anschließend wird in Wasser eingetaucht, um die Flüssigkeit in den Poren des Rohrmaterials durch
Wasser zu ersetzen. Das Rohrmaterial wird dann in eine wäßrige Lösung von Polyäthylenimin eingetaucht,
vorzugsweise bei einer Polyäthyleniminkonzentration von etwa 0,1 bis etwa 20Gew.-°/o. Da Polyäthylenimin
auch in einem niederen Alkohol wie Methanol. Äthanol oder Äthylenglycol löslich ist, kann das Polyäthylenimin
in einem solchen Lösungsmittel aufgelöst werden und man kann das poröse Rohrmalerial direkt mit einer
solchen Lösung imprägnieren.
Um die Poren des porösen Rohrmaterials mit der wäßrigen Polyäthyleniminlösung einheitlich zu imprägnieren,
läßt man nach dem Eintauchen eine ausreichende Zeitdauer für die Diffusion des Polyäthylenimins
verstreichen, bevor man den nachfolgenden Schritt des Unlöslichmachens vollzieht. Es wurde gefunden, daß im
allgemeinen eine Zeitdauer von etwa 0.1 bis etwa 20 Stunden für die Diffusion ausreichend ist. Eine andere
Methode zum gleichmäßigen Verteilen des Polyäthylenimins in den Poren des Rohrmaterials besteht in der
Wiederholung der Schritte des Eintauchens des porösen Rohrmaterials in die verdünnte Polyäthyleniminlösung
und dem Trocknen des Rohrmaterials. Es hat sich gezeigt, daß durch wiederholtes Inberührungbringen
des porösen Rohrmaterials mit der Polyäthyleniminlösung, welches mit Polyäthyleniminlösung imprägniert
und dann getrocknet worden ist (beispielsweise bei Raumtemperatur (10 bis 25°C) bis etwa 10O0C,
vorzugsweise bis zu 8O0C), die Lösung leicht in das Innere der Poren eindringt und die Polyäthyleniminkonzentration
in den inneren Räumen der Poren sich in etwa verdoppelt Zum wiederholten Imprägnieren ist
ein Trocknen zwischen den Imprägnierungen erwünscht jedoch nicht wesentlich. Ein Vakuumimprägnieren
oder Druckimprägnieren kann, wenn gewünscht
angewandt werden. Insbesondere können die Poren wirksam von dem inneren Hohlraum des porösen
Rohrmaterials aus mit der Polyäthyleniminlösung imprägniert werden, indem man auf die Lösung Druck
ausübt
Die erfindungsgemäße MikroStruktur wird erhalten durch Sintern des gestreckten Rohrmaterials bei einer
Temperatur von mindestens etwa 327° C unter zwangsläufigem Abkühlen der inneren Oberfläche des Rohrmateriais,
und Beginnen des Erhitzens von der Außenseite des Rohrmaterials.
Die Temperatur wird so eingestellt, daß der Har/tcil
der inneren Oberfläche des Rohrmaterials sich bei einer Temperatur von mindestens etwa 327"C. der Sintertemperatur,
befindet, während man kontinuierlich die innere Oberfläche des Rohrmaterials einem Kühlmittel wie
etwa Luft aussei/l, indem man das Kühlmittel fortlaufend in den inneren Hohlraum des Rohrmaterials
einführt, oder indem man den Druck des inneren Hohlraumes des Rohrmaterials fortlaufend herabsetzt.
Dies hat zum Ergebnis, daß die Harzfasern an der äußeren Oberfläche des Rohrmaterials für lange Zeit
einer Temperatur von mindestens etwa 327°C ausgesetzt sind und zwei oder mehrere Fasern an der äußeren
Oberfläche, welche ursprünglich die gleiche fasrige Struktur (insbesondere die gleiche Größe) wie die t»
innere Oberfläche besitzen, verkleben und allmählich dicker werden. Wenn beispielsweise der Faserdurchmesser
sich verdoppelt, so sind vier Fasern miteinander
Die Dicke des Strukturteiles der inneren Oberfläche des Rohrmaterials und die Dicke des Strukturteiles der
äußeren Oberfläche des Rohrmaterials wird variiert durch Ändern der Menge an Kühlmedium, welches
durch den inneren Hohlraum des Rohrmaterials geht, und durch Ändern der Wärmemenge, welche von außen
zugeführt wird. Wenn die Menge an Kühlmittel abnimmt und die Menge von außen zugeführter Wärme
zunimmt, so steigen sich die Dicke des Strukturteiles der äußeren Oberfläche. Das Steigern der Kühlmittelmenge
führt zu einer Dickezunahme des Strukturteiles jo an der inneren Oberfläche. Da in diesem Falle die Größe
des Verknotungsteiles sich auch nicht ändert, ist die Knotenabmessung der äußeren Oberfläche etwa gleich
derjenigen der inneren Oberfläche.
Wenn das Rohrmaterial längsgestreckt und dann in radialer Richtung gedehnt wird, so ändert sich die
mikrofasrige Struktur der Fasern und Knoten plötzlich. Die Knoten eines Rohrmaterials, welches nur in
Längsrichtung gestreckt worden ist, besitzen eine Gestalt, welche sich einem Ellipsoid nähert, und weisen
eine relativ einheitliche Größe auf. Jedoch bei einem Rohrmaterial, welches in Längsrichtung gestreckt und
dann in radialer Richtung ausgedehnt worden ist, teilen sich die in der Längsrichtung erzeugten Knoten in
kleinere Teile, je nach dem Ausmaß der Dehnung, und es bilden sich wieder Fasern zwischen den Knoten. Die
Gestalt der Knoten bzw. die Längsrichtung und Größe der Fasern variiert je nach den Streckverhältnissen in
Längsrichtung und radialer Richtung. Jedenfalls ist es zu bemerken, daß die Gestalt der Knotenpunkte, die
Länge, die Abmessung usw. der Fasern, abhängig sind vom Ausmaß der Dehnung in radialer Richtung und von
der Gestalt, Länge, Größe usw, welche erhalten werden durch das Strecken des Rohrmaterials nur in der
Längsrichtung, unterschiedlich sind.
Die am meisten bevorzugte Ausführungsform beinhaltet das Strecken des Rohrmaterials zuerst in der
Längsrichtung und dann das Ausdehnen des Rohrmaterials
in radialer Richtung. Durch das Erhitzen der äußeren Oberfläche des Rohres auf mindestens etwa 327° C,
den Kristallschmelzpunkt des Polytetrafluorethylen*, jedoch Halten der inneren Oberfläche des Rohrmaterials
unterhalb 327° C vor dem Ausdehnen in radialer Richtung, kann ein zusammengesetzter Aufbau erzeugt
werden, bei welchem die äußere Oberfläche des Rohrmaterials eine mikrofasrige Struktur besi'zt, die
durch Strecken nur in Längsrichtung gebildet ist, und die innere Oberfläche des Rohrmaterials eine biaxial
gestreckte mikrofasrige Struktur besitzt, welche durch
Strecken auch in radialer Richtung gebildet wurde. Es ist ebenso möglich die mikrofasrigen Strukturen von
äußeren und inneren Oberflächen des Rohmaterials
dadurch zu ändern, daß man zuerst das Rohrmaterial in radialer Richtung ausdehnt und dann das Rohrmaterial
in Längsrichtung streckt. Eine eingehendere Beschreibung des Polytetrafluoräthylenrohrmaterials und seiner
Eigenschaften, welches erfindungsgemäß verwendet werden kann, ist in den Patentanmeldungen
P 27 02 51 3.4 und P 27 37 486.3 dargelegt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
In diesen Beispielen ist der »Blascnpunkt« der Druck,
bei welchem die erste Luftblase durch das poröse Rohrmaterial hindurchgeht, wenn ein pneumatischer
Druck auf die innere Oberfläche des in Isopropylalkohol eingetauchten Rohrmaterials ausgeübt wird. Wenn
nichts anderes angegeben, beziehen sich alle Teilanga-
chen auf das Gewicht.
Line im Handel verfügbare 30%ige wäßrige Lösung von Polyäthylenimin (Molekulargewicht etwa 40 000)
wird zur Herstellung einer 2%igen Lösung mit Isopropylalkohof verdünnt. Die Lösung drückt man in
ein poröses Polytetrafluoräthylenrohrmaterial von der inneren Oberfläche des Rohrmaterials her. Das poröse
Rohrmaterial ist hergestellt worden aus Polytetrafluoräthylen durch Strecken und Sintern und besitzt einen
Innendurchmesser von 4,3 mm, eine Dicke von 0.40 mm, einen Blasenpunkt von 0,245 Bar (0.25 kg/cm2) und eine
Porosität von 80%. Das poröse Rohrmaterial wird 2 Minuten bei 20°C an der Luft getrocknet und dann für
2 Minuten in eine 4%ige wäßrige Glyoxallösung eingetaucht, um das Polyäthylenimin wasserunlöslich zu
machen. Das Rohrmaterial wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann 3 Stunden bei 20°C in ein. 50%ige
äthanolische Lösung von Methyljodid eingetaucht, um das Polyäthylenimin zu quaternisieren. Das Rohrmaterial
wäscht man mit Wasser, und erhitzt es 30 Minuten bei 90°C in destilliertem Wasser, um nicht umgesetzte
Stoffe zu entfernen. Ferner wird das Rohrmaterial mit l%iger wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen,
getrocknet und mit einer wäßrigen Lösung von Heparinnatrium in einer Konzentration von 1000
Einheiten je ml imprägniert, um das Heparin zu binden. Zwei Stunden später wird ein Teil des Rohrmaterials als
Probe entnommen. Die Probe wäscht man mit Wasser und bringt sie dann mit einer Lösung von Toluidinblau-Indikator
in Berührung, wobei dieser eine rötlich-violette Färbung annimmt Auf diese Weise wird die Bindung
des Heparins bestätigt Das sich ergebende Rohrmaterial besitzt einen Blasenpunkt von 0284 Bar (0,29 kg/
cm2).
Eine im Handel erhältliche 30%ige wäßrige Lösung von Polyäthylenimin (Molekulargewicht etwa 50 000),
•.vL-d zur Bereitung einer 7%igen Lösung mit Isopropylaikohol
verdünnt. Die Lösung drückt man in die gleiche Art porösen Polytetrafluoräthylenrohrmaterials wie in
Beispiel 1 beschrieben, und zwar von der inneren
Oberfläche des Rohrmatrrials her. Man trocknet
2 Minuten bei 20°C an der Luft und taucht für 2 Minuten
in cir.r 5n/nige wäßrige Glyoxallösung ein. um das
Polyäthylenimin wasserunlöslich zu machen. In der gleichen Weise wie in Beispiel I imterwirli man das
Rohrmaterial einer Quaternisierungsrcaktion und einer
Behandlung /um Binden des Heparins. Die Bindung des Heparins wird in der gleichen Weise wie in Beispiel I
bestätigt. Das sich ergebende Rohrmaterial besii/t einen Blascnpunkt von 0,432 Bar (0.44 kg/cm2).
Claims (10)
1. Gefäßprothese auf der Basis von porösem Rohrmaterial aus Polytetrafluorethylen, gekennzeichnet durch einen zusammengesetzten
Aufbau aus einem porösen Rohrmaterial aus Polytetrafluorethylen mit Polyäthylenimin in den
Poren des Rohrmaterials, wobei das Polyäthylenimin wasserunlöslich gemacht worden ist, seine Aminogruppen quaternisiert sind und an diese Heparin
ionisch gebunden sind.
2. Prothese nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polytetrafluorethylen eine Mikrostruktur aus Fasern und Knoten aufweist, welche
mittels der Fasern miteinander verbunden sind, und daß die MikroStruktur der äußeren Oberfläche des
Rohrmaterials von der MikroStruktur der inneren Oberfläche des Rohrmaterials verschieden ist
3. Prothese nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere Oberfläche des porösen
Rohrmaterials einen mittleren Faserdurchmesser aufweist, welcher mindestens zweimal größer ist als
der mittlere Faserdurchmesser der inneren Oberfläche des porösen Rohrmaterials.
4. Prothese nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Richtung der Faserausrichtung der
inneren Oberfläche des porösen Rohrmaterials mehr radial verteilt ist als die Richtung der Faserausrichtung der äußeren Oberfläche des porösen Rohrmaterials.
5. Prothese nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die langen Achsen der Knoten an der
äußeren Oberfläche des porösen Rohrmaterials mindestens zweimal länger sind als die langen
Achsen der Knoten an der inneren Oberfläche des
porösen Rohrmaterials.
6. Prothese nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Porendurchmesser der äußeren
Oberfläche des porösen Rohrmatcrials größer ist als der Porendurchmesser der inneren Oberfläche des
porösen Rohrmaterials.
7. Prothese nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyäthylenimin nur in denjenigen
Poren des porösen Rohrmsterials vorhanden ist, welche sich auf der inneren Oberfläche des porösen
Rohrmaierials befinden.
8. Verfahren zur Herstellung der Gefäßprothese nach Anspruch 1 bis 7, durch Strecken eines
Rohrmatcrials aus Polytetrafluorethylen in mindestcns einer axialen Richtung und Erhitzen des
gestreckten Rohrmaterials auf mindestens 327°C, dadurch gekennzeichnet, daß man die Poren eines
porösen Rohrmatcrials aus Polytetrafluorethylen mit einer Lösung von Polyäthylcnimip imprägniert,
daß man die Aminogruppen des wasserunlöslich gemachten Polyäthylcnimins im porösen Rohrmaterial chemisch quaternisiert, und daß man dann das
quatcrnisierte Polyäthylenimin mit einer H.eparinlösung in Berührung bringt, um das Heparin ionisch an
das quaiernisieric Polyälhylcnimin zu binden.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die chemische Reaktion des Wasscrunlöslichmachcns darin besteht, daß man das Polyäthylenimin mit einer carbonylgruppcnhaltigcn Verbindung umsetzt.
10. Verfahren nach Anspruchs, dadurch gekennzeichnet, daß die Quatcrnisierung darin besteht, daß
man das wasserunlöslich gemachte Polyäthylenimin mit einem Alkylhalogentd umsetzt.
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