DE2520546A1 - Herstellung eines alpha-6-desoxy- 5-hydroxytetracyclins - Google Patents

Herstellung eines alpha-6-desoxy- 5-hydroxytetracyclins

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Description

Pfizer Inc., New York, State of New York, V.St.v.l..
Herstellung eines <&-6-Desoxy-5-kydroxytetracyclins
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese des antibiotischen dC-e-Desoxy^-hydroxytetracyclins via Reduktions von ö-Methylen-^-hydroxytetracyclin.
Die Umsetzung von e-Methylentetracyclinen, 11a-HaIogen-6-methylentetracyclinen, deren Säureadditiqnssalzen nand Salzkomplexen mehrwertiger Metalle mit Wasserstoff' in Gegenwart eines heterogenen Edelmetallkatalysators unter Herstellung der entsprechen* den epimeren 4&- und ß-6-Desoxytetracycline wird in der US-PS 3 200 149 "beschrieben. Die Verwendung eines vergifteten Edel metallkatalysators zur Erreichung der gleichen Umwandlung, je doch unter Erhöhung des Verhältnisses von eC- zu ß-6-Desoxyte-
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traoyclin wird in der US-PS 3 444 198 berichtet. Die US-PS 2 984 686 beschreibt die Anwendung der katalytisehen Reduktion unter Verwendung von Wasserstoff und eines Edelmetallkatalysators, um lediglich eine 11a-Enthalogenierung von 11a-Halogen- -6-methylentetracyclinen zu erreichen. Ferner wird die Reduktion von Ha-Halogen-ö-methylentetracyclinen, Salzen und Komplexen derselben in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators unter Verwendung von Hydrazinen als Wasserstoffquelle in der DT-OS 2 131 944- berichtet. Die GB-PatentbeSchreibung 1 296 beschreibt die Verwendung von Raneynickel und Raneykobalt als Katalysatoren für derartige Reduktionen.
Rhodiumhaiogenid-Komplexe, die tertiäre Phosphin- oder Arsinliganden enthalten, deren Herstellung und Verwendung als homogene Hydrierungskatalysatoren werden in der US-PS 3 639 4-39 vom 1. Februar 1972 beschrieben. Lösliche Komplexe von Metallen der Platingruppe, insbesondere des Rhodiums, welche ein Halogenid und ein tertiäres Phosphin, Arsin, Stibin oder Amin enthalten, ihre Herstellung und Verwendung als Hydrierungskatalysatoren werden ebenfalls in den GKB-PSen 1 138 601 (veröffentlicht am 1. Januar 1969), 1 219 763 (veröffentlicht am 20. Januar 1971), 1 121 642 (veröffentlicht am 31. Juli 1968) und 1 121 (veröffentlicht am 31. Juli 1968) sowie den US-PSen 3 489 .·- (13. Januar 1970) und 3 549 780 (5. August 1969) beschrieben. Solche Katalysatoren sollen ein verbessertes Verfahren zur Hydrierung ungesättigter organischer Verbindungen erlauben, insbesondere von Olefinen, verglichen mit der Verwendung heterogener Katalysatoren.
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Die DT-08 2 308 227, veröffentlicht am 30. August 1973, beschreibt die Herstellung von dG-6-Desoxytetracyclinen durch homogene katalytisch^ Hydrierung unter Verwendung von Tris(triphenylphosphin)chlororhodium als Katalysator. Der Katalysator kann, wie angegeben, vorgebildet oder direkt im Reaktionsmedium durch Lösen von RhodiumtriChlorid in dem Medium in Gegenwart von 1 bis 3 Moläquivalenten Triphenylphosphin hergestellt werden.
Die US-PS 3 692 864 vom 19· September 1972 lehst die Hydrierung ungesättigter organischer Moleküle unter Verwendung homogener Metallkomplexe der Eisengruppe (Nickel, Kobalt, Eisen) mit tertiären Phosphinen. Ein Beispiel für diese beschriebenen Komplexe ist Ghlorotris(triphenylphosphin)kobalt(I).
Zahlreiche Veröffentlichungen verweisen auf die homogene Katalyse als vielversprechende Näherung für Hydrierungsreaktionen, einschließlich regiospezifischer, selektiver und asymmetrischer Reduktionen. Knowles et al., Ghem. Gommun. S. 1445 (1968), Horner et al., Angew. Chem., Int. Ed. £, 942 (1968) und die BE-PS 766 960, veröffentlicht am 10. November 1971, berichten über die Verwendung von Komplexen des einwertigen Rhodiums mit optisch aktiven tertiären Phosphinliganden als homogene Katalysatoren zur Durchführung einer asymmetrischen katalytischen Hydrierung. Jüngere Veröffentlichungen, die einen ziemlich umfassenden Überblick über die Technik vermitteln, sind: Harmon et al., Ghem. Rev. 2£, 21 - 52 (1973), Knowles et al., Ghem. Oommun. S. 10 (1972), Grubbs et al., J. Ämer. Ghem. Soc. 93, 3062 (1971), Kagan et al., J. Amer. Ghem. Soc. ,°Λ, 6429
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(1972) und "Homogeneous Catalysis, Industrial Applications and Implications" Bd. 70» Advances in Chemistry Series, veröffentlicht von der American Chemical Society, Washington, D.C. (1968); "Aspects of Homogeneous Catalysis" Bd. I, S. 5 - 75 (1970), herausgegeben von R. Ugo und veröffentlicht von Carlo Manfredi, Milano, Italien; und Vol'Pin et al., Russian Chemical Reviews 38, 273 - 289 (1969).
Die homogene Katalytisch^ Hydrierung exocyclischer Methylengruppen in Methylencyclohexanen (AugustiiB et al., Ann., Ή.X. Sei. 1^8, S. 482 - 91 Z~1969_7), Coronopilin (Ruesch et al., Tetrahedron _2j?, 807 - 11 /~1969_7) sowie bei einer Zwischenstufe der stereoselektiven Totalsynthese von Seychellen (Piers et al. Chem. Gommun. 1069 - 70 /~1969_7 ) unter Verwendung von Tris-(triphenylphosphin)chiororhodium als Katalysator ist berichtet worden.
Alle Veröffentlichungen der bisherigen Technik realisieren die Reduktion eines Substrats durch Verwendung von Wasserstoffgas in Gegenwart eines bestimmten Reduktionskatalysators.
Fichteman et al., J. Org. Chem. j>2, 1281 (1968) und Taylor et al., J. Org. Chem. _2Z, 3913 (1972) berichten über die Verwendung von Kobalthydrocarbonyl, HCo(CO)^ oder HCo(CO)^ als Spezie zur Reduktion von Olefinen oder aromatischen Substraten, wobei dieses Kobalthydrocarbonyl durch Reduktion von Dikobaltoctacarbonyl unter Verwendung von Wasserstoffgas bei erhöhten Temperaturen gebildet wird.
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Es wurde nun gefunden, daß die Herstellung von <fc-6—Desoxy-5- -hydroxytetracyclin der Formel:
CH^H f.
CONH-
und seiner Chlorwasserstoffsäureadditionssalze leicht und schnell durchgeführt werden kann, wenn man ein 6-Methylen-5-hydroxytetracyclin der Formel:
mit Dikobaltoctacarbonyl, Triphenylphosphin und Chlorwasserstoffsäure in einem Molverhältnis von 6-Methylen-5-hydroxytetracyclin/Dikobaltoctacarbonyl/Triphenylphosphin/Chlorwasserstoffsäure von 1,0/1,0/0,1 - 0,2 /1,5 - 2,0 in einem Reaktionslösungsmittel und unter inerter Atmosphäre bei einer Reaktionstemperatur von 80 - 115°C in Kontakt bringt.
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von ^6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin-hydrochlorid vorgeschlagen, bei welchem man 6-Methylen-5-hydroxytetracyclin oder das Hydrochlorid-
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salz desselben mit Dikobaltoctacarbonyl, Triphenylphosphin und Chlorwasserstoffsäure in einem Molverhältnis von 6-Methylen-5- -hydroxy^etracyclin/Dikobaltoctacarbonyl/Triphenylphosphin/ /GnIorwasserstoffsäure von 1,0/1,Ο/ο,1 - 0,2/1,5 - 2 in einem Lösungsmittel für diese Reaktanten unter einer Inertatmosphäre bei einer Reaktionstemperatur von 80 - 115°0 in Kontakt bringt.
Völlig überraschend zeigte sich beim erfindungsgemaßen Verfahren, daß eine leichte Reduktion der exocyclischen Doppelbindung des 6-Methylentetracyclins ohne Benötigung von Wasserstoffgas entweder in der Reaktion selbst oder bei Bildung der Reaktionsreagentien erfolgt und das Tetracyclin-Molekül durch die Reagentien Co^(CO)8 , Chlorwasserstoffsäure und/oder Triphenylphosphin nicht zerstört oder irreversibel komplex gebunden wird.
Ein gleichermaßen unerwartetes Resultat war die Tatsache, daß die Reduktion außerordentlich spezifischen Charakter hat, was das vorliegende Verfahren technisch sehr interessant macht und zur fast ausschließlichen Bildung des antibiotischen ck-6-Desoxy-5-nycLroxytetracyclins im Gegensatz zum entsprechenden ß- -Epimer führt.
Die vorerwähnte Reduktionsreaktion wird im folgenden Schema dargestellt:
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Co2(CO)8 CONH n — >
Ρφ3/ΗΑ
-hydroxytetracyclin
ß-6-Desoxy-5- -hydroxytetracyclin
worin HA eine Mineralsäure, Ghlorwasserstoffsäure, darstellt.
Die Umsetzung wird in einem Reaktionslösungsmittel durchgeführt. Es wird ein Lösungsmittel bevorzugt, das alle Reaktanten unter den Reaktionsbedingungen des Verfahrens in Lösung hält. Näherungsweise wird bevorzugt ein Lösungsmittel verwendet, das das Dikobaltoctacarbonyl und das Mineralsäure-Additionssalz des 6- -Methylentetracyclins löst. Ein höchst praktisches Lösungsmittel für diesen Zweck ist ein Gemisch aus einem flüssigen aromatischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol und einem aprotischen, stark polaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethyl ac et amid oder Hexamethylphosphoramid. Die aromatischen Lösungsmittel dienen als ausgezeichnete Lösungsmittel, um das Kobaltcarbonyl in Lösung zu halten, und die polaren, aprotischen
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Lösungsmittel spielen eine ähnliche Rolle für das 6-Methylentetracyclin, das Triphenylphosphin und die Mineralsäure. Bei Verwendung dieser Lösungsmittel für das vorliegende Verfahren wird es bevorzugt, daß eine minimale Menge dieser Lösungsmittel verwendet wird, um gerade die verwendeten Reaktanten in Lösung zu bringen. Die Anwendung anteilig größerer Lösungsmittelmengen führt, wie der Fachmann leicht erkennen kann, zu längeren Reaktionszeiten und erlaubt eine Zersetzung entweder der Reaktanten oder der gebildeten Produkte.
Die bevorzugten Lösungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren sind Benzol-Dimethylformamid und Benzol-Dimethylacetamid.
Wie bereits erwähnt, sollte die Atmosphäre über der Reaktionsoberfläche inerter Natur sein, die nicht in merklichem Maße entweder mit den Ausgangsreagentien oder Produkten reagiert. Gase wie Sauerstoff, Luft oder Kohlendioxid üben eine merkliche störende Wirkung auf die erfolgreiche Bildung der gewünschten Produkte aus. Demgemäß ergeben Gase wie Stickstoff, Argon oder Helium geeignete Atmosphären, wobei Stickstoff und Argon bevorzugt werden.
Obwohl der Bereich der Reaktionstemperaturen, bei welchen das Reduktionsverfahren durchgeführt werden kann, verhältnismäßig breit ist, nämlich 80 - 1150O, hat ein Überschreiten dieser Grenzen eine nachteilige Wirkung auf den Verlauf der Reaktion. Eine Reaktionstemperatur unter 7o°0 führt zu einer sehr geringen Reduktion und oft zu unvollständiger Reaktion, selbst nach ver-
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längerten Reaktionszeiten, während Reaktionstemperaturen über 115°G eine umfassende Zersetzung des gewünschten Produktes (Xr-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin hervorrufen. Die bevorzugte Reaktionstemperatur, die eine angemessene Bildung des gewünschten Produktes ohne Zersetzung dieses Produktes erlaubt, liegt bei etwa 90 - 95°C.
Der Fachmann wird leicht erkennen, daß die Reaktionszeiten von einer Anzahl der Reaktionsvariablen abhängt, einschließlich der Reaktionstemperatur, der Eigenreaktivität der Ausgangsreagentien und Konzentration der Reaktanten in dem Lösungsmittelmedium. Bei anweisungs^emäßer Verwendung nur der zum Lösen aller Ausgangsreagentien ausreichenden Lösungsmittelmenge - wie bereits erläutert - und Anwendung eines Temperaturbereiches von 90 - 95°G ist das Reaktionsverfahren der Erfindung in etwa M-Stdn. beendet und abgeschlossen.
Ein notwendiges Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Verwendung einer Mineralsäure. Zu diesem Zweck scheint Chlorwasserstoffsäure optimale Ergebnisse zu bringen, obwohl, wie der Fachmann leicht erkennen wird, andere Mineralsäuren wie Fluorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff säure, Schwefelsäure, schweflige Säure, Phosphoroder Salpetersäure verwendet werden kann. Das 6-Methylen-5-hydroxytetracyclin-Ausgangsmaterial kann als freie Base zugegeben werden und die Chlorwasserstoffsäure getrennt dem Reaktionsgemisch zugefügt werden, alternativ können das Ausgangstetracyclin als Chlorwasserstoffsäure-Additionssalz und zusätzlich
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Chlorwasserstoffsäure zugegeben werden, wenn, dies angezeigt erscheint. Wegen der schlechten Lagerfähigkeit des Ausgangstetracyclins als freie Base und der Stabilität und Zugänglichkeit des Hydrochloridsalzes wird letzteres als Ausgangstetracyclin bevorzugt.
Untier Reaktionsbedingungen, bei welchen nur 1 Mol oder Äquivalent Chlorwasserstoffsäure verwendet wird, bildet sich das gewünschte rC-ö-Desoxy^-hydroxytetracyclin als Hydrochloridsalz, jedoch nicht in optimaler Ausbeute oder Reinheit. Bevorzugt wird daher die Verwendung größerer als einmolarer oder äquivalenter Mengen Säure pro Mol 6-Methylentetracyclin; um dies zu erreichen, kann man demzufolge zusätzliche Säure zum Reaktionsgemisch geben. Da das c^.-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin unter den Reaktionsbedingungen des vorliegenden Verfahrens in Gegenwart einer zu hohen Säurekonzentration nicht stabil ist, ist es erwünscht, daß nicht mehr als 3,5 Äquivalente Säure pro Mol Tetracyclin verwendet werden, und des weiteren bevorzugt, daß die verwendete Chlorwasserstoffsäuremenge 1,5 bis 2 Äquivalente pro Mol Tetracyclin-Ausgangsmaterial ausmacht.
Von den erwähnten, im Verfahren verwendeten Mineralsäuren ist die bevorzugte Mineralsäure Chlorwasserstoffsäure. Wenn man im Versuch Chlorwasserstoffsäure verwendet, ist es häufig zweckmäßig, die Chlorwasserstoffsäure oder eine andere Mineralsäure zur Lösung des im Handel erhältlichen 6-Methylen-5-hydroxytetracyclin-hydrochlorids, gelöst in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, zu geben, bis der gewünschte Anteil Säure er-
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reicht sind.
Ein anderes Ausgangsreagenz, das die Produktbildung des vorliegenden Verfahrens stark "beeinflußt, ist Triphenylphosphin. Andere Phosphine, einschließlich Trialkyl-, Tricycloalkyl und substituierte Triphenylphosphine, sind verwendet worden, jedoch ohne den mit Triphenylphosphin verknüpften Erfolg. Außerdem hat die verwendete Menge dieses Reagenz einen merklichen Einfluß auf das Verhältnis zwischen cfc-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin, dem bevorzugten Produkt des vorliegenden Verfahrens, und ß-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin. Ein Verhältnis von 0,1 - 0,2 Äquivalenten Triphenylphosphin pro Mol 6-Methylentetracyclin ist einsetzbar, wenn ein günstiges Verhältnis zwischen dem dU- und ß-ö-Desoxy-^-hydroxytetracyclin-Produkt erhalten werden soll, wobei ein bevorzugtes Verhältnis 0,1 Äquivalente Triphenylphosphin pro Mol Tetracyclin-Ausgangsmaterial darstellen.
Hinsichtlich der verwendeten Mengen des Dikobaltoctacarbonyls im vorliegenden Verfahren wurden gefunden, daß die Verwendung von bis zu 2 bis 5 Äquivalenten pro Mol 6-Methylentetracyclin keinen Vorteil gegenüber der Verwendung von 1 Äquivalent sowohl im Blick auf die Gesamtreduktion als auch die Verteilung von <A- und ß-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin im Produkt bietet. Die Verwendung von weniger als 1 Äquivalent bis zu nur 0,1 Äquivalenten ruft eine dauernde merkliche Herabsetzung der Gesamtmenge an gebildeten Produkten hervor. Aus wirtschaftlichen Gründen wird die Verwendung von 1 Äquivalent Dikobaltoctacarbonyl pro Mol Ausgangs-Tetracyclin bevorzugt.
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Die Reihenfolge der Kombination der Reaktanten für das vorliegende Verfahren ist nicht entscheidend, obwohl etwas höhere Reduktionsausbeutenerhalten werden, wenn man eine Arbeitsweise anwendet, bei der die Reaktanten Dikobaltoctacarbonyl, Triphenylphosphin, Die Chlorwasserstoffsäure und das aprotische, polare Lösungsmittel bei 85°0 für annähernd 10 Min. vor Zugabe des 6-Methylentetracyclins oder dessen Hydrochloridsalzes gerührt werden.
Zur Untersuchung des Umfangs der Reaktionsvariablen des vorliegenden Verfahrens ist es äußerst zeitraubend, das Reaktionsgemisch durch Isolierung und Identifizierung der Reduktionsprodukte zu analysieren; folglich werden häufig zeitsparende Untersuchungen wie DünnschichtChromatographie und Hochdruck- -Flüssigchromatographie angewendet.
Fach Beendigung der Reaktion liegt das £<.-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin-Produkt im Reaktionsgemisch als Hydrochlorid-AcLditionssalz vor. Bezüglich der Isolierung des ^0-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclins aus dem Reaktionsgemisch wird es bevorzugt, das Gemisch zu filtrieren und das aromatische Lösungsmittel unter vermindertem Druck zu entfernen. Das restliche polare Lösungsmittel wird dann filtriert und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von SuIfosalicylsäure behandelt. Die nachfolgende Zugabe von Wasser fällt die Sulfosalicylsäure-Salze der Reduktionsprodukte aus wie auch nichtreduziertes 6-Methylentetracyclin. Weitere Reinigung erfolgt durch Umkristallisieren aus Methanol-Wasser.
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Die bevorzugten Reaktionsbedingungen für die Reduktion des e-Methylen-^-hydroxytetracyclins zu 'C-6-Desoxy-5-nydroxytetracyclin verwenden das Kontaktieren des oben erwähnten Tetracyclins, Dikobaltoctacarbonyls und Triphenylphosphins im Molverhältnis von 1,0/ 1,0 / 0,1 mit Chlorwasserstoffsäure in einem Lösungsmittel aus Benzol/DimethylaCfttamid oder Benzol/Dimethylformamid in einer inerten Atmosphäre von Stickstoff oder Argon bei einer Reaktionstemperatur von 90 - 95°C.
Die Chemie der Tetracycline und ihre Verwendung als Antibiotika bei der Behandlung verschiedener mikrobieller Infektionen ist allgemein bekannt und erschöpfend in der medizinischen Literatur dokumentiert worden. Eine weitere Übersicht überdiese Mittel, einschließlich das ct-ö-Desoxy-^-hydroxytetracyclin, sowie deren Verwendung als therapeutische Mittel findet sich bei R.K.Blackwood, Encyclopedia of Chemical Technology _20, 1-33 (1969)· Eine Messung des Vorliegens des ©(^-Isomers und der vorhandenen Menge stellt das einzige Erfordernis zur Feststellung der Wirksamkeit des Verfahrens dar.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung und sollen die Erfindung nicht einschränken; viele Variationen sind möglich und liegen innerhalb des Rahmen und Ziels der Erfindung.
Beispiel 1
Zu 5,5 nig (0,021 mmolen) Triphenylphosphin in 5 ml trocknem Benzo, das in einem verschlossenen Dreihalskolben unter einer
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Stickstoffatmosphäre gehalten wurde, wurden über eine Spritze durch ein eine Halsöffnung abdeckendes Gummidiaphragma 360 mg (1,05 mmole) Dikobaltactacarbonyl in 10 ml des gleichen Lösungsmittels gegeben. Nach 30 Min. Rühren bei Raumtemperatur wurden 100 mg (0,21 mmole) ö-Methylen-J-hydroxytetracyclin-hydrochlorid in 10 ml Dimethylformamid in den Reaktionskolben eingespritzt und die erhaltene Lösung 18 Stdn. auf 700G erwärmt.
Eine Probe des Reaktionsgemisches wurde entfernt und auf einer Kieselsäuregel-Platte (Silikagel) chromatographiert, welche zuvor mittels Sprühung von 0,005 N Natriumaeetat, 0,002 H Ithylendiamintetraacetat behandelt und auf pH 6 mit Essigsäure eingestellt und nachfolgend über Nacht bei 1100O getrocknet worden war. Das Ohromatogramm, welches im aufsteigenden System aus 95 % Tetrahydrofuran und 5 % Wasser durchgeführt wurde, wurde in Ammoniak entwickelt, wobei iL-Desoxy-5-hydroxytetra cyclin als gelber E1IeCk unter einer 366 nm-UV-Lampe erschien. Die Ergebnisse wiesen auf ein Verhältnis von c^-6-Desoxy- zu ß-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin von 5 J 1·
Der Rest des Reaktionsgemisches wurde filtriert und das Benzol unter vermindertem Druck entfernt. Die zurückbleibende grüne Lösung wurde filtriert und das Filtrat zunächst mit 2 ml einer 10-proz. wäßrigen Lösung von SuIfosalicylsäure, gefolgt von 6 ml,Wasser, behandelt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde nach 10 Min. Rühren filtriert und die Feststoffe mit Wasser gewaschen und getrocknet.
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Die Feststoffe wurden in einer minimalen Menge Wasser gelöst und auf eine Hochdruck-Flüssigchromatographiesäule gegeben, die mit einem zu 1 % mit einem quaternären Απιπιonium-substitui erten Methacrylatpolymer überzogenen Träger geregelter Oberfläche/Porosität bepackt war (US-PSen 3 485 658 und 3 505 785). Das Produkt wurde mit einem Puffer aus 0,005 E Natriumacetat, 0,002 N Äthylendiamintetraessigsäure, der mit Essigsäure auf pH 5»8 eingestellt war, unter einem Druck von 119 kp/cm eluiert. Ein UV-Monitor (254- nm) am Säulenausgang bestimmte das Tetracyclin im Eluat. Die UV-Messung wurde wiederum von einem Varian- A-25- -Schreiber aufgezeichnet. Die Messungen zeigten an, daß die Ausbeute des -«-6-Desoxy- und ß-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclins 35- - 40 % betrug, wovon 83 % das gewünschte ,^L-Epimer und 17 % das ß-Epimer darstellten.
Beispiel 2
Nach einer ähnlichen Prozedur wie in Beispiel 1 wurden 72 mg (0,21 mmole) Dikobaltoctacarbonyl in 5 ml Benzol zu 555 mg (0,021 mmolen) Triphenylphosphin in 5 nil Benzol unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben, gefolgt von 100 ml (0,21 mmolen) 6-Methylen-5-hydroxytetracyclin-hydrochlorid in 10 ml Dimethylformamid, wobei das Gemisch unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wurde. Zum erhaltenen Reaktionsgemisch wurden 1 ml Benzol gegeben, das 19^6 mg (0,21 mmole) Schwefelsäure enthielt, und das Gemisch 16 Stdn. auf 700C erwärmt. Die Hochdruckflüssigchromatographie zur Prüfung des Reaktionsgemisches, ausgeführt wie in Beispiel 1, zeigte, daß die Reduktion überwiegend das
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eC-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin lieferte.
Beispiel 3
Praktisch die gleichen Ergebnisse wurden erhalten, wenn Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure und Salpetersäure anstelle von Schwefelsäure im Verfahren nach Beispiel 2 verwendet wurden.
Beispiel 4
In einen Dreihaiskolben, der mit Argonatmosphäre gefüllt war, wurden 35 mg (O513 mmole) Triphenylphosphin in 0,5 ml Benzol und 180 mg (ο,52 mmole) Dikobaltoctacarbonyl in 4,5 ml Benzol gegeben und die erhaltene Lösung 15 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 2SO mg (0,52 mmolen) 6-Meth.ylen-5-h.ydroxytetracyclin-hydrochlorid in 2,5 ml Dimethylacetamid wurden zugesetzt, gefolgt von 0,6 ml einer 1 : 1 (Vol/Vol)-Lösung aus Dimethylacetamid-12 N Chlorwasserstoffsäure (3>4 mmole), und das Reaktionsgemisch 4 Stdn. auf 115°C erwärmt.
Nach der Erwärmungsperiode wurde das Gemisch abkühlen gelassen und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um das Benzol zu entfernen, und erneut filtriert. Eine Lösung von 5,0 ml einer 10-proz. wäßrigen SuIfosalicylsäure wurde zum Filtrat gegeben, gefolgt von 15 ml Wasser. Das ausgefällte SuIfosalicylsäuresalz wurde abfiltriert und getrocknet, 445 mg (72 % Ausbeute). Hochdruckflüssigchromatographische Untersuchungen gemäß Beispiel einer Probe der Salze 1 zeigten,
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daß das Produkt zu 75 - 80 % <^6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin, 1 - 2 % ß-6-Desoxy-5-liydroxytetracyclirL und 15 - 20 % nichtreduziertes 6-Metkylen-5-hydroxytetracyclin enthielt.
Das Rohprodukt wurde aus Methanol-Wasser umkristallisiert und in das HydroChloridsalζ durch Zusetzen zu einer Ghlorwasserstoffsäure enthaltenden Äthanol/Wasser-Lösung überführt. Das ausgefallene Hydrochloridsalz wurde durch Umkristallisieren aus Äthanol, das eine Minimalmenge Wasser enthielt, weiter gereinigt.
Beispiel 5
Zu 27,5 mg (0,104 mmolen) Triphenylphosphin in 5ml Benzol wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 180 mg (0,52 mmole) Dikobaltoctacarbonyl in 5 ml des gleichen Lösungsmittels, 250 mg 6-Methylen-5-hydroxytetracyclin-hydrochlorid in 5 ml Dimethylformamid und 18 mg (0,52 mmole) Chlorwasserstoff in 1 ml Dimethylformamid gegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch auf 85°ö 3>0 Stdn. erwärmt. Die Hochdruckflüssigchromatographie zeigte an, daß kein zurückgebliebenes Tetracyclin-Startmaterial zugegen und die Reduktion vollständig war.
Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Die SuIfosalicylsäuresalze, 260 mg, bestanden zu 98 % auso^-Desoxy^-hydroxytetraeyclin. Die rohen SuIfosalicylsäuresalze wurden, in die Hydrochloridsalze durch Zugabe dieser Salze zu Ohlorwasserstoffsäure ent-
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- 18 - P 838
haltendem Äthanol/Wasser gegeben. Weiteres Umkristallisieren aus Methanol/Wasser lieferte reines öG-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin-hydrochlorid.
Beispiel 6
Die Arbeitsweise des Beispiels 5 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß das angegebene Phosphin anstelle des Triphenylphosphins verwendet wurde. Die Ausbeuteangaben beziehen sich auf <^C-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin (i<r-Desoxy), ß-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin (ß-Desoxy) und das Ausgangsmaterial 6-Methylen-5-hydroxytetracyclin (Methacyclin)
Phosphin % «^.-Desoxy % ß-Desoxy % Methacyclin
19 ^0,3 80
(Oy0Io-O6H11) 3p 23 <1 77
(P-CH5OO6H4)3 P 26-55 0,5-3 42-74
(P-PO6H4) 3P 38 61
Beispiel 7
Ausgehend von 27,5 mg (0,1 mmolen) Triphenylphosphin in 25 ml Benzol, 342 mg ( 1 mmol) Dikobaltoctacarbonyl in 10 ml Benzol und 399 mg ( 1 mmol) 6-Methylen-5-hydroxytetracyclin in 40 ml Dimethylformamid, das 54· mg (1,5 mmole) Chlorwasserstoff enthielt, wurde die Arbeitsweise des Beispiels 1 wiederholt, um
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-?5?05Λ6
- 19 - P 838
c^-üesoxy^-hydroxytetracyclin in vergleichbaren Ausbeuten zu erhalten·
Patentansprüche
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Claims (7)

  1. - 20 - P 838
    Pat ent anspräche
    1y Verfahren zur Herstellung von ,Ar-o-Desoxy-^-hydroxytetracyclin-hydrochlorid durch Reduktion von 6-Methylen-5-hydroxy tetracyclin oder dessen Hydrochloridsalz in Gegenwart eines Katalysators, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Methylen-5-hydroxytetracyclin oder das Hydrochloridsalz mit Dikobaltoctacarbonyl, Triphenylphosphin und Mineralsäure in einem Molverhältnis von ö-Methylen-^-hydroxytetracyclin/ Dikobaltoctacarbonyl/Triphenylphosphin/Mineralsäure von 1,0 / 0,1 - 5/ 0,1 - 0,2 / 1,5 - 3,5
    in einem Lösungsmittel für die Eeaktanten und unter Inertatmosphäre bei einer Reaktionstemperatur von 80 - 115°C kontaktiert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Mineralsäure Chlorwasserstoffsäure verwendet.
  3. 3· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einem Molverhältnis der Reaktanten von 1,0 / 1,0/ 0,1 - 0,2 /1,5-2 kontaktiert.
  4. 4·. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur 90 - 95°C beträgt.
  5. 5· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Molverhältnisse 1,0 / 1,0 / 0,1 / 1,5 betragen.
    509849/0971
    - 21 - P 838
  6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5) dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Benzol/Dimethylformamid oder Benzol/Dimethylacetamid verwendet.
  7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Inertatmosphäre Stickstoff oder Argon verwendet.
    Dr. Ro/Za
    509849/0971
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