DE2418499C2 - Verfahren zur Herstellung von α-6-Desoxytetracyclin - Google Patents

Description

OH O

(D

und ihrer SäureadditionssaJze, worin X Wasserstoff, -' Chlor oder Fluor bedeutet, in einem eine katalytische Menge Rhodiummetall und eine gegebenenfalls gebundene Säure enthaltenden inerten Medium bei einer Temperatur von etwa 0° bis 10O⁰C und einem Druck von etwa Atmosphärendruck bis etwa -"> 137 bar, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung zusätzlich in Gegenwart von etwa 2 bis 10 Molen je Mol Rhodiummetall, einer Verbindung der allgemeinen Formel Il

R₁R₂RiP

(H)

durchführt, worin R| und R₂ gleich oder verschieden sind und Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeuten, wobei der Substituent Halogen, niederes Alkoxy, Dimethylamino oder niederes Alkyl ist; Rj dem Rest Ri entspricht, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet und daß man die Säure in einer Menge von etwa 1 bis 2,0 Molen freie Säure pro Mol Tetracyclinbase oder stattdessen etwa 0,1 bis 1,0 Mol Zinn(ll)-chlorid je Mol Tetracyclinsäureadditionssalz verwendet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ausgangsmaterial verwendet, welches durch Dehalogenierung eine: Verbindung der Formel I mit X = Chlor oder Fluor mit Wasserstoff in Gegenwart einer katalytischen Menge Rhodiummetall in einem inerten Lösungsmittel bei etwa 0 bis etwa 60° C und einem Druck von etwa Atmosphärendruck bis etwa 137 bar ohne Abtrennung des Dehalogenierungsproduktes erhalten worden ist.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Zugabe des Phosphins noch eine weitere kutalytisehe Menge Rhodiumkatalysator zugesetzt wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3. dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von Säure /u Tetracyclin-Verbindung bei etwa 1.5 : 1 bis 2 : 1 liegt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure p-Toluolsulfonsiiure oder Chlorwasserstoff saure verwendet.

(>. Veifahri. n nach Anspruch 1, dadurch gekei, zeichnet, daß man cm Phosphin \cru endet, in de;.ι die Kc-stc Ri. Rj und Ri Phenyl oder 4-( hlorphcnyl sirul.

Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von a-ö-Desoxytetracyclin.

In der US-PS 32 00 149 wird u. a. eine neue Gruppe von Tetracyclinverbindungen beschrieben, die im allgemeinen als «-ö-Desoxytetracycline bezeichnet werden. Nach dem Verfahren der US-PS 32 00 149 wird ein ö-Desmethyl-ö-desoxy-B-methylentetracyclin in einem inerten Lösungsmittel unter Bildung eines Gemisches, das das entsprechende a-ö-Desoxytetracyclin und das entsprechende ß-ö-Desoxytetracyclin enthält, mit einem Rhodium enthaltenden Edelmetall Katalysator hydriert. Dieses Reaktionsgemisch wird dann getrennt, um das gewünschte α-Isomere zu erhalten. Als Reaktionsmedium kann auch verdünnte wäßrige Salzsäure verwendet werden.

Unter bevorzugten Betriebsbedingungen kann nach dem bekannten Verfahren im allgemeinen ein Gemisch von α-Isomeren zu /!-Isomeren bis zu einem Verhältnis von etwa 1 :1 erhalten werden. Die Gesamtausbeute überschreitet 60% nicht. Im Hinblick auf die Tatsache, daß die α-Isomeren, insbesondere a-6-Desoxy-5-oxytetracyclin, eine höhere Wirkung besitzen als die entsprechenden ^-Isomeren, ist eine Verbesserung des Verhältnisses von α- zu /!-Isomeren ohne wesentliche Verminderung der Ausbeute von erheblicher technischer Bedeutung.

Ein verbessertes Verfahren zur katalytischen Hydrierung von ö-Desmethyl-ö-desoxy-e-methylentetracyclinen mittels eines Edelmetalls, wobei ein verbessertes Verhältnis von α- zu /Msomeren und eine erhöhte Ausbeute erhalten werden, ist in der US-PS 34 44 198 beschrieben. Bei diesem Verfahren wird die Umsetzung in Gegenwart eines mit Kohlenmonoxid, Chinolinschwefelderivaten oder einem Thioharnstoffderivat vergifteten Edelmetallkatalysators durchgeführt. Die erhaltenen Ausbeuten von a-ö-Desoxytetracyclin sind jedoch noch nicht befriedigend. Die Empfindlichkeit von Metallkatalysatoren gegenüber Giften ist von Maxted (Advan. Catalysis 3,129,1951) herausgestellt worden.

Viele Verbindungen von Elementen der Gruppen VA und VIA des Periodensystems der Elemente, einschließlich Stickstoff-, Phosphor-, Sauerstoff- und Schwefelverbindungen, sind als Katalysatorgifte erörtert worden.

Die Hydrierung von ungesättigten Kohlenwasserstoffen (Acetylenen und Olefinen) in inerten homogenen flüssigen Medien mit Wasserstoff in Gegenwart einer gelösten nullwertigen Palladium- oder Platin-Verbindung, die eine oder mehrere Phosphinlipanden enthält, wird in der US-PS 34 63 830 beschrieben. Die nullwertigen Palladium- oder Platinverbindungen werden durch Reduktion von zweiwertigen Palladium- oder Platinverbindungen mit Hydrazin, im allgemeinen in Gegenwart eines Überschusses von tertiärem Phosphin hergestellt.

Die DE-OS 23 08 227 beschreibt die Herstellung von (Vb-Desoxytctracyclinen durch homogene katalytische Hydrierung unter Verwendung von Tris-(triphenylphosphinj-rhodiumehlorid als Katalysator. Der Katalysator kann zuvor hergestellt oder in dem Reaktionsgemisch (in situ) gebildet werden durch Lösen von Rhodiumchlorid und Triphenylphosphin oder ein.?s anderen l.igandcn in einem geeigneten Lösungsmittel gemeinsam mit dem beireffenden b-Desmeth\ l-b-dcsoxy-b-methylcnteiraeydinausgangsmaierial vor Iu η füllten von Wasserstoff. Wird der Katalysator in situ hergestellt, führen Molverhältnisse von Triphenylphosphin oder eines anderen Liganden /u Rhodium (das zunächst als Rhodiumehiorid vorhanden ist) von

weniger als 1 :1 zur Bildung von Niederschlägen von Metall in gepulverter Form, welches als heterogener Katalysator unter bevorzugter Bildung des /?-Epimeren anstelle des gewünschten «-Epimeren wirkt. Molverhältnisse von Triphenylphosphin oder einem anderen Liganden zu Metall von mehr als 3:1 führen zu homogenen Katalysatoren, welche eine unvollständige Umwandlung des Ausgangsmaterials und verminderte Ausbeuten an dem gewünschten Produkt ergeben.

Die homogene katalytische Hydrierung von exocyclischen Methylengruppen unter Anwendung von Tris-(triphenylphusphin)-rhodiumchlorid als Katalysator in Methylencyclohexanen (Augustine u. a., Ann N. Y. Acad. Sei. 158, 482-91, 1969) Coronopilin (Ruesch u. a., Tetrahedron 25, 807 — 11, 1969) und in einem Zwischen- ι produkt bei der stereoselektiven Gesamtsynthese von Seychelen (Piers u. a., Chem. Communs. 1069-70, 1969) ist beschrieben worden. Aus diesen Befunden konnte das erfindungsgemäße Verfahren, bei dem Rhodiummetall, Phosphin und freie Säure bzw. Zinn(II)-chlorid im ^: Reaktionsgemisch vorliegen, nicht abgeleitet werden. Unvorhersehbar waren auch die hohen Ausbeuten an gewünschten α-6-Desoxytetracyclin.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von α-6-Desoxytetracyclin durch katalytische Hydrie- rung einer Tetracyclinbase der allgemeinen Formel I

OH H N(CH₃)₂

und ihrer Säureadditionssalze, worin X Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeutet, in einem eine katalytische Menge Rhodiummetall und eine gegebenenfalls gebundene Säure enthaltenden inerten Medium bei einer Temperatur von etwa 0° bis 100^cC und einem Druck von etwa Atmosphärendruck bis etwa 137 bar ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung zusätzlich in Gegenwart von etwa 2 bis 10 Molen, je Mol Rhodiummetall, einer Verbindung der allgemeinen Formel II

R₁R₂R₃P

(Π)

durchführt, worin Ri und R₂ gleich oder verschieden sind und Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeuten, wobei der Substituent Halogen, niederes Alkoxy, Dimethylamino oder niederes Alkyl ist; R3 dem Rest Ri entspricht, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, und daß man die Säure in einer Menge von etwa 1 bis 2,0 Molen freie Säure pro Mol Tetracyclinbase oder statt dessen etwa 0,1 bis 1,0 Mol Zinn(II)-chlorid je Mol Tetracyclinsäureadditionssalz verwendet.

Nach beendeter Hydrierung wird das gebildete Gemisch von <x- und ^-Verbindung nach üblichen Verfahrensweisen gewonnen, wobei der Katalysator enifernt und das Gemisch aus dem Lösungsmittelmedium isoliert wird. Dieses Gemisch wird dann chromatographisch oder auf andere Weise getrennt. Zum Beispiel kann Sulfosalicylsaure zugegeben werden, um hauptsächlich das «-Isomere auszufällen, wie es in J. Am. Chem. Soc Bd. 84, 2643-51 (1963) beschrieben ist. Eine typische Verfahrensweise zum Abtrennen bzw. Isolie- > ren ist in den nachfolgenden Beispielen enthalten.

Der Ausdruck »inertes Lösungsmittel« bezieht sich auf ein Medium, das ein Lösungsmittel oder ein geeignetes Suspendiermittel für das 6-Methylentetracyclin ist, das unter den Hydrierungsbedingungen beständig ist und die Wirksamkeit des Katalysators nicht nachteilig beeinflußt oder mit dem Antibiotikum reagiert. Polare organische Lösungsmittel sind im allgemeinen geeignet, und zu diesen gehören die in den US-PS 32 00 149 und 34 44 198 aufgeführten. Wie bei den in diesen Patentschriften beschriebenen Verfahren sind basische Medien ungeeignet, weil diese eine Zersetzung fördern können, wodurch die Ausbeute an dem gewünschten Produkt verringert wird. Ausgezeichnete Ergebnisse werden mit vielen Reaktionsmedien erhalten, zu denen Methanol, Äthanol, Methyläthylketon, Dioxan, Formamid, Monoalkyl- und Dialkylformamide mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, wie

N-Methylacetamid,
N,N-Dimethylacetamid,
N-Methyl-N-acetylformamid oder
Ν,Ν-Diäthylacetoacetamid,
Pyrrolidon, N-Methyl-2-pyrrolidon,
Methyl-1 -methyl^-pyrrolidon^-carboxylat,
Äthylenglykol, Propylenglykol,
2-Methoxyäthanol,2-ÄthoxyäthanoI,
Acetonitril, Essigsäure,
Tetramethylharnstoff, Tetrahydrofuran und
y-Butyrolacton

gehören.

Gemische aus diesen Lösungsmitteln können ebenfalls verwendet werden. Zu bevorzugten Lösungsmitteln für die Umsetzung gehören Methylformamid, N-Methylacetamid, Methyl-l-methyl-2-pyrrolidon-4-carboxylat und Tetramethylharnstoff, und besonders bevorzugt sind Methanol und N-Methyl-2-pyrrolidon. Diese Lösungsmittel ergeben häufig die besten Resultate, wenn sie 5 bis 80 Vol.-% Wasser enthalten.

Diese vorstehenden Lösungsmittel haben folgende Vorzüge:

(1) Rhodiummetall, auch vor Zugabe des Phosphins, bleibt in diesen Mitteln relativ beständig. Es empfiehlt sich jedoch, das Phosphin sofort einzutragen, wenn ein Lösungsmittel, wie Methanol, verwendet wird, um die Möglichkeit auszuschalten, daß sich der Katalysator zersetzt.

(2) Auf dem Gebiet der Katalysatoren ist bekannt, daß unterschiedliche Partien von dem gleichen Katalysator hinsichtlich der vorgesehenen Funktion eine wechselnde Leistung zeigen. Die angeführten Mittel führen jedoch, wie gefunden worden ist, zu gleichbleibend hohen Produktausbeuten, und zwar auch mit sogenannten schlechteren Katalysatorpartien.

(3) Die erhöhte Löslichkeit der Ausgangsstoffe in vielen dieser Lösungsmittel erlaubt häufig die Anwendung besonders hoher Konzentrationen des Ausgangsmaterials, d. h. bis zu 30 Gew.-% und höher.

(4) Diese Lösungsmittel führen bei relativ niedrigen Gewichtsverhältnissen von Katalysator zu Aus-

gangsmaterial häufig bei Gewichtsverhältnissen von etwa 1 :2 und niedriger, zu optimalen Ergebnissen.

(5) Eine besonders hohe Umwandlung des Ausgangsmaterials, hohe Ausbeuten an a-Isomeren und eine bevorzugte Bildung von λ-Isomeren werden durch diese Mittel erzielt.

(6) Das «-Isomere hoher Qualität kann leicht isoliert werden.

Im .allgemeinen sind Temperaturen von etwa 0⁰C bis etwa 100°C geeignet. Am unteren Ende dieses Bereichs. z. B. unter etwa 10⁰C, ist die Umsetzung zu langsam, um von praktischem Wert zu sein. An dem oberen Ende dieses Bereichs, z. B. bei etwa 95⁰C oder höher, findet eine Zersetzung von Reaktionsteilnehmern und Produkten statt. Temperaturen von etwa 25°C bei etwa 90'C werden bevorzugt. Innerhalb dieses Bereichs wird eine Temperatur von etwa 70⁰C bis 90⁰C besonders bevorzugt.

Das verwendete Rhodiummetall kann vom Trägerkatalysator- oder Nichtträgerkatalysatortyp sein. Zu Beispielen für geeignete Katalysatorträger gehören Kohlenstoff, Kieselsäure, Tonerde bzw. Aluminiumoxid und Bariumsulfate. Das Rhodium wird vorzugsweise in Trägerkatalysatorform verwendet, z. B. als Rhodiumauf-Kohle, Rhodium-auf-Bariumsulfat, Rhodium-auf-Bariumcarbonat und Rhodium-auf-Tonerde. Eine besonders bevorzugte Form ist 5% Rhodium-auf-Kohle Beste Ergebnisse werden im allgemeinen mit etwa 0,0001 bis 2 Gewichtsteilen Katalysator (Metall), auf Trockenbasis, je Teil Ausgangsverbindung erzielt, obwohl höhere oder niedrige Verhältnisse ebenfalls mit Erfolg angewandt werden können. Im allgemeinen kann ein Molverhältnis von Katalysator zu 6-Methylentetra- > cyclinverbindung von 1 :3 benutzt werden. Rhodiumauf-Kohle. der bevorzugte Katalysator, ist im Handel als 50%iges nasses Gemisch (mit Wasser), das 5% Rhodium-auf-Kohle (Trockenbasis) enthält, erhältlich und wird zweckmäßigerweise in dieser Form benutzt. ^

Der während der Hydrierung angewandte Druck kann von Unteratmosphärendruck bis zu 137 bar reichen oder noch höher liegen, wenn eine geeignete Vorrichtung zur Verfügung steht. Unteratmosphärendrücke bis zu 133 mbar oder noch niedriger können mit ^: Erfolg angewandt werden, doch werden wegen der Reaktionsgeschwindigkeit zweckmäßigerweise Wasserstoffdrücke von 0,98 bar oder höher im allgemeinen bevorzugt. Im allgemeinen sind Drücke, die bis zu etwa 68.7 bar reichen, günstig, weil sie die Hydrierung innerhalb einer angemessenen Zeitspanne fördern.

Die zu reduzierenden 6-Methylentetracyclinverbmclungcn können in amphoterer Form, in der Form von mehrwertigen Metallsalzkomplcxcn (z. B. von Calcium, Barium, Zink, Magnesium) oder Säureadditionssalzen ~" der Verbindungen vorliegen. Unter den pharmazeutisch geeigneten Salzen sind solche von Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Mctaphosphor-, Salpeter- und Salzsäure. Außerdem gehören dazu Salze von organischen Säuren. · ■ wie der Wein-, Essig-, Zitronen-, Malein-, Glykol-, Glukon-, Bernstein-, Arylsulfon-, z. B. p-Toluolsulfonuτιd Sulfos;ilicyhäure. Zu den pharmazeutisch ungeeigneten .Säureadditionssalzcn gehören solche \oti Fluorwasserstoff- und Perchlorsäure. Die b-Methylentciracyclinverbindungen (Formel I) werden vorzugsweise als Säureadditionssalze verwendet. Die bevorzugten Salze siiitl die I Ivdrochloride, Sulfosalicyiate, p-Toluolsulfonate. Perchlorate, und Perborate.

Die Salze können zuvor gebildet werden oder in situ durch Zugabe einer äquimolaren Menge der geeigneten Säure zu dem Reaktionsgemisch, das die 6-Methylentetracyclinbase enthält, hergestellt werden. Es ist beobachtet worden, daß die Geschwindigkeit der Hydrierungsreaktion und die Ausbeute an dem gewünschten ix-Epimeren durch Vorliegen eines Säureüberschusses gegenüber derjenigen Menge, die zur Bildung eines Säureadditionssalzes mit dem 6-Methylentetracyclin erforderlich ist. überraschend verbessert werden. Ein Molverhältnis von Säure zu o-Methylentetracyclinbasc über 1:1 übt einen fördernden Effekt auf die Reaktionsgeschwindigkeit und die Ausbeute aus. Die überschüssige Säure, d. h. die Säuremenge, die über der zur Bildung des Säureadditionssalzes von der 6-Meihylentetracyclin'oase erforderlichen liegt, kann gleich oder verschieden sein von der, die zur Bildung des Säureadditionssalzes von dem 6-Methylentetracyclin erforderlich ist. Ein wesentliches Merkmal ist, daß die gesamte vorhandene Säure einem Gesannmolverhältnis von Säure zu Methylentetracyclinbase von 1,1 zu 2.0 entspricht. Gesamtmolverhältnisse von Säure j:u 6-Methylentetracyclinbase von etwa 1,5 bis etwa 2,0 werden bevorzugt. p-Toluolsulfonsäure und Chlorwasserstoffsäure sind besonders geeignet.

Andere Substanzen haben ebenfalls einen reaktionsfördernden Effekt. Außer den oben angegebenen Säuren übt, wie festgestellt worden ist, auch Zinndichlorid eine ausgesprochen günstige Wirkung aus. die sogar über derjenigen liegt, die mit den oben angegebenen Überschüssen von Säuren erzielt wird. Unter einer gegebenen Reihe von Bedingungen ist die Verwendung von Zinn(ll)-chlorid wirksamer bei der Förderung der Reaktion als p-Toluolsulfonsäure.

Bei diesem verbesserten Verfahren geeignete Phosphine sind solche der allgemeinen Formel Il

R₁R₂R₁P

(H)

worin jeweils Ri und R₃ Phenyl oder substituiertes Phenyl sind, wobei der Substituent Halogen, niederes Alkoxy, Dimethylamine oder niederes Alkyl ist, und R₃ gleich Ri oder Wasserstoff oder niederes Alkyl ist. Das bevorzugte Phosphin ist Triphenylphosphin, wegen der leichten Erhältlichkeit dieses Phosphins und daher der relativen Wirtschaftlichkeit gegenüber anderen, hier angegebenen Phosphinen. Die Ausdrücke »niederes Alkoxy« und »niederes Alkyl« erfassen Alkoxy- und Alkylgruppen mn 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen.

Das als Ausgangsstoff verwendbare 6-Dinicthyl-6-inethylentetracyclin der Formel I mit X gleich Wasserstoff ist eine bekannte Verbindung. Die Herstellung dieser Verbindung durch 1 la-Dehalogenieruny des entsprechenden 1 la-Halogen-ö-desmethyl-ö-methylentetracyclins durch chemische oder katalytischc Reduktion wird in ]. Am. Chem. Soc, Bd. 85.3943-53 (1963) und in den US-PS 29 84 646 und 31 83 267 beschrieben. Das dort bevorzugte Verfahren betrifft die katalytisch^ Reduktion der 1 la-Chlordprivate in einem bei Umsetzung inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Edelinetallkatalysators, z. B. von Palladium und vorzugsweise Rhodium, bei einer Temperatur von etwa 0° bis 60'C und einem Wasserstoffdruck von Atmosphärendruck bis Überatmosphärendrücken. Die bekannte Dehalogenierungsslufc erlaubt, wenn sie durch katalytische Reduktion in Gegenwart von Rhodium (in Form eines Tragerkatalysators oder Nichtträgerkatalysators)

durchgeführt wird, eine bequeme Verbindung mit dem erfindungsgemäßen katalytischen Hydrierungsverfahren der 6-Methylengruppe. Es wird also zunächst, wie bekannt, em I la-Halogen-, insbesondere einem 1 la-Chlor-6-desmethyl-6-methylentctracyclinsal/ (!chalogeniert und anschließend das die 1 la-Dehjlogenverbindung enthaltende Reaktionsgemisch mit Triphenylphosphin (oder einem anderen geeigneten vorstehend definierten Phosphin) und Rhodium-auf-Kohle versetzt. Das erhaltene Gemisch wird unter den angegebenen Bedingungen hydriert. Ein solches Verfahren hat den Vorteil, beide Stufen zusammen in einem Reaktionsgefäß durchzuführen. Das Rhodium kann dabei auf einmal oder stufenweise zugegeben werden, wie nachfolgend erläutert wird.

Bei dieser bevorzugten Ausführungsform hydriert man zunächst ein Säureadditionssalz des 1 la-Chlorderivats in Gegenwart von 5-%-Rhodium-auf-Kohle in einem bei der Umsetzung inerten Medium, z. B. Methanol, bei Drücken von Atmosphärendruck bis 137 bar und bei Temperaturen von etwa 0°C bis etwa 6O⁰C. Es wird genügend Wasserstoff eingeführt, um nur eine 1 !a-Dechlorierung zu erreichen. Die bevorzugten Salze des 1 la-Chlorderivats sind die p-Toluolsulfonat-. Perchlorat- und Perboratsalze. Diese Salze werden bevorzugt, weil, wie oben angegeben ist. solche Salze der 1 la-Dechlorverbindungen von besonderem Wert bei der nachfolgenden erfindungsgemäßen Hydrierung der 6-Methylengruppe sind. Andere brauchbare Salze für die 1 la-Dechlonerung sind die Hydrochloride und Sulfosalicylate.

Diese Verfahrensweise wird besonders für Umsetzungen im Großmaßstab bevorzugt, weil das Reaktions- ^cmisch der 1 iH-dechlonerten Verbindun¹⁷ ciänn einen Teil des für die Endhydrierungsstufe benutzten Katalysators enthält. Außerdem wird eine Säuremenge gebildet, die auf molarer Basis der in die l!a-Dehalogenverbindungen umgewandelten 1 la-Chlorverbindung äquivalent ist. so daß die Notwendigkeit entfällt, mehr Säure zuzusetzen. Es ist dann nur erforderlich, den restlichen Teil des Rhodiumkatalysators, vorzugsweise Rhodium-auf-Kohie. und ein geeignetes Phosphin, vorzugsweise Triphenylphosphin. zuzusetzen, um das Verfahren fortzuführen.

Ein weiterer Vorte:i ist der. daß nicht umgesetzte 1 la-Chlorverbindung in die erfindungsgemäße Verfahrensstufe gelangt, in der dann eine weitere Dehalogenierung neben der Hydrierung stattfindet.

Wenn das Verfahren in Form eines »Eintopf«-Verfahrens, beginnend mi: einem 1! a-Chlorderiva; der allgemeinen Formel i mit X=Chlor. durchgeführt wird.

Es ist vorteilhaft, das Rhodium jeder Stufe des Gesamtverfahrens zuzjgeben, wobei etwa 25% bis etwa 50% der Gesamtmenge in der 1 la-Dchalogenierungsstufe und der restliche Teil in der Hydrierungssuife ■ zugegeben werden.

Das Phosphin kann dem Reaktionsgemisch auch voider Dehalogenierung zugegeben werden. Doch sind die auf diese Weise erhaltenen Ausbeuten an 6-Desoxytetracyclinen im allgemeinen geringer als diejenigen, die

'' erhalten werden, wenn das Phosphin nach der Dehalogenierungsstufe zugegeben wird, d. h. nach der Reaktion von etwa 1 Mol Wasserstoff je Mol vorhandener I la-Halogentetracyclinverbindung.

Molverhaltnisse von Phosphin zu Rhodium von etwa 2 bis etwa 10 sind bei dem Verfahren der Erfindung geeignet Dns ^ünstigste Molverhültnis lieg! bei etwa 5 bis w. und das bevorzugte Molverhälmis betragt etwa .3 bis etwa 6 Mol Phosphin je Mol insgesamt angewendetes Rhodium.

' Zur Hersteilung des Ausgangsmaterials kann das 1 1a-Chlor-i)-desmethyl-6-desoxv-6-mcthylentetraeyclin auch durch behandlung mit einem tertiären Phosphin 1 la-dechlorieri werden. Sekundäre Phosphine oder tertiäre Phosphite können dabei ebenfalls verwendet

• werden. Tertiäre Arylphosphine. in denen die Arylgruppe Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, werden wegen der durch diese Mittel erzielbaren vorteilhaften Ausbeuten bevorzugt. Man behandelt das lla-Chlor-6-desmethyl-6-deso\y-6-methylentetraeyclin, im allgemeinen als Hydrochlorid- oder p-Toluolsulfonatsalz, weil dieses die Formen sind, in denen die 1 la-Chlorverbindungen im allgemeinen isoliert werden, in einem Molverhältnis von enva I bis etwa 3 Mol Phosphin je Mol 1 la-Chlorverbi'idiing. Die Reaktion wird in einem Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittel, z. B. Wasser und niederen Alkanolen (vorzugsweise Methanol oder Äthanol), bei einer Temperatur von etwa 20^cC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittelsystems in einem Zeitraum bis zu 3 Stunden durchgeführt. Dem die 1 la-Dehalogenverbindung enthaltenden Reaktionsgemisch werden dann erfindungsgemäß katalytische Mengen Rhouiuminelailkataiysalor und ein geeignetes Phosphin, wie es oben angegeben ist, zugegeben. Wasserstoff wird dann in das System eingeführt und die Hydrierung der 11 a-Dehalogenverbindung in der oben beschriebenen Weise ausgeführt.

Die Reaktionsgemische werden in einfacher Weise überwacht und untersucht, um das ungefähre Ausmaß der Umsetzung und die ungefähren Ausbeuten an x- und /?-lsomeren zu ermitteln, und zwar durch Dünnschichichromatographie auf Silikagelplatten, gepuffert

sehe Reduktion. Die benutzte Katalysatormengi.·. vorzugsweise 5% Rhodmm-auf-Kohie. ist eine katalytische Menge, welche der oben angegebenen Definition entspricht. Geeignete Lösungsmittel sind niedere Alkanoie. z. B. Methanol, Äthanol, sowie viele de- oben bei der Hydrierung der 6-Methylengruppe genannten Lösungsmittel.

Das Dehalogenierungsreaktionsgemisch wird dann vorzugsweise mit einem weiteren Rhodiumkatalysalor. z.B. 5% Rhodium-auf-Kohie, versetzt; die an diesem Punkt zugegebene Katalysatormenge kann stark variieren. z.B. vom 1- bis 50fachen der in der Dehalogenierungsstufe benutzten Menge.

In der Praxis verwendet man die 2- bis etwa 25fache Menge des in der Dehalogenierungsstufe verwendeten Rhodiumka^:alv-,aiors.

Lösungsmittelsystems Tetrahydrofuran-Wasser (95 : 5). Die Planen werden mit Ammoniak entwickelt und unter ultraviolettem Licht (366 nm) betrachtet. Eine genauere Bestimmung des Ausmaßes der Umsetzung unter der Ausbeute bei den Umsetzungen werden durch Hochdruck-Flüssig-Chromatographie erzieh. Die benutzte Säule ist eine Säule von 2 m χ 2,1 mm, die mit einem quarternären Ammoniumsalz eines substituierten Methacrylatpoiymerisats gefüllt ist, das in einer Menge von 1 3ew.-% auf sphärischen Kieseisäurehaltigen Teilchen definierter Oberfläche und Porengröße als Überzug aufgebracht worden ist.

Das L:)sungsmittelsystem besteht aus 0,001 molarer Äthylenc:amintetraessigsäure . und 0,005mo]arem Natriumacetat. eingestellt mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 6,0. Ein Druck von 0,5 ml je Minute wird

angewandt. Das Instrument hat ein Injektionsvcntil von 12 nm.

Beispiel 1

Ein Pan-Kessel wurde mit 5% Rhodium-auf-Kohle (2,88 g von 50%igem nassem Material, 0,70 m Mol Rhodium), Triphenylphosphin (0,55 g. 2,1 mmol) und N-Methyl-2-pyrrolidon (10 ml) beschickt. Das Gemisch wurde eine halbe Stunde bei 70⁰C unter Stickstoff und einem Druck von 0,7 bar geschüttelt. Danach wurde eine Aufschlämmung des ö-Dcsmethyl-ö-desoxy-ö-methylen-S-hydroxytetracyclinhydrochlorids (3,70 g,

7,7 mmol) und Zinndichlorid (0,329 g, 1,5 mmol) in N-Methyl-2-pyrrolidon (40 ml) in den Kessel mittels eines Spritzgeräts eingetragen. Der Kessel wurde dann mit Wasserstoff unter einem Druck von 3,5 bar gefüllt und über Nacht bei 70⁰C 18 Stunden geschüttelt. Mittels Dünnschichtchromatographie wurde festgestellt, daß die Reaktion beendet war, und es wurden 96% λ- und 4% /J-e-Desoxy-S-hydroxytetracyclin erhalten.

Die Dünnschichtchromatographie wurde auf Silikagelplatten durchgeführt. Die Platten wurden Präpariert, indem auf sie bis zur Sättigung ein Phosphat-Zitronensäure-Puffer mit einem pH-Wert von 6 aufgesprüht wurde und die Platten dann getrocknet wurden. Ein System von 95% Tetrahydrofuran und 5% Wasser wurde zugegeben die Platten wurden in Ammoniak entwickelt und unter ultraviolettem Licht (366 nm) betrachtet. In diesem System hat 6-Desmethyl-6-desoxy-ö-methylen-S-hydroxytetracyclin einen Rf-Wert von 0,31, 6-a-5-Hydroxytetracyclin einen Rf-Wert von 0,50 und 6-j3-5-Hydroxytetracyclin einen Rf-Wert von 0,25.

Ein bekanntes Gemisch von den vorstehend genannten Verbindungen wurde zum Vergleich der Dünnschichtchromatographie unterworfen.

Beispiel 2

Ein Parr-Kessel wurde mit 5-%-Rhodium-auf-Kohle (0,572 g, 50%iges nasses Material, 0,14 mmo! Rhodium), Triphenylphosphin (0,113 g, 0,43 mmol) und 1,26 nil konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und dann mit einer Lösung von e-Desmethyl-e-desoxy-G-methylen-S-hydroxytetracyclinhydrochlorid (3,39 g, 7,0 mmo!) in Methanol (35 ml) mit einem Gehalt von 7,0 mmol ρ-Toluolsulfonsäure beschickt. Der Kessel wurde dann mit Wasserstoff unter einen Druck von 3,3 bar gesetzt und über Nacht bei 75°C 20 Stunden geschüttelt. Die Dünnschichtchromatographie ergab, daß vorherrschend «-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin und nur Spuren des Ausgangsmaterials und des 6-/?-Epimeren vorhanden waren.

Beispiel 3

Ein Autoklav aus korrosionsfestem Stahl wurde mit 2,88 g 5-%-Rhodium-auf-Kohle (50%iges nasses Material 0,70 mmol Rhodium), Tri-(4-chlorphenyl)-phosphin (0,76 g, 2,1 mmol) und einer Lösung von 6-Desmethyl-O desoxy-ö-methylen-S-hydroxytetracyclin (33,9 g,

70,0 mmol), in 360 cm³ mit einem Gehalt von 70,0 mmol ' p-Toluolsulfonsäure beschickt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasserstoffgas unter einen Druck von 12,8 bar gesetzt, die Temperatur wurde auf 75° C eingestellt und das Reaktionsgemisch 17 Stunden gerührt. Die Hochdruckchromatographie des Reaktionsgemisches ergab, daß 81% <x-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin und 1,6% jS-Epimeres vorhanden waren. Die Zugabe von 340 cm³ einer 10%igen wäßrigen Lösung von 5-Sulfosalicylsäure ermöglichte die Isolierung von tt-e-Desoxy-S-hydroxytetracyclin in Form des 5-Sulfosalicylsäuresalzes in 80%iger Ausbeute.

Beispiel 4

Ein Parr-Kessel wurde mit 5-%-Rhodium-auf-Kohle (2,88 g, 50%iges nasses Material, 0,70 mmol Rhodium) und Tri-(4-chlorphenyl)phosphin (0,76 g, 2,1 mmol) in 13cm^J Methanol beschickt. Das Gemisch wurde eine halbe Stunde bei 62⁰C unter Stickstoffatmosphäre geschüttelt. Am Ende dieser Zeitspanne wurde eine Lösung von 3,39 g (7,0 mmol) 6-Desoxy-6-desmethyl-6-methylen-S-hydroxytetracyclinhydrochlorid in 37 cm³ Methanol mit einem Gehalt von 7,0 mmol p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Der Kessel wurde dann mit Wasserstoff unter einen Druck von 3,3 bar gesetzt und über Nacht Ί8 Stunden bei 75"C geschüttelt. Hoehdruck-Flüssig-Chromatographie (HPLC) ergab, daß 80% «-ö-Desoxy-S-hydroxytetracyclin und 1,5% 6-^-Epimeres vorhanden waren a-6-Desoxy-5-hydroxytetracycün kann in 78%iger Ausbeute in Form des S-Sulfosalicylsäuresalzes isoliert werden.

Beispiel 5
Ausgangsmaterial (US-PS 32 00 149)

Ein 500 ml-Parr-Kessel wurde mit 1 la-Chlor-6-desmethyl-ö-desoxy-ö-methylen-S-hydroxytetracyclin-ptoluolsulfonat (5,0 g, 7,1 mmol), 5% Rhodium-auf-Kohle (100 mg von 50%igem nassen Material, 0,49 mMol Rhodium) und Methanol (30 ml) beschickt. Der Kessel und dessen Inhalt wurden mit Stickstoff durchspült, und dann wurde Wasserstoff bei einem Druck von 3,3 bar in den Kessel eingeleitet. Der Kessel wurde bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Die Untersuchung des Reaktionsgemisches mittels Dünnschichtchromatographie nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren ergab, daß die lla-Dechlorverbindung die vorherrschende Verbindung war.

Erfindung

Der die lla-Dechlorverbindung enthaltende Parr-Kessel wurde mit Stickstoff gespült und mit 5% Rhodium-auf-Kohle (2,88 g von 50%igem nassem Material, 0,70 mmol Rhodium) und Triphenylphosphin (0,55 g, 2,1 mmol) beschickt. Der Kessel wurde mit Wasserstoff unter einen Druck von 3,3 bar (nach einem angemessenen Durchspülen) gesetzt und über Nacht bei 75°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, Methanol (30 ml) und gasförmiger Chlorwasserstoff (2 Moläquivalente) wurden zugegeben. Die Aufschlämmung wurde filtriert und das Filtrat wurde auf das Doppelte seines Volumens niii Wasser Verdünnt. Sulfosalicylsäure (33 ml einer 10%igen wäßrigen Lösung) wird zum verdünnten Filtrat zugesetzt, und die erhaltene Aufschlämmung wird über Nacht gerührt. Das Sulfosalicylsäuresalz wurde abfiltriert und der Filterkuchen getrocknet (3,65 g). Hochdruckchromatographie nach dem obenerwähnten Verfahren ergab, daß 55,5% 6-Λ- und 1,8% 6-/?-Desoxy-5-hydroxytetracylin sowie etwa 2% e-Dimethyl-ö-desoxy-e-methylen-S-hydroxytetracyclin vorhanden waren. Diese Ausbeute an 6-«-Isomeren entspricht 65%, bezogen auf das als Ausgangsmaterial verwendete 11 a-Chlorderivat.

Beispiel 6

A. In einer Stickstoffatmosphäre wurden 5-%-Rhodium-auf-Kohle (2,88 g von 50%igem nassem Material,

It

0,70 mmol Rhodium), Triphenylphosphin (0,55 g, 2,1 mmol) und N-Methyl-2-pyrrolidon (13 ml) in einen Parr-Kessel eingetragen, erwärmt und bei 70°C eine halbe Stunde geschüttelt. Eine Aufschlämmung von ö-Desmethyl-ö-desoxy-ö-methylen-S-hydroxyietracyclinhydrochlorid (3,7 g, 7,72 mmol) in N-Methyl-2-pyrrolidon (37 ml) wurde dann zugegeben, während die Stickstoffatmosphäre aufrechterhalten wurde. Der Stickstoff wurde abgeführt, Wasserstoff (3,3 bar) wurde eingeleitet, das Gemisch auf 70°C erwärmt und 16 Stunden geschüttelt.

Die Untersuchung des Reaktionsgemischs wie in Beispiel 1 ergab, daß 55% λ- und 5% /J-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin sowie 45% des Ausgangsmaterials vorhanden waren.

B. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Es wurden erneut 5-%-Rhodium-auf-Kohle (2,88 g von 50%igem nassem Material) und Triphenylphosphin (0,55 g) eingetragen. Das wie oben durchgeführte Hydrieren für weitere 16 Stunden ergab 82% α-Isomeres und 3% /Msomeres. 15% des Ausgangsmaterials waren noch vorhanden.

Beispiel 7

Wiederholte man das Verfahren des Beispiels 6, jedoch unter Zugabe von p-Toluolsulfonsäure (1,465 g, 7,72 mmol) zur Anfangsbeschickung von Katalysator und Triphenylphosphin, so ergab die Untersuchung nach einer Reaktionszeit von 16 Stunden, daß 82% λ- und 2% /i-ö-Desoxy-S-hydroxytetracyclin und 16% Ausgangsmaterial vorhanden waren.

Bei einer weiteren Hydrierung entsprechend Beispiel 6B zeigte sich, daß das Ausgangsmaterial vollständig umgesetzt worden war und die λ-Verbindung in 95%iger Ausbeute und jJ-ö-Desoxy-S-hydroxytetracyclin in 2%iger Ausbeute entstanden waren. Unbekannte Produkte machten die restlichen 3% des Materials aus.

Beispiel 8

Das Verfahren des Beispiels 6A wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung von N-MethyI-2-pyrrolidon-Wasser (1 :1) anstelle von N-Methyl-2-pyrrolidon als Lösungsmittel. Es wurden gemäß der Untersuchung nach dem Verfahren des Beispiels 1 55% a-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin und 45% nichtumgesetztes Material erhalten.

Beispiel 9

Das Verfahren des Beispiels 6A wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung von N-Methyl-2-pyrrolidon-Methanol (1:1) als Lösungsmittel anstelle von N-Methyl-2-nyrrolidon. In dem Reaktionsgemisch wurden 80% a-ö-Desoxy-S-hydroxytetracyclin und 20% nichtumgesetztes Material gefunden.

Beispiel 10

Das Verfahren des Beispiels 7 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung von Tetrahydrofuren als Lösungsmittel anstelle von N-Methyl-2-pyrrolidon. Nach einer Reaktionszeit von 16 Stunden wurden 76% ' οι- und 1% /J-ö-Desoxy-S-hydroxytetracyclin und 23% nichtumgesetztes Ausgangsmaterial erhalten.

Beispiel 11
Ausgangsmaterial

Eine Lösung von 1 la-Chlor-e-desoxy-ö-desmethyl-emethylen-5-hydroxytetracyclin-p-toluolsulfonat (10,0 g, 0,154 mmol) in Methanol (52 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre in einen Parr-Kessel eingetragen, der zuvor mit Stickstoff ausgespült worden war und 5% Rhodium-auf-Kohle (0,20 g von 50%igem nassem Material, 0,05 mmol) enthielt. Der Kessel und der Inhalt wurden mit Stickstoff gespült, und dann wurde Wasserstoff bei einem Druck von 3,17 bar in den Parr-Kessel eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde bei 26°C annähernd 14 Stunden geschüttelt. Die Dünnschichtchromatographie des Reaktionsgemisches ergab, daß die 1 la-Dechlorverbindung und eine Spur von Ä-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin vorhanden waren.

Erfindung

Der Kesseldnick wurde abgeschwächt und der Kessel dann mit Stickstoff durchspült. Dem die 1 la-Dechlorverbindung enthaltenden Parr-Kessel wurde ein Gemisch von 5% Rhodium-auf-Kohle (0,429 g von 50%igem nassem Material, 0,105 mmol), Triphenylphosphin (0,226 g, 0,86 mmol) und Methanol (12 ml) zugegeben. Der Parr-Kessel wurde mit Stickstoff und dann mit Wasserstoff gespült, dann wurde Wasserstoff eingeleitet, so daß sich ein Druck von 3,3 bar einstellte. Der Kessel wurde bei 68 bis 72°C etwa 8 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, aus dem Kessel entfernt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (11,0 ml) angesäuert. Das angesäuerte Gemisch wurde filtriert, und die feste Substanz wurde mit Methano: gewaschen, wobei ein gesamtes Filtratvolumen von 100 ml erhalten wurde. Durch Zugabe von Sulfosalicylsäure zu dem Filtrat nach dem Verfahren des Beispiels 5 wurden 8,85 g Sulfosalicylsalz ausgefällt. Die HPLC ergab, daß 59,9% tx- und 1,33% jS-ö-Desoxy-S-hydroxytetracyclin und etwa 0,8% 6-Desoxy-6-desmethyl -ö-methylen-S-hydroxytetracyclin vorhanden waren.

Beispiel 12
Ausgangsmaterial

Ein Gemisch aus lla-Chlor-e-desmethyl-ö-desoxy-ömethylen-5-hydroxytetracyclin-p-toluolsulfonat (2,97 g, 4,51 mmol) Methanol (30 ml), Wasser (4 ml) und Triphenylphosphin (1,205 g, 4,60 mmol) wurde in einem Parr-Kessel unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 3 Stunden geschüttelt.

Erfindung

Der Parr-Kessel, der die 1 la-Dechlorverbindung enthielt, wurde mit Stickstoff gespült und mit. 5% Rhodium-auf-Kohle (1,69 g von 50%igem nassem Material, 0,41 mmol Rhodium) und Triphenylphosphin (0,32 g, 123 mmol) beschickt. Der Kessel wurde mit Wasserstoff unter einen Druck von 3.3 bar gesetzt (nach einem angemessenen Spülen) und über Nacht bei 75°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und Methanol (30 ml) und gasförmiger Chlorwasserstoff (2 Moläquivalente) wurden zugegeben. Die Aufschlämmung wurde filtriert und das Filtrat bis zum Doppelten seines Volumens mit Wasser verdünnt. Sulfosalicylsäure (33 ml einer 10%igen wäßrigen Lösung) wurde dem verdünnten Filtrat zugegeben und die erhaltene Aufschlämmung über Nacht gerührt. Das Sulfosalicylsalz wurde abfiltriert und der Filterkuchen getrocknet. Das Hauptprodukt war a-ö-Desoxy-S-hydroxytetracyclin.

Vergleichsbcispiel

Das Verfahren des Beispiels 5 wurde wiederholt, jedoch ohne Zugabe von Triphenylphosphin zu dem Reaktionsgemisch der 11 a-Dechlorverbindung.

Die Untersuchung des Reaktionsgemisches nach dem in Beispiel 1 angegebenem Verfahren ergab, daß das Verhältnis von ß- zu «-Isomeren größer als 5 : 1 war.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von α-6-Desoxytetracyclin durch katalytische Hydrierung einer Tetracyclinbase der allgemeinen Formel I

H N(CH₃),

OH

CONH₂