DE2447547A1

DE2447547A1 - Ammoniumaddukt und seine verwendung als antimikrobiotisches mittel

Info

Publication number: DE2447547A1
Application number: DE19742447547
Authority: DE
Inventors: Albert Leonard Eilender; Jerome Selig Luloff
Original assignee: Cosan Chemical Corp
Current assignee: Cosan Chemical Corp
Priority date: 1973-10-05
Filing date: 1974-10-04
Publication date: 1975-06-19
Also published as: US3928607A; IT1050478B; JPS5530685B2; CA1025858A; JPS5064424A; GB1425551A; DE2447547C2; FR2246560A1; FR2246560B1

Description

Beschreibung zu der Patentanmeldung

Cosan Chemical Corporation 481, River Road, Clifton, State of New Jersey, USA

betreffend

Ammoniumaddukt lind seine Verwendung als antimikrobiotisches Mittel

Es ist bekannt, daß eine Anzahl wasserlöslicher quatern. ärer 1:1 Ammoniumaddukte ungesättigter organischer Halogenide und Dihalogenide mit Hexamethylentetramin als antimikrobiotische . Mittel geeignet sind. Es hat sich nun gezeigt, daß ein 2:1 quaternäres Ammonium addukt hergestellt werden kann aus Hexamethylentetramin und 3,4-Dichlorbuten-1. Dieses 2:1-Addukt ist ein wirksameres, weniger toxisches Antimikrobiotisches Mittel als die bekannten 1:1 quaternären Ammonium-addukte,

In den Jahren 1915 und 1917 veröffentlichten Dr.Walter Jakobs und Mitarbeiter am Rockefeller Institute for Medical Resareh verschiedene Arbeiten in denen der allgemeine bakterizide Charakter der quaternären Ammoniumsalze von Hexamethylentetramin beschrieben ist. Die bakterizide Wirksamkeit dieser Verbindungen wurde primär dem Vorhandensein des Hexamethylentetramin-Kernes zugeschrieben. Der Grad dieser Aktivität sollte jedoch

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bestimmt werden durch die Art der molekularen Gruppen, die mit dem Hexamethylentetramin ein Addukt bilden. Die hauptsächliche Wirkungsweise dieser quaternären Ammoniumsalze von Hexamethylentetramin sollte die gesteuerte Zersetzung des Hexamethylentetramin unter Freisetzung von Formaldehyd sein· In diesem Zusammenhang sind die folgenden Veröffentlichungen von Interesse: Proc. Nat. Acad. Sei. U.S.A., 1, 226 (1915); J. Biol. Chem., 20, 659 (1915); J. Biol. Chem., 21, 465 (1915); J. Exp. Med., 24, 563 (1916); und J. Exp. Med., 25, 363 (1917). In diesen Veröffentlichungen von Jacobs sind jedoch keine quaternären Amraonium-addukte von Hexamethylentetramin mit ungesättigten acyclischen Dihalogeniden beschrieben.

In der US-PS 3 228 829 ist eine Gruppe von 1:1 quaternären Ammonium-addukten von Hexamethylentetramin mit ungesättigten Halogeniden und Dihalogeniden beschrieben, die als antimikrobiotische , Mittel geeignet sind. Bei den ungesättigten Halogeniden und Dihalogeniden sind Dihalogenalkene und Halogenalkine angegeben, besonders 1,3-Dichlorpropen.

In der FR-PS 1 363 240 sind 1:1 quaternäre Ammoniumaddukte von Hexamethylentetramin mit α,ω—dihalogenierten Kohlenwasserstoffen als antibakterielle Mittel beschrieben. Zu der angegebenen Gruppe geeigneter a^-dihalogenierter Kohlenwasserstoffer gehört 1,4-Dichlorbuten-2.

Es hat sich nun gezeigt, daß überraschenderweise ein 2:1 quaternäres Ammonium-addukt hergestellt werden kann durch Umsetzung von Hexamethylentetramin mit 3,4-Dichlorbuten-1. Dieses 2:1 quaternäre Ammonium-addukt ist wirksamer und weniger toxisch, als die bekannten 1:1 Addukte und somit deutlich vorteilhafter als antimikrobio.tisch.es -

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Mittel» besonders vom Standpunkt des Umweltschutzes und der Sicherheit aus gesehen.

Herstellung des Produktes:

Wenn Hexamethylentetramin und die Dihalogenide die in der US-PS 3 228 829 und der PR-PS 1 363 240 angegeben sind, miteinander umgesetzt werden, wird nur ein Halogenatom unter Bildung eines quaternären Ammoniumsalzes durch Hexamethylentetramin ersetzt· Das zweite Halogen ist jedoch nicht reaktionsfähig und es entsteht daher nur ein 1:1 quaternäres Ammonium-addukt. Wenn Hexamethylentetramin dagegen mit 3,4-Dichlorbuten-2 umgesetzt wüd, werden beide Chloratome durch das Hexamethylentetramin ersetzt, so daß ein 2:1 quaternäres Ammonium-addukt ger bildet wird.

Im Gegensatz zu den in der US-PS und der ER-PS beschriebenen Reaktionen, wird angenommen, daß die erfindungsgemäße Reaktion zwischen Hexamethylentetramin und 3,4-Dichlorbüten-1 über einen Umlagerungsmechanismus läuft, der dazu führt, daß während der Reaktion zwei reaktionsfähige Stellen an dem Dihalogenid vorliegen und dadurch ein 2:1 quaternäres Ammonium-addukt entsteht und nicht ein 1:1 Addukt. Es wird angenommen, daß die Reaktion folgenderweise abläuft, wobei die Umlagerung erreicht wird durch das Austreten des Chloratoms in Dreistellung und die Verschiebung der Doppelbindung*

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^N ·

Cl CH₂ CH Cl CH=CH₃

CH₂ CH Cl CH=CH₃

-^w. I

CH₂CH= CH₉CIL

^{2 2}

■V

Unabhängig von dem tatsächlichen Reaktionsmechanismus zeigen die für das Produkt vorhandenen analytischen Daten deutlich, daß ein 2:1 quaternäres Ammonium-addukt entstanden ist. Besonders die Analyse des prozentualen Gehalts an ionischem Chlor und an Stickstoff in dem Endprodukt zeigt, daß erfindungsgemäß ein 2:1 aguaternäres Ammonium-addukt erhalten wird. Ferner zeigen das kernmagnet!sehe Resonanzspektrum und das Infrarotspektrum, daß das Produkt bezüglich der Doppelbindung symetrisch ist und keine freien Viny!gruppen enthält. Diese Daten bestätigen die oben angegebene Formel.

und Die Umsetzung von Hexamethylentetramin 3»4-Dichlorbuten-1 unter Bildung des erfindungsgemäßen 2:1 quaternären Ammoniura-adduktes sollte günstigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, in dem die Reaktionsteilnehmer im wesentlichen löslich sind und das Produkt im wesentlichen unlöslich ist. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe

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und chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform und Perchloräthylen.

Die Reaktion sollte "bei einer Temperatur zwischen 0⁰C und einer oberen Grenze von ungefähr 130⁰C, der Zersetzungstemperatur des 2:1 quaternären Ammonium-addukts durchgeführt werden. Bei der Reaktion brauchen keine speziellen Druckbedingungen eingehalten zu werden und die Reaktion kann bei Unter-Normal- oder Überdruck durchgeführt werden. Bei der Anwendung von Überdruck wird die Reaktionszeit jedoch wesentlich herabgesetzt.

!Folglich sind die einzigen wichtigen Reaktionsparameter die !Datsache daß erstens die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt wird, in dem das Produkt im wesentlichen unlöslich ist und zweitens die Reaktionstemperatur auf weniger als 130⁰C gehalten wird um eine Zersetzung des Produktes zu vermeiden.

Strukturelle Eigenschaften der Produkte:

Im Hinblick auf die US-PS 3 228 829 und die PR-PS 1 363 240 war es nicht zu erwarten, daß ein 2:1 quaternäres Ammoniumprodukt gebildet wird durch Umsetzung von Hexamethylentetramin mit 3,4-Dichlorbuten-1· Es wurden zahlreiche Analysen an dem erfindungsgemäßen Produkt durchgeführt, die bestätigten, daß das 2:1 quaternäre Ammoniumprodukt in hohen Ausbeuten erhalten wird.

In Tabelle 1 ist ein Vergleich der analytischen Daten betreffend den organischen und ionischen Chlorgehalt der erfindungsgemäßen Produkte und der Produkte, die bei Abwandlung der Bedingungen des Beispiels 1 der

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•·⁶~ 24475Α7

der PR-PS 1,363,240 erhalten worden sind, Die Daten in Tabelle 1 bestätigen, daß das erfindungsgem'äße Produkt ein 2:1 und nicht ein 1:1 quaternäres Ammoniumaddukt ist.

^angegeben.

Tabelle 1

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Tabelle 1

Produkt und Herstellungsverfahren

Gesamtschlor- Gehalt an organ. Gehalt an Geh. anionischem-

gehalt Chlor ber. aus dem org.Chlor Chlor ber.a.d.

ber, erh. Gesamtchlorgehalt erhalten Gesamtchlorgehalt

berechnet erhalten ber. erh.

Gehalt an ionischem Chlor ber. a.d.Gesamtchlorgeh, erhalten

1) Beispiel 1 der FR-PS 1 363

26,6% 24,7% 13,3%

12,4%

10,

13,3%

	2)	wie 1) mit großem	26,	6%	25	,9%	13,	3%	13₅O%	11,8%
		Überscuß von 1,4-
Z) Ω		Dichlorbuten-2	26,	6%	25	,7%	13,	3%	12,9%	11,7%
30 O ΨΊ	3)	wie 2) unter Rück
J I		fluß erhitzt

13,3%

4) erfindungsgemäß unter Verwendung von 3,4-Dichlorbuten

5) wie 4)

Ξ3 6) wie 4) I 7) wie 4)

12,4% 13,9%

13,0%

14,1% ·

12,9% 14,0%

17,5%	17,7%	0,4%	17,5%	17,7%	17,3%
17,5%	17,1%	2,1%	17,5%	17,1%	15,0%
17,5%	17,1%	1,0%	17,5%	17,1%	16,1%
17,5%	16,1%	0,2%	17,5%	16,1%	15,95^

tn

Perner bestätigen die Bestimmungen des prozentualen Stickstoffgehalts bei dem erfindungsgemäßen Produkt, daß es sich um ein 2:1 quaternäres Ammonium-addukt handelt. In Tabelle 2 ist ein Vergleich des berechneten und erhaltenen prozentualen Stickstoffs für das erfindungsgemäße Produkt und das 1:1 quaternäre Ammonium-addukt nach Beispiel 1 der PR-PS 1 363 240 angegeben.

Tabelle 2

Stickstoff Stickstoff

berechnet erhalten

Beispiel 1 der

PR-PS 1 363 240 21,1% 22,6%

erfindungsgemäß 27, .6% 27,

Das kernmagnetische Resonanzspektrum und die Infrarotanalyse bestätigen, daß das erfindungsgemäße Produkt ein 2:1 quaternäres Ammonium-addukt ist, das vermutlich durch den oben angegebenen Umlagerungsmechanismus erhalten worden ist. Diese Daten zeigen erstens das Fehlen von monosubstituierten Äthylen- oder Vinylgruppen und zweitens eine hohe Symmetrie um die Doppelbindung. Diese beiden Strukturmerkmale bestätig:en, daß das Produkt vollständig oder nahezu vollständig aus dem symmetrischen 2:1 Addukt besteht. Durch diese Verfahren kann das Vorliegen unbedeutender Mengen eines 1:1 Adduktes jedoch nicht vollständig ausgeschlossen werden.

Durch die Elementaranalyse für organisch gebundenes Chlor, ionisches Chlor und Stickstoff und das kernmagnetische Resonanzspektrum und das IR-Spektrum

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konnte gezeigt werden, daß das erfindungsgemäße Produkt nahezu vollständig, wenn nicht vollständig, aus dem symmetrischen 2:1 quaternären Ammoniumprodukt von 3,4-Dichlorbutin-1^un(fiexamethylentetramin besteht> das heißt 1,1'-(2-Butylen)-bis-(3,5,7-t riaza-1-azoniaadamantan-chlorid).

Antimikrobiotische ^; Wirksamkeit des Produktes:

Das 2:1 quaternäre Ammonium-addukt von Hexamethylentetramin und 3,4-Dichlorbuten-1 ist ein wirksameres antimikrobiotisches Mittel als das 1:1 quaternäre Ammonium-addukt der US-PS 3 228 829 und der PR-PS 1 363 240. Die höhere Wirksamkeit beruht auf der Tatsache, daß zwei Hexamethylentetraminkerne in dem erfindungsgemäßen Produkt vorhanden sind^ die beide bei der Zersetzung Formaldehyd freisetzen. Folglich ist die gleiche Gewichtsmenge d-es 2:1 quaternären Ammonium-adduktes nach der Erfindung wirksamer als antimikrobiologisches Mittel als die gleiche Gewichtsmenge eines 1:1 Adduktes· In diesem Zusammenhang deutet wirksamer, daß unter der Voraussetzung ,daß erstens die Menge des quaternären Ammonium-adduktes_fdie angewandt wird,und zweitens die Geschwindigkeit der Formaldehyd-Freisetzung gleich sind die antimikrobiologische Wirksamkeit des erfindungsgemäßen 2:1 quaternären Ammonium-adduktes langer anhält, da das 2:1 Addukt Formaldehyd eine wesentlich längere Zeit freisetzt. Folglich ist die gleiche Menge des erfindungsgemäßen 2:1 quaternären Ammonium-adduktes imstande, mehr Mikroorganismen zu bekämpfen.

Ferner ist das erfindungsgemäße 2:1 Addukt aus Hexamethylentetramin und 3,4-Dichlorbuten-1 weniger

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toxisch als die bekannten 1:1 Addukte. Zum Beispiel zeigt ein Vergleich der toxikologischen Eigenschaften des erfindungsgemäßen 2:1 Adduktes sowohl mit dem 1:1 Addukt des Beispiels 1 der PR-PS 1 363 240 als auch mit dem 1:1 Addukt aus Hexamethylentetramin und 1,3-Dichlorpropen nach der US-PS 3 228 829 (Dowicil 100 und 200), daß das 2:1 Addukt ein wesentlich günstigeres toxikologisches Profil "besitzt.

Tabelle 3 zeigt diese Säten für akute dermale und

akute orale LD™ Versuche» Sowohl die Versuche zur 50

Bestimmung der akuten oralen 1"Dc₀ ^a^^s auch zur Bestimmung der akuten dermalen LD™ wurden nach üblichen Standardverfahren durchgeführt.

!tabelle 3

Akute Akute

Produkt ο raüe LD₁-Q dermale I'D™

aus

1:1 Addukt Hexamethylentetramin und 1,-3-Dichlorpropen 745 mg/kg * 540 mg/kg **

aus

1:1 Addukt Hexamethylentetramin und 1,4-Dichlorbuten -2 1,6 g/kg 2,0 g/kg

2:1 Addukt aus Hexamethylentetramin und 3»4-Dichlorbuten-1 3,4 g/kg 8,0 g/kg *Daten von Dow Chemical für Dowicil 100

**Daten von Dow Chemical für Dov/icil 200 Aus den Daten der Tabelle 3 geht hervor, daß das erfindungsgemäße 2:1 Addukt von Standpunkt der Toxizität aus wesentlich besser ist als die bekannten 1:1 Addukte.

Verwendung des Produktes als antimikrobiotisches · Mittel; Das erfindungsgemäße 2:1 quaternäre Ammonium-addukt ist

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- 1-1 -

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ein wasserlösliches, nicht metallhaltiges > nicht phenolisches, antimikrobiotisches Mittel,

das wirksam ist gegen ein breites Spektrum gram positiver und g_ramnegativer Mikroorganismen. Bs ist "besonders geeignet als nikrobiotisches · Mittel in vielen Systemen auf der Grundlage von Wasser, wie Latexanstrichmittel, Harzemulsionen, Klebeζement, Bindemitteln, Klebemitteln, dispergierten Pigmenten und Farbstoffen und anderen ähnlichen wässerigen Gemischen.

Das erfindungsgemäße 2:1 quaternäre Ammoniumprodukt kann bei der Herstellung und Lagerung von Systemen angewandt werden die gegen eine Zerstörung durch Mikroorganismen wie übliche Bakterien empfindlich sind. Me genaue Konzentration des Adduktes während der Anwendung hängt von einer Anzahl von Paktoren ab, wie der Dauer der Lagerung, der Lagerungstemperatur usw.«Konzentrationen im Bereich von 0,05 bis 0,20 $ bezogen auf das Gewicht des Gemisches haben sich jedoch im allgemeinen als wirksam erwiesen. Es ist jedoch zu bemerken, daß die minimale Hemmkonzentration gegenüber üblichen Bakterien hier viel geringer ist als der für kommerzielle Zwecke empfohlene Bereich.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert

Beispiel 1

In einen ein Liter Kolben der mit Rührer, Thermometer, und Rückflußkühler versehen war, wurden die folgenden Bestandteile gegeben:

Chloroform 600 ml Hexamethylentetramin 70 g

3,4Dichlorbuten-1 125 g Natriumcarbonat 10 g

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Das Reaktionsgemisch wurde 30stunden unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde dreimal mit insgesamt 750 ml Chloroform gewaschen und dann an der Luft getrocknet. Die theoretisch berechnete Ausbeute beträgt 111 g, während die tatsächlich erhaltene Menge 108 g war.

Beispiel 2

In einen zwei Liter Autoklaven v.urden unter Rühren die folgenden Substanzen gegeben:

Chloroform 1 020 ml

Hexamethylentetramin 119 g
butyliertes Hydroxy-toluol 0,184 g 3,4-Dichlorbuten-1 212,5 g Natriumcarbonat 8,5 g

Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden auf 80⁰C

gehalten, wobei ein Höchstdruck von 0,84 kg/cm (12 psi) auftrat. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde dann dreimal mit je 350 ml Chloroform gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz in einen Vakuumofen von 40⁰C gegeben. Die theoretische Ausbeute beträgt 180,5 g, die erhaltene Ausbeute 166 g.

Beispiel 3

In einen ein Liter Eiben, der mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler versehen war, wurden die folgenden Substanzen gegeben:

Perchloräthylen 600 ml

3,4 Dichiorbuten-1 125 g

Hexamethylentetramin 70 g

Natriumcarbonat 10 g

509825/1012 - ^

Das Reaktionsgemisch wurde 25 Stunden auf 75°C erhitzt· Das Gemisch wurde abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde viermal mit je 250 ml Per— chloräthylen gewaschen und an der Luft getrocknet. Die theoretische Menge des erhaltenen Produkts beträgt 111 g, die tatsächlich erhaltene Menge 104 g.

Beispiel 4

Es konnte gezeigt werden, daß das erfindungsgemäße Produkt eine besonders hohe antibiotisehe Wirksamkeit zur Konservierung von Latex und Emulsionsanstrichmitteln besitzt. Im Folgenden ist ein spezielles Anstrichmittel beschrieben:

In ein 3,8 Liter (1 Gallon) Gefäß aus Bfcorrosionsfreiern Stahl» das mit einem scherenartlgen Rührer versehen war, wurden die folgenden Bestandteile nacheinander gegeben:

Wasser	Antisehaum-Mittel	849	g
anioniseh.es Dispersionsmittel	Äthylenglykol	18	g
Kallumtripolyphospha te	erf.gem 2:1 Addukt	• 4	1/2 g
nichtionisches oberflächenaktives	iEItandioxId
Mittel	EIgment-Streckmittel	6	g
6	g
60	g
3,	6 g
750	g
450	g

In einem gesonderten 100 ml Becherglas wurde das folgende ¥orgemisch hergestellt:

Hyöroxyäthyleellulose 9 g

Siippluxig-Lösungsmittel 24 g

Dieses Vorgemisch wurde dann unter Rühren zu dem obigen Gemisch gegeben, so daß nicht zuviel luft aufgenommen wurde. Zu dem gesamten Gemisch wurden 1 401 g einer Vinyl-Acryl-Harz-Emulsion gegeben und das Ganze zehn Minuten gemischt.

Das wie oben hergestellte Anstrichmittel wurde auf seine antibakteriellen Eigenschaften untersucht,

indem ein 5?eil davon mit ungefähr 10 Organismen pro ml Pseudomonas aeruginosa beimpft wurde. Die Proben waren innerhalb von 24 Stunden nach dem Beimpfen wieder steril und blieben über neun Monate steril, während/denen die Untersuchung unterbrochen

i
wurde. Durch die Zugabe des erfindungsgemäßen Mittels konnte das Anstrichmittel gegen den Angriff einer durch Mikroorganismen verursachten Verunreinigung geschützt werden wobei die Viskosität, Stabilität und Anwendbarkeit des Anstrichmittels erhalten blieben.

Beispiel 5

Im Folgenden ist die Rezeptur für ein Öl-Haarwasser angegeben:

Seil A

Petroleum 5,5 $>

Mineralöl 35,0 %

Bienenwachs 4,5 ^ von lanolin abgeleiteter

Emulgator 4,0 #

nichtionischer Emulgator 2,0 $

Teil B

Wasser 48,3 $

geil G

erfindungsgemäßes 2:1 Addukt 0,2 $>

- 15 509825/1012

Teil A wurde auf 75°C erhitzt, Teil B auf 70⁰C. Die zu untersuchende Verbindung (Teil C) wurde in Teil B gelöst und die entstehende Lösung zu Teil A unter kräftigem Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde bei 45⁰C mit Duftstoffen versehen und bis zum Abkühlen gerührt.

Die mikrobiatische ; Stabilität des Mittels wurde nach 6 Monaten bei 35°C untersucht. Beim Beimpfen mit Bakterienkulturen zeigte sich, daß das Mittel noch gegenüber einem bakteriellen Angriff stabil war.

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Claims

Patentansprüche

1.) 2:1 quaternäres Ammoniumaddukt aus Hexamethylentetramin und 3,4-Dichlorbuten-1·

. 2.)
ν

Verfahren zur Herstellung des Adduktes nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet , daß man 3,4-Dichlort>uten-1 mit Hexamethylentetramin bei einer !Temperatur unter ungefähr 130⁰O in einem inerten organischen Lösungsmittel, in dem das Addukt im wesentlichen unlöslich ist» umsetzt·

3·) Verwendung des Adduktes nach Anspruch 1 als antimikrobiotisches Mittel.

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