DE2716707A1 - Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
HCECHSTAKTIENGESELLSCHAFT 2716707
Aktenzeichen: HOE 77/F 078
Datura:- 14.4.1977 Dr.KA/ div.
Gegenstand der Erfindung sind Cephemderivate der allgemeinen
Forme1 I
" H R4
N -,_ C-C-N . j
JfX
OR /} *V<^\A (1)
in der
R1 Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Acyl-,
Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylgruppe oder eine aus der Peutidchemie
bekannte Aminoschutzgruppe,
R_ Wasserstoff,eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-,
Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Acyl-, Aryl-, Arylsulfonyl-, Alkylsulfonyl- oder heterocyclische Gruppe,
R3 Wasserstoff, eine Estergruppe oder ein Kation,
R- Wasserstoff, eine niedereAlkybxygruppe oder eine in diese
umwandelbare Gruppe,
X Schwefel, Sauerstoff oder -CH2- und -NH-
«09842/0394
A Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte
Alkenyloxygruppe, Halogen oder eine Gruppe -CH3Y, in der Y für
Wasserstoffi/oder den Rest einer nukleophilen Verbindung steht,
bedeutet, und in der die R~0-Gruppe in syn-Position steht.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
von Cephemderivaten der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man
a) Lactame der allgemeinen Formel II
3 4
worin A, X, R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
R jedoch nicht für Wasserstoff stehen kann, mit reaktionsfähigen Derivaten einer Carbonsäure der allgemeinen
Formel III
-C —COOH
Ä . (HD
Ä . (HD
1 2
in der die Reste R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, jedoch R nicht Wasserstoff sein kann, umsetzt oder
in der die Reste R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, jedoch R nicht Wasserstoff sein kann, umsetzt oder
b) Cephemverbindungen der allgemeinen Formel IV
XJT
R1NH OR2 f
(IV)
COOR3
$09842/0394
in der die Reste R.., R37 R , R. und X die oben angegebene Bedeutungen
haben, R_ jedoch nicht für eine Estergruppe stehen kann und B für eine durch ein Nucleophil austauschbare
Gruppe steht, in Gegenwart von Basen mit einer den nucleophilen Rest Y enthaltenden Verbindung zu Verbindungen der
allgemeinen Formel I, in der A für -CH3Y steht, umsetzt und
in den nach a) oder b) hergestellten Verbindungen gewünschtenfalls
öt») ein erhaltenes Salz in die freien Carbonsäuren überführt
und diese gegebenenfalls weiter verestert oder ein erhaltene:
Salz direkt in einen Ester überführt
ß). einen erhaltenen Ester verseift und gegebenenfalls in
ein Salz überführt
J^) einen Rest R1 in der Bedeutung einer Schutzgruppe abspaltet
S) wenn R1 für Wasserstoff steht, durch Umsetzung mit den
entsprechenden aktivierten Carbon- und Sulfonsäurederivaten einen Rest R1 in der Bedeutung von gegebenenfalls
substituiertem Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl einführt
£) wenn R. für eine in eine niedere Alkoxygruppe umwandelbare
Gruppe steht, diese Umwandlung vornimmt,
wobei eine oder mehrere der unter ei) bis £) aufgeführten
Reaktionen zur Anwendung kommen können.
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Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen
Formel I, in der die Substituenten beispielsweise die folgende Bedeutung besitzen können.
R kann stehen für
Wasserstoff,
gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise tert.-Butyl, tert.-Amyl, Benzyl, p-Methöxybenzyl, Benzhydryl, Trityl und Phenyläthyl, wobei Benzyl, Benzhydryl und Trityl auch aus der Peptidchemie bekannte Aminoschutzgruppen darstellen,
aliphatischen Acyl mit 1-6, vorzugsweise 1-4 C-Atomen, wie
zum Beispiel Formyl, Acetyl oder Butyryl, wobei eine solche Acylgruppe auch noch ein- oder mehrfach substituiert sein kann,
beispielweise
durch Halogen, wie z.B. Fluor, Chlor, Brom, was zum Beispiel auch zu den aus der Peptidchemie als Aminoschutzgruppen bekannten Chloracetyl- oder Trichloracetyl-Resten führen kann,
durch Aryl, insbesondere Phenyl, das auch noch weitere
Substituenten tragen kann, wie beispielsweise einen unter Rj. definierten Heterocyclus
Alkyl mit 1-4 C-Atcmen, vorzugsweise Methyl;Alkenyl
mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Allyl; Alkyloxy mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methoxy; Alkylthio mit 1 4
C-Atomen, vorzugsweise Methylthio; Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom; SuIfamoyl,Carbamoyl, Carboxy, Trifluormethyl;
Alkyloxycarbonyl mit 1 - 4 Alkyl- C-Atomen, wie zum Beispiel Methoxycarbonyl; Cyano, Nitro; Amino; Alkyi-
ainino mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Methylamino oder Äthylamino; Dialkylamino mit 1 - 4 C-Atomen, wie z.B.
Dimethyl- oder Diäthylamino, oder Amidino durch einen - unter Y definierten - nucleotiden i;.est, verzugsweise - SR^
durch Aryloxy, insbesondere Phenoxy, durch Arylmercapto, insbesondere Phenylmercapto,
durch Arylamino, insbesondere Phenylamino,
wobei diese Aryloxy-, Arylmercapto- und Arylaminoreste beispielsweise
auch die vorstehend für Aryl (als Substituent
809842/0394
-Ji-
des aliphatischen Acyls R1) angegebenen Substituenten
tragen können,
durch einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen 5- oder 6-Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, insbesondere
Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, wie er unter -SR5
detailliert beschrieben ist,
durch Hydroxy
durch Hydroxy
durch Alkyloxy mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methoxy,
Äthoxy,
durch Alkylthio mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methylthio, Äthylthio,
durch Alkylamino mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methylamino,
Äthylamino,
durch Dialkylamino mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Dimethyl-
oder Diäthylamino, das zu einem gegebenenfalls durch Heteroatome, wie z. B. Sauerstoff oder Stickstoff unterbrochenen,
5 bis 7-gliedrigen Ring geschlossen sein kann, wie z.B. Morpholin, Piperazin, N-Alkyl-piprazin mit Alkyl mit 1-4
C-Atomen, vorzugsweise N-Methylpiperazin
aromatisches Acyl, vorzugsweise Benzoyl, wobei die aromatische Gruppe auch substituiert sein kann, wie es vorstehend für den
Arylsubstituenten des aliphatischen Acylrestes R1 angegeben ist,
heteroaromatisches Acyl, wobei der heteroaromatische 5- oder 6-Ring
mit 1 bis 4 Heteroatomen, der noch weiter, substituiert sein kann, einen solchen darstellt, wie er unter -SR5 detalliert beschrieben
ist,
* wie vorstehend für Aryl beschrieben f
gegebenenfalls substituiertes Alkylsulfonyl mit 1 - 4 C-Atomen, insbesondere Methylsulfonyl oder Äthylsulfonyl,
Arylsulfonyl, vorzugsweise Phenylsulfonyl, das in der vorstehend
für Aryl angegebenen Weise, insbesondere durch Nitro, Amino oder Alkyl mit "1 - 4 C-Atomen, wie z. B. Methyl, substituiert sein
kann,
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eine aus der Peptidchemie bekannte Aminoschutzgruppe (vgl. z. B.
Houben-Weyl, Bd. XV/1, S. 46 (1974)), insbesondere vorzugsweise
durch Halogen oder Cyano substituiertes Alkyloxycarbonyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Methoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl,
Trichloräthoxycarbonyl, Cyano-tert.-butyloxycarbonyl oder Arylalkyloxycarbonyl
mit 1 - 4 Alkyl-C-Atomen, insbesondere Phenylalkyloxycarbonyl, wobei der Arylrest noch weiter substituiert sein kann,
beispielsweise durch Nitro oder niederes Alkyloxy, vorzugsweise Benzyloxycarbonyl, p-Nitro- oder p-Methoxy-benzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl,
2-Biphenyl-(4)-isopropyl-oxycarbonyl
oder Trialkylsilyl, in dem Alkyl aus 1-4 C-Atomen bestehen kann, wie z. B. Trimethylsilyl, tert.-Butyl-dimethylsilyl
R2 kann beispielsweise die Bedeutung haben von
Wasserstoff,
Alkyl mit 1-4 C-Atomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl,
vorzugsweise Methyl oder Cycloalkyl mit 3-8, vorzugsweise 3-6, C-Atomen, wie z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
wobei Alkyl und Cycloalkyl noch weiter ein- oder mehrfach substituiert sein kann, beispielsweise
durch Alkyl mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, durch Cycloalkyl mit 3-8, insbesondere 3-6 C-Atomen, wie z. B.
Cyclopentyl oder Cyclohexyl,
durch Alkoxycarbonyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, vorzugsweise Methoxycarbonyl
oder Äthoxycarbonyl,
durch Carboxy; Cyano; Carbamoyl, das ein- oder zweifach substituiert
sein kann durch gegebenenfalls - beispielsweise Hydroxy-substituiertes Alkyl mit 1-4 C-Atomen, *) auch zu einem 5-oder 6-gliedrigen,
gegebenenfalls durch O oder N unterbrochenen Ring geschlossen sein können, wie z.B. Morpholino, Piperazino, N-Methylpiperazino, Pyrrolidino,
durch Alkylcarbonyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, insbesondere Acetyl, durch SuIfο; Sulfamoyl,
durch Alkoxysulfonyl mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methoxy- oder
Äthoxysulfonyl,
durch eine Phosphonogruppe,
durch Hydroxy,
durch eine Phosphonogruppe,
durch Hydroxy,
durch Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom, durch Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methoxy oder Äthoxy,
durch Alkylthio mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methylthio oder Äthylthio, *)wobei 2 Substituenten
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durch Acyloxy, insbesondere aliphatisches Acyloxy mit 1-4
C-Atomen, wie ζ. B. Acetoxy oder Benzoyloxy, durch Carboxyalkyloxy mit 1 - 4 Alkyl-C-Atomen, insbesondere
Carboxyme thoxy,
durch Aryl, vorzugsweise Phenyl, das - wie oben für den Arylsubstituenten
des aliphatischen Acylrestes (R1) angegeben - substituiert
sein kann,
Alkenyl mit 2-6, vorzugsweise 3-5 C-Atomen, wie z. B. Allyl oder Crotonyl, das noch weiter substituiert sein kann, beispielsweise
durch Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, durch Halogen, insbesondere Chlor, Brom,
durch Carboxyl oder Carbamoyl, das, wie oben unter Alkyl (R2) angegeben,
substituiert sein kann,
durch Alkyloxycarbonyl mit 1 - 4 Alkyl-C-Atomen, insbesondere Methoxycarbonyl und Äthoxycarbonyl
Alkinyl mit 3-5 C-Atomen, vorzugsweise Propargyl, das noch weiter substituiert sein kann, beispielsweise
durch Aryl, vorzugsweise Phenyl,
aliphatischem, gesättigtem oder ungesättigtem Acyl mit 1-7, vorzugsweise 1 - 4 C-Atomen, wie z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl,
Butyryl, Hexanoyl, Acryloyl, Crotonoyl, Propioloyl, das noch weiter
substituiert sein kann, beispielsweise
durch Halogen, wie z. B. Chlor, Brom, Fluor, was beispielsweise zu einem Chloracetyl-, Dichloracetyl- oder Bromacetylrest führt,
durch Amino,
durch Alkylamino mit 1 - 4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl- oder Äthylamino,
durch Alkylamino mit 1 - 4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl- oder Äthylamino,
durch Dialkylamino mit 1 - 4 C-Atomen, insbesondere Diir.ethyl-
oder Diäthylamino, das auch einem gegebenenfalls durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochenen
Ring geschlossen sein kann,wie z. B. Morpholin oder Piperazin, Perhydrothiazin
Aromatisches Acyl, wie z. B. Benzoyl oder Naphthoyl, das auch
substituiert sein kann, beispielsweise
809842/0394
durch Alkyl mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methyl, durch Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom,
durch AUcyloxymit 1 - 4 C-Atomen , insbesondere Methoxy,
durch Dialkylamino mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Dimethyl- oder Diäthylamino, das auch zu einem gegebenenfalls durch
Heteroatome, wie z. B. Sauerstoff oder Stickstoff unterbrochenen, vorstehend bereits beschriebenen Ring geschlossen
sein kann,
durch Trifluormethyl
durch Trifluormethyl
heterocyclischem Acyl, das sich von heterocyclischen 5- oder 6-Ringen
mit 1 bis 4 Heteroatomen, wie z. B. Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff, ableitet, wie z. B. Thenoyl, Furoyl, Nicotinoyl,
Isonicotinoyl oder Picolinoyl, das auch noch substituiert sein kann, beispielsweise durch Substituenten, wie sie vorstehend
für aromatisches Acyl (R2) angegeben sind,
gegebenenfalls substituiertem Arylsulfonyl, insbesondere Phenylsulfonyl,
p-Tolylsulfonyl und p- Amino-phenylsulfonyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkylsulfonyl mit 1-7, vorzugsweise
1-4 C-Atomen, insbesondere Methyl- oder Äthylsulfonyl,
Aryl, vorzugsweise Phenyl, oder beispielsweise 1- oder 2-Naphthyl,
das auch noch substituiert sein kann, beispielsweise durch Substituenten, wie sie vorstehend für aromatisches Acyl (R-) angegeben
sind,
einer heterocyclischen Gruppe, die sich von einem heterocyclischen
5- oder 6-Ring mit 1-4 Heteroatomen, wie z. B. Schwefel, Sauerstoff
und Stickstoff ableitet, wie z. B. Thienyl, Furyl, Pyridyl oder Picolir.yl und auch noch substituiert sein kann, beispielsweise
durch Substituenten wie sie vorstehend für aromatisches Acyl (R2) angegeben sind.
R- kann z. B. stehen für Wasserstoff, eine Estergruppe oder ein
Kation.
Hat R-j die Bedeutung einer Estergruppe, so kommen hierfür beispiels-
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weise in Betracht
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 12, vorzugsweise
bis 6 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, i-Propyl, tert.Butyl,
Hexyl, sowie beispielsweise Octyl, Dodecyl,
geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 12", vorzugsweise
bis 5 C-Atomen, wie z. B. Allyl, Crotyl, Pentenyl, sowie Dodecenyi,
gerades oder verzweigtes Alkinyl mit 3 - 12 , vorzusweise 3-5 C-Atomen, wie z. B. Propinyl, Butinyl, Pentinyl, sowie Dodecinyl,
wobei diese Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppen noch ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können,
beispielsweise
durch Halogen, insbesondere Chlor, Brom, wodurch sich beispielsweise
ein Trichlormethylrest ergibt, durch Hydroxy,
durch Alkyloxy mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere Methoxy oder Äthoxy,
ein- oder mehrfach, vorzugsweise zweifach durch Carbo- oder heterocyclisches Aryl, wie insbesondere Phenyl, oder sich
von heteroaromatischen 5- oder 6-Ringen mit 1 bis 4 Heteroatomen, wie z. B. Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff ableitende
Reste, wie beispielsweise Thienyl, Furyl, Pyridyl, die auch noch weitere Substituenten tragen können, beispielsweise
solche, wie sie vorstehend für den Arylsubstituenten der aliphatischen Acylgruppe (R.) ausführlich wiedergegeben
wurden,
durch Carbo- oder heterocyclisches Aryloxy, wie insbesondere Phenoxy, oder sich von heteroaromatischen 5- oder 6-Ringen
mit 1 bis 4 Heteroatomen, wie z. B. Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff ableitende Reste, wie z. B. Pyridinoxy, die auch
noch Substituenten tragen könen, wie sie beispielswefee vorstehend
für den Arylsubstituenten des Alkyl-Restes R3 angegeben
wurden,
durch Carboxy, Cyano,
durch Carboxy, Cyano,
durch Carbamoyl, das auch substituiert sein kann,beispielsweise
durch
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ein oder zwei Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise
Methyl; niederes Aralkyl, vorzugsweise Benzyl,
durch Alkyloxycarbonyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie ζ. Β.
Methoxycarbonyl,
durch Alkylcarbonyloxy mit 1-6, vorzugsweise 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie Acetyloxy, Pivaloyloxy oder auch Hexamoyloxy
durch Cycloalkylcarbonyloxy mit 3-7 Cycloaikyl-C-Atomen, wie
z. B. Cyclohexylcarbonyloxy,
durch Aroyloxy, wie z. B. Benzoyloxy, durch carbo- oder heterocyclisches Arylalkylcarbonyl mit 1 4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Phenylacetyl oder Thienylacetyl, durch carbo- oder heterocyclisches Aryloxyalkylcarbonyl mit 1 - 4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Phenoxy- oder Thienyloxy durch Alkylcarbonyl mit 1-6, vorzugsweise 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, das auch ein- oder mehrfach substituiert sein kann, beispielsweise durch
durch Aroyloxy, wie z. B. Benzoyloxy, durch carbo- oder heterocyclisches Arylalkylcarbonyl mit 1 4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Phenylacetyl oder Thienylacetyl, durch carbo- oder heterocyclisches Aryloxyalkylcarbonyl mit 1 - 4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Phenoxy- oder Thienyloxy durch Alkylcarbonyl mit 1-6, vorzugsweise 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, das auch ein- oder mehrfach substituiert sein kann, beispielsweise durch
Oximino; Alkoximino, wie unter R~ näher definiert, insbesondere
Methoximino; Alkoxycarbonyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, insbesondere Methoxy-oder Äthoxycarbonyl;
durch carbo- oder heterocyclisches Arylcarbonyl, wie z. B. Benzoyl oder Thenoyl, das auch noch Substituenten tragen kann,
wie z. B.
Alkyl mit 1-4 C-Atomen, wie vorzugsweise Methyl, Äthyl; Alkyloxy mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methoxy, Äthoxy;
Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom; Sulfamoyl; Trifluormethyl; Alkylamino mit 1-4 C-Atomen, wie Methyl- oder
Äthylamino; Dialkylamino mit 1 - 4 C-Atomen, wie Dimethyl-
oder Diäthylamino, das auch zu einem 5 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls durch Heteroatome, wie z. B. Sauerstoff,
Stickstoff oder Schwefel unterbrochenen Ring geschlossen sein kann, wie z. B. Morpholin oder Piperazin,
durch gegebenenfalls substituiertes Aryl, vorzugsweise Phenyl
Trialkylsilyl mit 1-4 C-Atomen in der Alkylgruppe, wie z. B.
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Trimethylsilyl
Indanyl oder Phthalidyl.
Hat R, die Bedeutung eines Kations, so steht es für ein anorganisches Metallion oder ein organisches Amoniumion. Als Bespiele
seien genannt insbesondere pharmakologisch verträgliche Alkali- oder Erdalkaliionen, vorzugsweise das Natrium-, Kalium-,
Calcium- oder Magnesiumion, das Ammoniumion, sowie von den
*) organischen Ammcniumionen insbesondere ein alkyliertes Ammoniumiori/
wie z. B. das Triäthylammonium- oder Diäthanoiammoniumion, sowie das Morpholinammonium-, Benzylamrnonium-, Procainammonium-,
L-Argininammonium- und L-Lysinammoniumion.
. _.. *) gegebenenfalls substituiertes
R. kann z. B. stehen fur
4
4
Wassersoff,
niederes Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methoxy,
eine in eine solche Alkoxygruppe umwandelbare Gruppe, wie z. B. Halogen, vorzugsweise Brom, oder gesättigtes oder ungesättigtes
Alkylthio mit 1-4 C-Atomen, wie z. B. Methylthio, Äthylthio, i-Propylthio oder Allylthio.
A kann beispielsweise die Bedeutung besitzen von
Wasserstoff,
Alkyloxy mit 1-4 C-Atomen, wie Methoxy, A'thoxy oder Butoxy,
insbesondere Methoxy, wobei die Alkylkette mit Ausnahme des^C-C-.Atoms
noch substituiert sein kann, beispielsweise
durch Hydroxy,
durch Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom, Alkyloxycarbonyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, insbesondere Methoxy
oder Äthoxycarbonyl
Alkenyioxy mit 3-6 C-Atomen, wie z. B. Allyloxy, das in gleicher
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— Ve. —
Weise substituiert sein kann, wie die vorstehende Alkoxygruppe (A),
Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom,
-CH2Y, worin Y neben Wasserstoff oder Halogen, wie beispielsweise
Fluor, Chlor, Brom, auch für den Rest einer nukleophilen Verbindung stehen kann.
Als derartige Reste einer nukleophilen Verbindung, vorzugsweise
einer S-, N- oder O-nukleophilen Verbindung, seien beispielsweise
genannt: Acyloxy, Hydroxy, Alkyloxy, Amino, Alkylamino, Dialkyiamino,
Mercapto, gegebenenfalls substituiertes Pyridinium, Chinolinium
oder Isochinolinium, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyloxy
oder Carbamoylthio, Azido oder eine Gruppe -SR5, wobei R5 einen gegebenen
falls substituierten Acyl-, Alkyl- oder Arylrest oder einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls an
einen aromatischen 5- oder 6-Ring ankondensierten Heterocyclus oder den Rest
Il R/-
R7
bedeutet, in dem Z für Schwefel oder Sauerstoff und R,und R_ die
D 7
gleich oder verschieden sein können, für Alkyl, Alkenyl, Alkyloxy,
Alkenyloxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder eine
carbocyclischen Ring mit 3-8 C-Atomen stehen.
Im folgenden seien einige der als nukleophile Rest Y erfindungs-
gemäß in Betracht kommenden Gruppen näher erläutert.
Steht Y für Acyloxy, so kommen beispielsweise aliphatische Acyl-
reste mit 1-4 C-Atomen in Betracht, wie z. B. Acetoxy oder Propionyloxy. Besonders bevorzugt ist Acetoxy.
Steht Y für Alkyloxy, so kommen hierfür geradkettige oder ver
zweigte AlkylDxyreste mit beispielsweise 1 - 8 C-Atomen, vorzugs
weise für 1 - 4 C-Atomen, wie z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-,
i-Propyl-, η-Butyl- oder i-Butyl in Betracht.
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Steht Y für einen Pyridin-, Chinolin- oder Isochinolinkörper,
so ist er über Stickstoff gebunden und kann substituiert sein, beispielsweise durch niederes Alkyl, wie z. B. Methyl oder Äthyl,
niederes Alkyloxy, wie z. B. Methoxy oder Äthoxy oder Carbamoyl. Vorzugsweise ist er jedoch unsubstituiert.
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-Vf-
Steht Υ für eine CarbamoyIoxy- oder Carbamoylthiogruppe, so kann
diese Gruppe am Stickstoff ein- oder mehrfach substituiert sein, beispielsweise durch niederes Alkyl mit 1-4 C-Atomen, wie z.B.
Methyl oder Äthyl, wobei die beiden Substituenten auch cyclisch miteinander verbunden sein können, beispielsweise zu einem 5-
oder 6-Ring, derauch durch ein Heteroatom, wie z.B. Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein. Bevorzugt ist die unsubstituierte
Carbamoylverbindung.
Y kann ferner stehen für Azido, sowie mono- oder disubstituiertes
Amino. Als Substituenten kommen insesondere Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
wie z.B. Methyl oder Äthyl, in Betracht, wobei im Falle einer Dialkylaminogruppe
die Substituenten auch zu einem gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochenen 5-. oder 6-Ring, wie z.B. Morpholin
oder Piperazin geschlossen sein können. Die Aminogruppe kann beispielsweise
auch substituiert sein durch Alkytaxy mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Methoxy oder Äthoxy, oder durch Aryl, vorzugsweise Phenyl,
das ebenfalls noch Substituenten tragen kann, wie beispielsweise Alkyl mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Sulfamoyl, Trifluormethyl
oder Halogen, wie beispielsweise Chlor oder Brom.
Hat Y die Bedeutung von Amino, so muß zur Vermeidung einer
Ringbildung R3 für eine Estergruppe stehen. Dies kann auch dann
zweckmäßig sein, wenn Y eine Hydroxy-, Mercapto- oder monosubsti-•tuierte
Aminogruppe bedeutet.
Steht Y für eine Gruppe -SRn und stellt R5 einen Acylrest dar, so
kommen gegebenenfalls substituierte aliphatische, aromatische oder heterocyclische Acylreste in Betracht, beispielsweise aliphatisches
Acyl mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Acetyl oder Propionyl, aromatisches Acyl, wie z.B. Benzoyl oder Toluoyl und heterocyclisches, sich von
5- oder 6-Ririgen mit 1-4 Heteroatomen, wie z.B. Stickstoff, Schwefel
oder Sauerstoff ableitendes Acyl, wie beispielsweise Nicotinoyl, Isonicotioyl, Picolinoyl, Furoyl, Thenoyl, Thiazoloyl, Oxazoloyl,
Triazoloyl oder Thiadiazoloyl. Bevorzugt sind die Acetyl- und Propionylreste. - R5 kann auch gegebenenfalls substituiertes Aryl,
vorzugsweise Phenyl bedeuten, wobei die Substituenten denen entsprechen, die in dem den aliphatischen Acylrest (R1) substituierenden
Aryl stehen können.
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Bedeutet R5 einen Alkylrest, so kommt hierfür geradkettiges oder
verzeigtes Alkyl mit beispielsweise 1-8 C-Atomen, vorzugsweise 1-4 C-Atomen in Betracht, wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl,
η-Butyl oder i-Butyl, insbesondere Methyl und Äthyl, das gegebenenfalls noch beispielsweise durch Amino, Hydroxy,
Carboxy oder Carbalkoxy mit 1-4 Alkyl -C-Atomen, insbesondere Methoxycarbonyl, oder gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit
1-4 C-Atomen, insbesondere Methyl oder Methoxy, Nitro oder Kaloger., insbesondere Chlor oder Brom, substituiertes Phenyl substituiert
sein kann.
Steht Rr für einen Heterocyclus, so kommen gegebenenfalls substituierte
fünf- oder sechsgliedrige Ringe in Betracht, die 1 bis 4 Heteroatome, wie z.B. Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff,
insbesondere Stickstoff, gegebenenfalls zusammen mit Schwefel oder Sauerstoff als Ringatome besitzen.
Der Rest R5 in seiner Bedeutung als Heterocyclus kann noch mit
einem ankondensierten aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Ringsystem
beispielsweise einem Pyridin- oder Triazolring, vorzugsweise mit einem Benzolring verbunden sein, wobei jedoch der nicht mit einem
Ringsystem kondensierte Heterocyclus bevorzugt ist. Das den Rest Rc bildende heterocyclische Ringsystem kann auch ganz oder teilweise,
vorzugsweise jedoch nicht hydriert sein.
Für den Rest R1. seien beispielsweise folgende grundlegende Ringsysteme
genannt: Thienyl, Furyl. Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl,
Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Thiatriazolyl, Oxatriazo-IyI,
Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Thiazinyl, Oxazinyl, Triazinyl, Thiadiazinyl, Oxydiazinyl, Dithiazinyi, Dioxazinyl,
Oxathiazinyl, Tetrazinyl, Thiatriazinyl, Oxatriazinyl, Dithiadiazinyl,
Imidazolinyl, Dihydropyrimidyl, Tetrahydropyrimidyl, Purinyl sowie benzokondensierte Derivate z.B. Benzoxazolyl, Benzthiazolyl,
Benzimidazolyl und Indolyl.
Bevorzugt sind 5-gliedrige Ringsysteme mit einem Schwefel- oder
Sauerstoffatom und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie Thiazolyl, insbesondere
Thiazol-2-yl und Thiazol-2-yl-N-oxid, Thiadiazolyl, insbe-
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sondere 1,3,4-Thiadiazol-5-y1 und 1,2,4-Thia3iazol-5-yl, Oxazolyl,
vorzugsweise Oxazol-2-yl, Oxadiazolyl, wie 1,3,4-Oxadiazol-5-yl.
Bevorzugt sind weiterhin 5-gliedrige Ringsysteme mit 2 bis 4 Stickstoffatomen, wie Imidazolyl, vorzugsweise Imidazol-2-yl,
Triazolyl, vorzugsweise 1,3,4-Triazol-5-yl, 1,2,3- und 1,2,4-Triazol-5-yl-
und Tetrazolyl, vorzugsweise 1H-Tetrazol-5-yl und 2H-Tetrazoly. Bevorzugt sind auch benzokondensierte Derivate, insbesondere
Benzoxazol-2-yl, Benzthiazol-2-yl und Benzimidazol-2-yl.
Weiterhin kommen vorzugsweise in Betracht 6-gliedrige Ringsysteme
mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Stickstoffatomen, wie z. B.
Pyridyl, wie Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, Pyrimidyl,
vorzugsweise Pyrimid-2-yl und Pyrimid-4-yl, Triazinyl, vorzugsweisi
1,3,4-Triazin-2-yl und 1,3,5-Triazin-4-yl, Pyridazinyl, insbesonde
Pyridazin-3-yl und Pyrazinyl. Bevorzugt sind die Pyridyl.- und Pyridazinylreste, insbesondere die Pyridin-N-oxide und Pyridazin-N-oxide.
* Pyrimid-2-yl-, Pyrimid-4-yl-·
Der Rest R5 kann in der Bedeutung von Heterocyclus ein- oder mehrfach
substituiert sein, wobei beispielsweise folgende Substituenten in Betracht kommen:
Geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit beispielsweise 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl,
i-Propyl, n-Butyl,tert. Butyl, n-Hexyl, Undecyl und Pentadecyl,
vorzugsweise solche mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B.Methyl, Äthyl
sowie niedrigmolekulare Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
wie z. B. Methyl, die substituiert sind, beispielsweise durch Aryl, wie z. B, Phenyl oder Thienyl, durch Aryloxy, beispielsweise
Phenoxy, durch niedrigmolekulares Alkyloxy, wie z. B. Methoxy und Ä'thoxy, durch niedrigmolekulares Alkyloxycarbonyl, wie z. B.
Methoxy- oder Äthoxycarbonyl, durch Halogen, wie z. B. Chlor oder Brom, durch Hydroxy, durch aliphatisches Acylamido, vorzugsweise
mit 1 bis 4 C-Atomen, wie z. B. Acetamido, durch aromatische. Acylamido, wie z. B. Benzamido, durch Amino, durch Alkylamino
mit 1 bis 4 C-Atomen, wie z. B. Methyl- oder Äthylamino, durch Dialkylamino mit 1-4 C-Atomen, wie z. B. Dimethyl oder Diäthylamino,
wobei die Alkylreste der Dialkylaminogruppe auch zu einem 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls durch Heteroatome, wie z. B.
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- iff -
Sauerstoff oder Stickstoff unterbrochenen Ring geschlossen sein können, wie z. B. Mopholino oder Piperazino, durch Trifluormethyl,
durch Cyano, durch Carbamoyl, durch Carboxy, durch Carboxyalkyloxy
mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Carboxymethoxy, durch
Cyanoalkyloxy mit 1 bis 4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Cyanomethyloxy,"
durch Carbamoylalkyloxy mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. S.
Carbamoylmethoxy, durch Alkyloxycarbonyloxy mit 1-4 Alkyl-C-Atomen,
wie z. B. Methoxycarbonyloxy, durch SuIfο, durch Alkylsulfo,
vorzugsweise mit 1-4 C-Atomen, wie z. B. Methylsulfonyl,
durch Sulfamoyl, durch Phosphonyl, durch Alkylcarbamoyl mit 1-4
Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Methylcarbamoyl, durch Dialkylcarbamoyl
mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Dimethylcarbamoyl, durch Alkyl- oder Dialkylsulfamoyl mit 1-4 C-Atomen, wie z. B. Methyl- oder
Dimethylsulfamoyl, durch Carboxyalkylcarboxamido, vorzugsweise mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. ßernsteinsäurehalbamid, durch
Cyanoalkylcarboxamido, vorzugsweise mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Malonsäuremononitrilamid, durch Alkyloxycarbonylalkylcarboxamido,
vorzugsweise mit 1-4 C-Atomen in jeder Alkylgruppe, wobei der Carboxamido-Stickstoff gegebenenfalls noch weiter
substituiert sein kann, wie z. B. Bernsteinsäuremethylesterhalbamid,
N-Methyl-bernsteinsäuremethylesterhalbamid.
R5 in der Bedeutung von Heterocyclus kann weiterhin substituiert
sein durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, wie z. B. Cyclopentyl und Cyclohexyl, durch Alkyloxy mit 1 - 4 C-Atomen, wie z. B.
Methoxy und Äthoxy, Alkenyl mit 2-4 C-Atomen, wie z. B. Allyl, Alkenyloxy mit 3-5 C-Atomen, wie z. B. Allyloxy, Alkyl- und
Alkenylthio mit 1-4 C-Atomen, wie z. B. Methylthio und Allylthio,
Alkoxycarbonyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Methoxycarbonyl,
Alkylcarbonyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Acetyl, Arylcarbonyl,
wie z. B. Benzoyl, Carboxyalkyloxycarbonyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Carboxymethyloxycarbonyl, Cyanoalkyloxycarbonyl
mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Cyanomethyloxycarbonyl,
Carbamoylalkyloxycarbonyl mit 1 bis 4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Carbamoylmethyloxycarbonyl,Alkyloxycarbonylamino mit 1 4
Alkoxy-C-Atomen, wie z. B. Äthoxycarbonylamino, Carboxyalkyl^
thio mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Carboxymethylthio, Amino,
Arylamino, wie z. B. Phenylamino, Heteroarylamino, wie z.B. Pyrid-2-yl-amino, Pyrid-4-yl-amino, Mono- und Dialkylamino
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-nt-
mit 1-4 C-Atomen, wie z. B. Methylamino, Dimethylamine,
Äthylamino, Diäthylamino, wobei die beiden Alkylsubstituenten auch zu einem 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls durch Heteroatome,
wie z. B. Sauerstoff oder Stickstoff unterbrochenen Ring geschlossen sein können, wie z. B. Morpholino, Piperidino,
Pyrrolidino und Piperazino, Carboxyalkylamino mit 1-4 Alkyl-C-Atomen,
wie zB. Carboxymethylamino, Cyanoalkylamino mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Cyanomethylamino, Alkyloxycarbönylalkylamino
mit 1-4 Alkoxy- bzw. Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Methoxycarbonylmethylamino,
Sulfoalkylamino mit 1-4 C-Atomen, wie z. B. Sulfomethylamino, Sulfamoylalkylamino mit 1 bis 4 C-Atomen, wie
z. B. Sulfamoylmethylamino, Alkylsulfamoylalkylamino mit jeweils
1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Methylsulfamoylmethylamino,
Dialkylsulfamoylalkylamino mit jeweils 1-4 C-Atomen, wie z.B. Dimethylsulfamoylmethylamino, Alkyloxysulfonylalkylamino mit
1-4 Alkyloxy- bzw. Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Methoxysulfonyl-
methylamino, Oxido, Hydroxy, Carboxyalkylcarbonyloxy mit 1-4
Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Carboxymethylcarbonyloxy, Cyanoalkylcarbonyloxy
mit 1 bis 4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Cyanomethylcarbonyloxy, Alkyloxycarbonylalkylcarbonyloxy mit jeweils 1-4
Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Methoxycarbonylmethylcarbonyloxy, Carboxyalkyloxy mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Carboxymethyloxy,
Cyanoalkyloxy mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Cyanomethoxy, Alkyloxycarbonylalkyloxy mit 1-4 Alkyloxy-C-Atomen, wie
z. B. Methoxycarbonylmethoxy, Carbamoylalkyloxy mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Carbamoylmethoxy, Carbamoylalkylcarbonyloxy
mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Carbamoylmethylcarbonyloxy,
SuIfoalkyloxy mit 1-4 C-Atomen, wie z. B. Sulfomethoxy, SuIfamoylalkyloxy
mit 1-4 C-Atomen, wie z. B. Sulfamoylmethoxy, Nitro, Cyano, Halogen, vorzugsweise Chlor, Trifluormethyl,
Mercapto, Carboxy, Carbamoyl, Carboxyalkylaminocarbonyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Carboxymethylaminocarbonyl, Carbamoylalkylaminocarbonyl
mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Carbamoylmethylaminocarbonyl,
Alkyloxycarbonylalkylaminocarbonyl mit 1-4 Alkyloxy- bzw. Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Methoxycarbonylmethylaminocarbonyl,
Arylreste, wie z. B. Phenyl, substituiertes Phenyl, wie beispielsweise Alkyloxphenyl mit 1-4 Alkoxy-C-Atomen,
wie z. B. Methoxyphenyl und Äthoxyphenyl, Alkylthiophenyl mit
1-4 Alkylthio-C-Atomen, wie z. B. Methylthiophenyl, Halogen-
* Hydroxyalkyl- mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Hydroxymethyl- u. Hydroxyäthyl-
809842/039«
phenyl, wie ζ. B. Chlorphenyl, Hydroxyphenyl, Aminophenyl, Alkylamino-
oder Dialkylaminophenyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z.B.
Methylamino-oder Dimethylaminophenyl, Alkylphenyl, insbesondere
Alkylphenyl mit 1 - 4 Alkyl-C-Atomen, wie ζ. B. tert.Butylphenyl,
Tolyl oder Cetylphenyl, Hydroxyalkylphenyl mit 1 - 4 Alkyl-C-Atomen,
wie ζ. B. Hydroxyäthylphenyl, Halogenalkylphenyl mit
1-4 Alkyl-C-Atomen, wie ζ. B. Trifluormethylphenyl oder Chlormethylphenyl,
Alkyloxyalkylphenyl mit 1-4 Alkylcxy- bzw. Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Methoxymethylphenyl, Alkenylphenyl mit 2 bis
6, vorzugsweise 3-5 Alkenyl-C-Atomen, wie ζ. B. Allylphenyl,
Alkenyloxyphenyl mit 2-6, vorzugsweise 3-5 Alkenyloxy-C-Atomen,
wie z. B. Allyloxyphenyl, Cyanophenyl, Carbamoylphenyl, Carboxyphenyl,
Alkyloxycarbonylphenyl mit 1 - 4 Alkyl-C-Atomen, wie z.3. Methoxycarbonylphenyl, Alkylcarbonyloxyphenyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen,
wie z. B. Acet oxyphenyl, Sulfophenyl, Alkyloxysulfophenyl
mit 1-4 Alkoxy-C-Atomen, wie z. B. Methoxysulfophenyl,
SuIfamoylphenyl, Nitrophenyl, Biphenyl oder gegebenenfalls entsprechend
substituierte Naphthyl- oder heterocyclische Reste, die sich ableiten von heterocyclischen 5- oder 6-Ringen mit 1 bis 4
Heteroatomen, insbesondere Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, wie beispielsweise Pyridyl, Furyl, Chinoyl, Isochinolyl, Thienyl,
Thiazolyl, N-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolylj
Isoxazolyl , Tetrazolyl und Triazolyl.
Als Substituenten für Rj- in der Bedeutung von Heterocyclus kommen
weiterhin in Betracht:
Cyanoalkylaminocarbonyl mit 1 - 4 C-Atomen, wie z.B. Cyanomethylaminocarbonyl,
CarboxyalkylcarboxamidQ mit 1-4 C-Atomen, wie beispielsweise Bernsteinsäurehalbamid, Alkyloxyalkylcarboxaniido
mit 1-4 C-Atomen, wie beispielse Bernsteinsäuremethylesterhalbamid,
Cyanoalkylcarboxamido mit 1-4 C-Atomen, wie beispielsweise Malonsäurenitrilmonoamid, Alkylcarbamoyl mit 1-4 C-Atomen, wie
beispielsweise Methylaminocarbonyl, Dialkylcarbamoyl mit 1-4
C-Atomen, wie beispielsweise Dimethylaminocarbonyl, wobei die beiden Alkylreste noch zu einem carbocyclischen Ring mit 5-7 C-Atomen,
der durch Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff unterbrochen sein kann, geschlossen sein können, wie beispielsweise
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27167Q7
Morpholinocarbonyl, Alkyloxycarbonylalkyloxyalkyl nit 1-4 C-
Atomen, wie beispielsweise Methyloxycarbonylalkyloxyalkyl, Alkylcarbamoylalkyloxyalkyl
mit 1-4 C-Atomen, wie beispielsweise Methylcarbamoylmethyloxymethyl, Alkyloxyalkylaminocarbonylalkyl,
wie beispielsweise Methyloxymethylaminocarbonylmethyl, eine
Amino- oder durch niederes Alkyl einfach substituierte Aminogruppe, die durch niedere aliphatische oder aromatische Carbonsäuren
acyliert sein kann, wie beispielsweise Acetamido oder Benzamide, sowie einen durch Trifluormethyl oder Alkylcarboxy
mit 1 -4 C-Atomen substituierten Aryl- oder heteroaromatischen Rest. Die in diesem Absatz angegebene Anzahl von 1 - 4 C-Atomen
bezieht sich jeweils auf eine in den Resten enthaltene Alkylgruppe.
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3«/
Von den erfindungsgemäß für R1. bevorzugten 5-Ringen mit 2-4
Heteroatomen, wie Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, wobei vorzugweise mindestens ein Heteroatom Stickstoff ist, und 6-Ringen
mit 1-3 Hetero-, insbesondere Stickstoffatomen, seien
die-folgenden Reste der allgemeinen Formeln II - VII als Beispiele
für besonders bevorzugte Reste genannt. In den Definitionen der Substituenten bedeutet "niederes" jeweils die Zahl
von 1-4 Kohlenstoffatomen, im Falle eines ungesättigten Restes
von 2-4 C-Atomen.
a) Thiazolylrest der allgemeinen Formel V
(V)
in der R„ und Rg gleich oder verschieden sein können und
für Wasserstoff, gerades oder verzweigtes niederes Alkyl, das gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkyloxy, Hydroxy,
Amino, niederes Alkylamino, niederes Dialkylamino, Trifluormethyl oder Phenyl substituiert sein kann, gerades oder
verzweigtes niederes Alkenyl, einen carbocyclischen Ring mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Amino, niederes Alkylamino,
niederes Dialkylamino, niederes aliphatisches Acylamido, niederes Carboxyalkyl, niederes Alkyloxycarbonylalkyl,
niederes Carbamoylalkyl, Carboxy, Carbamoyl, Cyano, Cyanoalkyl,
niederes Alkyloxycarbonyl, niederes Carboxyalkylaminocarbonyl, niederes Alkyloxycarbonylalkylaminocarbonyl,
Cyanoalkylaminocarbonyl, niederes Carboxyalkylcarboxamido, niederes Alkyloxycarbonylalkylcarboxyamido, niederes Cyanoalkylcarboxamido,
niederes Carboxyalkylthio, einen gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest oder einen gegebenenfalls
durch ein oder zwei Halogenatome, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, niederes Alkylamino, niederes Dialkylamino,
niederes Alkylthio, Cyano oder Trifluormethyl substituierten Phenylrest stehen, wobei Rfl und R- zusammen einen gegebenenfalls
substituierten carbocyclischen Ring mit 5-7 Kohlenstoffatomen bilden können und η für 0 oder 1 steht.
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Als Beispiele seien insbesondere erwähnt:
1.3-Thiazol-2-yl
4-Methyl-1.3-thiazol-2-yl
4-tert.Butyl-1.3-thiazol-2-yl 4-n-Propyl-1.3-thiazol-2-yl
4-Äthyl-1.3-thiazol-2-yl
5-Amino-1.3-thiazol-2-yl
5-Acetamido-1.3-thiazol-2-yl 5-Methylamino-1.3-thiazol-2-yl
Benzothiazol-2-yl
5-Chlor-benzothiazol-2-yl 4-Methyl-3-oxy-1.3-thiazol-2-yl
3-Oxy-4-phenyl-1.3-thiazol-2-yl A-(4-Chlorphenyl)-3-oxy-1.3-thiazol-2-yl
3-Oxy-1.3-thiazol-2-yl
4- (4-Bromphenyl)-3-oxy-1.3-thiazol-2-yl
3-Oxy-4-(p-tolyl)-1.3-thiazol-2-yl
4-(p-Methoxyphenyl)-3-oxy-1.3-thiazol-2-yl
4-Methyl-3-oxy~5-phenyl-1.3-thiazol-2-yl
5-Methyl-3-oxy-4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl 5-Methyl-1.3-thiazol-2-yl
4-Trifluormethyl-1.3-thiazol-2-yl
4-Phenyl-1.3-thiazol-2-yl 4.5-Dimethyl-1.3-thiazol-2-yl
4- (3-Pyridyl)-1.3-thiazol-2-yl 4-Carboxymethyl-1.3-thiazol-2-yl
3-Carboxy-4-methyl-1.3-thiazol-2-yl 4-Carboxy-1.3-thiazol-2-yl
4-Aethyloxycarboxyl-5-amino-1.3-thiazol-2-yl
5-Amino-4-carboxy-1.3-thiazol-2-yl S-Carboxymethylaminocarbonyl-I.3-thiazol-2-yl
S-Carboxymethylcarboxamido-l.3-thiazol-2-yl
5-Carboxymethyl-4-phenyl-1.3-thiazol-2-yl
4-(5-Nitro-thien-2-yl)-1.3-thiazol-2-yl 4-(4-Carboxythien-2-yl)-1.3-thiazol-2-yl
4-(1-Methyl-pyrrol-2-yl)-1.3-thiazol-2-yl
809842/0394
-Vl-
4-(5-Carbamoyl-fur-2-yl)-1.3-thiazol~2-yl
5-Carboxy-4-methyl-1.3-thiazol-2-yl
b) Pyridylrest der allgemeinen Formel ^1
VI
(O)n
in der
R bis R gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff,
Halogen, niederes, gerades oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl, Trifluormethyl, niederes Alkylcarbonyl, Amino,
niederes Alkylamino, niederes Dialkylamino, Carboxy, Carbamoyl, Cyano, niederes Dialkylaminocarbonyl, niederes Alkyloxycarbonyl,
Hydroxy, niederes Alkyloxy, niederes Hydroxyalkyl,
niederes Mercapto,/Alkylthio oder Nitro bedeuten und η für 0 oder
steht.
* niederes Alkylaminocarbonyl
Als Beispiele seien insbesondere erwähnt:
1-Oxy-pyrid-2-yl 3-Methyl-1-oxy-pyrid-2-yl
4-Methyl-1-oxy-pyrid-2-yl 1-Oxy-pyrid-4-yl
5-Methyl-1-oxy-pyrid-2-yl 6-Methyl-1-oxy-pyrid-2-yl 3-Aethoxy-1-oxy-pyrid-2-yl
5-Brom-1-oxy-pyrid-2-yl Pyrid-2-yl
Pyrid-3-yl
Pyridin-4-yl
3-Hydroxy-pyrid-2-yl 3-Nitro-pyrid-2-yl
5-Nitro-pyrid-2-yl 2-Amino-6-methy1-pyrid-3-yl
809842/039«
4-Chlor-1-oxy-pyridin-2-yl
2-Carboxy-pyrid-4-yl
3-Carboxy-pyrid-5-yl
4-Carboxy-pyrid-5-yl
2-Carboxy-pyrid-4-yl
3-Carboxy-pyrid-5-yl
4-Carboxy-pyrid-5-yl
c) Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl- und Triazolylreste der allgemeinen
Formeln VII, VII a und VII b
Rl4
^ 1
VII VII a VII b
in denen Q für Sauerstoff, Schwefel oder ^>N - R
und G für Sauerstoff oder Schwefel steht, und worin
R Wasserstoff, niederes, gerades oder verzweigtes Alkyl, niederes gerades oder verzweigtes Alkenyl, einen carbocyclischen
Ring mit 5-7 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, niederes Hydroxyalkyl, niederes Alkyloxy, Mercapto, niederes Alkylthio,
niederes Alkyloxyalkyl, eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch ein oder zwei niedere Alkylreste, die zusammen
auch einen carbocyclischen Ring mit 5-7 Kohlenstoffatomen
bilden können, substituiert sein kann, niederes aliphatisches oder aromatisches Acylamido, eine niedere Aminoalkylgruppe,
die gegebenenfalls durch ein oder zwei niedere, verzweigte oder gerade Alkylreste, die zusammen auch einen
carbocyclischen Ring mit 5-7 Kohlenstoffatomen bilden können, substituiert oder durch eine niedere aliphatische oder
aromatische Carbonsäure acyliert sein kann, Trif luor^jnethyl,
niederes Alkyloxycarbonylalkylamido, niederes Carboxyalkylamido, niederes Cyanoalkylamido, niederes Alkyloxycarboxyalkyloxyalkyl,
niederes Carboxyalkyl, niederes Alkyloxycarbcnyl· alkyl, niederes Cyanoalkyl, Carboxy, Carbamoyl, Cyano, niederes
Carbamoylalkyl, niederes Alkyloxycarbonyl, niederes Alkylcarbamoyl, niederes Dialkylcarbamoyl,
809842/0394
niederes Sulfoalkyl, niederes Sulfamoylalkyl, niederes Alkylsulfamcylalkyl,
niederes Dialkylsulf amoylalkyl, niederes Alkylcarbamoylalkyl,
niederes Dialkylcarbamoylalkyl, niederes Alkyloxycarbonylalkyloxyalkyl,
niederes Carboxyalkyloxyalkyl, niederes Carbamoylalkyloxyalkyl, niederes Alkylcarbamoylalkyloxyalkyl,
niederes Alkyloxyaikylaminocaxbonyialkyl, niederes Carboxyalkylthio und einen gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenätorr.e,
Hydroxy, niederes Alkyloxy, niederes, gerades oder verzweigtes
Alkyl, niederes, gerades oder verzweigtes Alkenyl, Trifluormethyl,
Cyano, Amino, Carboxy, niederes Alkyloxycarbonyl, SuIfο,
Carbamoyl, Sulfamoyl, niederes Alkylcarboxy, niederes Alkylamino,
Nitro, niederes Dialkylamino substituierten Aryl- oder heterocyclischen Rest, vorzugweise einen Phenyl-, Naphthyl-,
Thienyl-, Furyl-,Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazclyl-,
Isoxazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl- oder Pyridyl-Rest oder eine Arylamino- oder Heteroarylamino-Gruppe oder niederes Arylalkyl
bedeutet und in der
* niederes Alkylcarbonyl
R Wasserstoff, niederes, gerades oder verzweigtes Alkyl, niederes,
gerades oder verzweigtes Alkenyl, niederes Carboxyalkyl, niederes Alkyloxycarbonylalkyl, niederes Cyanoalkyl, niederes SuIfο~
alkyl, niederes Sulfamoylalkyl, niederes Alkylsulfamoylalkyl, niederes Dialkylsulfamoylalkyl, niederes Alkylcarbamoylalkyl,
niederes Dialkylcarbamoylalkyl, niederes Alkyloxycarbonylalkyloxyalkyl, niederes Carboxyalkyloxyalkyl, niederes Carbamoylalkyloxyalkyl,
niederes Alkylcarbamoylalkyloxyalkyl, Hydroxy, niederes Hydroxyalkyl, eine Aminogruppe, die gegebenenfalls mit einer
niederen aliphatischen Carbonsäure acyliert oder einem oder zwei niederen Alkylresten alkyliert sein kann, niederes Arylalkyl,
niederes Alkyloxyalkyl, ein carbocyclischer Ring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Pyrrolyl-Rest, der gegebenenfalls durch
ein oder zwei niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, ein gegebenenfalls durch Carboxy, Cyano, Trifluormethyl, Carbamoyl,
Amino, niederes Alkylamino, niederes Dialkylamino, niederes Alkyl, Sulfo, Sulfamoyl, niederes Alkyloxycarbonyl, Hydroxy/ **
oder niederes Alkyloxy substituierter Aryl- oder heterocyclischer Rest, vorzugsweise Phenyl- oder Pyridin-Rest sein kann.
** niederes Hydroxyalkyl, nieders Alkylcarbonyl
809842/0394
Als Beispiele seien insbesondere erwähnt für
IT
1.3.4-Oxadiazol-5-yl
2-Methyl-1.3.4-oxadiazol-5-yl Λ
2-Phenyl-1.3.4-oxadiazol-5-yl
2-(4-Fluorphenyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl
2-(2-Bromphenyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl
2-(2-Methoxypheny1)-1.3.4-oxadiazol-5-yl
2-Cyclohexyl-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-(2-Pyridyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl
2-(3-Pyridyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl
2-(4-Pyridyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl
2-(2-Furyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-(3-Furyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl
2-(2-Thienyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl
2-Propyl-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-Butyl-1.3.4-oxadiazol-5-yl
2-(2-Hydroxyphenyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl
2-Xthyl-1.3.4-oxadiazol-5-yl
2-(4-Nitrophenyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-(3-Thienyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl
2-(4-Chlorphenyl)-Thienyl-1.3.4-oxadiazol-5-yl
2-(2-Thiazolyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl
2-(3-Nitrophenyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-(2-ToIyI)1.3.4-oxadiazol-5-yl
2-(3-Tolyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-(4-Hydroxyphenyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl
2-Benzyl-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-(1-Naphthyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl
2-(2-Pyrrolyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2- (4-Imidazolyl)-1 . 3 . 4-oxadiazol-5-yl
2-(5-Pyrazolyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl
2-(3.5-Dimethyl-4-isoxazolyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl
2-(Äthoxycarbonylmethoxymethyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl
2-(Carboxymethoxymethyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl
2-Carbomoyl-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-(N-Methylcarbamoyl)-I.3.4-oxadiazol-5-yl
8098A2/039A
2-(N-A'thylcarbamoyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl
2-(N.N-Dimethylcarbamoyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl
2-(N.N-Dimethylaminomethyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl
^sAr14
1.3.4-Thiadiazol-5-yl
2-Butyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-Propyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Phenyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-Amino-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Athyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-Acetamido-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Methylamino-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2- (N-Methylacetanvidg-1 . 3 . 4-thiadiazol-5-yl
2-Isobutylamino-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Piperidino-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-Pyrrolidino-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-Aminomethyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Acetamidomethyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-Benzamido-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(ß-Piperidinoäthyl)1.3.4-thiadiazol-5-yl
2- (2-Pyridylamino)-1 . 3 . 4-thiadiazol-5-yl 2-(3-Pyridylamino)-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-(1.3-Thiazol-2-yl-amino)-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-(1.3.4-Triazolyl-2-amino)-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-(Tetrazolyl-5-amino)-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-Dimethylaminomethyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-Methylamiriomethyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-A'thyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Trifluoromethyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-Mercapto-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-Methylthio-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(2-Pyridyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-(3-Pyridyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2- (4-Pyridyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl
809842/0394
2-(2-Thienyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-(2-Furyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(3-Furyl)-1.3.4-thiadiazol~5-yl
2-Methyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Isopropyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-(4-Methoxyphenyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-(4-Chlorphenyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-(1-Naphthyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(2-Chinolyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-(1-Isochinolyiy 1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-(ß-Methoxycarbonylpropionylamido)-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-(ß-Carboxypropionylamido)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Carboxymethoxymethyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-Äthyloxycarbonylmethyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-Carboxymethyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-(<h -Carboxyacetamido)-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-(at -Cyanoacetamido)-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-(Methoxycarbomylacetamide)-1H-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-(N.N-Dimethylcarbamoylmethyl)-1H-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-(N.N-Diäthylcarbamoylmethyl)-1H-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-(N.N-Dipropylcarbamoylmethyl)-1H-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-(N.N--Dibutylcarbamoylmethyl)-1H-1 . 3 . 4-thiadiazol-5-yl 2-(2-Acetamidoäthyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-(2-Aminoäthyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-Hydroxymethyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(2-Hydroxyethyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-(Isobutyryloxymethyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2- (iithoxycarbonylmethoxymethyl) -1.3. 4-thiadiazol-5-yl
2-(Carbamoylmethoxymethyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-(N-Methylcarbamoyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-Isobutyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Methoxypropylaminocarbonylmethyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-Carboxyäthyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-Sulfoäthyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-Carboxy-1.3.4-thiadiazol-5-yl
0 9 β Ζ-, 2/0394
3a
2-PhenylaiTu.no~t 3.4-thiadiazol-5-yl
2-o-Carboxybenzoylamino-i.3.4-thiadiazol-5-yl
2-(1-Carboxyäthylthio)-1.3.4-thiadiazol-5-yl
2-(1-Carboxy-1-methyläthyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl
R14
1.2.4-Oxadiazol-5-yl 3-Methyl-1.2.4-oxadiazol-5-yl
3-Phenyl-1.2.4-oxadiazol-5-yl
1.2.4-Thiadiazol-5-yl 3-Phenyl-1.2.4-thiadiazol-5-yl
3-Methylmercapto-i.2.4-thiadiazol-5-yl
3-Methyl-1.2.4-thiadiazol-5-yl 3-Xthyl-1.2.4-thiadiazol-5-yl
für |N—N
-^Sl X^- R14
H
2-Methyl-iH-1.3.4-triazol-5-yl
2-Xthyl-iH-1.3.4-triazol-5-yl 2-Amino-1H-1.3.4-triazol-5-yl
1H-1.3.4-Triazol-5-yl 2-Trifluor_jnethyl-1H-1 . 3 . 4-triazol-5-yl
2-(ß-Piperidinoäthyl)-1H-1.3.4-triazol-5-yl
2-(ß-Diäthylaminoäthyl)-1H-1.3.4-triazol-5-yl
2-Hydroxy-1H-1.3.4-triazol-5-yl
2-(4-Pyridyl)-1H-1.3.4-triazol-5-yl
2-tert.Butyl-1H-1.3.4-triazol-5-yl
809842/0394
2- (3-Pyridyl)-1H-1.3.4-triazol-5-yl
2-(2-Pyridyl)-1K-1.3.4-triazol-5-yl
2-Acetamido-1H-1.3.4-triazol-5-yl
2-Propionylamido-1H-1.3.4-triazol-5-yl
2-Benzamido-1H-1.3.4-triazol-5-yl
2-(2-Thienyl)-1H-1.3.4-triazol-5-yl 2-(2-Furyl)-1H-1.3.4-triazol-5-yl
2-(3-Furyl)-1H-1.3.4-triazoi-5-yl
2-Methoxymethyl-iH-1.3.4-triazol-5-yl
■2-(4-SulfamoyX phenyl)-1H-1.3.4-triazol-5-yl
2-Phenyl-1H-1.3.4-triazol-5-yl
2-(4-Methoxyphenyl)-1Ή-1.3.4-triazol-5-yl
2-(4-Chlorphenyl)-1H-1.3.4-triazol-5-yl
2-(2-Methylpyrid-4-yl)-1H-1.3.4-triazol-5-yl
2-Phenoxymethyl-1H-1.3.4-triazoi-5-yl
2-A'thoxymethyl-1H-1.3.4-triazol-5-yl 2-(2-Äthoxyäthyl)-iH-1.3.4-triazol-5-yl
2-Aminoäthyl-1H-I.3.4-triazol-5-yl
2-Acetamidomethyl-1H-1.3.4-triazol-5-yl
2-Äthyloxycarbonylmethyl-iH-1 . 3 . 4-triazol-5-yl 2-(ß-Carbomethoxyprcpionylamido)-1H-1.3.4-triazol-5-yl
2-Carboxymethyl-lH-1.3.4-triazol-5-yl
2-Carboxymethoxymethyl- -1H-1.3.4-triazol-5-yl
2-Äthyloxycarbonylmethoxymethy1)-1-H-1.3.4-triazol-5-yl
2-A"thoxycarbonyl-1H-1 . 3 . 4-triazol-5-yl 2-Carbamoyl-1H-1.3.4-triazol-5-yl
2-Carbamoylmethoxymethyl-1H-1.3.4-triazol-5-yl
2- (N-A'thylcarbamoylmethoxymethyl) -1H-1 . 3 . 4-triazol-5-yl
für r' " mit R1 J + Wasserstoff
R15
2-Amino-1-methyl-1.3.4-triazol-5-yl
1-Methyl-1.3.4-triazol-5-yl
809842/0394
1-Methyl~2-trifluor_jnethyl-1 . 3.4-tria2ol-5-yl
1.2-Dimethyl-1.3.4-triazol-5-yl
2-Hydroxy-1-methyl-1.3.4-triazol-5-yl
1-Methyl-2-(3-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl
1-Methyl-2-(4-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl
2-(2-Furyl)-1-methyl-1.3.4-triazol-5-yl
1-Methyl-2-(2-thienyl)-1.3.4-triazol-5-yl
1-Methyl--2-(2-pyridyl)-1 . 3 . 4-triazol-5-yl 2-(3-Furyl)-1-methyl-1.3.4-triazol-5-yl
1-Methyl-2-phenyl-1.3.4-triazol-5-yl
1-Äthyl-1.3.4-triazol-5-yl
i-Äthyl-2-(3-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl
i-Äthyl-2-(4-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl
i-Äthyl-2-(2-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl
2-(3-Furyl)-1-methyl-1.3.4-triazol-5-yl
1-Äthyl-2-trifluor^methyl)-1.3.4-triazol-5-yl
1-Ä'thyl-2- (2-furyl) -1.3.4-triazol-5-yl
1-Äthyl-2-(2-thienyl)-1.3.4-triazol-5-yl
1.2-Diäthyl-1.3.4-triazol-5-yl
1-Propyl-2-(3-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl
2-(2-Furyl)-1-propyl-1.3.4-triazol-5-yl
1-Propyl-1.3.4-triazol-5-yl 1-Isopropyl-1.3.4-triazol-5-yl
1-Allyl-1.3.4-triazol-5-yl 1-Butyl-1-(2-furyl)-1.3.4-triazol-5-yl
1-Cyclohexyl-1.3.4-triazol-5-yl 1-Benzyl-1.3.4-triazol-5-yl
1-Hydroxy-1.3.4-triazol-5-yl 1-Methoxymethyl-i.3.4-triazol-5-yl
1-Phenyl-1.3.4-triazol-5-yl 2-Methyl-1-phenyl-1.3.4-triazol-5-yl
1- (4-Chlorphenyl)-1.3.4-triazol-5-yl 2-Hydroxy-1-phenyl-1.3.4-triazol-5-yl
2-Amino-1-phenyl-1.3.4-triazol-5-yl
1-Phenyl-2-propyl-1.3.4-triazol-5-yl 2-(1-Piperidinomethy1)-1-phenyl-1.3.4-triazol-5-yl
2-(ß-Diäthylaminoäthyl)-1-phenyl-1.3.4-triazol-5-yl
1- (4- Aethoxyphenyl)-2-(ß-piperidinoäthyl)-1.3.4-triazol-5-yl
809842/039*
- γι -
"I-(4-Chlorphenyl)-2-dimethylaminomethyl-i.3.4-triazol-5-yl
1-Phenyl-2-(4-pyridyl)--1 . 3 . 4-triazol-5-yl 1-(3-Pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl
2-Hydroxy-1-(2-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl
1-(4-Pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1-(2-Pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl
1-(4-Äthoxyphenyl)-2-hydroxy-1.3.4-triazol-5-yl
1-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-1.3.4-triazol-5-yl
1-Amino-2-trifluoromethyl-1.3.4-triazol-5-yl
l-Amino-2- (2-hydroxyphenyl) -1 . 3 . 4-triazol-5-yl
1-Amino-2-phenyl-1.3.4-triazol-5-yl l-Amino-2-(4-fluorphenyl)-1.3.4-triazol-5-yl
1-Amino-2-(2-bromphenyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1-Amino-2-(2-methoxypheny1)-1.3.4-triazol-5-yl
1-Amino-2-(4-pyridyl)-1.3.4-triazol-J-yl
l-Amino-2-(2-thienyl)-1.3.4-triazol-5-yl
1-Amino-2-cyclohexyl-1 . 3 . 4-triazo.l-5-yl 1-Amino-2-methyl-1.3.4-triazol-5-yl
2-Xthyl-1-amino-1.3.4-triazol-5-yl
2-Phenyl-1-phenylamino-1.3.4-triazol-5-yl
2-Ä'thyl-1-äthylamino-1 .3. 4-triazol-5-yl
1-Amino-2-methylthio-1.3.4-triazol-5-yl
1-Amino-2-mercapto-1.3.4-triazol-5-yl
1-Amino-2-benzyl-1.3.4-triazol-5~yl 1-Acetamido-2-äthyl-1.3.4-triazol-5-yl
2-Xthyl-1-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)-1.3.4-triazol-5-yl
2-Äthyl-1-(pyrrol-1-yl)-1.3.4-triazol-5-yl
1-Methyl-2-(4-sulf_amoyl_phenyl)-1.3.4-triazol-5-yl
1-Allyl-2-(4-sulf amoyLphenyl)-1.3.4-triazol-5-yl
1-Phenyl-2-(4-sulf_amoyl_^phenyl)-1.3.4-triazol-5-yl
1-Amino-1.3.4-triazol-5-yl 1- (4-A'thoxyphenyl) -2- (4-pyridyl) -1 . 3 . 4-triazol-5-yl
1-(4-Äthoxyphenyl)-2-(3-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl
1-(4-Methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl
1-(4-Xthoxyphenyl)-2-phenyl-1.3.4-triazol-5-yl
1- (4-A"thoxypheny 1) -2- (4-aminophenyl) -1.3 . 4-triazol-5-yl
1.2-Diphenyl-1.3.4-triazol-5-yl
809842/0394
1.2-Di-p.-tolyl-1.3.4-triazol-5-yl
1-Aliyl-2-phenyl-1.3.4-triazol-5-yl 1-Amino-2-carboxymethy1-1.3.4-triazol-5-yl
2-Carboxymethyl-1-methyl-1.3.4-triazol-5-yl
2-Carboxymethoxymethyl-1-methyl-1.3.4-triazol-5-yl
1-Carboxymethyl-2-trifluormethyl-1.3.4-triazol-5-yl
1-Carbamoylmethyl-2-trifluormethyl-1.3.4-triazol-5-yl
1-Sulfoäthyl-2-trifluormethyl-1.3.4-triazol-5-yl
2-Ä'thoxycarbonylmethoxymethyl-1 -methyl-1 . 3 . 4-triazol-5-yl
2-Carbamoyl-1-methyl-1.3.4-triazol-5-yl
2-Carbamoylmethoxymethyl-i-methyl-1.3.4-triazol-5-yl
2-A'thoxycarbonyl-1 - (4-methoxybenz,_yl) -1 .3.4-triazol-5-yl
1-Amino-2-carboxymethylthio-i.3.4-triazol-5-yl
1H-1.2.3-Triazol-5-yl
1-Methyl-i.2.3-triazol-5-yl 1.4-Dimethyl-1.2.3-triazol-5-yl iH-4-Methyl-1 . 2 . 3-triazol-5-yl 1.4-Diäthyl-1.2.3-triazol-5-yl 4-Carboxy-1H-1.2.3-triazol-5-yl 4-(2-Carboxyäthyl)-1H-1.2.3-triazol-5-yl 4-(3-Carboxypropyl)-1H-1.2.3-triazol-5-yl 4-(1-Carboxy-1-methyläthyl)-1H-1.2.3-triazol-5-yl 4-(2-Carboxy-2-methylpropyl)-1H-1.2.3-triazol-5-yl 4-N-Methylcarbamoyl-1H-1.2.3-triazol-5-yl 4-N-Äthylcarbamoyl-iH-1.2.3-triazol-5-yl 4-N-Propylcarbamoyl-1H-1.2.3-triazol-5-yl 4-N-Butylcarbamoyl-1H-1.2.3-triazol-5-yl
1-Methyl-i.2.3-triazol-5-yl 1.4-Dimethyl-1.2.3-triazol-5-yl iH-4-Methyl-1 . 2 . 3-triazol-5-yl 1.4-Diäthyl-1.2.3-triazol-5-yl 4-Carboxy-1H-1.2.3-triazol-5-yl 4-(2-Carboxyäthyl)-1H-1.2.3-triazol-5-yl 4-(3-Carboxypropyl)-1H-1.2.3-triazol-5-yl 4-(1-Carboxy-1-methyläthyl)-1H-1.2.3-triazol-5-yl 4-(2-Carboxy-2-methylpropyl)-1H-1.2.3-triazol-5-yl 4-N-Methylcarbamoyl-1H-1.2.3-triazol-5-yl 4-N-Äthylcarbamoyl-iH-1.2.3-triazol-5-yl 4-N-Propylcarbamoyl-1H-1.2.3-triazol-5-yl 4-N-Butylcarbamoyl-1H-1.2.3-triazol-5-yl
d) Triazolylrest der allgemeinen Formel VIII
.16
fl (viii)
in der R und R , die gleich oder verschieden sein können, niederes, gerades oder verzweigtes Alkyl, niederes, gerades
oder verzweigtes Alkenyl, niederes Alkyloxyalkyl, Hydroxy, niederes Alkyloxy, niederes Alkylcarbonyl oder einen gegebenenfalls
substituierten Phenylrest bedeutet und ferner R für Wasserstoff stehen kann.
* Hydroxyalkyl
Als Beispiele seien insbesondere erwähnt:
1-Methyl-1.2.4-triazol-5-yl
1-Butyl-1.2.4-triazol-5-yl 1-Phenyl-1.2.4-triazol-5-yl
1-Methoxymethyl-1.2.4-triazol-5-yl 1.3-Dimethyl-1.2.4-triazol-5-yl
1-Allyl-1.2.4-triazol-5-yl 3-Hydroxy-1-methyl-1.2.4-triazol-5-yl
3-Hydroxy-1-isopropyl-1.2.4-triazol-5-yl 3-Hydroxy-1-phenyl-1.2.4-triazol-5-yl
3-Xthyl-1-methyl-1.2.4-triazol-5-yl
3-Methyl-1-phenyl-1.2.4-triazol-5-y1
e) ein Pyrimidinyl- und Pyridazinyl-Rest der allgemeinen Formeln
IX, IX a und IX b
.18
.18
. (IX) (IX a)
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- 2t*i -
Ip 2π
in denen R bis R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, niederes, gerades oder verzweigtes Alkyl, niederes, gerades oder verzweigtes Alkenyl, Mercapto, niederes Alkylthio, Hydroxy, niederes Hydroxyalkyl, niederes Alkyloxy, niederes Alkylcarbonyl, niederes Alkyloxyalkyl, eine Amino-Gruppe, die gegebenenfalls mit ein oder zwei niederen Alkylresten substituiert sein kann, niederes Carboxyalkyl, Carboxy, Cyano, niederes Alkyloxycarbonyl, eine Carbamoyl-Gruppey die gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, die wiederum einen carbocyclischen Ring mit 5-7 C-Atomen, der gegebenenfalls durch Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann, bilden können, niederes Alkyloxycarbonylalkylamido, niederes Carboxyalkylamido, niederes Cyanoalkyl, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder niederes Carboxyalkylthio bedeuten und die heterocyclischen Ringe auch teilweise hydriert sein können und η für O oder 1 steht.
in denen R bis R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, niederes, gerades oder verzweigtes Alkyl, niederes, gerades oder verzweigtes Alkenyl, Mercapto, niederes Alkylthio, Hydroxy, niederes Hydroxyalkyl, niederes Alkyloxy, niederes Alkylcarbonyl, niederes Alkyloxyalkyl, eine Amino-Gruppe, die gegebenenfalls mit ein oder zwei niederen Alkylresten substituiert sein kann, niederes Carboxyalkyl, Carboxy, Cyano, niederes Alkyloxycarbonyl, eine Carbamoyl-Gruppey die gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, die wiederum einen carbocyclischen Ring mit 5-7 C-Atomen, der gegebenenfalls durch Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann, bilden können, niederes Alkyloxycarbonylalkylamido, niederes Carboxyalkylamido, niederes Cyanoalkyl, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder niederes Carboxyalkylthio bedeuten und die heterocyclischen Ringe auch teilweise hydriert sein können und η für O oder 1 steht.
Als Beispiele seien insbesondere erwähnt: ,18
4.6-Diamino-pyrimidin-2-yl
4-Amino-6-hydroxy-pyrimidin-2-yl
5,6-Diamino-4-hydroxy-pyrimidin-2-yl
4.5-Diamino-pyrimidin-2-yl
4-Hydroxy-6-methyl-pyrimidin-2-yl
4.6-Dihydroxy-pyrimidin-2-yl
4-Hydroxy-pyrimidin-2-yl
4-Hydroxy-6-propyl-pyrimidin-2-yl
Pyrimidin-2-yl
4-Methyl-pyrimidin-2-yl
4.6-Dimethy1-pyrimidin-2-yl
4-Mercapto-pyrimidin-2-yl
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4-Methylthio-pyrimidin-2-yl 1.4.5.6-Tetrahydropyrimidin-2-yl
4-Hydroxy-6-methyl-pyrimidin-2-yl-5-essigsäure
4-Hydroxy-pyrimidin-2-yl-5-c arbonsäure
4-Amino-pyrimidin-2-y1-5-carbonsäure
4-Amino-pyrimidin-2-y1-5-carbonsäure-methylester
4-Amino-pyrimidin-2-y1-5-carbonsäure-äthylester
4-Hydroxy-pyrimidin-2-yl-5-essigsäure 4-Hydroxy-5-piperidino-carbonyl-pyrimidin-2-yl
4-Chlor-pyrimidin-2-yl-5-carbonsäure 4-(ß-Carboxypropionylamido)-6-hydroxy-pyrimidin-2-yl
5-Cyanäthy1-4-hydroxy-6-methylpyrimidin-2-y1
für
2-Hydroxy-pyriraidin-4-yl Pyrimidin-4-yl
5-Äthoxycarbonyl-6-methyl-2-phenyl-pyrimidin-4-yl
6-Xthoxy-5-äthoxycarbonyl-2-phenyl-pyriraidin-4-yl 5-Xthoxycarbonyl-6-amino-2-phenyl-pyrimidin-4-yl
5-Cyano-2-hydroxy-6-methyl-pyrimidin-4-yl 5-Acetyl~2.6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl
5-Äthoxycarbonyl-2.6-dimethyl-pyrimidin-4-yl 2-Hydroxy-6-methyl-pyrimidin-4-yl
6-Mercapto-2-methyl-pyrimidin-4-yl
6-Mercaptopyrimidin-4-yl 2-Amino-6-mercapto-pyrimidin-4-yl
6-Mercapto-2-methylthio-pyrimidin-4-yl
6-Carboxymethylthio-pyrimidin-4-yl 6-Carboxymethylthio-2-methyl-pyrimidin-4-yl
2-Amino-4-carboxymethylthio-pyrimidin-4-yl
für
009842/0394
6-Methoxy-2-oxy-pyridazin-3-yl
6-Butoxy-2-oxy-pyridazin-3-yl
6-Äthoxy-2--oxy-pyridazin-3-yl 6-Chlor-2-oxy-pyridazin-3-yl
2-0xy-pyridazin-3-yl
6-Methyl-1-oxy-pyridazin-3-yl 6-Methy1-2-oxy-pyridazin-3-yl
Pyridazin-3-yl
6-Hydroxy-pyridazin-3-yl
6-Chlor-1 -oxy-pyridazin--3-yl 5-Xthoxycarbonyl-6-hydroxy-pyridazin-3-yl
5-Carboxy-6-hydroxy-pyridazin-3-yl
4-Äthoxycarbonyl-6-hydroxy-pyridazin-3-yl
4-Methyl-6-hydroxy-pyridazin-3-yl
4-Äthyl-6-hydroxy-pyridazin-3-yl 5-Ä" thoxy carbonyl -6 -hydroxy-4 -methyl -pyridazin-3-yl
5-Ä'thoxycarbonyl-4-äthyl-6-hydroxy-pyridazin-3-yl
4-Äthoxycarbonyl-5-äthyl-6-hydroxy-pyridazin-3-yl 4-Äthoxycarbony1-6-hydroxy-5-methylpyridazin-3-yl
6- Mercaptopyridazin-3-yl
f) Tetrazolylrest der allgemeinen Formel X
Ll (χ)
21
in der R für Wasserstoff, niederes, gerades oder verzweigtes Alkyl, niederes, verzweigtes oder gerades Alkenyl, niederes
Alkyloxyalkyl, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder
Heteroarylrest, einen carbocyclischen Ring mit 5 - 7 C-Atomen,
niederes Arylalkyl, niederes Carboxyalkyl, niederes Cyanoalkyl, niederes Alkyloxycarbonylalkyl, niederes SuIfcalkyl,
niederes SuIfamoylalkyl, niederes Alkylsulfoalkyl,
niederes Alkylsulfamoylalkyl, niederes Dialkylsulfamoylalkyl,
niederes Carbamoylalkyl, niederes Alkylcarbamoylalkyl, niederes
Dialkylcarbamoylalkyl, niederes Aminoalkyl, niederes
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Hydroxyalkyl, oder niederes Alkylamidoalkyl steht
Als Beispiele seien insbesondere erwähnt:
Tetrazol-5-yl
1-Äthyl-tetrazol-5-yl 1-Allyl-tetrazol-5-yl
1-Phenyl-tetrazol-5-yl 1-Butyl-tetrazol-5-yl
1-Benzyl-tetrazol-5-yl
1-(4-Fluorphenyl)-tetrazol-5-yl 1-Isopropyl-tetrazol-5-yl
1-(2-Pyridyl)-tetrazol-5-yl 1-Cyclohexyl-tetrazol-5-yl
1-(2.4-Dichlorphenyl)-tetrazol-5-yl 1-(2-Tolyl)-tetrazol-5-yl
1-(4-Nitrophenyl)-tetrazol-5-yl 1-(4-Dimethylaminophenyl)-5-yl
1-Methoxymethyl-tetrazol-S-yl
1-Methyl-tetrazol-5-yl 1-Propyl-tetrazol-5-yl
1-Cyclopenty1-tetrazol-5-yl
1-(4-Chlorphenyl)-tetrazol-5-yl 1-Carboxymethy1-tetrazol-5-yl
1-Carboxyäthy1-tetrazol-5-yl
1-Cyanomethy1-tetrazol-5-yl
1-Sulfomethyl-tetrazol-5-yl
1-SuIfoäthy1-tetrazol-5-yl
1-SuIfopropyl-tetrazol-5-yl 1-SuIfamoy1-tetrazol-5-yl
1-SuIfamoyläthy1-tetrazol-5-yl
1-(2-N.N-Dimethyl -sulfamoyläthyl)-tetrazol-5-yl 1-(3-Sulfamoylpropyl)-tetrazol-5-yl
1-(2-Sulfo-1-methyläthyl)-tetrazol-5-yl 1-(4-Sulfobutyl)-tetrazol-5-yl
1-(2-Carbamoyläthyl)-tetrazol-5-yl 1-(N-Methylcarbamoylmethyl)-tetrazol-5-yl
1-(N.N-Dimethylcarbamoylmethyl)-tetrazol-5-yl
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1-(2-Carbamoylpropyl)-tetrazol-5-yl
1-(3-Carboxypropyl)-tetrazol-5-yl 1-(2-Carboxy-i-methyläthyl)-tetrazol-5-yl
1-(4-Dimethylaminophenyl)-tetrazol-5-yl 1-Acetamidcäthy1-tetrazol-5-yl
1-(2-Hydroxyäthyl)-tetrazol-5-yl 1-Äthoxycarbonylmethy1-tetrazol-5-yl
1-(2-Aminoäthyl}-tetrazol-5-yl 1-(3-Methoxypropyl)-tetrazol-5-yl
8 Soweit bei der Definition der Reste R bis R nicht näher erläuterte Substituenten oder Hinweise auf bestimmte Ringsysteme
auftreten, so entsprechen sie den vorangehenden Ausführungen über die allgemeinen Substitutionsmöglichkeiten
des Restes R in der Bedeutung "Heterocyclus". Gleichzeitig werden sie durch die jeweils angeschossene tabellarische
Zusammenstellung spezieller Reste weiter erläutert.
Als Beispiele für heterocyclische R^-Reste seien weiterhin
genannt:
1,2,3-Thiadiazol-5-yi 1,2,4-Thiadiazol-3-yl
1, 2,5-Thiadiazol-3-yl 1,2,3-Oxadiazol-5-yl
4,5-Dimethyl-oxazol-2-yl 4-Phenyl-oxazol~2-yl
Benzoxazol-2-yl Oxazolin-2-yl
Imidazol-2-yl Imidazolin-2-yl
Benzimidazolin-2-yl 1-Methyl-imidazolin-2-yl
2-Furyl
2-Thiophenyl
2-Pyrrolyl
2-Thiazolinyl 3-Isoxazolyl
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- yt -
3-Pyrazolyl
Thiatriazol-5-y]
Purinyl
Pyrazinyl
Thiatriazol-5-y]
Purinyl
Pyrazinyl
2-Methylmercapto-6-phenyl-1,3,5-triazin-4-yl
5-Methyl-6-hydroxy-1,3,4-triazin-2-yl
5-Phenyl-4H-1,3,4-thiadiazin-2-yl
5-Hydroxy-4H-1,3,4-thiadiazin-2-yl
3-Hydroxy-/4,5-b/-pyridazin-6-yl
Tetrazol-/M,5-b/-pyridazin-6-yl
5-Phenyl-4H-1,3,4-thiadiazin-2-yl
5-Hydroxy-4H-1,3,4-thiadiazin-2-yl
3-Hydroxy-/4,5-b/-pyridazin-6-yl
Tetrazol-/M,5-b/-pyridazin-6-yl
Steht R für den Rest ~p\ ->
ι so können die Reste R und
R7
R , die gleich oder verschieden sein können, die folgenden
Bedeutungen besitzen:
Gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, vorzugsweise Methyl,
gerades oder verzweigtes Alkenyl mit 2-4 C-Atomen, wie z.B. Allyl/ gerades oder verzweigtes Alkoxy mit 1-4 C-Atomen,
wie z.B. Methoxy, Äthoxy, Propyloxy, Isobutyloxy,
gerades oder verzweigtes Alkenyloxy mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Allyloxy,
Aryl, insbesondere Phenyl, das auch substituiert sein kann, beispielsweise durch Alkyl oder Alkoxy mit 1-4 C-Atomen,
insbesondere Methyl oder Methoxy, oder durch Halogen, insbesondere Chlor,
808862/0394
carbocyclischer Ring mit 3-8 C-Atomen, wie z.B. Cyclohexyl
Als Beispiele seien insbesondere erwähnt:
S R6
dj) für Y in der Bedeutung von -S-P. ~ der Rest der
XR
Dimethyl-dithiophosphinsäure
Butyl-methyl-dithiophosphinsäure
Äthyl-methy1-dithiophosphinsäure
IsobutyI-methyl-dithiophosphinsäure
Methyl-phenyl-dithiophosphinsäure Diphenyl-dithiophosphinsäure
O-MethyI-methyl-dithiophosphonsäure
O-Ä" thy 1 -me thy 1-dithiophos phonsäure
O-Äthyl-äthyl-dithiophosphonsäure
O-Äthyl-propyl-dithiophosphonsäure
O-Methyl-(4-methoxyphenyl)-dithiophosphonsäure
O-Methyl-isobutyl-dithiophosphonsäure O-Methy1-cyclohexyl-dithiophosphonsäure
O.O-Dimethyl-dithiophosphorsäure
0.0.-Diäthyl-dithiophosphorsäure
0.0.-Di-propyl-dithiophosphorsäure
und 0 n6
ß) für Y in der Bedeutung von -S-P^ 7 der Rest der
xr'
0-MethyI-methylthiophosphonsäure
O-Äthyl-methy1-thiophosphonsäure
Isobutyl-methyl-thiophosphinsäure
O-Äthyl-äthyl-thiophosphonsäure
0-Äthyi-propyl-thiophosphonsaure
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Die erfindungsgemäß einzusetzenden Cephemverbindungen der allgemeinen
Formel II sind literaturbekannt oder können nach Literaturangaben hergestellt werden, z.B. entsprechend den
Angaben in E.F. Flynn, Cephalosporins and Penicillins,
Chemistry and Biology, Academic Press, New York and London, 1972, oder - wenn in der Formel II X für Sauerstoff oder CH-steht
- nach J. Amer. Chem. Soc. 96, S. 7582 und 7584 (1974).
Verbindungen mit A in der Bedeutung von -CH-S- Heterocyclus und R3 von Estergruppen sind Gegenstand der DOS 23 59 4 02.
Um die Verbindungen der Formel I mit der R-O-Gruppe in syn-Position
zu erhalten, die im vorliegenden Text zur Unterscheidung von der anti-Position -C- durchweg als -C-
■ I . Il
^N N
R O^ ^
2 OR-
wiedergegeben wird, ist es zweckmäßig, darauf zu achten, daß bereits das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel III als
syn-Verbindung vorliegt. Werden dann die für Umsetzungen mit syn-Verbindungen üblichen milden Reaktionsbedingungen beibehalten,
so erhält man in der Regel die syn-Endprodukte. Dennoch kann es gelegentlich vorkommen, daß auch geringe Mengen
der entsprechenden anti-Verbindung als Verunreinigung im Endprodukt auftritt, die - falls gewünscht - nach laborbekannten
Methoden, wie z.B. Umkristallisation, abgetrennt werden kann.
Die zur Acylierung verwendeten Carbonsäuren der allgemeinen Formel III lassen sich nach verschiedenen Verfahren herstellen.
So erhält man beispielsweise Verbindungen der Formel III mit R1 in der Bedeutung von Wasserstoff und R- in der Bedeutung
von Acyl durch Umsetzung von Thioharnstoff mit
Br.-CH-CO-C-COOC-H
NnO Alkyl
NnO Alkyl
und anschließende Verseifung der Estergruppe, wobei die Umsetzung
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Ub
zweckmäßigerweise mit einer stöchiometrischen Menge Thioharnstoff
bei Raumtemperatur in einem wasserhaltigen Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, erfolgen und die Reaktion nicht langer als
einige, beispielsweise maximal etwa 2-3 Stunden, geführt werden soll.
Man kann auch die Λ-Carbonylgruppe eines an der Aminogrüppe
durch R1 substituierten 2-Aminothiazol-4-glyoxyl-alkyl oder
aralkylesters mit einer Hydroxylaminverbindung der allgemeinen Formel H„N-OR„ umsetzen und anschließend den erhaltenen Ester
in an sich bekannter Weise verseifen.
Die Herstellung der für diese Umsetzung verwendeten Aminothiazol-glyoxylester
wird in der deutschen Patentanmeldung P 27 10 902.0 beschrieben. Die für die Umsetzung benötigten
Hydroxylaminderivate sind zumeist bekannt oder können nach den Angaben in der Literatur leicht hergestellt werden.
Die Umsetzung der beiden Komponenten erfolgt unter den in der Literatur beschriebenen Bedingungen für die Reaktion von Giyoxyl·
Säurederivaten mit Carbonylreagentien.
Verbindungen der Formel III in der R1 für eine Acylgruppe steht,
lassen sich leicht und in hohen Ausbeuten durch Acylierung der vorstehend beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel
COOZ f
in der Z für niederes Alkyl oder Aralkyl steht,
β Ν
H2N
mit reaktionsfähigen Carbonsäurederivaten erhalten.
Als günstig hat sich die Verwendung von Säurehalogeniden, insbesondere
Säurechloriden und Säurebromiden erwiesen. Besonders vorteilhaft ist jedoch der Einsatz von symmetrischen oder unsymmetrischen
Anhydriden. Die Acylierung erfolgt in Gegenwart von Basen, wie beispielsweise Triäthylamin, vorzugsweise bei
609842/039 4
Raumtemperatur oder insbesondere bei noch weiter erniedrigten Temperaturen in organischen Lösungsmitteln, die die Reaktion
nicht behindern, insbesondere in halogenierten Kohlenwasserstoffen wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder
Tetrachloräthylen. Die erhaltenen Ester werden anschließend in die freien Carbonsäuren überführt.
* unter Y definierten
Stellt in der Formel III R1 in der Bedeutung von Acyl einen
aliphatischen Acylrest dar, der noch durch einen nucleophilen.
Rest, wie z.B. ein Stickstoff- oder Sauerstoffnucleophil, insbesondere
jedoch durch die S-nucleophile Gruppe R5~S- substituiert
ist, wobei R5 die oben angegebene Bedeutung hat, so wird die vorstehend beschriebene Acylierung
zweckmäßigerweise mit aktivierten ^o-Halogenalkylsäurederivaten,
wie beispielsweise Chloracetylchlorid, Φ -Brompropionylchlor.id
oder Bromacetylbromid, die in o^-Stellung auch noch Aryl, vorzugweise
Phenyl tragen können, vorgenommen und anschließend das Halogen mit einem Mercaptan der Formel HS-Rc umgesetzt und
so gegen -SR,-ausgetauscht.
Die Austauschreaktion erfolgt in organischen oder anorganischen Lösungsmitteln, vorzugweise in Wasser, in Gegenwart von organischen
oder anorganischen Basen, wie beispielsweise Triäthylamin oder Natriumbicarbonat, beispielsweise bei Temperaturen
zwischen etwa 10 und 8O0C, insbesondere aber bei Raumtemperatur.
Steht in der Formel III der Rest R1 für eine Arylsulfonyl- bzw.
Alkylsulfonylgruppe, so erhält man diese Verbindungen der Formel
III durch Umsetzung aktivierter Alkylsulfonsäure- oder Arylsulfonsäurederivate
mit Verbindungen der Formel
■N -— COOZ'
N)R.
und anschließende Verseifung.
009842/0394
Als aktivierte Sulfonsäurederivate kommen insbesondere die literaturbekannten Sulfonsäurehalogenide, wie beispielsweise
Sulfonsäurechloride, sowie die symmetrischen Anhydride in Betracht.
Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart von Basen in organischen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht behindern. Als Basen
eignen sich vor allem organische Basen, wie beispielsweise N.N-Dimethylanilin oder Triäthylamin. Als organische Lösungsmittel,
die die Reaktion nicht behindern, kommen beispielsweise
halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, oder tertiäre Amide, wie z.B. Dimethylformamid
oder Dimethylacetamid, in Betracht. Die Reaktion νird zweckmäßigerweise
bei Raumtemperatur durchgeführt.
Steht in der allgemeinen Formel III der Rest R1 für eine leicht
wieder entfernbare Gruppe, so kann ihre Einführung in die Amino-
gruppe auf die aus der Peptidchemie für Aminoschutzgruppen bekannte
Weise erfolgen. Stellt eine solche Gruppe beispielsweise Triphenylmethyl dar, so kann ihre Einführung mit Triphenylchlormethan
erfolgen, wobei die Reaktion zweckmäßigerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise
halogenierten Kohlenwasserstoffen in Gegenwart von Basen durchgeführt
wird.
* (Vgl. das weiter unten erwähnte Buch Schröder, Lübke,
The Peptides, Vol. 1 (1965), S. 3). Als halogenierte Kohlenwasserstoffe haben sich hier Chloroform
und Methylenchlorid besonders bewährt. Als Basen können besonderes die tertiären Amine wie z.B. Triäthylamin oder N-Methylmorpholin
genannt werden.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Mercaptoheterocyclen Rj-SH
sind literaturbekannt oder können nach Literaturangaben hergestellt werden.
Nicht nur bei der Herstellung des Ausgangsmaterials, das eine Gruppe -C- in syn-Position enthält, sondern auch bei allen
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- üb -
weiteren Umsetzungen ist es zweckmäßig, möglichst milde und schonende Reaktionsbedingungen, wie sie dem Fachmann für Reaktionen
mit syn-Verbindungen aus der Literatur bekannt sind, wie z.B. keine erhöhten Temperaturen, keine verlängerten Reaktionszeiten,
keine wesentlichen Überschüsse einer sauren Reaktionskompcnente usw. anzuwenden, um ein eventuell mögliches Umklappen der Oxim-Gruppe
in die anti-Form zu vermeiden.
Die erfindungsgemäß für die Acylierungsreaktion a) eingesetzten,
zur Amidbildung befähigten reaktionsfähigen Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel III
— COOH
"1"" OR
lassen sich nach literaturbekannten Verfahren aus den Carbonsäuren
erhalten. Als Beispiele für reaktionsfähige Derivate
seien erwähnt die aktivierten Ester, die z.B. p-Nitrophenylester, Trichlorphenylester, Azide oder Anhydride. Ein bevorzugtes Verfahren
zur Aktivierung der Carboxylgruppe besteht darin, sie in ein symmetrisches Anhydrid zu überführen. Die Verfahren zur Herstellung
der symmetrischen Anhydride sind literaturbekannt und entsprechen den in der Peptidchemie allgemein verwendeten Methoden.
Beispielsweise erhält man aus den Carbonsäuren der allgemeinen Formel III mit Kondensationsmitteln, wie beispielsweise
N.N-disubstituierten Carbodiimiden, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, die inneren Anhydride, die anschließend
in organischen Lösungsmitteln mit den Aminocephemcarbonsäuren der Formel II zur Umsetzung gebracht werden.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I durch
Acylierung von Verbindungen der Formel II mit den Carbonsäuren der Formel III kann unter variierbaren experimentellen Bedingungen,
beispielsweise unter Verwendung unterschiedlicher Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise
organische Lösungsmittel, wie z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, aber auch V.'asser
oder Mischungen aus Wasser und organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser intensiv vermischt werden. Zur guten Reaktionsführung
ist es zweckmäßig, die Aminolactamderivate der Formel II in Lösung zu bringen.
Verwendet man Aminocephemester der allgemeinen Formel II, in der
R, also für eine der oben definierten Estergruppen steht, so
erfolgt die Umsetzung bevorzugt in organischen Lösungsmitteln, in denen die Ester zumeist gut löslich sind. Als Beispiele für
solche Lösungsmittel seien die halogenierten Kohlenwasserstoffe,
wie ζ.B.Methylenchlorid oder Chloroform, genannt, aber auch
tertiäre Amide, wie z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid.
Die oben unter R^ aufgeführten Estergruppen umfassen einmal
solche, wie sie beispielsweise aus der Peptidchemie als leicht
abspaltbare Carboxylschutzgruppen bekannt sind (vergleiche z.B. E. Schröder und K. Lübke, The Peptides, Vol. 1, Academic press,
New York and London, 1965, Seite 52). Vorzugsweise umfassen sie jedoch Estergruppen, deren Verwendung bei der Applikation
der Endprodukte therapeutisch vorteilhaft sein kann. Auch hier kann die Grenze etwas fließend sein, da beispielsweise ein
Benzhydrylester therapeutisch verwertbar ist und gleich zeitig auch als Schutzgruppe dienen kann.
Im Falle einer Verwendung der Aminocephemcarbonsäuren der all
gemeinen Formel II (R-, = Wasserstoff) müssen die Verbindungen
unter Zusatz von Basen in Lösung gebracht werden.
Als für die Auflösung der 7-ACS sowie einer Vielzahl von 7-Δ -cephem-4-carbonsäuren geeignete Basen kommen anor-
809842/03«*
ganische oder organische Basen in ßetracht. So haben für die
Herstellung von Lösungen in organischen Lösungsmitteln insbesondere die tertiären Amine, wie Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin
oder N-Methylmorpholin bewährt, für die Herstellung wäßriger
Lösungen besonders die Alkalibicarbonate, wie Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, sowie die tertiären Amine. Die
Basen werden im allgemeinen in mindestens stöchiometrischer Menge, bezogen auf die gewünschte Umsetzung, zugesetzt. Ein Überschuß
an Base von beispielsweise etwa 0,1 bis 2, insbesondere etwa 0,2 bis 0,8 Mol, kann von Vorteil sein.
Bei gegen Basen empfindlichen Verbindungen der
Formel II läßt sich durch kontinuierliche Zugabe der Base je nach Reaktionsverlauf der pH von etwa 4 bis 8, vorzugsweise
6 bis 7 konstant halten.
Die Auflösung der Aminolactamderivate der Formel II kann in
Sie
einem weiten Temperaturbereich erfolgen^sollte jedoch zweckmäßigerweise
eine Temperatur von etwa 4 00C nicht übersteigen. Bei gegen Basen empfindlichen Derivaten empfiehlt es sich jedoch,
einen Temperaturbereich von etwa 0 bis 15°Cwählen.
Zu den in Lösung oder gegebenenfalls in Suspension vorliegenden Aminocephemderivaten der Formel II werden die aktivierten Derivate
der Carbonsäuren der allgemeinen Formel III zugegeben. Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise. Bei der Verwendung
von Wasser oder Mischungen aus Wasser und organischen Lösungsmitteln als Reakticnsmilieu empfiehlt es sich, einen Temperaturbereich
von etwa -5° bis +100C einzuhalten. Bei der Verwendung
von organischen Lösungsmitteln kann die Acylierung auch bei Temperaturen bis zu etwa 65°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur,
durchgeführt werden.
Zur besseren Reaktionsführung werden die aktivierten Carbonsäurederivate
der Formel III in einem die Reaktion nicht behindernden Lösungsmittel aufgenommen und in verdünnter Form eingetragen.
Wird die Acylierung in wäßrigem Milieu durchgeführt, so können beispielsweise wasserfreie Ketone, wie Aceton oder
Methyläthylketon, oder - unter intensivem Rühren - Äther, wie
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z.B. Diäthyläther oder Diisopropyläther, als Lösungsmittel für
die aktivierten Carbonsäurederivate angewendet werden.
Wird die Acylierung in nicht-wäßrigem Milieu durchgeführt, so
empfiehlt es sich, das gleiche Lösungsmittel für die Verdünnung
der Säurederivate anzuwenden, wie es für die Acylierung angewendet
wird.
Die aktivierten Säurederivate der Formel III v/erden zur Erzielung
hoher Ausbeuten in mindestens stöchiometrischei Menge eingesetzt. Ein Überschuß von etwa 5 - 25 % kann sich als
zweckmäßig erweisen.
Verbindungen der Formel I mit A in d°.r Bedeutung CH-Y lassen
sich auch durch Umsetzung von Verbindungen der Formel I mit A in der Bedeutung -CH2B, wobei B die eingangs angegebene Bedeutung
besitzt, mit einer den nucleophilen Rest Y enthaltenden Verbindungen erhalten. B kann insbesondere stehen für Acyloxy
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Acetoxy, Halogen,
vorzugsweise Chlor oder Brom, eine Azidogruppe, eine Carbamoyloxygruppe oder einen 2-Mercapto-pyridin-N-oxid-Rest. Die Verwendung
der genannten Pyridinverbindung als austauschbare Gruppe wird in Tetrahedron Letters, Band 23, (1972), S. 2345,
beschrieben.
Als Verbindungen, die den nucleophilen Rest Y enthalten, seien
insbesondere genannt Verbindungen der Formel HS-R-, Stickstoffwasserstoffsäure,
sowie gegebenenfalls substituierte Pyridin-, Chinolin- oder Isochinolinverbindungen.
Die Reaktion verläuft besonders glatt, wenn R, in der allgemeinen
Formel I für Wasserstoff oder ein Kation steht.
Die Synthese wird vorzugsweise so ausgeführt, daß man ein Mol
einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Mol einer den nucleophilen Rest Y enthaltenden Verbindung, insbesondere
den vorstehend als vorzugsweise genannten Verbindungen, in einem die Reaktion nicht behindernden Lösungsmittel umsetzt.
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Ein Überschuß der Nucleophilen, insbesondere der Thiol- oder
Pyridin-, Chinolin- oder Isochinolin-Komponente wirkt sich vorteilhaft
auf die Ausbeute aus. Sollten hierbei geringe Mengen der entsprechenden anti-Verbindung auftreten, so können sie auf
übliche Weise, beispielsweise durch Umkristallisation entfernt werden.
die Reaktion nicht behindernde
Beispiele für / Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Dimethylformamid,
Methanol, Äthanol, Äther, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder irgendwelche anderen Lösungsmittel, die die Reaktion
nicht nachteilig beeinflussen. Günstig sind stark polare ■
Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser. Von den Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton,
Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, auch im
Gemisch mit Wasser verwendet werden.
Die Reaktion wird in einem pH-Bereich von 5 bis 8, vorzugsweise bei neutralem pH-Wert ausgeführt.
Wenn die Verbindung iv (R^ = Wasserstoff) oder die nucleophile
Verbindung, insbesondere HS-R5, in freier Form verwendet werden,
wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base ausgeführt, z.B. einer anorganischen Base wie einem Alkalimetallhydroxid,
Alkalimetallcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonat, wie z.B. Natrium- oder Kaliumbikarbonat, einer organischen Base, wie
einem Trialkylamin oder einer tertiären Ammoniumbase. Die Verbindungen
der Formel IV und das HS-R1. können auch direkt in Form
ihrer Salze, vorzugsweise der Natrium- oder Kaliumsalze eingesetzt werden.
Die Reaktionstemperatur kann in einem weiten Bereich variiert werden. In der Regel wird die Reaktion bei Raumtemperatur oder
unter Erwärmen bis zur Rückflußtemperatur der verwendeten Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemische durchgeführt, zweckmäßigerweise jedoch nicht über etwa 8O0C.
Die Isolierung der Verbindungen der Formel I aus dem Reaktionsmedium
kann nach an sich bekannten Methoden, die sich nach der Löslichkeit der erhaltenen Verbindungen richten, erfolgen.
So lassen sich beispielsweise die Reaktionsprodukte gegebenenfalls
nach Abdampfen des organischen Lösungsmittels in Kasseraufnehmen und nach entsprechenden Reinigungsoperationen wie
z.B. Filtrieren oder Zentrifugieren durch Zugabe von Mineralsäuren, zweckmäßigerweise in etwa stöchiometrischer Menge, zu
der geklärten Reaktionsmischung in Form der freien Carbonsäuren (R- = Wasserstoff) ausfällen. Als Mineralsäuren eigenen sich besonders
verdünnte Säuren, wie verdünnte Salzsäure oder Schwefelsäure. Auch starke niedrigmolekulare organische Säuren, wie z.B.
Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, oder auch Arylsulfonsäuren,
wie beispielsweise Toluol- oder Naphthalinsulfonsäuren können Anwendung finden. Gelegentlich kann auch ein Lyophilisieren
der Lösung angezeigt sein.
Die Amidocephemsäuren der Formel I fallen in den meisten Fällen als amorphe Feststoffe oder in kristalliner Form aus. Sie
lassen sich gegebenenfalls durch Extraktion bei pH 2 bis 1 als freie Säuren abscheiden.Als Extraktionsmittel können verschiedene,
mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel verwendet werden, beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe,
wie z.B. Methylenchlorid, oder Ester, wie beispielsweise Essigsäureäthylester oder Essigsäure-n-butylester, aber auch Ketone,
wie Methylisobutylketon.
Aus den Extrakten werden die entstandenen Amidocephemsäuren der Formel I gewonnen, beispielsweise durch Abdampfen des Lösungsmittels
und Anreiben, beispielsweise mit Äther. Wurden symmetrische Anhydride der Carbonsäuren der Formel III als Ausgangskomponente
verwendet, so muß der bei der Acylierung freigesetzte Carbonsäureanteil noch nach üblichen experimentellen Methoden,
die beispielsweise von seiner Löslichkeit, Kristallinität oder Extrahierbarkeit abhängen, abgetrennt werden.
Falls gewünscht, können Schutzgruppen, die für einen vorüber
gehenden Schutz der Aminogruppe des Aminothiazolrestes einge fügt worden, nach literaturbekannten Verfahren, wie sie bei
spielsweise für die Peptidchemie beschrieben werden, entfernt
werden. Steht beispielsweise R1 für eine Triphenylmethylgruppe, so
erfolgt die Abspaltung in saurem Milieu. Bewährt haben sich Mi schungen aus Ameisensäure und Wasser, insbesondere Mischungen
aus Wasser und Ameisensäure im Verhältnis von 1 : 1 bis 4:1.
Die Isolierung der Verbindungen der Formel I mit freier Amino-
und Carboxylgruppe kann nach bekannten experimentellen Methoden erfolgen, beispielsweise im Falle der Abspaltung einer Triphenyl
methylgruppe als Triphenylcarbinol durch Absaugen des Triphenyl- carbinols und anschließendes Einengen der Lösung.
Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung anfallende Ester, deren
Estergruppe eine Schutzfunktion für die Carboxylgruppe hatte, wie beispielsweise ρ -Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl- oder
tert.-Butylester, können - falls gewünscht - auch in literatur
bekannter Weise in die freien Carbonsäuren der Formel I überge führt werden. Wie bereits erwähnt, ist es jedoch auch möglich,
Estergruppen, die auch als Carboxylschutzgruppen dienen, wie beispielsweise Benzhydrylester, zur therapeutischen Anwendung
beizubehalten.
Die erhaltenen Säuren der Formel I können in ihre physiologisch
unbedenklichen Salze überführt werden, insbesondere in die Alkalisalze wie z.B. die Natriumsalze oder in die Salze mit
organischen Basen, vorzugsweise tertiären Aminen, wie beispielsweise das Procainsalz.
Die überführung in Salze kann in an sich bekannter Weise durch
Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel I mit der ge wünschten Base, beispielsweise mit Natriumbicarbonat oder den
Natriumsalzen organischer Carbonsäuren, wie z.B. Natriumacetat, Natriumpropionat, Natriumhexanoac, Natrium-2-äthyl-hexanoat
oder Kaliumacetat erfolgen.
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Es ist auch möglich, Salze direkt aus der Reaktionslösung zu isolieren, beispielsweise durch Ausfällen mit geeigneten organischen
Lösungsmitteln oder durch Lyophilisieren.
Verbindungen der Formel I, in denen R3 für eine Estergruppe,
insbesondere einen physiologisch verträglichen Ester steht, können direkt durch Einsatz des entsprechend veresterten Ausgangsmaterials
der Formel II erhalten, oder durch nachträgliche Veresterung von Verbindungen I'in der die Carboxylgruppe in
freier Form oder als Salz vorliegt, nach .literaturbekannten Verfahren
gewonnen werden. Für die Herstellung physiologisch verträglicher Ester und eine Variation der Estergruppe kann
eine nachträgliche Veresterung wegen der einfacheren Durchführbarkeit von Vorteil sein.
Beispielsweise erhält man Ester durch nachträgliche Umsetzung, wenn man die Salze, vorzugsweise die Triäthylammoniumsalze
oder die Alkalisalze, vorzugsweise die Natriumsalze mit reaktiven Halogenalkylverbindungen, wie beispielsweise Chloralkyl-, Bromalkyl-
oder Jodalkylverbindungen oder Trialkylammoniumalkylverbindungen, insbesondere den entsprechenden Chlormethyl-,
Brommethyl-, Jodäthyl- oder Triäthylammoniummethylverbindungen umsetzt. Als reaktive Halogenalkylverbindungen kommen beispielsweise
die Halogenmethyloxycarbonylverbindungen wie Chlormethylacetat, Chlormethylpropionat oder Pivalinsäurechlormethylester
oder die Vj-Halogenmethylketone, wie beispielsweise ^-Bromacetophenon,
Chloraceton, im Arylkern, wie beispielsweise Phenylkern substituiertes ^-Bromacetophenon, wie beispielsweise
5-Sulfamyl-4-chlor- w-bromacetophenon in Betracht, aber auch
Halogenalkylcarbonsäurederivate, insbesondere die Halogenmethylcarbonsäurederivate,
wie Chloressigsäure, Bromessigsäure, Bromessigsäureester, wie beispielsweise die niedrig molekularen
Alkyl- und gegebenenfalls die Benzylester, wie der p-Methoxybenzylester.
Als reaktive Halogenmethylderivate haben sxch die Halogenmethylketone bewährt:, in denen die 2-Alkylgruppe durch
Alkoxycarbonyl, Oximino, Oxido oder Alkoximinoreste ein oder mehrfach substituiert sind wie beispielsweise das 1-Chlor-(3-
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methoximino-3-carbäthoxy)-aceton oder das 1-Brom-3-methoxiraino-3-carbäthoxyaceton,
aber auch das Brom-S-oxido-S-carbäthoxyaceton.
Als weitere reaktive Halogenalkylderivate seien die Alkyljodide,
wie beispielsweise Methyljodid, A'thyljodid .oder Isopropyljodid,
sowie die entsprechenden Bromide genannt.
Zur Herstellung von gegebenenfalls substituierten Estern sei weiterhin die Umsetzung von Diazoalkanen, wie beispielsweise
Diazomethan, Diazoäthan aber auch Diarylmethyldiazomethan, wie
beispielsweise Diphenyldiazomethan erwähnt.
Eine weitere Veresterungsmethode besteht darin, die Alkalisalze, vorzugsweise in Alkohol wie z.B. Methanol, mit Alkylsulfochloriden,
wie beispielsweise Methylsulfochlorid umzusetzen.
Die Umsetzung der Salze der Cephemverbindungen der Formel I mit Alkylhalogeniden erfolgt zweckmäßigerweise in einem die
Reaktion nicht behindernden Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid oder auch Dimethylsulfoxyd.
Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, beispielsweise bei 0 bis 800C, vorzugsweise
jedoch bei 30 - 500C, je nach Aktivität des Halogenalkyls.
Das Halogenalkyl wird zur Erzielung guter Ausbeuten in mindestens äquimolarer Menge eingesetzt. Als günstig hat sich manchmal
ein Überschuß von bis zu 5 Äquivalenten herausgestellt.
Die erfindungsgemäß erhaltenen, physiologisch verträglichen
Ester zeigen überraschende antibakterielle Aktivitäten in vivo und in vitro bei parenteraler sowie oraler Applikation.
Verbindungen der Formel I, in denen R- für Acyl steht, können
durch nachträgliche Acylierung der freien Aminogruppe der entsprechende?ieivl?bindung
erhalten werden. Die nachträgliche Acylierung erfolgt in einem die Reaktion nicht behindernden
organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise halogenierten
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Kohlenwasserstoffen , wie z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, in
einem durch die Lösungsmittel begrenzten Temperaturbereich mit aktivierten Carbonsäurederivaten. Als aktivierte Carbonsäurederivate
haben sich die Säurehalogenide, wie z.B. die Säurechloride oder Säurebromide, sowie die symmetrischen oder unsymmetrischen
/anhydride besonders bewährt. Bei der Verwendung von Säurehalogeniden ist ein Zusatz von Base zur Erzielung
hoher Ausbeuten zweckmäßig.
Der Temperaturbereich kann zwischen etwa -50° und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegen, vorzugsweise zwischen -30 bis +400C.
Als besonders vorteilhaft hat sich der Temperaturbereich von 0 bis 25°C bewährt.
Bei der Verwendung von Cephemsäuren der Formel I, in denen R.,
für Wasserstoff oder ein Alkalisalz steht, empfiehlt es sich, die Anhydride in größerem Überschuß, beispielsweise von etwa
*
1-5 Mol anzuwenden. Eine alternative Darstellungsmethode, die sich gut bewährt hat, besteht in der Überführung der Säuren oder Salze der Formel I in ihre Silylester, anschließende
1-5 Mol anzuwenden. Eine alternative Darstellungsmethode, die sich gut bewährt hat, besteht in der Überführung der Säuren oder Salze der Formel I in ihre Silylester, anschließende
Acylierung und nachfolgende Abspaltung der Silylgruppe. * oder gar als Lösungsmittel
Bei der Verwendung von Säurehalogeniden empfiehlt es sich, anwesende
Feuchtigkeit durch azeotrope Herausdestillation unmittelbar vor der Umsetzung zu entfernen.
Als Carbonsäuren, die sich für die Acylierung besonders eignen, seien beispielsweise genannt gegebenenfalls substituierte Arylcarbonsäuren,
wie z.B. Benzoesäure, p-Chlorbenzoesäure, p-Sulfamoyl,
benzoesäure, m-Sulfamoylbenzoesäure, 4-Chlor-5-sulfamoylbenzoesäure,
gegebenenfalls substituierte Arylessigsäuren, wie beispielsweise
Phenylessigsäure, p-Nitrophenylessigsäure, 3-Methoxyphenylessigsäure,
2,4-Dichlorphenylessigsäure, p-Amidinophenylessigsäure,
sowie gegebenenfalls substituierte Aryloxyessigsäuren, wie beispielsweise
Phenoxyessigsäure, p-Hydroxyphenoxyessigsäure, p-Methoxyphenoxyessigsäure, p-Oxdiazolyl-phenoxyessigsäure oder
3,5-Dinitrophenoxyessigsäure, gegebenenfalls substituierte
Thiophenoxyessigsäuren, wie beispielsweise Thiophen-3-oxyessig-
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säure, sowie die entsprechenden S-Analoga, wie z.B. Phenylthioessigsäuren,
gegebenenfalls substituierte Alkylcarbonsäuren mit
1 bis 4 C-Atomen, wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, Chloressigsäure, Bromessigsäure, ^-Bronxpropionsäure,
Alkoxyessigsäuren mit 1 bis 5 C-Atomen im Alkoxy-Teil/
wie beispielsweise Methoxyessigsäure oder Butoxyessigsäure sowie die analogen Mercapto- und Aminoverbindungen, wie
z.B. die /Alkylthioessigsäuren oder Alkyl- oder Dialkylareinoessigsäuren.
Bei der Verwendung von «^-Halogencarbonsäuren der allgemeinen
Formel
HaI-CH-COCH
R22 * unter Y definierten
in der Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt und R__ für
Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder Aryl, insbesondere Phenyl, bedeuten, kann das Halogen anschließend durch Umsetzung
mit einem nucleophilen,Rest , wie beispielsweise einem Stickstoff-
oder Sauerstoffnucleophilen gegen den nucleophilen Rest,
insbesondere jedoch durch Umsetzung mit Mercaptoverbindungen der Formel HS-R1. gegen den S-nucleophilen Rest -SR-ausgetauscht v;erden.
wobei R die eingangs angegebenen Bedeutungen besitzt.
Der
Halogenaustausch in dem aliphatischen A<x-ylrest R1 durch das
Nucleophil kann in Abhängigkeit von dem Rest R- in organischen oder anorganischen Lösungsmitteln erfolgen. Steht R- für Wasserstoff
oder ein Kation, so wird die Austausch vorteilhaft in wäßriger Lösung in Gegenwart von organischen oder anorganischen
Basen, wie beispielsweise Triäthylamin oder Alkalicarbonate^ oder -bicarbonaten wie beispielsweise Natriumbicarbonat, durchgeführt.
Steht R3 für eine Estergruppe, so läßt sich die Reaktion
mit Erfolg auch in organischen Lösungsmitteln, wie halcgenierten Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Methylenchlorid oder
Chloroform, oder in Amiden, wie z.B. Dimethylformamid oder
Dimethylacetamid oder Sulfoxyden wie beispielsweise Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von organischen Basen wie beispielsweise
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Trialkylaminen, insbesondere Triäthylamin oder N.N-Dimethylanilin
ausführen.
Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt
werden, vorteilhaft hat sich der Bereich von etwa 10 - 4 00C, ins
besondere von 15 - 300C herausgestellt.
Die erfindungsgemäß möglichen Verfahrensschritte C) bis £) können
in Abhängigkeit von dem angestrebten Endprodukt miteinander kombiniert werden, wobei die Reihenfolge häufig vertruschbar ist.
So kann beispielsweise zunächst ein nucleophiler Austau.1 ^h in
3-Stellung des Cephemrings durchgeführt werden, anschließend
eine Veresterung der Carboxylgruppe, gefolgt von einer nach
träglichen Acylierung der Aminothiazolgruppe oder mpn führt erst
die Acylierung der Aminogruppe im Thiazolring durch und ver
estert dann anschließend. Diesa für jeden Fachmann selbstverständliche! Vertauschungsmöglichkeiten der Reaktionsschritte gehören ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung.
Liegt R. in Form einer der oben beschriebenen, in niederes Alkoxy, vorzugsweise Methoxy überführbaren Gruppe vor, so kann
diese Umwandlung in literaturbekannter Weise erfolgen (vergleiche z.B. deutsche Offenlegungsschrift 24 40 790).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind
wertvolle Chemotherapeutika, die eine überraschend starke antimikrobielle wirkung gegen gram-positive und gram-negative
Bakterien besitzen, gegen penicillinasebildende Staphylokokken unerwartet gut wirksam sind und zum Teil auch eine fungistatische Wirksamkeit aufweisen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich beispielsweise durch eine beachtliche antimikrobielle Aktivität
gegen eine Reihe von Bakterien aus, gegen die bekannte Cephalosporine kaum wirksam sind.
Da Verbindungen der Formel I ferner günstige toxikologische und
pharmakokinetische Eigenschaften zeigen, stellen sie wertvolle
809842/036*
- ^7 ■
antimikrobielle Wirkstoffe zur Behandlung von Infektionskrankheiten
dar.
Die Erfindung betrifft somit auch Arzneipräparate zur Behandlung von mikrobiellen Infektionen, die durch einen Gehalt an einer
oder mehreren der erf indungsgeir.äßen Verbindungen gekennzeichnet
sind.
Die erfindungsgemäßen Produkte können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, beispielsweise aus der Reihe der Penicilline,
Aminoglykoside, Cephalosporine, Aminoglykoside oder Verbindungen, die die Systematik bakterieller Infektionen beeinflussen, wie
z.B. Antipyretika, Analgetika oder Antiphlogistika zur Anwendung kommen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral, intramuskulär
oder intravenös verabfolgt werden.
Arznei_präparate, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen
Formel I als Wirkstoff enthalten, können hergestellt werden, in dem man die Verbindung(en) der allgemeinen Formel I mit
einem oder mehreren pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln, wie z. B.Füllstoffen, Emulgatoren,Gleitstoff
en, Geschmacks-korrigentien, Farbstoffen oder Puffersubstanzen vermischt und in eine geeignete galenische Zubereitungsform
bringt, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, oder eine zur parenteralen Applikation geeignete
Lösung oder Suspension. Als Träger- oder Verdünnungsmittel seien beispielweise erwähnt Traganth, Milchzucker, Talkum, i
Agar-Agar, Polyglykole, Äthanol und Wasser. Für die parenterale Applikation kommen vorzugsweise Suspensionen oder Lösungen in
Wasser in Betracht. Es ist auch möglich, die Wirkstoffe als solche ohne Träger- oder Verdünnungsmittel in geeigneter Form ,
beispielsweise in Kapseln zu applizieren.
Geeignete Dosen der Verbindungen der allgemeinen Formel I liegen
bei etwa 0,4 bis 20 g/Tag, vorzugsweise bei 0,5 bis 4 g/Tag für einen Erwachsenen von etwa 60 kg Körpergewicht. Es können Einzeloder im allgemeinen Mehrfachdosen verabfolgt werden, wobei die
Einzeldosis den Wirkstoff in einer Menge von etwa 50 bis 1000 mg, "■V7v;" ' bis ^O ^: -■ !.ten kann.
Erfindungsgemäß lassen sich außer den in den Ausführungsbeispielon
beschriebenen Verbindungen beispielsweise auch die folgenden, in
der Tabelle wiedergegebenen Verbindungen herstellen, wobei sich die für die jeweilige Verbindung angegebenen Substituenten R., R^,-R-,
R., X und A auf die Grundstruktur der allgemeinen Foriuel *
-XJ
•C—CONH -.·, ^Λ^ ίτ.
ι· Γ Γ 1 Kj-I
R1N
beziehen in der die Gruppe -OR- in syn-Position steht,
beziehen in der die Gruppe -OR- in syn-Position steht,
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-CH,
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-CH1 -CH, -CH, -CR3
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* " COPY ORIGINAL INSPECTED
271R707
-Ci-I,
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•R u I V. !
H H
H H
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K,- ί
CCPC1 I
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S H
-CH1-S H
-CH,-
809fU?/r)29/i COPY
0RK5INAL INSPECTS)
In der vorstehenden Tabelle kann X außer in der Bedeutung von S auch jeweils für -0-, -CH_- oder -NH- stehen. _ Aus Gründen
der Raumersparnis wurde auf eine Wiederholung der Tabelle mit diesen Variationen von X verzichtet.
Erfindungsgenäß sind insbesondere die Verbindungen.der allgemeinen
Formel I von Interesse, in denen R1 für Wasserstoff, Acyl, vorzugsweise
Rj-~S-Acetyl, Phenoxyacetyl oder Phenylthioacetyl, R_
für Alkyl mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, R- für Wasserstoff,
ein Kation, vorzugsweise ein Alkalimetall, insbesondere Natrium, oder eine Estergruppe, vorzugsweise Acyloxymethyl,
Carboxyalkyl oder Phthalid, R. für Wasserstoff, X für Schwefel und A für Acetoxymethyl oder die Gruppe -SR5 steht, wobei R,-die
vorstehend angegebenen, bevorzugten Bedeutungen haben kann.
Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen zur weiteren Erläuterung
der Erfindung, schränken sie jedoch nicht darauf ein. Sofern nichts anderes angegeben, beziehen sich alle Teil-,
%- und Verhältnisangaben auf das Gewicht.
Die in den Beispielen angegebenen Rf-Werte wurden durch Dünnschichtchromatographie
auf Kieselgel-Fertigplatten 60 F 254 der Mirma Merck, Darmstandt, ermittelt.
009042/0394
27IbVUV
7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(4-methyl-3-oxy-l.3-thiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
2,5 g (5 mMol) 7-Beta-[alpha-syn-methoximino-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-cephalosporansäure-Formiat
und 0,8 g (6 mMol) 2-Mercapto-4-methyl-3-oxy-l.3-thiazol werden
mit der erforderlichen Menge Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 50 ml Aceton wird die
Reaktionslösung 4 Stunden auf 64° erwärmt, wobei der pH-Wert zwischen 6,5 und 7,0 gehalten wird. Danach wird
das Reaktionsgemisch auf 20° abgekühlt, das Aceton im Vakuum bei 40 C entfernt und die verbleibende wässrige
Lösung mit 2n Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,2 eingestellt. Die Lösung wird 3 mal mit je 30 ml Äthylacetat
extrahiert. Die wässrige Phase wird im Vakuum von Resten an Athylacetat befreit, mit Wasser auf 100 ml verdünnt und
bei 0 C mit 2 η Salzsäure auf den pH-Wert von 2,5 eingestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und bei Raumtemperatur über Phosphorpentoxid getrocknet.
Man erhält 1,3 g der Titelverbindung; Rfi 0,16 (Aceton : Eisessig =10 : 1)
IR (KBr): 1765 cm"1 (ß-Lactambande) NMR (d6-DMSO, 60 MHz):
8O9842/0394
- ver? -
cP =
6,8 ppm (Singulett, 1 H,
cP = 7, 7 ppm (Dublett, IH, \
(P= 9,6 ppm (Dublett, IH, - C - N - )
Il H O
809842/0394
7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(3-oxy-4-phenyl-l.3-thiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
2,6 g (5 mMol) eines (1:1:1)-Adduktes aus 7-Beta-[alphasyn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido
1-cephalosporansaure, Vvasser und Aethanol werden mit 1,5 g (7,5 mMol) 2-Mercapto-3-oxy-4-phenyl-l.3-thiazol mit der
erforderlichen Menge an Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser gelöst und 12 Stunden auf 64° C erwärmt, wobei der pH-Viert
der Reaktionslösung zwischen 6,0 und 7,0 gehalten wird.
Die Aufarbeitung und Isolierung des ReaktionsproduKtes
erfolgt gemäß Beispiel 1.
Man erhält 0,9 g der Titelverbindung; Rf = 0,45
(Aceton:Eisessig =10 : 1)
IR (KBr): 1765 cm"1 (ß-Lactambande)
NMR (d6-DMSO, 60 MHz):
= 6,8 ppm (Singulett, 1 H, 1Jj—jj
).
</*= 8,13 ppm (Singulett, IH, Λ
cT = 9,6 ppm (Dublett, IH, - C - N - );
II H O
809842/0394
WO
Beispiel 3:
7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha- ( 2-arnino-thiazol-4-yl )-acetamido
]-3-[ Λ- (4-clilorphenyl )-3-oxy. -1. 3-thiazol-2-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsaure
Gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,86 g (8 mMol)
4-(4-Chlorphenyl)-2-mercapto-3-oxy -1.3-thiazol. Die
Reaktionslösung wird 24 Stunden auf 64 C erwärmt. Man erhält 0,75 g der Titelverbindung.
Rf: 0,50 (Aceton : Eisessig =10 : 1). IR (KBr): 175 5 cm"1 (ß-Lactambande)
NMR (d,-DMSO1 60 Milz):
cP = 6,8 ppm (Singulett, 1 H, N 1
).
<f = 8,3 ppm (Singulett, 1 H1 ^
-^ S^ η
= 9,65 ppm (Dublett, IH, - C - NH - )
S09842/039*
7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-
acetamido]-3-(4-tert.butyl-1.3-thiazol-2-yl-thiomethyl)-3-
cephem-4-carbonsäure
2,0 g (4mMol) 7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-cephalosporansäure-Pormiat
werden in 30 ml eines Wasser-Acetcn-(2:1)-Gemisches suspendiert.
Man gibt 0,7 g (4 mMol) 4-tert.Butyl-2-mercapto -1.3-thiazol
und soviel 2n Natriumbicarbonat-Lösung hinzu bis eine einheitliche
Lösung entstanden ist. Die Reaktionslösung wird anschließend mit festem Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert
von 7,0 eingestellt und unter Konstanthaltung des pH-Wertes 5 Stunden auf 50 bis 60 C erwärmt. Man destilliert das
Aceton bei 40 C im Vakuum ab, filtriert und stellt die wässrige Lösung unter Eiskühlung mit 2n Salzsäure auf einen
pH-Wert von 2,0 ein. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und erneut in 2n Natriumbicarbonat-Lösung
gelöst. Man klärt die wässrige Lösung mit Aktivkohle und erhält nach Ansäuern mit 2n Salzsäure auf einen pH-Wert von
0,9 g der Titelverbindung.
Rf: 0,55 (n-Butanol:Wasser:Aethanol:Eisessig = 5:2:1,5:1,5)
IR (KBr): 1770 cm"1 (ß-Lactambande)
NMR (d6-DMSO, 60 MHz):
NMR (d6-DMSO, 60 MHz):
1,2 ppm (Singulett, 9 H, - C(CH-
= 3,8 ppm (Singulett, 3 H, = N - OCH3);
809842/0394
= 7,16 ppm (2 H, -
N ν = 6,43 ppm (Singulett, IH, I
cP = 6,67 ppm (Singulett, 1 H,
I Il "^ H
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)f
7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-oxy-pyrid-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-
carbonsäure
1,5 g (3,3 mMol) 7-Beta-[a-syn-methoximino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-cephalosporansäure
werden mit der äquimolaren Menge Natriumhydrogencarbonat in 50 ml Wasser gelöst. Man gibt eine Lösung von 45 7 mg (3,6 mMol) 2-Mercaptopyridin-N-oxid
und 303 mg (3,6 mMol) Natriumhydrogencarbonat in 30 ml Wasser hinzu und stellt die Reaktionslösung, falls
erforderlich, durch Zugabe von In Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf einen pH-Wert von 6,8 - 7,2 ein. Die Lösung wird
unter Rühren und Konstanthalten des pH-Wertes 4 Stunden auf 50 erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 20 C wird mit 2n Salzsäure
auf pH = 5 eingestellt, mit Äthylacetat extrahiert und anschließend die wässrige Phase mit 2n Salzsäure auf den
pH- Wert von 2,0 angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 37° C
über Kaliumhydroxid getrocknet.
Man erhält 385 mg der Titelverbindung. Rf: 0,11 (Aceton : Eisessig =10 : 1) IR (KBr): 1768 cm"1 (ß-NMR (d6-DMSO, 60 MHz):
Man erhält 385 mg der Titelverbindung. Rf: 0,11 (Aceton : Eisessig =10 : 1) IR (KBr): 1768 cm"1 (ß-NMR (d6-DMSO, 60 MHz):
IR (KBr): 1768 cm"1 (ß-Lactambande)
cP = 3,92 ppm (Singulett, 3 H, = N - OCH3);
(P = 5,20 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-) ;
809842/0394
<f = 5,81 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-);
cP = 3,70 ppm (2-CH2-);
cP = 3,70 ppm (2-CH2-);
(P= 4,07 ppm (C3-CH2-S-);
cP= 6,79 ppm (Singulett, IH,
V= 7,24 ppm (2 H, -NH
H (P- 7,42 ppm (Multiplett, 3 H, H I „ χ
(P= 8,35 ppm (Multiplett, 1 H, ^s^ χ;
cP= 9,64 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-)
809842/0394
7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(3-methyl-l-oxy-pyrid-2-yl-thiomethyl)-3-cephem
4-carbonsäure
Gemäß Beispiel 5 unter Verwendung von 508 mg (3,6 mMol)
2-Mercapto-3-methyl-pyridin-N-oxid. Die Reaktionslösung wird 7 Stunden auf 60 C erwärmt. Das isolierte Rohprodukt wird
durch Auflösen in In Natriumbicarbonat-LÖsung, Extrahieren
der wässrigen Lösung bei pH = 8 mit Äthylacetat und erneutes Ausfällen mit 2n Salzsäure gereinigt.
Man erhält 496 mg der Titelverbindung. Rf = 0,13 (Aceton-Eisessig = 10:1)
IR (KBr): 1759 cm"1 (ß-Lactambande)
NMR (dg-DMSO, 60 MHz):
IR (KBr): 1759 cm"1 (ß-Lactambande)
NMR (dg-DMSO, 60 MHz):
cP - 2,37 ppm (Singulett, 3 H, CH3 - Pyr);
cP - 3,83 ppm (Singulett, 3 H, = N - OCH3)
cP = 5,05 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-);
cf - 5,70 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-);
- cP = 6,72 ppm (Singulett, 1 H,
9,56 ppm (Dublett, 1 H -CO-NH-)
809842/0394
Beispiel 7:
7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl )-acetamido
]-3- ( 4-methyl-l-oxy-'pyrid-2-yl-thiomethyl )-3-cephem-4-carbonsäure
Gemäß Beispiel 5 unter Verwendung von 508 mg (3,6 mMol)
2-Mercapto-4-methyl-pyridin-N-oxid. Die Reaktionslösung wird 4 Stunden auf 60° C erwärmt. Man isoliert 512 mg der Titelverbindung.
Rf: 0,12 (Aceton:Eisessig =10 : 1)
IR (KBr): 1766 cm"1 (ß-Lactambande) NMR (d6-DMSO, 60 MHz):
(P = 2,32 ppm (Singulett, 3 H, CH3-Pyr.);
(P= 3,87 ppm (Singulett, 3 H1 = N-OCH3);
(P= 5,19 ppm (Dublett, IH1 6-CH-);
(P= 5,76 ppm (Quartett, 1 H1 7-CH-);
(P = 6,76 ppm (Singulett, 1 H1 vr
)r
JCX
cP= 7,04 ppm (Multiplett, 1 H1 1 );
c/7 = 7,23 ppm (2 H1 -N
cP = 7,46 ppm (Singulett, 1 H1
8098A2 / 039A
I = 8,16 ppm (Dublett, 1 H, (^^\ )?
I O
c/7 = 9,57 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-)
809842/0394
7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[2-(4-pyridyl)-l.3.4-oxadiazol-5-yl-thiomethyl]-3-"cephem-4-carbon
säure
Gemäß Beispiel 5 unter Verwendung von 644 mg (3,6 mMol)
5-Mercapto-2-(4-pyridyl)-l.3.4-oxadiazol. Die Reaktionslösung wird 6,5 Stunden auf 60 C erwärmt. Man isoliert
478 mg der Titelverbindung.
Rf: 0,59 (Aethylacetat : Methanol : Eisessig =20 : 10 : 1)
IR (KBr): 1767 cm"1 (ß-Lactambande) NMR (d6-DMSO, 60 MHz):
cP = 3,84 ppm (Singulett, 3 H, =N-0CH3);
cP = 6,76 ppm (Singulett, 1 H, ).
-QC
S H cf = 7,87 ppm (Multiplett, 2 H, ).
tr'
= 8,82 ppm (Multiplett, 2 H, \.
cP = 9,60 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-)
809842/039^
- '-V8 -
7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[2-(2-thienyl)-l.3.4-oxadiazol-5-yl-thiomethyl]-3-cephem-4-c
arbonsäure
Gemäß Beispiel 5 unter Verwendung von 663 mg (3,6 mMol)
5-Mercapto-2-(2-thienyl)-l.3.4-oxadiazol. Die Reaktionslösung
wird 7,5 Stunden auf 80 C erwärmt.
Man erhält 609 mg der Titelverbindung.
Rf: 0,19 (Aceton:Eisessig =10 : 1)
IR (KBr): 1767 cm"1 (ß-Lactambande)
NMR (d6-DMSG, 60 MHz):
<P = 3,89 ppm (Singulett, 3 H, = N - OCH3);
(P - 5,17 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-); / = 5,78 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-);
c/1 = 6,76 ppm (Singulett, IH,
(P= 7,18 ppm (2 H, -3
cT = 7,30 ppm (Multiplett, 1 H, ).
</;=7,88 ppm (Multiplett, 2 H, H
cP = 9,62 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-)
809842/0394
7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(2-amino-l.3.4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Gemäß Beispiel 5 bei Verwendung von 479 mg (3,6 mMol) 2-Amino-5-mercapto-l.3.4-thiadiazol.
Die Reaktionslösung wird 10 Std. auf 70° C erwärmt.
Man erhält 804 mg der Titelverbindung.
Man erhält 804 mg der Titelverbindung.
Rf: 0,21 (Aceton : Eisessig =10 : 1)
IR (KBr): 1758 cm"1 (ß·
NMR (d6-DMSO, 60 MHz):
NMR (d6-DMSO, 60 MHz):
IR (KBr): 1758 cm"1 (ß-Lactambande)
tf = 3,82 ppm (Singulett, 3 H, = N-OCH3);
d = 5,0 9 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-);
ei= 5,73 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-);
cP = 6,73 ppm (Singulett, 1 H, μ );
cP= 6,9 ppm - 7,5 ppm (4 H, - 3 (P= 9,53 ppm (Dublett, IH, -CO-NH-)
809842/0394
7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[2-(4-pyridyl)-l.3.4-thiadiazol-5-yl-thiomethyI]-
3-cephem-4-carbonsäure
2 g (4m Mol) 7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-cephalosporansäure-Formiat
werden unter Zusatz der äquimolaren Menge Natriumbicarbonat in 20 ml Wasser gelöst. Man gibt eine Lösung von 1 g (5,2 mMol)
S-Mercapto-2-(4-pyridyl)-l.3.4-thiadiazol in 20 ml eines
Wasser-Aceton-(1:1)-Gemisches hinzu und erwärmt die Reaktionslösung 24 Stunden auf 50° C, wobei der pH-Wert der Lösung bei
7,5 gehalten wird. Das Aceton wird im Vakuum bei 40° C abdestilliert, die wässrige Lösung filtriert und mit In Salzsäure
auf den pH-Wert von 2,8 eingestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über
Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 880 mg der Titelverbindung;
Rf: 0,44 (n-Butanol:Wasser:AethanolrEisessig = 5:2:1,5:1,5)
IR (KBr): 1760 cm"1 (ß-Lactambande)
NMR (d6-DMSO, 60 MHz):
NMR (d6-DMSO, 60 MHz):
cT - 3,86 ppm (Singulett, 3 H, = N-OCH3);
cP = 6,75 ppm (Singulett, IH,
(P= 7,8 ppm (Multiplett, 2 H H>. );
8Ο98Α2/Ό394
/Η
cT= 8,77 ppm (Multiplett, 2 H, \ /N )
8098A2/0394
7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[2-(3-pyridyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Gemäß Beispiel 11 bei Verwendung von 1,0 g (5,2 mMol)
5-Mercapto-2-(3-pyridyl)-1.3.4-thiadiazol. Man isoliert 400 mg
der Titelverbindung;
Rf: 0,44 (n-Butanol:Wasser:Aethanol:Eisessig = 5:2:1,5:1,5)
IR (KBr): 1760 cm"1 (ß-Lactambande)
NMR (d6-DMSO, 60 MHz):
cT- 3,9 ppm (Singulett, 3 H, = N-OCH3);
cP= 6,75 ppm (Singulett, 1 H, N ^_ ).
cP = 8,5-9,1 ppm (Multiplett, 4 H, >—( );
= 9,6 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-)
434
Beispiel 13:
7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl )-acetamido]-3-(IH-I.3.4-triazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
17,2 g (40 mMol) 7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-cephalosporansäure
werden mit der äquimolaren Menge Natriumhydrogencarbonat in 500 ml Wasser gelöst. Man gibt eine Lösung von 4,5 g (40 mMol)
2-Mercapto-lH-l.3.4-triazol und der berechneten Menge Natriumbicarbonat
in 70 ml Wasser hinzu und erwärmt die Reaktionslösung 6,5 Stunden auf 60 G, wobei der pH-Viert der Lösung
durch Zugabe von Natriumbicarbonat bei 6-7 gehalten wird. Die Reaktionslösung wird lyophilisiert, der Rückstand mit
wenig Wasser aufgenommen und mit 2n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und durch Auflösen in In Natriumbicarbonat-Lösung
und erneutes Ausfällen mit 2n Salzsäure gereinigt. Nach dem Trocknen über Kaliumhydroxid bei 37 C
im Vakuum isoliert man 6,58 g der Titelverbindung; R
f: 0,30 (Aceton:Eisessig =10 : 1)
IR (KBr): 1754 cm"1 (ß-Lactambande)
NMR (d6-DMSO, 60 MHz):
IR (KBr): 1754 cm"1 (ß-Lactambande)
NMR (d6-DMSO, 60 MHz):
(f= 3,59 ppm (2 H, 2-2
(P= 3,83 ppm (Singulett, 3 H, = N-OCH3);
cP= 4,03 ppm (AB-Spektrurn, 2 H1 C3-CH--S-);
809842/039*
<P = 5,06 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-);
cP = 5,68 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH- ); (P = 6,74 ppm (Singulett, 1 H ji—π— ).
cP= 7,14 ppm (2 H, -NH2);
c/1= 8,30 ppm (Singulett, 1 H, „ ^ );
XX
cP = 9,50 ppm (Dublett, 1 H1 -CO-NH-)
809842/0394
Beispiel 14:
7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl]-
acetamido ]-3- (2-trif luormethyl-1ΙΊ-1. 5. -'-triazol-5-y?■ -thίο-
methyl )-3-cephern-4-carbon£:äure
Gemäß Beispiel 5 bei Verwendung von 49C mc (I1. ι .Mol)
5-Morcapto-2-trif luormethyl—IH-1.3.4-tria.?ol. D.; Rc ^k'' ions·
lösung wird 6,5 Stunden auf 60 C erwärmt. Man i ;- 275 mg der Titelverbindung.
Rf: 0,58 (Aethylacetat:Methanol:Eisessig -- 20 . : 1 }
cP = 3,88 ppm (Singulett, 3 H, = N-OCH3);
c/1 = 5,14 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-);
c^1= 5,77 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-);
^S ^H
(P= 9,59 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-)
809842/039* bad original
7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl]-acetamido]-3-(2-acetamido-IH-I.3.4-triazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Gemäß Beispiel 6 bei Verwendung von 569 mg (3,6 mMol) 2-Acetamido-5-mercapto-lH-l.3.4-triazol,
wobei die Reaktionslösung 9 Stunden auf 60 erwärmt wird. Man erhält 459 mg der Titelverbindung;
Rf: 0,25 (Aethylacetat!Methanol-.Eisessig = 20 : lü : 1)
IR (KBr): 1763 cm (Ij-Lactambande)
NMR ld.-DMSO1 60 MHz):
cP - 2,08 (Singulett, 3 H, -CO-CH3);
(P = 3,64 (2 -CH2-);
(P = 3,85 ppm (Singulett, 3 H, = N-OCH3);
(P= 4,05 ppm (2 H, -03-CH2-S-); (P- 5,13 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-);
(P= 5,75 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-);
(P= 6,77 ppm (Singulett, 1 H M \.
-^S^H
(P= 9,60 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-);
438
Beispiel 16:
7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)
acetamido ]-3-[2- (2-furyl)-IH-I. 3. 4-triazol-5-yl-thioir1ethyl ]-3-cephem-4-carbonsäure
Gemäß Beispiel 5 bei Verwendung von 603 mg (3,6 mMol)
2-(2-Furyl)-5-inercapto-lH-1.3.4-triazol. Nach Zusatz von
10 ml Aceton wird die Reaktionslösung S Stunden auf 60 C erwärmt. Das isolierte Rohprodukt wird durch Verreiben in
einem Aceton-Wasser-(1:1)-Gemisch gereinigt.
Man erhält 268 mg der Titelverbindung; Rf: 0,27 (Aceton:Eisessig =10 : 1)
IR (KBr): 1758 cm"1 (ß-Lactambande) NMR (d6-DMSO, 60 MHz):
cP= 3,79 ppm (Singulett, 3H= N-OCH3);
ei = 4,21 ppm (AB-Spektrum, 2 H,-C3-CH2-S-);
(P = 5,12 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-);
(P = 5,73 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-);
cP = 6,65 ppm (Multiplett, 1 H, );
XJ
(P= 6,72 ppm (Singulett, 1 H, N ).
<*S A H
(P= 7,10 ppm (Multiplett, 3 H, -NH2 und , . );
«/* = 6,84 ppm (Multiplett, 1 H,
Xl
= 9,55 ppm (Dublett, 1 H, -NH-CO-)
609842/0394
Beispiel 17:
7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[2-(3-pyridyl)-IH-1.3.4-triazol-5-yl-thiomethyl
]-3-cephem-4-carbonsaure
Gemäß Beispiel 5 werden 9,1 g (18,2 mMol) 7-Beta-[alpha-synmethoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-cephalos-
poransäure und 4,2 g (23,6 mMol) 5-Mercapto-2-(3-pyridyl)-lH-1.3.4-triazol
mit der berechneten Menge Natriumhydrogencarbonat in 300 ml Wasser gelöst und 2,5 Stunden auf 5 5 C erwärmt.
Das isolierte Rohprodukt wird durch Verreiben in 200 ml Aethylacetat gereinigt.
Man erhält 7,0 g der Titelverbindung.
Rf : 0,35 (Aceton : Eisessig =10 : 1);
IR (KBr): 1758 cm"1 (ß-Lactambande) NMR (d6-DMSO, 60 MHz):
cP = 3,60 ppm (2 H, 2-CH2~) ;
cP = 3,76 ppm (Singulett, 3 H, = N-OCH3);
(P= 4,21 ppm (AB-Spektrum, 2 H,-03-CH-S-);
(P= 5,05 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-) ;
(P= 5,65 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-);
cP = 6,67 ppm (Singulett, 1 H, μ ).
ο rl
(P = 7,12 ppm (2 H, -
809842/039«
H (P = 7,46 ppm (Multiplett, 1 H, Z=K );
H cP= 8,28 ppm (Multiplett, 1 H, /=\ ) i
c/1= 8,64 ppm (Multiplett, 1 H, /=\_li )
c/*= 9,13 ppm (Singulett, 1 H, _f~\ )f
= 9,54 ppm (Dublett, IH, -CO-NH-)
809842/0394
Beispiel 18:
7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido
]-3-[ 2-(4-pyr idyl)-IH-1.3. 4-triazol-5-y 1-thicrnethyl ]-3-cephem-4-carbonsäure
Gemäß Beispiel 5 bei Verwendung von 641 mg (3,6 mMol) 5-Mercapto-2-(4-pyridyl)-IH-I.3.4-triazol,
wobei die Reaktionslösung 7 Stunden auf 60 erwärmt wird. Man erhält 903 mg der Titelverbindung.
Rf: 0,33 (Aceton : Eisessig =10 : 1)
IR (KBr): 1759 cm"1 (ß-Lactambande) NMR (d6-DMSO, 60 MHz):
(P = 3,71 ppm (2-CH2-);
(P= 3,87 ppm (Singulett, 3 H, = N-OCH3);
(P= 4,33 ppm (AB-Spektrum, 2 H,-C3-CH2-S-);
(T= 5,13 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-);
(P= 5,76 ppm (Quartett, IH, 7-CH-) ;
= 6,74 ppm (Singulett, 1 H, μ ).
<P = 7,19 ppm (2 H, -NH3);
= 7,92 ppm (Multiplett, 2 H, l\~. );
«09842/0394
cP = 8,71 ppm (Multiplett, 2 H1 _/v^M );
cP= 9,57 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-),
809842/0396
Beispiel 19:
7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-[2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(
2-tert.butyl-III-1. 3. 4-triazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Gemäß Beispiel 4 unter Verwendung von 630 mg (4 mMol)
2-tert.Butyl-5-mercapto-IH-I.3.4-tria2ol. Die Reaktionclösung
wird 12 Stunden auf 50-60 C erwärmt. Man isoliert 600 mg der Titelverbindung.
Rf: 0,50 (n-Butanol:Wasser:Aethanol:Eisessig = 4:2:1,5:1,5)
IR (KBr) : 1765 cm"1 (ß-NMR (d6-DMSO, 60 MHz):
IR (KBr): 1765 cm 1 (ß-Lactambande)
cfl = 1,2 ppm (Singulett, 9 H, -C(CH3)3);
(P= 3,8 ppm (Singulett, 3 H, = N-OCH3);
cP = 6,7 ppm (Singulett, 1 H, .
Xj
S H
609642/0394
Beispiel 20:
7-Beta-[alpha-syn-methoxirnino-alpha- (2-amino-thiazol-4-yl )-acetamido]-3-(l-amino-2-trifluormethyl-1.3.4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
2,5 g (5 mMol) eines (1:1:1)-Adduktes aus 7-Beta-[alpha-synmethoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-cephalosporansäure,
Wasser und Aethanol sowie 1,1 g (6 mMol) 1-Amino-5-mercapto-2-trifluormethyl-1.3.4-triazol
werden in 50 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe der berechneten Menge Natriumbicarbonat in Lösung gebracht. Unter Konstanthalten
des pH-Wertes von 6,8 - 7,0 wird die Reaktionslösung 8,5 Stunden auf 70 erwärmt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen,
überschichtet mit 50 ml Aethylacetat und stellt die Lösung mit 2n Salzsäure auf einen pH-Wert von 5,7 ein. Man
trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase noch 2 mal mit je 30 ml Aethylacetat. Die wässrige
Phase wird im Vakuum vom restlichen Aethylacetat befreit und bei 0 C mit 2n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt.
Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.
Man erhält 1,1 g der Titelverbindung. Rf: 0,35 (n-Butanol : Eisessig : Wasser =6:2:2)
IR (KBr): 1765 cm (ß-Lactambande) NMR (d6-DMSO, 60 MHz):
cP= 6,25 ppm (2 H, -N-
009642/0394
cP = 6,8 ppm (Singulett, 1 H
/ r
cP = 9,55 ppm (Dublett, 1 H1 -CO-NH-)
809842/0394
- 1-96
Beispiel 21:
7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[l-amino-2-(2-hydroxyphenyl)-l.3.4-triazol-5-yl-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Gemäß Beispiel 20 bei Verwendung von 1,25 g (6 mMol) 1-Amino-2-(2-hydroxyphenyl)-5-mercapto-l.3.4-triazol.
Die Reaktionslösung wird 4,5 Stunden auf 70° erwärmt, bei einem pH-Wert
von 6,2 mit Aethylacetat extrahiert und mit 2n Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt. Man isoliert 2,4 g der
Titelverbindung.
Rf: 0,28 (n-Butanol : Eisessig : Wasser =6:2:2)
IR (KBr): 1770 cm"1 (ß-Lactambande)
NMR (d6-DMSO, 60 MHz):
(P = 6,8 ppm (Singulett, 1 H
= 6,9-8,0 ppm (Multiplett, 4 H,
H H
,—H
= 9,65 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-)
809842/0394
7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl )-acetamido]-3-[2-aethyl-l-(1-pyrrolyl)-1.3.4-triazol-5-ylthiomethyl]-3-cephera-4-carbonsaure
Gemäß Beispiel 20 bei Verwendung von 1,15 g (6 mMol) 2-Aethyl-5--mercapto-l-(1-pyrrolyl
)-l. 3. 4-triazol.
Man erhält 1,2 g der Titelverbindung.
Rf: 0,37 (n-Butanol:Eisessig:Wasser = 6:2:2)
IR (KBr): 1770 cm"1 (ß-Lactambande)
NMR (dg-DMSO, 60 MHz):
= 6,25 ppm (Triplett, 2 H, —N
cP = 6,7 ppm (Singulett, 1 H, N-
H cP = 7,1 ppm (Triplett, 2 H,
cP= 9,5 5 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-)
809842/0394
Beispiel 23:
7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[2-aethyl-l-(2.5-dimethyl-pyrrol-l-yl)-1.3.4-triazol-5-yl-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Gemäß Beispiel 20 bei Verwendung von 1.34 g (6-rnMol) 2-Aethyll-(2.5-dimethyl-pyrrol-l-yl)-5-mercapto-l.3.4-triazol.
Man erhält 1,8 g der Titelverbindung.
Rf: 0,43 (n-Butanol: Eisessig:V;asser = 6:2:2)
IR (KBr) : 1770 cm"1 (ß-
NMR (d6-DMSO, 60 MHz):
NMR (d6-DMSO, 60 MHz):
IR (KBr): 1770 cm * (ß-Lactambande)
= 5,95 ppm (Singulett, 2 H, '
H cP - 6,75 ppm (Singulett, 1 H,
cP = 9,6 ppm (Dublett, IH, -CO-NH-)
Beispiel 24:
450
7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[2-(2-hydroxyphenyl)-l.3.4-oxadiazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Gemäß Beispiel 2ο bei Verwendung von 970 mg (6 mMol) 2-(2-Hydroxyphenyl)-5-mercapto-l.3.4-oxadiazol.
Man erhält 740 mg der Titelverbindung.
Rf: 0,56 (n -Butanol:Eisessig:Wasser = 6:2:2)
[R (KBr) : 1760 cm"1 (ß· NMR (dg-DMSO, 60 MIIz):
IR (KBr): 1760 cm"1 (ß-Lactambande)
cP = 6,8 ppm (Singulett, 1 H, N—j,— ).
Jt
H H cP = 6,8-7,8 ppm (Multiplett, 4 H,
H H
cP = 9,6 ppm (Düblett, 1 H, -CO-NH-)
8 0 9 8 4 2 ' Q 3 S 4
Beispiel 25:
7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1-methy1-1.3.4-triazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Gemäß Beispiel 5 bei Verwendung von 529 mg (4,6 mMol) 5-Mercapto-l-methyl-1.3.4-triazol.
Man erhitzt die Reaktionslösung 5 Stunden auf 50-60 C und reinigt das isolierte Rohmaterial durch Verreiben mit Aethylacetat.
Man erhält 395 mg der Titelverbindung.
Rf: 0,07 (Aceton : Eisessig =10 : 1)
R (KBr): 1752 cm"1 (ß-NMR (d6-DMSO, 60 MLIz):
IR (KBr): 1752 cm"1 (ß-Lactambande)
(j1 = 3,54 ppm (Singulett, 3 H, -N-CH3);
<p = 3,83 ppm (Singulett, 3 H1 = N-OCH3);
O= 5,10 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-);
U= 5,72 ppm (Quartett, 1 H1 7-CH-);
cP = 6,72 ppm (Singulett, 1 H N r- )
^Λπ X^N. TT
O Xl
cP = 7,16 ppm (2 H, -NH-)
(P = 8,55 ppm (Singulett, 1 H1 N N
f H
cP = 9,5 5 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-)
809842/039«
7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazcj-4-yl)-acetamido
]-3- (l-methyl-2-trif iuorxTiethy L- "■ . 3 . 4-tr j azcl-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsaure
Gemäß Beispiel 5 bei Verwendung von 732 rr:j (4 ^JIoI) C-Mercertc
l-methyl-2-trif .1 uormethy 1-1.3. 4-triazol. Die Rea' f ic sic sung
wird 6,5 Stunden auf 60 C erhitzt. Men i^olxex^ . c^ :
Titelverbindung.
Rf: 0,42 (Aethylacetat:Isopropanol:Wasser = 4 : ' : 2)
IR (KBr): 1766 cm"1 (ß-LactambanJe)
NMR (d6-DMSO, 60 MHz):
= 3,52 ppm (2-CH2-);
cP = 3,64 ppm (Singulett, -N- Hl );
(P = 3,80 ppm (Singulett, = N-OCH );
(P= 4,04 ppm (AB-Spektrum, 2 H, -CZ-CMy-S-) ;
(P= 5,07 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-) ;
(P= 5,72 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-) ;
(P= 6,69 ppm (Singulett, 1 H, N );
(P= 7,13 ppm (2 H, -
(P= 9,51 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-)
809842/0384 bad or,g,nal
Beispiel 27:
453
7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[1-methy1-2-(3-pyridyl)-l.3.4-triazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Gemäß Beispiel 5 bei Verwendung von 663 mg (3,6 mMol) 5-Mercapto-1-methy1-2-(3-pyridyl)-l.3.4-triazol.
Die Reaktionslösung wird 9 Stunden auf 60 C erwärmt und das isolierte Rohmaterial durch erneutes Auflösen in In Natriumhydrogencarbonat-Lösung
und Ausfällen mit 2n Salzsäure gereinigt. Man erhält 201 mg der Titelverbindung.
Rf: 0,02 (Aethylacetat:Methanol:Eisessig = 20 : 10 : 1)
IR (KBr): 1762 cm"1 (ß-Lactambande) NMR (d6-DMSO, 60 MHz):
<f = 3,61 ppm (Singulett, 3 H, -N-CH );
cP = 3,b5 ppm (Singulett, JH,= N-OCH^);
cP = 5,13 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-);
cP= 5,76 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-);
cP= 6,76 ppm (Singulett, 1 H, $l—j j.
η Ρ
c/1= 7,57 ppm (Multiplett, 1 H, ^=C );
= 8,14 ppm (Multiplett, 1 H,
^-N
(P= 8,80 ppm (Multiplett, 2 H, /^
(P- 9,58 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH- )
0Π98Α2/Ο3Θ4
Beispiel 28:
7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl ) —
acetamido]-3-[l-methyl-2-(4-pyridyl)-l.3.4-triazol-5-yl-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Gemäß Beispiel 5 bei Verwendung von 691 mg (3,6 mMol)S-I'ercaptc-
1-methyl-2-(4-pyridyl) —1. 3.4-triazol. D.re Reaktionslösung
wird 2 Stunden auf 65 C erwärmt und das isolierte Rohmaterial durch Wiederauflösen in In Natriumbicarbonat-Lösung und
erneutes Ausfällen mit 2n Salzsäure gereinigt. Man erhält 349 mg der Titelvarbindung.
Rf: 0,11 (Aceton : Eisessig =10 : 1) IR (KBr): 1766 cm"1 (ß-Lactambande)
NMR (d,-DMSO, 60 MHz):
NMR (d,-DMSO, 60 MHz):
cP = 3,66 ppm (Singulett, -NCH3);
cP = 3,87 ppm (Singulett, = N-OCH3);
(P= 5,12 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-) ;
cP= 5,74 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-) ;
(P = 6,74 ppm (Singulett, 1 H,
JtX- >;
(T= 7,18 ppm (2 H, -2
(P= 7,73 ppm (MuItiplett, 2 H, V^\ \.
'= 8,77 ppm (Multiplett, 2 H, _/~\ n.
H cP= 9,61 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-)
455
7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[2-(2-furyl)-1-methv1-1.3.4-triazol-5-yl-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Gemäß Beispiel 5 unter Verwendung von 652 mg (3,6 mMol) 2-(2-Furyl)-5-mercapto-l~methyl-l.3.4-triazol.
Die Reaktionslösung wird 3,5 Stunden auf 60-65 C erwärmt und das
isolierte Rohprodukt durch Auflösen in In Natriumbicarbonat
Lösung, Extrahieren mit Aethylacetat und erneutes Ausfällen aus der wässrigen Phase mit 2n Salzsäure gereinigt.
Man erhält 486 mg der Titelverbindung.
Man erhält 486 mg der Titelverbindung.
Rf: 0,29 (Aceton : Eisessig =10 : 1)
IR (KBr): 1760 cm"1 (ß·
NMR (dg-DMSO, 60 MHz):
IR (KBr): 1760 cm"1 (ß·
NMR (dg-DMSO, 60 MHz):
IR (KBr): 1760 cm"1 (ß-Lactambande)
(P =3,64 ppm (Singulett, 3 H, -NCH3);
(P = 3,78 ppm (Singulett, 3 H, = N-OCH3);
<f = 5,05 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-);
(P = 5,69 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-);
(P = 6,68 ppm (Singulett, 2 H,
<P = 7,08 ppm (Multiplett, 3 H, -NH2 + HnJ jj
(P= 7,86 ppm (Multiplett, 1 H, J j ).
(P= 9,51 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-)
(P= 9,51 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-)
809642/0394
- 1*5 -
Beispiel 30:
7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[1-methy1-2-(2-thienyl)-l.3.4-triazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Gemäß Beispiel 29 bei Verwendung von 709 mg (3,6 itiMol) 5-Mercapto-l-methyl-2-(2-thienyl)-l.3.4-triazol.
Man erhält 799 mg der Titelverbindung.
Rf: 0,38 (Aceton : Eisessig =10 : 1)
[R (KBr) : 1763 cm"1 (ß·
NMR (d6-DMSO, 60 MHz):
NMR (d6-DMSO, 60 MHz):
IR (KBr): 1763 cm"1 (ß-Lactambande)
(P = 3,6 9 ppm (Singulett, 3 H, -NCH-);
cP = 3,82 ppm (Singulett, 3 H, = N-OCH-);
(P= A, 32 ppm (AB-Spektrum, 2 H, -CS-CH2-S-
cP = 5,12 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-);
(P= 5,73 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-);
<P = 6,72 ppm (Singulett, 1 H,
(P = 7,19 ppm (Multiplett, 3 H, -NH2 + « rr-a );
(P= 7,63 ppm (Multiplett, 1 H, H—τ ρ );
(P= 7,78 ppm (Multiplett, 1 H, jj τ ).
(P= 9,56 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-)
809842/039A
Beispiel 31:
7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1.3-dimethyl-l.2.4-triazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsaure
Gemäß Beispiel 5 unter Verwendung von 584 mg (4,6 mMol)
. Die Reaktionslösung
wird 5,5 Stunden auf 50 - 55° C erwärmt und das isolierte Rohprodukt durch Verreiben mit Aethylacetat gereinigt.
Man erhält 542 mg der Titelverbindung. Rf: 0,27 (Aceton : Eisessig =10 : 1)
IR (KBr): 1758 cm"1 (ß-Lactambande) NMR (d6-DMSO, 60 MHz):
<P = 2,20 ppm (Singulett, 3 H, f—S CH3
<P= 3,66 ppm (Singulett, 3 H, -NCH3);
<P = 3,85 ppm (Singulett, 3 H, = N -OCH3);
(P= 5,10 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-); <P= 5,76 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-);
(P= 6,73 ppm (Singulett, 1 H,
<P-= 7,17 ppm (2 H, -
(P= 9,53 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-)
809842/^394
Beispiel 32:
7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl )-acetamido]-3-[2-(pyrid-2-yl-amino)-l.3.4-thiadiazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Gemäß Beispiel 2 bei Verwendung von 1,05 g (5 mMol) 5-Iiercapto-
2-(pyrid-2-yl-amino) .—1.3.4-thiadiazol. Die Reaktionslösung
wird 7 Stunden auf 70 C erwärmt und das isolierte Rohprodukt in einer Soxhlet-Apparatur mit Aethanol extrahiert. Als Rückstand
erhält man 0,63 g der Titelverbindung. Rf: 0,35 (n-Butanol:Eisessig:Wasser =6:2:2)
IR (KBr): 1760 cm"1 (ß-Lactambande)
NMR (d6-DMSO, 60 MHz):
NMR (d6-DMSO, 60 MHz):
cP = 6,8 ppm (Singulett, 1 H, cP = 7,75 ppm (Triplett, 1 H,
H H
= 8,3 ppm (Dublett, 1 H,
cP= 9,5 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-)
809842/0394
- 1*8 -
Beispiel 33:
7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[2-(2-thienyl)-IH-I.3.4-triazol-5-yl-thiomethyl]-S-cephem-^carbonsaure
Gemäß Beispiel 5, wobei die Reaktionslösung 4,5 Stunden auf 70 C erwärmt wurde. Das erhaltene Rohmaterial wird durch
Verreiben mit Aethylacetat gereinigt.
Man erhält 1,24 g der Titelverbindung.
Rf: 0,37 (Aethylacetat:Methanol:Eisessig =20 : 10 : 1)
IR (KBr): 1761 cm"1 (ß-Lactambande) NMR (d6-DMSO, 60 MHz):
c/7 =3,63 ppm (2-CH2-);
^=3,81 ppm (Singulett, 3 H, = N-OCH3);
cP=4,19 ppm (AB-Spektrum, 2 H, -03-CH2-S-);
cP =5,06 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-);
0^=5,70 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-);
cP =6,68 ppm (Singulett, 1 H, N—jp ).
H cP=7,14 ppm (Triplett, 3 H, -NH2 + ij ^ );
cP =7,62 ppm (Dublett, 2 H,
0^=9,50 ppm (Dublett, 1 H, -NH-CO-)
809842/0394
7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazoi-4-yl)-acetamido]-3-[2-(2-furyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
1,5 g (3,14 mMol) 7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido
J-cephalosporansaure-Natriumsalz werden gemäß Beispiel 5 mit 1,7 g (10 mMol) 2-(2-Furyl)-5-mercapto-1.3.4-oxadiazol
und der äquivalenten Menge Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser gelöst und 4,5 Stunden auf 65 C
erwärmt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Verreiben in Aethylacetat gereinigt und im Vakuum über Kaliumhydroxid bei
37° C getrocknet.
Man erhält 698 mg der Titelverbindung. Rf: 0,45 (Aceton : Eisessig =10 : 1)
IR (KBr): 1770 cm"1 (ß-Lactambande)
NMR (d6-DMSO ; 60 MHz):
NMR (d6-DMSO ; 60 MHz):
cP = 3,83 ppm (Singulett, 3 H, = N-OCH3);
cP = 5,12 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-) ; (P= 5,75 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-);
cP= 6,73 ppm (Singulett, 1 H, N, ^- y
cP= 6,78 ppm (Triplett, 1 H, ^- H );
(P= 7,16 ppm (2 H, -
809842/0394
ο = 7,28 ppm (Dublett, 1 H, H-. );
(P= 8,04 ppm (Dublett, 1 H, );
= 9,56 ppm (Dublett, 1 H, -NH-CO-)
809842/0394
Beispiel 35:
7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-[2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-aethyl-2-trif
luormethyl-1. 3. 4-tr.iazol-5-yl
thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsaure
1,5 g (3,14 mMol) 7-Beta-[alpha-syn-methoximino-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido
J-cephalosporansäure-Natriumsalz werden gemäß Beispiel 5 mit 709 mg (3,6 mMol) l-Aethyl-5-mercapto-2-trifluormethyl-1.3.4-triazol
und der äquivalenten Menge Natriumbicarbonat in 50 ml V/asser gelöst und 1,5 Std.
auf 67 C bei einem pH-Viert von 7 erwärmt. Das erhaltene Rohprodukt
wird durch Verreiben mit Äethylacetat gereinigt und im Vakuum über Kaliumhydroxid bei 37 C getrocknet.
Man erhält 387 mg der Titelverbindung. Rf: 0,50 (Aceton : Eisessig =10 : 1)
IR (KBr): 1764 cm (ß-Lactambande) NMR (d6-DMSO, 60 MHz):
if = 1,29 ppm (Triplett, 3 H, -N-C-CH3);
(P - 3,85 ppm (Singulett, 3 H, = N-OCH3);
cP = 4,14 ppm (Quartett, 2 H, -N-CH2-C);
(P = 5,14 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-);
(P = 5,76 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-);
(P = 6,74 ppm (Singulett, 1 H, N __ ).
^S^ H
cP= 7,18 ppm (2 H, -NH2);
(P= 9,56 ppm (Dublett, 1 H, -NH-CO-)
809842/0384
Beispiel 36:
7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(2-acetamidomethyl-l.3.4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
1,5 g (3,14 mltol) 7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-cephalosporansäure-Natriumsalz
werden mit 699 mg (3,7 mMol) 2-Acetamidomethyl-5-mercapto-1.3.4-tbiadiazol
und der äquivalenten Menge Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser gelöst und gemäß Beispiel 5 6 Stunden auf
65 C erwärmt. Das Rohprodukt wird durch Verreiben mit Aethyl-
acetat gereinigt.
Man erhält 0,67 g der Titelverbindung.
Rf: 0,32 (Aceton : Eisessig =10 : 1)
IR (KBr): 1760 cm"1 (ß-Lactambande) NMR (d6-DMSO, 60 MHz):
cP = 1,88 ppm (Singulett, 3 H, CH3-CO-N);
^= 3,86 ppm (Singulett, 3 H, = N-OCH3);
J3= 4,56 ppm (Dublett, 2 H, N N1 \.
Ii il * 9
AS.A(
<P = 5,12 ppm (Dublett, 1 H1 6-CH-) ;
(P= 5,77 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-);
(P= 6,74 ppm (Singulett, 1 H,
(P= 7,12 ppm (2 H, -NH2 );■
809842/039*
H 8,73 ppm (Triplett, 1 H, -C-N-C-C );
9,56 ppm (Dublett, 1 H, -NH-C- )
809842 /0394
Beispiel 37;
7-Beta-/^alpha-syn-methoximino-alpha- ( 2-amino-thiazol-4-yl-thiomethyl)-acetamido/-3-/1-aethy1-2-(3-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-ylthiomethy_l/-3-cephem-4-carbonsäure
Gemäß Beispiel 5 unter Verwendung von 742 mg (3,6 mMol) 1-Aethyl-5-mercapto-2-(3-pyridyl)-1.3.4-triazol.
Die Reaktionslösung wird 4,5 Stunden auf 63°C erwärmt. Man erhält 675 mg der Titelverbindung,
Rf: 0,19 (Aethylacetat: Methanol : Eisessig = 20:10:1) IR (KBr): 1765 cm"1 (ß-Lactambande).
NMR (dc-DMSO; 60 MHz). b
£ = 1,16 ppm (Triplett, 3 H, N-C-CH3);
S = 3,81 ppm (Singulett, 3 H, =N-O-CH3) ;
S = 3.92 ppm (Quartett, 2 H, -N-CH2-C);
S = 4.14 ppm (AB-Spektrum, 2 H, -CS-CH2-S-);
S = 5.12 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-) ;
S= 5.75 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-) ;
S= 6.73 ppm (Singulett, 1 H, ξ ίΓ~ );
/= 7.16 ppm (Singulett, 2 H, -
H <j = 7.57 ppm ( Multiplett, 1 H,
S = 8.08 ppm (Multiplett, 1 H,
S = 8.76 ppm (Multiplett, 2 H,
H S= 9.54 ppm (Dublett, 1 H, -MH-C-).
Il
809642/0394
Beispiel 38
T-Beta-Zaipha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido/-3-/1-methyl-2-(4-sulfamoylphenyl)-1.3.4-triazol-5-ylthiomethy1/-3-cephem-4-carbonsäure.
1,82 g (4 mMol) 7-Beta-/alpha-syn-mothoximino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamidoy-aphalosporansäure
werden in 30 ml Wasser unter Zusatz der berechneten Mengen Natriumbicarbonat gelöst.
Man gibt 1,35 g (5 mMol) 1-Methyl-5-mercapto-2-(4-sulfamoylphenyl)
1.3.4-triazol und der berechneten Menge Natriumbicarbonat in
30 ml Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, die Reaktionslösung auf einen pH-Wert von 7,0 - 7,3 ein und erwärmt 8 Stunden
auf 65CC, Nach dem Erkalten stellt man mit 2 N Salzsäure auf den
pH-Wert von 2 ein, filtriert den Niederschlag ab und wäscht mit Aethylacetat Wasser. Das Rohprodukt wird durch Verreiben
mit Aethanol gereinigt. Man erhält 650 mg der Titelverbindung.
Rf: 0,32 (n-Butanol : Wasser : Aethanol : Eisessig = 5:2:1,5:1,5)
IR (KBr): 1760 cm" (ß-Lactambande)
NMR (d,-DMSO, 60 MHz): ο
/ = 3,5 ppm (Singulett, 3 H, -N-CH3)
S= 3,8 ppm (Singulett, 3 H, =N-OCII.J
/=5,1 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-)
S= 5,7 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-)
S - 6,7 ppm (Singulett, 1 H, ρ
S = 7,2 ppm (2 H, -MH2)
S= 7,47 ppm (2 H, -SO2NH2) H
cT= 7,93 ppm (Multiplett, 4 Η,-f
6= 9,5 ppm (Dbulett, 1H, -C-NH-).
8098^2/0394
Beispiel 39
T-Beta-Zalpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido/-3-/1-allyl-2-(4-sulfamoylphenyl)-1.3.4-triazol-5-ylthiomethyl/-3-cephem-4-carbonsäure.
Gemäß Beispiel 38 unter Verwendung von 1,48 g (5 mMol) 1-Allyl-5-mercapto-2-(4-sulfamoylphenyl)-1.3.4-triazol.
Die Reaktionslösung wird 10 Stunden auf 600C erwärmt. Man erhält 0,78 g der
Titelverbindung.
Rf: 0.42 (n-Butanol: Wasser : Aethanol : Eisessig = 5:2:1,5:1,5)
NMR (d^-DMSO, 6 0 MHz).
/= 3,83 ppm (Singulett, 3 H, =N-OCH3)
S = 4,7 - 5,2 und 5,5 - 6,1 ppm (Multiplett, 5 H, -CH2-CH=CH2)
ό -■ 6,67 ppm (Singulett, 1 H,
S = 7,41 ppm {Singulett, 2 H, -SO2NH2)
S = 7,87 ppm (Multiplett, 4 H,_/ \- ).
H H Beispiel 40:
V-Beta-^alpha-syn-metnoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido/-3-/2-(4-sulfamoylphenyl)-1.3.4-thiadiazol-5-ylthiomethyl/-3-cephem-4-carbonsäure.
Gemäß Beispiel 38 unter Verwendung von 1,39 g (5 mMol) 5-Mercapto-2-(4-sulfamoylphenyl)-1.3.4-thiadiazol.
Die Reaktionslösung wird 8 Stunden auf 55 - 600C erwärmt. Das isolierte Rohprodukt
wird durch Wiederauflösen in 1 N Natriumbicarbonat-Lösung und erneutes Ausfällen mit 2 η Salzsäure gereinigt. Man
erhält 400 mg der Titelverbindung.
Rf: 0,45 (n-Butanol : Wasser : Aethanol : Eisessig = 5:2:1,5:1,5)
IR (KBr): 1755 cm"1 (ß-Lactambande) NMR (d,-DMSO, 60 MHz)
S = 3,87 ppm (Singulett, 3 H, =N-ODH3)
/=6,8 ppm (Singulett, 1 H, J? jj~ ) «f= 7,5 ppm (2H, -SO2NH2)
H\ ^ H
f = 8,0 ppm (Multiplett, 4 H, __/ \
HH = 9,5 ppm (Dublett, 1 H, -C-NH-).
Il
7-Beta-/alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido/-3-/2-(4-sulfamoylpheny1)-1.3.4-oxodiazol-5-yl-thiamethy]1/-3-cephem-4-carbonsäure.
Gemäß Beispiel 40 unter Verwendung von 1,3 g (5 mMol) 5-Mercapto-2-(4-sulfamoylphenyl)-1.3.4-oxadiazol.
Man erhält 450 mg der Titelverbindung. Rf: 0,40 (n-Butanyl : Wasser : Aethanol : Eisessig = 5:2:1,5:1,5)
IR (KBr): 1758 cm"1 (ß-Lactambande)
NMR (d,-DMSO, 60 MHz):
b
b
S= 3,85 ppm (Singulett, 3 H, =M-OCH3)
S= 6,75 ppm (Singulett, 1 H,
/= 7,48 ppm (2 H, -SO NH ) H
ei= 8,0 ppm (Multiplett, 4 H, ~~\
H H
<f= 9,45 ppm (Dublett, 1 H, -C-NH-).
Il
609842/0394
-VfS-
7-ß-[ct-syn-Methoximino-α-(2-amino-thiazol-^-yl)-acetamido]-3-[
^-( 3-pyridyl)-thiaζol-2-yl-thiornethyl]-3-cephem-^-carbonsäure
1»82 G (^ mMol) 7-ß-[a-syn-Methoximino-a-(2-amino-thiazol-^-yl)-acetamido]-cephalosporansäure
werden zusammen mit der äquivalenten Menge Natriumhydrogencarbonat in 50 ml Wasser gelöst.
Nach Zugabe von 0,97 g (5 mMol) k-(3-Pyridyl)-2-mercapto-thiazol
und der äquivalenten Menge Natriumhydrogencarbonat erhitzt man 6 Stdn. auf 65 C. Nach dem Erkalten wird filtriert und mit 2n- '
HCl auf pH 3»2 eingestellt. Der ausgefallenen Niederschlag wird
mit Essigester und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Verreiben mit Alkohol verbleiben 0,8 g der Titelverbindung.
Rf: 0,^9 (n-Butanol: Wasser: Äthanol: Eisessig = 5:2:1,5:1,5)
Schmp: ) 250° Zersetzung
IR (KBr): 1768 cm"1 (ß-Lactanibande)
IR (KBr): 1768 cm"1 (ß-Lactanibande)
NMR (d6-DMS0):£= 3,83 ppm (N-OCII3); 6,67 ppm (Singulett,
Thiazolringproton) ; 7125 - 9,15 ppm (^H, mehrere Multipletts,
Pyridylringprotonen); 8,2 ppm (ill, Singulett, mercaptothiazolproton);
9,5 ppm (Dublett, 1H, -CONII-).
7-ß-[o-syn-Me thoximino-cc- ( 2-aniino-thiazol-^-yl) -acetamido]-3-
( 5-carboxymethy len-^-hydroxy-ö-methyl-pyrimidin^-yl-thioinethyl) -
3-cephem-·^-carbonsäure
1 »82 S (1I mMol) 7-ß-[a-syn-Methoximino-a-(2-amino-thiazol-!i-ylacetamido]-cephalosporansäure
werden in ca. 50 ml Wasser gelöst und mit NaIIC0_ neutralisiert.
1 »1 5 g (5 mMol) 4-Hydroxy-2-mercapto-6-meth3''l-pyrimidin-5-yl-
1 »1 5 g (5 mMol) 4-Hydroxy-2-mercapto-6-meth3''l-pyrimidin-5-yl-
essigsäureäthylester werden zusammen mit 0,5 g NaITC0_
HpO unter Zusatz von wenig Aceton gelöst und der Lösung des
Cephalosporins zugesetzt. Man rührt 10 Stdn. bei 55 - 60°.
Nach dem Abkühlen wird abfiltriert und mib In HCl fraktioniert
gefällt. Im Bereich von pH 5- 3,5 fallen 1,1 g des Produktes
aus. Durch Aufnehmen in Alkohol und Abfiltrieren von Ungelöstem konnten 0,85 S des sauberen Produktes erhalten werden.
R-pS 0»50 (n-Butanol: Wasser: Äthanol: Eisessig = 5:2:1,5ί1>5)
Schmp: ) 220 Zersotzung
IR (KDr): 1765 cm"1 (ß-Lactambande)
1720 cm"1 (-COOC2H.,)
IR (KDr): 1765 cm"1 (ß-Lactambande)
1720 cm"1 (-COOC2H.,)
NMR (d^-DMSO):^= 9,6 ppm (ill, Düblett, -COXII-), &= 6,76 ppm
(ill, Singulett, Thiazolringproton) ; ο = '+,1 ppm (211, Quartett,
-COO-CH2-) ;5-«3,9 ppm (311, Singulett, =NOCII ) ; ί =3, 5 ppm (211,
Singulett, -CH2-COO-); 8 = 1,2 ppm (3H, Triplett, -COO-CH2-CIT ).
7-ß-[ ot-syn-Methoximino-a- (2-amino-thiazol-'l-yl) -ac et amid ο ] -3-(^-hydroxy-3-carboxymethylen-6-methyl-p3rrimidin-2-yl-th:i.
oiTiethyl) -
1,82 s i1* inMol) 7-ß-[oc-syn-Methoximino-a- (2-amino-thiazol-^-yl )-acetamidoJ-cephalosporansäure
werden in 20 ml Wasser unter Zusatz der berechneten Menge NaHCO,. gelöst. Dazu gibt man eine Lösung
von(6 niMol) 1,1 g [ 2-Mercapto-^l-hydroxy-6-methyl-pyrimidyl-( 5) J —
essigsäure und 0,5 g NaOII in 10 ml Wasser. Es wird 20 Stdn. bei 50 - 60 C gerührt, wobei der pH bei 7 ·» 7,5 gehalten wurde.
Nach dem Abkühlen wurde abfiltriert und durch Ansäuern mit In-HCl
fraktioniert gefällt. Zwischen pH ^,3 und 2,8 fallen 0,7 g des
ft 0 0 /.
9 71fi 7 07
reinen Produktes axis.
Schmp: 230° (Zers) IR (KBr): 17^5 cm"
NMR (dg-DMSO) : 'S = 2,2 ppm (3H, Singulett, -CH ) ; h = 3,2^ (211,
Singulett, -CH0-COO-); ^ = 3,86 ppm (311, Singulett, =N0CII ) ;
0 s 6,76 ppm (1H, Singulett, Thiazolringproton).
IR (KDr): 17^5 cm"1 (ß-Lactam)
7..ß-[a-Methoxii!iino-oc-(2-ainino-thiiizol-^ -y l) -acetatnido]-3-(U-
carboxymethyl-1 , 3-thiazol-4-y 1-thiometliyl) -3-cephem-')-carbonsäure
2t3 g (5 mMol) 7-ß-[n-Methoximino-α-(2-amino-thiazol-^-yl)-acetaraidoj-cephalosporansiiure
werden zusammen mit äquivalenten Mengen Natriumhydrogenkarbonat in 50 ml Wasser gelöst.
Unter Zusatz von 2 Äquivalenten Natriumhydrogencarbonat werden 0|9 C (5 mMol) 2-Mercapto-1,3-thiazol-^-yl-essigsäure in Wasser
gelöst und der Lösung des Cephalosporins zugesetzt. Nach 7-stündigem
Rühren bei pH 7 - 7t2 und 60°C läßt man abkühlen
und säuert anschließend mit 2n-Salzsäure auf pH 2,5 an. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Essigester und Wasser gewaschen
und getrocknet. Man erhält 1,39 g der Titelverbindung. R : 0,3*1 (n-Butanol: Wasser: Äthanol: Eisessig = 5:2:1,5:1,5)
IR (KBr): I762 cm"1 (ß-Lactambande)
NMR (d6-DMSO):^ = 3,7 ppm (2Ht Singulett, -CH2-COO-); £ = 3,83
ppm (3H, Singulett, =NOCH ) ; Q = 5,1 ppm (ill, Dublett, 6-CII-);
S = 5,73 ppm (1H, Quartett, 7-CH-); & = 6,7 ppm (1H, Singulett,
Aminothiazol-Ringproton) ; ^ = 7,17 ppm (2H, -NH );£=7,I» ppm
(1H, Singulett, Mercaptothiazol-Ringproton); g = 9,55 ppm (1H,
Dublett, -NII-CO-).
809842/0394
7-ß-[a-Methoximino-a-(2-aniino-thinzol-4-yl) -acetamido]-3-[ 2-(ßmethoxicarbony]-propionyl-amido)-thiadiazol
—5—yl — thiomethy3 j 3—c
ephem-Ί -carbonsäure
1 » 5 g (3t3 mMol ) 7-ß-[a-syn-Methoxi!iiino-a-(2-amino-thiazol-')-yl )·
acetamido] —cephalosporansäure werden mit der äquiniolaren Menge
Natriuraliydrogencarbonat in 50 ml Vasser gelöst. Man gibt eine
Lösung von 889 mg (3,6 mMol) 2-(ß-Methoxycarbonyl-propiorn 1-amido)-5-mercapto-thiadiazol
und 303 mg (3»6 mMol) Natriuinhydrogencarbonat
in 30 ml Wasser hinzu und stellt, falls
erforderlich, mit 1n Natriumhydrogenkarbonat-Lösung auf pH 6,8
bis 7f2 ein. Die Reaktionslösung wird 5 h auf 65 C erhitzt.
Nach dem Erkalten wird die Lösung mit Essigsäureäthylester überschichtet und mit 2 η Salzsäure auf pH h angesäuert. Der
Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig Äthylacetat und danach mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 37 C über Kaliumhydroxid
getrocknet. Man erhält 1,1 g 7-ß-[ oc-Methoxitnino-oc-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamidο]-3-[2-(ß-methoxicarbonyl-propionylamido)-thiadiazol-5-yl-thiomethyl]-3-cephem-^-carbonsäure.
Die Substanz zersetzt sich bei ca. 100 C. RfS Of3^ und 0,15 (Essigsäureäthylester : Methanol: Eisessig
=20 : 10 : 1)
Bei der Substanz handelt es sich um ein Gemisch des Syn- und des anti-Isomeren im Verhältnis 2:1.
IR (KBr): 1762 cm"1 (ß-Lactambande)
NMR (d6-DMSO): i = 2,68 ppm (-CO-CH2-CH2-COOC-); £= 3,kk ppm
(2-CH2-); 5= 3,62 ppm (-CO-OCH , Singulett) ; S = 3,81 und
3,95 ppm (Singulett, =N-0CH ); &= h,32 ppm (AB-Spektrum, 2H,
809842/0394
- 1ft -
/in
03-CH2-S-); £ = 5,12 ppm (Dublett, 111, 6-CII-); 6=
Quartett, 1H, 7-CII-);6 = 6,73 ppm (Singulett, syn-=CH-thiazol) ;
^= 7»17 ppm (2H, -NH2); ,5= 7,^^ ppm (Singulett, anti-=CII-thiazol);C
= 9,56 ppm (Dublett, 111, -CO-NlI-).
7-ß-[ (X-syn-Methoximino-α- (2-arnino-th£azol-4-yl)-acetamido]-3-
[ 2-(ß-carboxyl-propionylainido )-1 , 3 >l4-tliiadiazol-5-yl-thioineth.yl]-
3-cephem-4-carbonsäure
1 »5 g (3»3 niMol) 7-0-[a-syn-Methoximino-a-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetaraidoj-cephalosporansäure
werden mit der äquimolaren Menge Natriumhydrogencarbonat in 50 ml Wasser gelöst. Man gibt eine
Lösung von 839 mg (3»6 mMol) 5-Mercapto-2-(ß-carboxy-propionylamido)-1,3»4-thiadiazol
und 3^3 mg (3»6 mMol) Natriumhydrogencarbonat
in 30 ml Wasser hinzu und stellt, falls erforderlich,
die Lösung mit 1n Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 6,8
bis 7|2 ein. Die Reaktionslösung wird unter Rühren und
Konstanthalten des pH-Wertes h h auf 60 C erhitzt. Nach dem
Erkalten stellt man mit 2 η Salzsäure auf pH 5 ein, extrahiert mit Essigsäureäthylester und säuert die wässrige Phase mit
2n Salzsäure auf pH 2 an. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und durch Wiederauflösen in 1n Natriumbicarbonat-Lösung
und erneutes Ausfällen mit 2n Salzsäure gereinigt. Das Reaktionsprodukt wird im Vakuum über Kaliumhydroxid
bei 37 C getrocknet. Man erhält 550 mg 7-ß-[a-syn-Methoximinoa-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[2-(ß-carboxyl-propionylamido)-1,3»4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
Rf: 0,37 (Aceton: Eisessig = 10 : 1), 0,35 (gy
Isopropanol: Wasser = 20 : 15 ! 10)
(Substanz ist bei 290 C noch nicht geschmolzen) IR (KBr): 1 761 cm""1 (ß-Lac tambande)
NMR (d^-DMSO):£ = 3,82 ppm (Singulett, ^H, -N-CO-CH2-CI^-CO-);
S= 5,08 ppm (Dublett, 1H1 C-6-H) ; & = 5,71 ppm (Quartett, 111,
C-);U= 6,75 ppm (Singulett, 1H, =CH-thiazol); £ = 9,56 ppm
(Dublett, 111, -CO-NII-C-?)
7-ß-[ oc - s yn-Methoximi no-α-( 2-aniino-thiazol-^-yl) -acetamido]-3-[
2-(ß-carbotnethoxypropionylamido) -1II-1 , 3 , ^-triazol-5-yl-thioinethyl
] -3-cephera-'l-carbonsäure
500 mg (1 mMol) 7-ß-[ cc-syn-Me thoximino-a- ( 2-amino-thiazol-^-yl ) ■
acetamidoj-cephalosporansäure iverden mit der äquivalenten Menge
Natriumbicarbonat in Wasser (20 ml) gelöst. Nach Zugabe von 296 mg (1,3 mMol) 2-(ß-Carbomethoxypropionylamido)-5-iiiercapto-1H—1,3,^-triazol
und der äquivalenten Menge Natriumbicarbonat
wird die Fieaktionslösung 7 Stunden bei einem ρΤΙ-1/ert nahe dem
Neutralpunkt auf 60 C erwärmt. Man läßt abkühlen, extrahiert 2 χ mit 20 ml Äthylacetat und säuert wässrige Lösung mit
2 N Salzsäure auf pH 2 an. Der Niederschlag wird abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 37 C über Kaliumhydroxid
getrocknet. Man erhält 150 mg der Titelverbindung.
Rfs O»39 (Aceton: Eisessig = 10 : 1)
IR (KBr): 176O ctn" (ß-Lactambande)
NMR (d^-DMSO; 60 MIz) : ^= 2,59 ppm (Singulett, hu, -CO-CII0-CO);
£= 3,56 ppm (Singulett, 3H, -C-OCH );&= 3,88 ppm (Singulett,
Q Λ a 0 t "ι ? r - '■· »
"? 71fi 7 fl 7
3H, =N-OCH ); & = 5,13 ppm (Dublett, UI, 6-CII-); O = 5,72 ppm
(Quartett, IH, 7-CIT-) ; j = 6,77 ppm (Singulett, 111, N rr" ).
O= 9,57 ρρπι (Dublett, HI, -CO-NII-); (5= 1 1 , ^7 ppm (Singulett, 111,
N N χ.
Beispiel **9:
7-ß-[oc-syn-Metho::i™ino-a- ( 2-amino-thiazol-'l -yl ) -acetamido]-3-(
dime thy 1 — thi ophosphotliiomothyl) - 3-cephem-'f-carbonsäure
1,5 g (3,3 mMol) 7-ß-[a-syn-Methoximino-a-(2-amino-thiazol-^-
yl)-acetamido]-cephalosplioransäure werden mit der äquimolaren Menge Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser gelöst. Man gibt 598 mg
(3,6 mMol) Dirnethyldithiophosphinsaures-Natrium-Monohydrat in
30 ml Wasser hinzu und stellt die Reaktionslösung mit in Natriuinbicarbonat-Lösung auf einen pH-Wert von 6,8 bis 7,2 ein.
Die Lösung wird unter Konstanthalten des pH-Wertes k Stunden
auf 60 C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit 2n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt, der Niederschlag abfiltriert
und mit Wasser chloridfrei gewaschen. Man erhält nach Trocknen im Vakuum bei 37 C über Kaliumhydroxid 520 mg der Titelverbindung.
R : 0,59 (Aceton: Eisessig = 10 : 1)
IR (KBr): 1769 cm"1 (ß-Lactambande)
NMR (d6-DMSO; 60 MlIz): = 1,97 und 2,18 ppm (Dublett, 6II
-P(CH)2); = 3,6*+ ppm (2-CH2-); = 3,8^ ppm (Singulett, 3H,
=N-OCH ); = h,03 ppm (-03-CH2-S-); = 5,20 ppm (Dublett, 1Hf
6-CH-); = 5,81 ppm (Quartett, 111, 7-CH-); = 6,79 ppm
N
(Singulett, 1H I I TT ); =7,25 ppm (2H, -NH0);
--1^o S- Ji «£
809842/0394
= 9,58 ppm (Dublett, 1H, -NII-CO-). £/10/U/
7-ß-[a-syn-Methoxiinino-a-(2-amino-thiazol-^-yl)-acetamidο]-3-[1 τ
carboxyrnetbyl-tetrazol-S-yl-thiomethyl] -3-cephem-^-carbonsäure
Gemäß Beispiel h$ bei Verwendung von 0,8 g (5 mMol) 1-Carboxymethyl-5-mercapto-tetrazol.
Die Reaktionslösung wird 5 Stdn. auf 60 C erhitzt. Man isoliert 0,95 S der Titelverbindung.
R : 0,^7 (n-Butanol: Wasser: Äthanol: Eisessig = 5:2:1,5:1,5)
IR (KBr): 1765 cm"1 (ß-Lactambande)
NMR (dg-DMSO):^= 3,86 ppm (3H, Singulett, =N0CH ); 8= 5,33 ppm
(2H, Singulett, -CH2-COO-); 6 = 6,75 ppm (ill, Singulett,
Thiazolringproton) ; (5 = 7,22 ppm (2H, -NH ); 9,55 (1H, Dublett,
-NII-CO-)
Beispiel 51 ϊ
7-ß-[ a-syn-prop^ximino-a- ( 2-aminothiazol-4-yl )-ac et amido ]-cephalosporansäure
Stufe 1
37,7g (0,08 Mol) a-syn-propDximino-a- (2-tritylaminothiazol-^-
yl)-essigsäure in 120 ecm Chloroform tropft man unter Rühren
zu einer auf + 5°C gekühlten Lösung von 9,7 S (°,0^7 M°l)
Dicyclohexylcarbodiimid in 70 ecm Chloroform. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der ausgefallene
Dicyclohexylharnstoff abgetrennt. Zu dem auf - 10°C gekühlten
Filtrat tropft man unter Rühren eine Lösung von 10,9 g (0f0f»
Mol) 7-Aminocephalosporansäure und 13t8 ecm (0,1 Mol) Triethylamin in 160 ecm Methylenchlorid. Nach dreistündigem Rühren bei
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Raumtemperatur säuert man vorsichtig mit 100 ecm 1 ^-ßallQ-* vJ /
säure an, saugt unumgesetztc 7-Arninocephalosporansäure ab,
wäscht das Filtrat mit Wasser neutral, trocknet und engt ein. Der Rückstand wird in 100 ecm Dioxan gelöst, die Lösung mit
wenig Kohle filtriert und mit 100 ecm Äther und 12,3 ml
Diäthylamin versetzt. Beim Kühlen in Eis fallen Vk g Diäthylaminsalz der oc-syn-propoximino-a- (2-tritylaminothiazol-
*»-yl)-essigsäure kristallin aus. Man filtriert das Diäthylaminsalz
ab, engt das Filtrat ein und verreibt den Rückstand mit Äther. Nach Absaugen und Trocknen werden 28 g rohes
Diäthylaminsalz des Kupplungsproduktes erhalten. Das Salz wird in Methylenchlorid durch Zugabe der äquivalenten Menge
In-Salzsäure zerlegt, die Methylenchloridlösung abgetrennt,
diese mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet, mit Kohle filtriert und eingeengt. Der Rückstand mit Äther verrieben
und getrocknet liefert 19»8 g 7-ß-[^-syn-propoximino-a- (2-tritylaminothiazol-^-yl)-acetamido]-cephalosporansäure
Stufe 2
***** G (0,006 Mol ) ' 7-ß-[a-syn-propoximino-o-(2-tritylaminothiazol—
h— yl)— acetaininoJ — cephalosporansäure löst man in 20 ecm
SO^oiger wässriger Ameisensäure und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur.
Nach Zusatz von 20 ecm Wasser wird vom Triphenylcarbinol abfiltriert, das Filtrat eingeengt, der Rückstand
mit Äther verrieben und in Vakuum über Phosphorpentoxid
getrocknet. Man erhält2$ g der Titelverbindung die sich
oberhalb 120°C zersetzt.
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NMR (ppm, (d6-DMSO) : 2/16/07
1,23 (3II, t, C-CII3); 2.O5 (3H, s, COCH3); 3,55 (2II, s, 2-CII2)
J*,10 (211, 9, 0-CH2-); ^,S3 (211, 0,3-C-CII2-O); 5,15 (1H, d,
6-H); 5,78 (1H1 9, 7-H); 6,72 (ill, s, aromat. H); 7,1 S
(211, s, -NH0) 9,53 (IH, ci, -COMI-).
Beispiel 52:
7-0-[ a—Aminothiazol-A-yl) —Ci-syri-pro ρ ox imino-ac et ami do J -
c ephalos porans äure
Stufe 1
37,7 S (0,08 Mol) a-syn-Propoximino-2-(2-trit)'laminothiazol-4-yl)-essigsäure
wurden analog Beispiel ^5 ( Stufe 1 , mit
10,9 g (0,0^ Mol) 7-Aminocephalosporansäure gekuppelt. Man
erhält 19,8 g 7-ß-[ ct-syn-Propoximino-ct- (2-tri tylaminothiazol·
'l·—yl) —acetamido—cephalosporansäure .
Stufe 2
bth g (0,006 Mol) 7-ß-[ cc-syn-Propoximino-cc-(2-tritylaminothiazol-'t-yl
)-acetamido-cephalosporansäure wurden analog Beispiel h% Stufe 2, detrityliert. Es wurden 2,3 g der
Titelverbindung erhalten, die sich oberhalb 120C zersetzt,
(ppm, (d6-DMSO); 0,9 (3H, t, -CH2-CH ); 1,63 (2H, m,
-CH2-CH3); 2,05 (3H, s, CO-CH3); 3,55 (2H, s, 2-CH2); k,0
(2H, t, 0-CH2-CH2-); 4,83 (2H, 9, 3-C-CH2-O-); 5,13
(111, d, 6-H)j 5,77 (1H, 9, 7-H); 6,70 (1H, aronat. Il);
7,17 (2H, s, -NH2); 9,50 (iH,d,
«09842/0394
Beispiel 53s
7-ß-[<x- ( 2-Aminothiazol-'*-yl ) -oc-syn-butoxiniino-acetamido]-
cephalosporansäure
Stufe 1
31,6 g (0,065 Mol)oc-syn-n-2-Butoximino-a-(2-tritylamino-thiazol-
*l-yl)-essigsäure werden analog Beispiel ^5 Stufe 1, mit
7-Aniinocephalesporansäure gekuppelt. Das rohe Diäthylaminsalz
des Kupplungsproduktes ΛΛίΓαε in 500 ecm Wasser gelöst, mit
Kohle filtriert, mit 1n-Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt \\rurde getrocknet, eingeengt und
der Rückstand mit Äther durchgearbeitet. Man erhält 10,5 g"
7-ß-[ cx-syn-n-Butoximino-a-( 2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]·
cephalosporansäure.
Stufe 2
3»7 S (0,005 Mol) 7-ß-[a-syn-n-Butoximino-a-(2-tritylaminothiazol-^-yl)-acetamido]-cephalosporansäure
wurden analog Beispiel **5, Stufe 2, zu 1 g kristalliner Titelverbindung,
Zers. P. ) 250oC, detrityliert.
NMR (ppm, (d6-DMSO): 0,7 -1,8 (7Hf m, -CH2-CH2-CH ); 2,07
(3II, s, CO-CH3); 3,58 (2H, s, 2-CH2); ^,08 (2H, t, -O-CHg-CHg-4,88
(2H, 9, 3-C-CH2-O-); 5,2 (IH1 d, 6-H); 5,83 (1H, 9, 7-H);
6,75 (1H, s, aromat. H) ; 7,2.3 (211, s, -NH3); 9,60 (1H, d,
CONH-).
809842/039*
f ) 7j?( 2- ( 2-C hi ο mc ctylnmido-thi azol-'l -y ] ) -2-syn-mothoximinoac
et am j do ) -c eplialof poransiiure
9|6 g Xatriunisal ζ 7- ( 2- ( 2-Arrn no- L hi azol -'I -y .1 ) -2-metho:;iinino-
- ace tninido ) ~c eplial osporans ;iur ο v/crclrn in ^)OO ml abs. CII0Cl0
suspend! ort , 1? ίϋη. unter Rückfluß erhitzt und nnschlicf>end
200 ml CIIoClobei Normaldruck nbd es ti 11 i ert .
Der Rückstand wird mit 5 nil X,0-Bis-1rimethylsi Iylacetanid
versetzt, 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend
auf 10 gekühlt und eine Lösung aus 2,5 g Cbloracetylchl
orid in 1; ml CII0CI0 zugetrc; ρ F"t . Beim Nachriihren
entsteht eine völlig klare Lösung aus der beim Stehen über
Nacht ein Feststoff sich abscheidet. Die Reaktionsmischung
wird eingeengt, mit 200 ml v.'asscr und 200 ml Diisopropyläther
versetzt und mit 2 η HCl auf pH 1 gestellt. Dabei
'fällt die Cephemsüure als farbloser Feststoff aus. Der Rückstand vtrd i. Hochvak. bei j0 getrocknet
Fp. 210° Zers.
IR: Lactavi-cr.rbonyl: 1772 cm
IR: Lactavi-cr.rbonyl: 1772 cm
b) 7j9i 2- (2- (.T-Me thy 1-1 , 3 , h -t]iiadiazol-2-yl-mcrcapt oacetamido ) thin
zo l-'ί -y ] ) -2-sa η-me thoxiini.no- aee tarn id ο J -ceplialosporansäuro
Eine Lösung von 6^5 mg XaIIC0„ in 8 ml i.'asser und 2 ml Aceton
3
wiixl mit 'iOO mg 2-Mercapt o-5-me thy 1 - 1 , 3 , k- thiadiazol und 1 , f> der 7" ( ^- ( 3-Clilorac e tylaniido-thiazol-4-y 1) - 2-sy n-me t Ii ο χ imino acetamido)-cephalosporansäure versetzt, wobei sich eine klare Lösung bildet. Nach einiger Zeit beginnt ein Feststoff sich abzuscheiden. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wird mit 2 η IIC1 auf pH 1 angesäuert und der ausgefallene Feststoff isoliert. Der Feststoff vird mit 'iasser und schließlich mit Äther nachgeAvaschen und die farblosen Kristalle 2 Stunden Hochvakuum getrocknet. Man isoliert die Titelverbindung vom
wiixl mit 'iOO mg 2-Mercapt o-5-me thy 1 - 1 , 3 , k- thiadiazol und 1 , f> der 7" ( ^- ( 3-Clilorac e tylaniido-thiazol-4-y 1) - 2-sy n-me t Ii ο χ imino acetamido)-cephalosporansäure versetzt, wobei sich eine klare Lösung bildet. Nach einiger Zeit beginnt ein Feststoff sich abzuscheiden. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wird mit 2 η IIC1 auf pH 1 angesäuert und der ausgefallene Feststoff isoliert. Der Feststoff vird mit 'iasser und schließlich mit Äther nachgeAvaschen und die farblosen Kristalle 2 Stunden Hochvakuum getrocknet. Man isoliert die Titelverbindung vom
Schmp. 196 - 201° Zers.
IR: Lactam CO: 1 TJh cm
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Beispiel 55»
Das Beispiel 5^ b wird vitlerholt mit dem Unterschied, daß an
Stelle des Thiadiazole 3-Hydroxy-6-morcapto-pyridazin eingesetzt
wird.
Nach der im Beispiel 5^ ^beschriebenen Aufarbeitung erhält man
die 7ß[ 2- ( 2- ( 3-nydroxy-pyridazin-6-yl-thioucetamido ) -thiazol-
^-yl ) -2-syn-methoxiniinoacetamido] -cephalοsporansäure als
cremefarbenen Feststoff vom Schmp. 228 - 23'i°.
IR: Lactam-CO: 17SO cm"i
In der im Beispiel 5^ bbeschriebenen ¥eise werden die folgenden
Verbindungen hergestellt und isoliert.
R-S-CH2CONH
N ■ π-
XJH
CONlI
OCH
3 0
Fp
CH2OCOCII-CODH
cm
56
N N
1775
57
N N
73°
i69-173°Zers.
1770
58
59
N
CVH r
158-161°Zers.
1773
I77B
60
N.
N I CII
110-116 Zers
1775
8OS842/O3S4
48ft
Beispiel No. R Pr, i;r : Lic tnnrCO
etn
J " ■■ 153-157 Zers. 1 775
176Γ
63
N-
> 250° Zers. 1 ?6ί
JJ^
^ »55 g 7Ä-[ 2- ( 2-Ami no thiazol-4-yl ) -.S-syn-niethoximinoacc c amido] cephalosporansüure
werden in 35 "Ί Essigsäureanhydrid eingetragen
und 3 Stunden bei ;l0 - *! 5 gerührt. Anschließend vird
die Reaktionsmischung auf Eis gegeben, die ausgefallene a.cyliertc Verbindung isoliert, mit Wasser, anschließend mit Äthanol und
zum Schluß mit Äther gewaschen.
Man isoliert die 7/9[ 2- ( 2-Acetamido- thinzol-'l -yl) -2 —syn-me tlio-;-imino-acetamidoJ-cephalosporansäure
als farblosen Feststoff vom Fp. 205° (Zers.).
IR Lactam CO: 1775 cm"1
IR Lactam CO: 1775 cm"1
Beispiel 65:
9,12 g Phenoxyessigsäure werden in 75 ml CIIpCl„ gelöst, die
Lösung mit 6,18 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt, 1 Stunde
gerührt und der entstandene Harnstoff abgesaugt. Die Lösung des Phenoxyessigsäureanhydrids wird mit ^,55 g
2- ( 2-Amino-thiazol-^-yl) -2-syn-methoxiinino-acetamido]-
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cephalosporansuure versetzt, h Si.iui'.un bo j. 'l O gerührt unr1
nnschlioBend gekühlt. Das ausgefallene Produkt wird mit 50 nil
Methanol ausgerührt., um Spuren von nicht umgesetztem Material
zu entfernen.
Der Rückstand wird mit Äther gewaschen und getrocknet. Man
erhält die 7/9{ 2- ( 2-Phenoxyacetamidothiazol-'l -yl ) -2-synmethoximino-ace
kni.iid ο J -cephalosporansäure als farblose Kris ta 11 ο
vom Schiiip. 170 - 171° (Zers.).
TIi: Lacfcain-CO bei 17P0 cm"1
TIi: Lacfcain-CO bei 17P0 cm"1
Beispiel 66:
Zu einer Lösung von 50·Ί mg NaIICO in 25 ml Wasser und 5 ml
Aceton werden bei Raumtemperatur UGh mg N-Methyl-2-mercaptotetrazol
sowie 1,18 g lß\ 2- ( 2-Phenoxyacetamido-thiazol-')-yl) 2-syn-nie
ülioximino-acetamido J -ceplialosporansäure gegeben und
die Lösung 5 Stunden auf 70 erwärmt, anschließend filtriert
und das Filtrat nach Abkühlen mit 2 η HCl auf pH 1 angesäuert
Dabei fällt die 7ß[2-(2-Phenoxyacctamido-thiazol-^-yl)-2-synniethoximino-acetaniido
J -3- (1 -methyl t etrazol-2-yl- thiomethyl ) —
3-οορ1ιοιη-·Ί -carbonsäure als cremefarbener Feststoff vom Schmp.
175 - 180° (Zers.) an.
IR: Lactam-CO 1 770 cm"
IR: Lactam-CO 1 770 cm"
Beisndel 67:
Analog der im obigen Beispiel angegebenen Verfahrensweise erhält man beim Einsatz von 3-!'ydroxy-6-mercaptopyridazin
die 7/θ[2-( S-Phenoxyacetamido-thiazol-it-yl) -2-syn-methoximinoacetamidοJ-3~(3-hydroxy-pyridaζin-6-yl-thiomethyl)-3-cephem-
Ί-carbonsäure als cremefarbenen Feststoff vom Schmp. 160 -
IR: Lactam-CO 1770 cm"1
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Beispiel 68;
- yn -
Analog der im Beispiel 66 angegebenen Verfahrensweise erhält man beim Einsatz von ^-Methyl-2-inercapto-i ,3-thiazol an Stelle
des N-Methyl-2-mercaptotetrazols die 7^12-(2-Phenoxyacetamidothiazol-^-yl
) -2-syn-niethoxiinino-acetamido] -3- (^-methy1-1 , 3-thiäzol-2-yl-thiomethyl
) — 3-ce ph em-^l -carbonsäure als beigefarbenen
Feststoff vom Schmp. 180 - 185° (Zers.).'
Analog der im Beispiel 66 angegebenen Verfahrensweise erhält man beim Einsatz von 2-Mercapto-5-'T'ethyl-1 , 3»^-thiadiazo3 die
7/9[ -- ( 2-Phenoxyacetamido-thiazol-^l -yl) -ß-syn-nietiioxiniino-acetamido]-3-(
5-niethyl-1 , 3 ,^-thiadiazol-2-yl-thioniethyl ) -3-cephem-4-carbonsiiure
als cremefarbenen Feststoff vom Schmp. I63 -
IR Lactam-CO: 1771 cm"
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-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximino-acetamido]-cephalo-
sporansäurebenzhydrylester
Eine frisch bereitete Lösung 2^30 g Diphenyldiazomethan (Hergestellt
aus Benzophenonhydrazon durch Oxydation mit HgO in Gegenwart von Na„SOj und gesättigter inethanolischer KOH) in 10 ml
Essigsäureäthylester wird unter Rühren bei 10 zu einer Lösung von 2,27 g 7/?[ 2- ( 2-Aminothiazol-J) -yl) -2-syn-inethoximino-acetamido]·
cephalosporansäure in einer Mischung aus 50 ml Methanol und
15 ml TIIF gegeben. Die Reaktionslösung entfärbte sich langsam.
Nach der Entfärbung wird die Reaktionsmischung zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit wäßrigem Dicarbonat verrührt,
filtriert, in Essigester aufgenommen, getrocknet, weitgehend eingeengt und mit Äther verrieben.
Man isoliert die Titelverbindung als farblosen Feststoff vom
Schnip. 135 - 1^2° (Zers.)
7ß\_ 2- ( 2-Aminothiazol-^-yl) -2-syn-methoximino-acetamido]-
cephalosporansäurepivaloyloxymethylester
4,8 g Natriumsalz der 7ß\_ 2- ( 2-Aminothiazol-'l-yl)-2-syn-methoximino-acetamidoJ
—cephalosporansäure werden zur Entfernung von anhaftenden Vasserspuren mit .100 ml abs. Methylenchlorid übergössen
und das Methylenchlorid bei Normaldruck weitgehend abdestilliert. Der Rückstand wird mit 4θ ml Dimethylformamid
gelöst und mit 2,3 g Pivaloylsäurechlormethylester versetzt und auf ^5° erhitzt. Nach h wurde das Lösungsmittel weit
gehend entfernt, der Rückstand in Wasser eingetragen und der
ausgefallene Feststoff mit Essigester gelöst, über Natriumsulfat getrocknet mit Aktivkohle versetzt und filtriert.
Nach Abdampfen des Essigesters wurde der Rückstand mit Hexan verrieben. Man isoliert einen cremefarbenen Feststoff vom
Schmp. 105 - 108° (Zers).
Beispiel 72;
7 β [ 2- ( 2-Aminothiazol-'t-yl ) -2-syn-rne thoximinoac et amido] -cephalosporansäure-carboxymethylester
Zu 0,9 g Bromessigsäure in 10 ml eibs . Dimethylformamid werden
bei 0 0,67 g Triäthylamin und 0,71 g Trimethylclilorsi lan zugeführt.
Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde nachgerührt und anschließend mit 2,'l· g frisch getrocknetem 7/9[ 2- (2-Amiiiothi
azo.1. -h -yl)-2-me thoximinoac et amido] -cephalosporansäure-Natrium
versetzt. Nach 6 bei 50 wurde die Reaktionsmischung filtriert, das ausgefallene Natriumbromid entfernt und das
Filtrat zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt, mit Bicarbonat in
Lösung gebracht, filtriert unter Zusatz von Aktivkohle und das Filtrat mit 2 η HCl vorsichtig auf pH 1 ,5 angesäuert. Man
erhält die Titelverbindung als farblose Kristalle vom Schmp. 163 - 166° (Zers).
7θ[2-(2-Aminothiazol-^-yl)-2-syn-methoximinoacetamido]-cephalo-
sporansäure-äthoxycarbonylniethylester
Zu einer Lösung von 2,'+ g Jß[ 2- (2-Aminothiazol-'l-yl )-2-synmethoximino-acetamido]-cephalosporansäure-Natrium
in 4θ ml
ς Π Q Q f.*) f * Λ *
'•■-!fr
DimethyIf ornianid werden 1 ,67 g Bromessigsäureäthylester gegeben
und h bei 55 gerührt. Anschließend A^erden die flüchtigen
Bestandteile im Vakuum entfernt und das zurückbleibende öl
in Essigester gelöst. Die Lösung wird zweimal mit verd.
NaIICO -Lösung und anschließend dreimal mit Wasser gewaschen,
mit Na-SO^ getrocknet, mit Aktivkolale versetzt, filtriert
und eingeengt. Das zurückbleibende öl wird mit Äther übergössen, wobei sich die Titelverbindung als cremefarbener Feststoff
abscheidet. Schnip. 98 - 102°(Zers).
i?-(2-Aniinothiazol-J|-yl) -2-syn-mcthoximiuoacetaraido]-cephalo-
s por ansäure— (bi s-äth oxy carbonyl) -me thy lest ei"
Verwendet man im vorstehend angegebenen Beispiel 73 an Stelle
des Bromessigsäuremethylesters Bromnialonsäurediätliylester so erhält man bei völlig analoger Aufarbeitung die Titelverbindung
als cremefarbenen Feststoff vom Schinp. 90 - 95 Zers,-
Beispiel 75* , . ·
7/9[ 2-(2-Aminothinzol-^-yl) -2-syn-methoximinoacetarnido]-cephalo
sporansäure- ( 3-sulfamoyl-i4-chlorbenzoyl)-methylester
Zu einer Lösung von 2,^ g des Natriumsalzes der 7d[2-(2-Aminothiazol-^-yl)
-2-syn-niethoximinoacetamido] -cephalosporansäure in hj ml Dimethylformamid wurden 1,^5 g 3-Sulfamoyl-^-chloro-ω-broniacetophenon
zugegeben und die Reaktionsmischung %A 1/2
Stunden bei 50 gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel
entfernt, der Rückstand mit verd. NaHC0„-Lösung 1/2 Stunde
verrührt und das zurückbleibende cremefarbene Pulver isoliert.
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7»25 S 7-0-[2-syn-Methoximino-2-(2-tritylarainothiazol-i»-yl)-acetamidοJ-cephaiosporansäure-tert.-butylester
werden in 1^5, ml 80p-iger Ameisensäure 2 Stunden bei 3^ C gerührt.
Danach setzt man 85 nil H?O zu, saugt das Tripheny] cnrbinol
ab, stellt das Filtrat auf pH ;', und rxi. rahiert mit Chloroform.
Nach dem Trocknen engt man ein, vorreibt mit Diisopropyläther
und saugt ab. Man erhält die Titel ve !"bindung
vom Schmp. Λ ^k - 1^6 C als nahezu farblosen Feststoff.
IR(KBr): 1775 cm""1 (ß-Lactanbände)
NMR (ppm, CDCl )
1,56 (9H, s, C(CH3)3); h,06 (311, s, = NOOII3); 6,86
(1H, s, Thiazolringproton).
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Der Feststoff wurde mit Wasser, Äther und anschließend mit
ι
heißem Isopropanol gewaschen. Man erhält die Titelverbindung
heißem Isopropanol gewaschen. Man erhält die Titelverbindung
als cremefarbenen Feststoff vom Schmp. 1Ί7 -151 Zers.
7-ß-[2-Aminothiazol-^-yl)-2-syn-methoximino-acetamido]-
cephalosporansäure-tert.-butylester
a) 21,5 g 2 —syn—Methoxiinino-2 — (2-tritylaininothiazol—4-yl) —
essigsäure (82^) werden mit ToluoJ bei **0 - 50 C azeotrop
getrocknet. Der trockene Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0 - 5 C tropfenweise mit einer Lösung
von 4,12 g Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml Methylenchlorid
versetzt. Man rührt 4o Minuten bei 5 C und 20 Minuten bei
Raumtemperatur nach und trennt den ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff
ab. Zu dem klaren Filtrat tropft man eine Lösung von 6,5^- g 7-Aminocephalosporansäure —tert .—butylester
in 20 ml Methylenchlorid. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur nach, engt im Vakuum ein, nimmt den Rückstand
in wenig Chloroform auf und wäscht mit NaHCO_-Lösung und
Wasser und engt nach dem Trocknen'erneut ein. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, die Lösung mit Kohle filtriert und
nach weitgehendem Einengen das Produkt mit Diisopropyläther gefällt. Man erhält 7-ß-[2-syn-Methoximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-cephalosporansäure-tert.-butylester
vom Schmp. 1^5 - 1^8°C.
IR (KBr): I78O cm"1 (ß-Lactarnbande) NMR (ppm, CDCl )
IR (KBr): I78O cm"1 (ß-Lactarnbande) NMR (ppm, CDCl )
1,55 (9H, s,C(CH3)3); 4,06 (3H,s,=NOCH3), 6,73 ppm (1H,S,
Thiazolrincproton).
Ίβ[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximino-acetamido]-
cephalosporansäure-isopropylester
Eine Lösung von 2,4 g Natriumsalz der 7/0[2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximino-acetamidocephalosporansäura
in 45 ml Dimethylformamid wird bei 50 mit 1,23 g Isopropylbromid versetzt, 5 Stunden bei 50 unter Stickstoff gerührt und
anschließend die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, mit Triethylamin
auf pH 7,5 gebracht, der zurückbleibende Feststoff wird abgesaugt und mit Wasser und anschließend mit Diisopropyläther
ausgerührt und getrocknet. Man erhält die Titelverbindung des beigefarbenen Feststoff vom Schmp. 142 - 146
(Zers.).
7^[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido]-
cephalosporansäure-(2-oxo-3-syn-methoximino-3-carboxyäthyl) -
propylester
Eine Lösung von 2,4 g des Natriumsalzes der 7^[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido]-cephalosporansäure
in 45 ml Dimethylformamid wird bei 10 mit einer Lösung von 1,40 g 3-Syn-methoximino-3-carboxyäthyl-l-bromaceton in 7 ml
Dimethylformamid versetzt, 3 Stunden bei 15° gerührt, anschließend die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt
und den öligen Rückstand in Essigester aufgenommen, die organische Phase mit wäßrigem NaHCO3 gewaschen, über Na-SO4
'0
- tffo -
Methansulfonsäurechlorid in 50 ml Methylenchlorid versetzt und 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Anschließend wird mit
Wasser gewaschen, die organische Phase eingeengt, der Rückstand mit Äther verrieben und das erhaltene Festprodukt
aus Methanol umkristallisiert. Man erhält den 2-(2-Methylsulfonylamido-thiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoessigsäureäthylester
vom Schmp. 200 - 202°.
b) 10,35 g 2-(2-Methylsulfonylamido-thiazol-4-yl)-2-synmethoximino-essigsäure-äthylester
werden in 100 ml In Natronlauge 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Die
erhaltene klare Lösung wird gekühlt und mit konz. Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Die ausgefallene 2-(2-Methylsulfonylamido-thiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoessigsäure
wird isoliert und getrocknet. Fp. 177° Zers.
c) Zu einer Lösung von 5,58 g 2-(2-Methylsulfonylamidothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoessigsäure
in 100 ml Dimethylformamid werden 4,53 g Dicyclohexylcarbodiimid hinzugefügt und anschließend 8,76 g 7-Amino-cephalosporansäurebenzhydrylester.
Man rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur, anschließend wird vom ausgefallenen Harnstoff abfiltriert,
das Piltrat eingeengt und mit 500 ml Wasser versetzt. Dabei fällt ein Feststoff aus, der mit Wasser gewaschen
und anschließend in Methylenchlorid aufgenommen wird. Die org. Phase wird über Na3SO4 getrocknet, eingeengt und
der Rückstand mit Äther verrieben. Man isoliert den 7-[2-
getrocknet, weitgehend eingeengt und das ölige Produkt in Diisopropylather einfließen lassen.
Es entsteht die Titelverbindung als cremefarbener Feststoff
vom Schmp. 112 - 116° Zers.
7£{ 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido]-
cephalosporansäurernethylester
Zu einer Suspension von 1,14 g 7y£{2- (2-Aminothiazol-4-yl )-2-syn-methoximinoacetamido]-cephalosporansäure
in 5 ml Methanol werden 210 mg Natriumacetat gegeben, wobei sich eine klare
Lösung bildet. Zu dieser Lösung werden 300 mg Methansulfonsäurechlorid
zugefügt, wobei sich beim Nachrühren Kristalle abscheiden.
Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung filtriert, zur Trockne eingeengt und das zurückbleibende Öl mit Wasser versetzt.
Der sich abscheidende Feststoff wurde nach kurzer Zeit kristallin. Man isoliert die Titelverbindung als farblose
Kristalle vom Schrop. 160 - 163°.
7/3[2-(2-Methylsulfonylamido-thiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido]-cephalosporansHurebenzhydrylester
a) Eine Lösung von 22,9 g 2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-synmethoximinoessigsäureäthylester
in 400 ml Methylenchlorid wird mit 11 g Triäthylamin und einer Lösung von 12,6 g
§09842/039*
(2-Methy1-sulfonylamido-thiazol-4-y1)-2-syn-methoximinoacetamido]-cephalosporansäure-benzhydrylester
als amorphen Feststoff vom Schmp. 160 - 165° Zers.
Ίβ[ 2-{2-Methylsulfonylamido-thiazol-4-yl )-2-syn-methoximincacetamido]-cephalosporansaure
15 g des nach dem obigen Verfahren hergestellten Benzhydrylesters werden in 45 ml Anisol suspendiert, mit 30 ml CF3COOH
versetzt und 2 Stunden gerührt.
Anschließend werden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und der Rückstand mehrfach mit Essigsäureäthylester
aufgenommen und wieder eingeengt.
Zum Schluß wird das zurückbleibende Öl mit Äther versetzt, wobei das Öl langsam kristallisiert. Man isoliert die Titelverbindung
als nahezu farblose Kristalle vom Schmp. 155 158° Zers.
Die freie Säure läßt sich in Methanol mit Natriumacetat in das Natriumsalz vom Schmp. 205 Zers. überführen.
Β09842/Ό394
Claims (5)
- PATENTANSPRÜCHE:1ί Cephemderivate der allgemeinen Formel I ι(I)in derR1 Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Acyl-, Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylgruppe oder eine aus der Peptidchemie bekannte Aminoschutzgruppe,R2 Viasserstoff ,eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Acyl-, Aryl-, ■Arylsulfonyl-, Alkylsulfonyl- oder heterocyclische Gruppe,R- Wasserstoff, eine Estergruppe oder ein Kation,R. Wasserstoff, eine niedere Alkyloxygruppe oder eine in diese umwandelbare Gruppe,X Schwefel, Sauerstoff oder -CH„- und-NH-A Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkyloxy- oder Alkenyloxygruppe, Halogen oder eine Gruppe -CH-Y, in der Y für Nasserstoff,/ oder den Rest einer nukleophilen Verbindung steht, bedeutet, und in der die R_0-Gruppe in syn-Position steht.809842/0394
- 2. Verfahren zur Herstellung von Cephemderivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß mana) Lactame der allgemeinen Formel IItOOR.3 4
worin A, X, R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R jedoch nicht für Wasserstoff stehen kann, mit reaktionsfähigen Derivaten einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III_C—COOH1 2in der die Reste R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, jedoch R nicht Wasserstoff sein kann, umsetzt oderb) cephemverbindungen der aligemeinen Formel IV(IV)COOR3R4
in der die Reste R1, R~, R^\ und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, R- jedoch nicht für eine Estergruppe stehen kann und B für eine durch ein Nucleophil austauschbare Gruppe steht, in Gegenwart von Basen mit einer den nucleophilen Rest Y enthaltenden Verbindung zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A für -CH„Y steht,809842/0394umsetzt und in den nach a) oder b) hergestellten Verbindungen gewünschtenfallset») ein erhaltenes Salz in die freien Carbonsäuren überführt und diese gegebenenfalls weiter verestert oder ein erhaltenes Salz direkt in einen Ester überführtß) einen erhaltenen Ester verseift und gegebenenfalls in ein Salz überführteinen Rest R1 in der Bedeutung einer Schutzgruppe abspaltetwenn R1 für Wasserstoff steht, durch Umsetzung mit den entsprechenden, aktivierten Carbon- und Sulfonsäurederivaten einen Rest R1 in der Bedeutung einer gegebenenfalls substituierten Acyl-, Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe einführt£) wenn R. für eine in eine niedere Alkoxygruppe umwandelbare Gruppe steht, diese Umwandlung vornimmt,wobei eine oder mehrere der unter οι/) bis £.) aufgeführten Reaktionen zur Anwendung kommen können. - 3. Gegen bakterielle Infektionen wirksame pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Cephemderivaten der allgemeinen Formel I.
- 4. Verfahren zur Herstellung von gegen bakterielle Infektionen wirksamen pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß ein Cephemderivat der allgemeinen Formel I gegebenenfalls mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln in eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungsform gebracht wird.
- 5. Verwendung von Cephemderivaten der allgemeinen Formel I zu der Bekämpfung bakterieller Infektionen.809fU 2/0394
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