DE2418499A1

DE2418499A1 - Verbessertes verfahren zur herstellung von alpha-6-deoxytetracyclinen

Info

Publication number: DE2418499A1
Application number: DE2418499A
Authority: DE
Inventors: Thomas Arthur Morris
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1973-04-20
Filing date: 1974-04-11
Publication date: 1974-11-07
Also published as: JPS49135961A; NO741223L; FR2226389B1; CA1011736A; IN138740B; IE40048B1; NO146596B; PH10555A; BG25070A3; FR2226389A1; YU85974A; KE2937A; CS235053B2; DD114404A5; FI60196C; FI60196B; RO78908A; RO80170A; GB1458744A; AU6714374A

Description

Verbessertes Verfahren zur Herstellung vonc^-45eoxytetracyclin en.

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von 6-Deoxytetracyclines Im spezielleren betrifft die Erfindung eine Verbesserung bei einen Verfahren zur Einführung von Wasserstoff in ein bei der Umsetzung inertes Lösungsmittelmedium, das eine katalytische Menge Rhodiummetall und ein öDemethyl-ö-deoxy-ö-methylentetracyclin enthält, wobei nach dem verbesserten Verfahren ein Phosphin und ein Promoter dem Medium zugegeben werden. Das Verfahren der Erfindung führt zu einer größeren Umwandlung von C-Demethyl-ö-deoxy-e-methylentetracyclinen zu 6-Deoxytetracyclinen, erhöhten Verhältnissen vonc(_-6-Deoxytetracyclinen zu ß-6-Deoxytetracyclinen und einer sehr geringen Bildung von Zersetzungs- oder Abbauproduk.ten.

In der US-Patentschrift 3 200 149 wird u.a. eine neue Gruppe von TetracyclinVerbindungen beschrieben, die im allgemeinen' als (^-6-Deoxytetracycline bezeichnet werden. Nach dem Verfaren der US-Patentschrift 3 200 149 zur Herstellung von 4iC-6-r Deoxytetracyclinen wird ein ö-Demethyl-e-deoxy-ö-methylentetracyclin unter Bildung eines Gemischs, das das entsprechende ot-6-Deoxytetracyclin und das entsprechende ß-6-Deoxytetracyclin enthält, mit einem (Rhodium enthaltenden) Edelmetall hydriert. Dieses Reactions gemisch wird dann getrennt, "* ."asgewünschte o^Isomer zxi erhalten.

409845/1080

Unter bevorzugten Betriebsbedingungen kann nach dem Verfahren im allgemeinen ein Gemisch von^-Isorner zu ß-Isomer bis zu einem Verhältnis von etwa 1:1 erhalten werden. Im Hinblick auf die Tatsache, daß die^-Isomere, insbesondere ö[/-6-Deoxy-5-oxytetracyclin, von einem höheren Wirkungsgrad sind als die entsprechenden ß-Isomere, ist eine signifikante Verbesserung des Verhältnisses von£- zu ß-Isomer ohne wesentliche Verminderung der Ausbeute von dem ·* Isomerengemisch von erheblicher Bedeutung.

Bin verbessertes Verfahren für die katalytische Hydrierung von ö-Demethyl-e-deoxy-ö-methylentetracyclinen mittels Edelmetall unter Erhalt eines verbesserten Verhältnisses von^- zu ß-Isomer und erhöhter Ausbeute des Isomerengemischs ist in der US-Patentschrift 3 444 198 beschrieben· Bei dem Verfahren wird die Umsetzung in Gegenwart eines mit Kohlenmonoxid, Chinolinschwefelderivaten oder einem der vielen Thioharnstoffderivate "vergifteten¹¹ Edelmetallkatalysators durchgeführt. Die Empfindlichkeit von Metallkatalysatoren gegenüber Giften ist von Maxted (Advan. Catalysis _3, 129, 1951) herausgestellt worden. Vie-: le Verbindungen von Elementen der Gruppen V-A und VI-A des Periodensystems der Elemente, einschließlich Stickstoff-, Phosphor-, Sauerstoff- und Schwefelverbindungen, sind als elfte erörtert worden.

Die Hydrierung von ungesättigten tohlenwasserstoffen (Acetylenen und Olefinen) in inerten homogenen flüssigen Medien durch Inkontaktbringen des ungesättigten Xohlenwasserstoffes mit Wasserstoff in Gegenwart einer nullwertigen Verbindung vom Palladium oder Platin, die eine oder mehrere Phosphinliganden enthält» gelöst in dem flüssigen Medium, ist in der DS-Patentschrift 3 463 830 beschrieben. Die nullvertigen Palladium- oder Platinverbindungen werden durch Reduktion von zweiwertigen Palladium- oder Platinverbindungen mit Hydrazin, im allgemeinen in Gegenwart eines Überschusses von dem tertiären Phosphin, hergestellt.

409845/1080

Die deutsche Offenlegungsschrift 2 308 227 beschreibt die Herstellung von^-6-Deoxytetracyclinen durch homogene katalytische Hydrierung unter Vervendung von Tris-(triphenylphosphin)chlorrhodium als Katalysator. Der Katalysator kann zuvor hergestellt werden oder in dem Reaktionsgemisch (in situ) gebildet werden durch Lösen von Rhodiumchlorid und Triphenylphosphin öder eines anderen Liganden in einem geeigneten Lösungsmittel gemeinsam mit dem betreffenden 6-Demethyl-e-deoxy-e-methylentetracyclinausgangsmaterial vor dem Einführen von Wasserstoff. In dem Fall, daß der Katalysator in situ hergestellt wird, fähren, wie angegeben ist, MolVerhältnisse von Triphenylphosphin oder eines anderen Liganden zu Rhodium (das zunächst als Rhodiumchlorid vorhanden ist) von veniger als 1:1 zur Bildung von Niederschlägen von Metall in gepulverter Form, velches als heterogener Katalyaator unter vorherrschender Bildung von ß-Epimeren anstelle der gewünschten^-- Epimeren wirkt. Molverhaltnisse von Triphenylphosphin oder einem anderen Liganden zu Metall von mehr als 3:1 führen, wie angegeben ist, zu homogenen Katalysatoren, .welche eine unvollständige Umwandlung des Ausgangsmaterials und natürlich verminderte Ausbeuten von dem gewünschten Produkt ergeben.

Homogene katalytische Hydrierung von exocyclischen Methylengruppen unter Anwandung von Tris (triphenylphosphin) chlorrhodium als Katalysator in Methylencyclohexanen (Augustine u.a.,Ann.N.Y.Acad.Sci. 158, 482-91, 1969), Coronopilin (Ruesch u.a.,Tetrahedron 25, 807-11, 1969) und in einem Zwischenprodukt bei der stereoselektiven Gesamtsynthese von Seychelen (Piers u.a. Chem.Communs. Io69-70, 1969) ist beschrieben worden.

Es ist nun gefunden worden, daß ein Verfahren bei dem Wasserstoff in ein bei der Umsetzung inertes Lösungsmittelmedium, das eine katalytische Menge Rhodiummetall und ein e-Demethyl-ö-deoxy-ö-methylentetracyclin enthält, das aus der aus

409845/1080

OH- O (M O

Säureadditionssalzen davon und mehrwertigen Metallsalzen davon bestehende Gruppe gevählt ist, worin R Wasserstoff oder Hydroxy ist, bei einer geeigneten Temperatur und einem geeigneten Druck eingeführt wird, bis die 6-Methylengruppe reduziert vorden ist, vesentlich dadurch verbessert werden kann, das man ein Phosphin und einen Promoter in dem bei der Umsetzung inerten Lösungsmittelmedium, das den Katalysator und den 6-Methylentetracyclinreaktionsteilnehmer enthält, verwendet.

Nach dem Verfahren der Erfindung wird Wasserstoff in ein bei der Umsetzung inertes Lösungsmittelraedium, das eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon, eine katalytische Menge Rhodiummetall, einen Promoter und ein Phosphin enthält, eingeleitet.

Dann vir das gebildete Gemisch von^- und ß-Verbindung nach üblichen Verfahrensweisen gewonnen, zu denen gehört, daß der Katalysator entfernt und das Gemisch aus dem Lösungsmittelmedium isoliert vird. Dieses Gemisch wird dann chromatischen oder anderen bekannten Verfahrensweisen unterworfen, z.B. vird SuIfosalicylsäure zugegeben, um hauptsächlich das 0t-Isomer auszufällen, vie in J.Am.Chem.Soc. 84, 2643-51 (1963) beschrieben ist. Eine typische Verfahrensweise zum Abtrennen bzv. Isolieren ist in den nachfolgenden Beispielen enthalten.

Der Ausdruck "bei der Umsetzung inertes Lösungsmittelmedium¹¹ bezieht sich auf ein Medium, das ein Lösungsmittel oder ein geignetes Suspendiermittel für das 6-Methylentetracyclinreaktionsmittel ist, unter Hydrierungsbedingungen beständig ist und die Wirksamkeit des Katalysators nicht nachteilig beeinflußt oder mit dem Antibiotikum reagiert. Polare organische Lösungsmittel sind im allgemeinen geeignet, vind zu diesen gehören die in den US-Patentschriften 3 200 149 und 3 444 198 aufgeführten. Wie bei_dem i ηjdiesen FaV. erst schri

409845/1080

beschriebenen Verfahren sind basische Medien ungeeignet, weil diese eine Zersetzung fördern können, wodurch die Ausbeute v.on dem gewünschten Produkt verringert wird. Ausgezeichnete Ergebnisse werden mit vielen Reaktionsmedien erhalten, zu denen Methanol, Äthanol, Methyläthylketon, Dioxan, Formamid, Monoalkyl- und Dialkylformamide mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in., jeder-Alkyl gruppe (wie z.B. H-Methylacetamid,.N,N-Dimethylacetamid.,. U-Methyl,N-acetylformamid, Ν,Ν-Diäthylacetoa- "cetamid) _r Pyrrolidon,.N-Methyl-2-pyrrolidon,.Methyl-1-methyl-2-pyrrolidonrT.4-carboxylat* Äthylenglykol, Propylenglykol, . 2-Methoxyäthanol, 2-Äthoxyäthanol, Acetonitril, Essigsäure, Tetramethylharnstoff, Tetrahydrofuran und gamma-Butyrolacton gehören. ..

Gemische.von diesen Lösungsmitteln können ebenfalls verwendet werden. Zu bevorzugten Lösungsmitteln für die Umsetzung gehören Methylformamid, N-Methylacetatamid, Methyl-1-methyl-2-pyrrolidon-4-carboxylat und Tetramethylharnstoff, und besonders bevorzugt sind Methanol und N-Methyl-2-pyrrolidon. Diese Lösungsmittel ergeben häufig beste Resultate, wenn sie 5 bis 80 VoI-Si Wasser enthalten.

Zu besonders guten Eigenschaften der vorstehenden Lösungsmittel gehören die folgenden;

(1) Rhodiummetall, auch vor Zugabe des Phosphins, bleibt in diesen Mitteln relativ beständig. Es empfiehlt sich jedoch, das Phosphin sofort einzutragen, wenn ein Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, verwendet wird» um die Möglichkeit auszuschalten, daß sich der Katalysator zersetzt.

(2) Auf dem Gebiet der Katalysatoren ist bekannt, daß unterschiedliche Partien von dem gleichen Katalysator hinsichtlich der vorgesehenen Funktion eine wechselnde Leistung zeigen. Die angeführten Mittel führen jedoch, wie gefunden worden ist, gleichbleibend zu hohen Produktausbeuten, und zwar auch mit sogenannten schlechteren Katalysatorpartien.

(3) Die durch viele dieser Mittel geschaffene erhöhte Löslichkeit erlaubt häufig die Anwendung besonders hoher Konzentrationen des Ausgangsmaterials, d.h. bis zu 30 Gew.-/S und

409845/1080

höher. ■ -.

(4) Diese Mittel führen bei relativ niedrigen Gewichtsverhältnissen von Katalysator zu Ausgangsmaterial, häufig bei Gewichtsverhältnissen von etwa 1:2 und niedriger, zu optimalen Ergebnissen. ■ ·' '

(5) Eine besonders hohe Umwandlung von dem Äusgangsmaterial, hohe Ausbeuten an^-Isoraer und eine, vorherrschende Bildung von ^(,-Isomer werden durch diese Mittel erzielt» -, (6)^-Isomer hoher Qualität-kann leicht isoliert werden.

Wie bei anderen Hydrierungen von Antibiotika vom Tetracyclintyp ist die Temperatur keine besonders kritische Bedingung,, sofern sie hoch genug ist, um geeignete Reaktionsgeschwindigkeiten zu fördern, und nicht so hoch ist, daß die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten gefördert wird. Im allgemeinen sind Temperaturen von etwa 0⁰C bis etwa 100⁰C geeignet. Am unteren Ende dieses Bereichs, z.B. unter etwa 10⁰C, ist die Umsetzung zu langsam, um von praktischem Wert zu sein. An dem oberen Ende dieses Bereichs, z.B. bei etwa 95 C-oder höher, findet eine Zersetzung von Reaktionsmittel und Produkten statt. Temperaturen von etwa 25°C bis etwa 90 C werden bevorzugt. Innerhalb dieses Bereiches wird eine Temperatur von etwa 70 C bis 90 C besonders bevorzugt.

Das bei der Erfindung verwendete Rhodiummetall kann vom Trägerkatalysator- oder Nichtträgerkatalysatortyp sein. Zu Beispielen für geeignete Katalysatorträgermateriaiien gehören Kohlenstoff, Kieselsäure, Tonerde bzw. Aluminiumoxid und Bariumsulfate. Das Rhodium wird vorzugsweise in Trägerkatalysatorform verwendet, wie z.B. als Rhodium-auf-Kohle, Rhodiumauf-Bariumsulfat, Rhodium- auf-Bariunicarbonat und Rhodiuniauf-Tonerde. Eine besonders bevorzugte Form ist 5 % Rhodiumauf-Kohle. Der hier benutzte Ausdruck "katalytische Menge" ist dem Fachmann auf dem Gebiet der Hydrierungen von Verbindungen vom Tetracyclintyp geläufig, und typische Mengen werden in den nachfolgenden Beispielen erläutert. Beste Ergeb-■ nisse werden im allgemeinen mit etwa 0,0001 bis 2 Gewichtsteilen Katalysator (Metall), auf Troclcenbasis, je Teil Ausgangsverbindung erzielt, obwohl höhere oder niedrige Verhält-

4Q9845/1080

nisse ebenfalls mit Erfolg njagewendet wex"den können. Im allg-emeinen kann ein Molverhältnis von Katalysator zu der 6-Methylentetracyclinverbindung von.i:3 benutZt_- v/erden. Rhodium-auf-Kohle, der bevorzugte Katalysator, ist im Handel als 50%iges nasses Gemisch (mit Wasser), das 5 % Rhodium-auf-ICohle (Troclcenbasis) enthält, erhältlich und wird bequemerweise in dieser Form benutzt.

Der während der Hydrierung angewendete Druck kann von Unteratmosphärendruclc bis zu-140 at oder noch höher reichen, wenn eine geignete Vorrichtung zur Verfügung steht. Unteratmos ρ härendrücke bis herunter zu 100 mm Hg oder auch noch niedriger können mit Erfolg angewendet werden, doch werden wegen der Reaktionsgeschwindigkeit und Bequemlichkeit Wasserstoffdrücke von 1 Atmosphäre oder höher im allgemeinen bevorzugt. Im allgemeinen sind Drücke, die bis zu etwa 70 at reichen gut geeignet, weil sie die Hydrierung innerhalb einer angemessenen Zeitspanne· fördern.

Die zu reduzierenden ö-Methylentetracyclinverbindungen können in amphoterer Form, in der Form von mehrwertigen Metal Is al ζ komplexen (z.B. von Calcium, Barium, Zink, Magnesium) oder pharmazeutisch geeigneten oder pharmazeutisch ungeeigneten Säureadditionssalzen ".der Verbindungen vorliegen. Unter den pharmazeutisch geeigneten Salzen sind solche von Mineralsäuren, einschließlich der Chlorwasserstoff-, Jodwassers tof-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Salzsäuren. Außerdem gehören dazu Salze von organischen Säuren, wie z.B. Wein-, Essig-, Zitronen-, Malein-, Glykol-, Glukon-, Bernstein-, Arylsulfon-, z.B. p-Toluolsulfon-, SuI£osalicylsäure und dergleichen. Zu den pharmazeutisch ungeeigneten Säureadditionssalzen gehören solche von Fluorwasserstoff- und Perchlorsäure, die 6-Methylentetracyclinverbindungen (Formel I) werden vorzugsweise als Säureadditionssalze verwendet. Die bevorzugten Salze sind die Hydrochloride, Sulfosalicylate, p-Toluolsulfonate, Perchlorate, und Perborate.

Die Salze können zuvor gebildet werden oder sie können

4098A5/1080

in situ durch Zugabe einer äquimolaren Menge der geeigneten Säure zu dem Reaktionsgemisch, das die 6-Methylentetracyclinbase enthält, so daß sich das Säureadditionssalz bildet, hergestellt werden. Es ist beobachtet worden, daß die Geschwindigkeit der Hydrierungsreaktioh und die Ausbeute von dem gewünschten <7(_-Epimer durch Vorhandensein eines Säureüberschusses über derjenigen Menge, die zur Bildung eines Säureadditionssalzes mit dem 6-Methylentetracyclinreaktionsmittel erforderlich ist, überraschend verbessert werden. Mit anderen Worten scheint ein Molverhältnis von Säuren zu 6-Methylentetracyclinbase über 1:1 einen fördernden Effekt auf die Reaktionsgeschwindigkeit und die Ausbeute auszuüben. Die überschüssige Säure, d.h. die Säuremenge, die über der zur Bildung des Säureadditionssalzes von der 6-Methylentetracyclinbase erforderlichen liegt, kann gleich oder verschie den sein von der, die zur Bildung des Säureadditionssalzes von dem 6-Methylentetracyclin erforderlich ist. Ein wesentliches Merkmal ist, daß die gesamte vorhandene Säure einem Gesamtmolverhältnis von Säure zu Methylentetracyclinbase von 1,1 zu 2,0 entspricht. Andererseits wird ein Überschuß von etwa 0,1 bis etwa 1,0 Mol Säure je Mol 6-Methylentetracyclinsäureadditionssalz bevorzugt. Gesamtmolverhältnisse von Säure zu 6-Methylentetracyclinbase von etwa 1,5 bis etwa 2,0 werden bevorzugt. Das Vorliegen eines größeren Molverhältnisses z.B. bis zu 5 Mol Säure je Mol 6-Methylentetracyclinbase scheint das Verfahren nicht nachteilig zu beeinflussen. p-Toluolsulfonsäure und Chlorwasserstoffsäure sind als Promoter besonders geeignet.

Andere Substanzen haben ebenfalls einen Promotereffekt auf die Reaktion. Außer den oben angegebenen Säuren übt, wie festgestellt worden ist, Zinn-II-chlorid einen ausgesprochenen Promotereffekt aus, der sogar über demjenigen liegt, der mit den oben angegebenen Überschüssen von Säuren erzielt wird. Unter einer gegebenen Reihe von Bedingungen scheint die Verwendung von Zinn-II-chlorid wirksamer zu sein bei der Förderung der Reaktion als p-Toluolsulfonsäure. Andere Metallchloride, wie z.B. vom Platin, Kadmium, Silber, Blei, Kupfer,

4098A5/1080

Natrium und Quecksilber, sind ebenfalls geeignete Promotoren für die Reaktionen, wenn Chlorid vorhanden ist. Lewissäuren scheinen als Promotoren der Reaktion zu wirken. Solche Pomotoren werden im allgemienen in Anteilen von 0,1 Mol bis 5 Mol je Mol verwendetes ö-Methylentetracyclinsäureadditionssalz verwendet. Der bevorzugte Bereich liegt bei etwa 0,1 bis 1,0 Mol je Mol ö-Methylentetracyclinadditionssäuresalz.

Bei diesem verbesserten Verfahren geeignete Phosphine sind

solche der Formel

R₁R₂R₃P

worin jeweils R₁ und R₀ Phenyl oder substituiertes Phenyl sind, wobei der Substituent Halogen, niederes Alkoxy, Dimethylymino oder niederes Alkyl ist, und R^ gleich R_n oder Wasserstoff oder nideres Alkyl ist. Das bevorzugte Phosphin ist Triphenylphosphin, und zwar hauptsächlich wegen der leichten Erhältlichkeit dieses Phosphins und daher der relativen Wirtschaftlichkeit, gegenüber derjenigen von -anderen hier angegebenen Phosphinen. Die Ausdrücke "niederes Alkoxy" und niederes Alkyl, wie sie hier benutzt werden erfassen Alkoxy- und Alkylgruppen mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen.

Die ö-Demethyl-ö-methylentetracyclinreaktionsmittel der oben angegebenen Formel I sind bekannte Verbindungen. Die Herstellung dieser Verbindungen durch lla-Dehalogenierung der entsprechenden lla-Halogen-ö-demethyl-ö-methylentetracycline durch chemische oder katalytische Reduktion ist im einzelnen in J.Am. Chem.Soc. 8j3, 3943-53 (1963) Lind in den US-Patentschriften 2 984 646 und 3 183 267 beschrieben, Das bevorzugte Verfahren enthält katalytische Reduktionen der lla-Chlorderivate in einem bei der Umsetzung inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Edeliuetallkatalysators, z.B. Palladium und vorziigsweise Rhodium, bei einer Temperatur von etwa 0⁰C bis 60⁰C imd einem Wasserstoff druck von Atmosphärendruck bis Überati.iosphärendrücken. Rhodium wird für diese Verfahrensstufe besonders bevorzugt, weil es als Katalysator für die Hydrierung der 6-Methylenrrruppe dient. Paladiu/.i oder Platin ergeben bestenfalls eine π ehr >-^rerlr--^fe Hydrierung der t—i'Iethylenrr :ppo ;:nter clau iieain^/.iven. dieser Verfahrens Miic t/erden f"r die

4G98A5/108Q

- - ίο - ; 2418A99 ,.

nicht bevorzugt, weil kein Vorteil durch Anwendung verschiedener Katalysatoren erzielt wir, wenn das Verfahren als zweistufiges "Bintop£ⁿ -Verfahren geführt wird. Die Dehalogenierungsstufe, insbesondere wenn sie durch katalytische Reduktionen' über einen Bdelmetallkatalysator und. speziell über Rhodium (in Form eines Trägerkatalysators oder Nichtträgerkatälysators) durchgeführt wird, erlaubt eine bequeme Verbindung mit dem katalytischen Hydrierungsferfahren der 6-Methylengruppe. Das gesamte Verfahren, beginnend mit einem lla-Halogen-, insbesondere einem lla-Chlo^ö-demthyl-ö-methylentetracyclin, wird inder Praxis in einem "Eintdpf*-Verfahren durchgeführt. Dem Reaktionsgemisch, das die lla-Dehalogenverbindung enthält, die unter den vorstehend angegebenen Bedingungen hergestellt worden ist, werden Triphenylphosphin (oder ein anderes geeignetes hier definiertes Phosphin) und im allgemeinen zusätzlicher Katalysator, vorzugsweise Rhodium-auf-Kohle, zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird unter den hier angegebenen Bedingungen in'Kontakt gebracht. Wenn Palladium in .der Dehalogenierungsstufe angewendet wird, ist ein Zusatz von Rhodium erforderlich, um eine befriedigende Hydrierung der 6-Methylengruppe zu erreichen. Wenn Rhodium für die Dehalogenierung angewendet wird, kann dieses auf einmal oder stufenweise zugegeben werden, wie nachfolgend erörtert wird.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung enthält die Hydrierung eines Säureadditionssalzes von dem lla-Chlorderivat über 5-Ji-RhQdXUm-auf-Kohle in einem bei der Umsetzung inerten Medium, z.B. Methanol, bei Drücken von Atmosphärendruck bis' tiberatmosphärendruck und bei Temperaturen von etwa O⁰C bis etwa 60⁰C. Genügend Wasserstoff wird eingeführt, um nur eine lla-Dechlorierung zu erreichen* Die bevorzugten Salze des lla-Chlorderivates sind die p-Toluolsulfonat-, Perchlorat- und Perboratsalze. Diese Salze werden bevorzugt, weil wie oben angegeben ist, solche Salze der lla-Dechlorverbindungen von besonderem Wert bei der nachfolgenden Hydrierung der 6-Methylengruppe zu sein scheinen. Andere brauchbare Salze für die lla- * Declilorierung sind die Hydrochloride und Sulfosalicylate.

Diese Verfahrensweise wird besonders für Umsetzungen im

409845/1080

Großmaßstab bevorzugt, weil das Reactionsgemisch der lla-dechlorierten Verbindung dann einen Teil des für die Endhydrierungsstufe bevorzugten Katalysators enthält. Außerdem wird eine Säuremenge gebildet, die auf molarer Basis der in die lla-Dehalogenverbindungen umgewandelten lla-^Chlorverbindung äquivalent ist, so daß die Notwendigkeit entfällt, mehr Säure zuzusetzen. Bs ist dann nur erforderlich, den restlichen Teil -des Rhodiumkatalysators (vorzugsweise) Rhodium-auf-Kohle und ein geeignetes Phosphin, vorzugsweise Triphenylphosphin, zuzusetzen, um das Verfahren fortzuführen.

Bin weiterer Vorteil, der damit verbunden ist, daß mit dem entsprechenden lla-Chlorreaktionsmittel, das nicht dehalogeniert worden ist, in die nächste Verfahrensstufe gelangt, in der dann die Möglichkeit besteht, daß eine weitere Dehalogenierung stattfindet.

Wenn das hier beschriebene Verfahren in Form eines "Bintopf"-Verfahrens, beginnend mit einem lla-Chlorderivat einer Verbindung der FormelΊ, durchgeführt vird, vird die Dehalogenierung durch katalytische Reduktion bewirkt. Die benutzte Menge von dem Katalysator, vorzugsweise von 5-%-Rhodium-auf-Kohle, ist eine katalytische Menge» velcher Ausdruck der oben angegebenen Definition entspricht* Geeignete Lösungsmittel sind niedere Alkenole, vie e.B. Methanol, Äthanol, sowie viele andere Lösungsmittel, die oben in Verbindung mit der Hydrierung der 6-4*ethylengruppe angegeben worden sind.

Das Dehalogenierungsreaktionsgemisch vird dann mit weiterem Katalysator, .vie z.B. 5-Jt-Rhodium-auf-iohlei versehen, die an diesem Punkt zugegebene Katalysatormenge kann stark variieren, wie z.B. von dem 1- bis 50fachen der in der Dehalogenierungsstufe benutzten Menge. Aus wirtschaftlichen Gründen entspricht ein in der Praxis benutzter Eusatz von weiterem Katalysator der 2- bis etwa 25fachen Menge des in der Dehalogenierungsstufe verwendeten Katalysators.

Andererseits kann das gesamte in der Gesamtumsetzung anzuwendende Rhodium in der Dehalogenierungsstuft zugegeben werden, was dann nur die Zugabe eines geeigneten Phosphins in der Hydrierungsstufe erforderlich.macht. Es ist jedoch vor-

A098A5/1080

teilhaft, das Rhodium jeder Stufe des Gesamtverfahrens zuzugeben, wobei etwa 25 % bis etwa 50 % der Gesamtmenge in der lla-Dehalogenierungsstufe zugegeben werden und der restliche Teil in der Hydrierungsstufe zugegeben wird.

Das Phosphin kann dem Reaktionsgemisch auch vor der Dehalogenierung zugegeben werden. Doch sind die auf diese Weise erhaltenen Ausbeuten von 6-Deoxytetracycliiien im allgemeinen geringer als diejenigen, die erhalten werden, wenn das Phosphin nach der Dehalogenierungsstufe zugegeben wird, d.h. nach der Reaktion von etwa 1 Mol Wasserstoff je Mol vorhandener lla-Halogentetracyclinverbindung.

Die zugegebene Menge Phosphin, vorziigsweise Triphenylphosphin, kann ebenfalls stark variieren, liolverhältnisse von Phosphin zu Edelmetallkatalysator von etwa 2 bis etwa sind bei dem Verfahren der Erfindung geeignet. Das begünstigte Molverhältnis liegt bei etwa 3 bis 9, und das bevorzugte Molverhältnis beträgt etwa 3 bis etwa 6 Mol Phosphin je Mol insgesamt angewendetes Edelmetall.

Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein geeignetes lla-Chlor-e-demethyl-e-deoxy-ömethylentetracyciin durch Behandlung desselben mit einem ebenfalls tertiären Phosphins lla-dechloriert. Sekundäre Phosphine oder tertiäre Phosphite können ebenfalls verwendet werden. Tertiäre Phosphine, insbesondere teriäre Arylf» phosphine, indenen die Arylgruppe Phenyl oder substituiertes Phenyl, wie hier angegeben ist, werden wegen der durch diese Mittel erzielbaren vorteilhaften Ausbeute bevorziigt.

Das Verfahren enthält die Behandlung von lla-Chlor-6-demethyl-ö-deoxy-e-methylentetracyclin, im allgemeinen als Hydrochlorid- oder p-Toluolsulfonatsalz, weil dieses die Formen sind, in denen die lla-Chlorverbindungen im allgemeien isoliert werden, in einem Molverhältnis von etwa 1 bis etwa 3 Mol Phosphin je Mol lla-Chlorverbindung. Die Reaktion, wird in einem Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittel, wie z.B. Wasser und niedere Alkanolen (vorzugsweise Methanol oder Äthanol), bei einer Temperatur von etwa 20° bis zum Siedepunkt des Lösungsmittelsystems für eine Zeitspan-

409845/1080

ne bis zu 3 Stunden durchgeführt. Den¹, die Dehalogenverbindung enthaltenden Reaktionsgemisch -u/erden katalytische Mengen eines Edelinetalllcatalysators und ein geeignetes Phosphin, wie es oben engegeben ist, zugegeben. Wasserstoff wird dann in das System eingeführt, und die Hydrierung der lla-Dehalogenverbindung wird in der oben beschriebenen Weise ausgeführt.

Die Reaktionsgemische werden in einfacher Weise überwacht und untersucht, um das ungefähre Ausmaß der Umsetzung und die ungefähren Ausbeuten von ^- und ß-Isomer zu ermitteln, und zwar durch Dünnschichtchromatographie auf Silikagelplatten, gepxiffert auf einem pH-Wert von 6, unter Anwendung des Lösungsmittelsystems Tetrahydrofuran-Wasser (95-5). Die Platten werden mit Ammonialc entwickelt und unter ultraviolettem Licht (366 m/zm) betrachtet. Eine genauere Bestimmung des Ausmaßes der Umsetzung und der Ausbeuten bei den Umsetzungen verden durch Hochdruck-Flüssig-Chromatographie erzielt. Diese wird unter Benutzung eines Chromatographen (Chromatronix 3100 von Chromtronix Inc., Berkely, Kalifornien) durchgeführt. Die benutzte Säule est eine Säule von 2 m χ 2,1 mm, die mit Dupon SAX gefüllt ist, einem quarternärem Ammonium mit substituiertem Methacrylatpolymerisat, das einer Menge von 1 Gew.~% auf "Zipax" (eingetragenes Warenzeichen von E.I. Dupont Denemours & Co., Inc., Wilmington, Delaware) als überzug aufgebracht worden ist.

Das Lösungsmittelsystem besteht aus 0,001-molarer Äthyllendiamintetraessigsäure und 0,005-molarem Natriumacetat, eingestellt mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 6,0. Ein Druck von 0,5 ml je Minute wird angewendet. Das Intrument hat ein Irijektionsventil von 12 m/um (12 mu).

Beispiel 1

Sin Parr-Kesscl wurde mit 5-%-Rhodium-auf~Kohle (2_S88 g von 50Xigem nassem Material, 0,70 rnM Rhodium),· Triphenylphosphin (0,55 <Ji 2..1 mM) und N-Methyl-2-pyrrolidon (10 ml) beschikct.

Das Gemisch wurde eine halbe Stunde bei 70⁰C unter Stickstoff einem. Druck _Y_on .0 »Z.a.t.. gG^ciiüttel-t-und. .nacIx dieser-

409845/10SQ

-_ 14 -

Zeitspanne wurde eine Aufs chi ämmung von dem 6-Demethyl-6-deoxy-G-methylen-S-hydroxytetracyclinhydrochlorid (3,70 g, 7,7 nJM) und Zinn-II-Chlorid (0,329 g, 1.5 mM) in N-Methyl-2-pyrrolidon (40 ml) in den Kessel mittel eines Spritzgeräts eingetragen. Der Kessel wurde dann mit Wasserstoff mit einem Druck von 3,5 at gefüllt und über Nacht bei 70⁰C für 18 Stunden geschüttelt. Mittels Dünnschichtchromatographie wurde * festgestellt, daß die Reaktion beendet war, und es wurden 96 % ίλτ und 4 % ß-6-Deoxy-5-hydroxytetracyclin erhalten.

Die Dünnschichtchromatographie wurde auf Silikagelplattezi durchgeführt. Die Platten wurden präpariert, indem auf sie bis zur Sättigixng ein Phosphat-Zitronensäure-Puffer mit einem PH-Wert von 6 aufgesprüht wurde und die Platten dann getrocknet wurden. Ein System von 95 % Tetrahydrofuran und 5 % Wasser wurde zugegeben, und die Platten wurden in Ammoniak entwickelt und unter ultraviolettem Licht (36'6 πι/um) betrachtet. In diesem System hat ö-Demethyl-ö-deoxy-ö-methylen-5-hydroxytetracyclin einen Rf-Wert von 0,31, 6 c?(_-5-Hydroxytetracyclin einen Rf-Wert von 0,50 und 6ß-5-Hydroxytetrac3'-clin einen Rf-Wert von 0,25.

Ein bekanntes Gemisch von den vorcstehend genannten Verbindungen wurde zum Vergleich der Dünnschichtchromatographie unterworfen.

Beispiel 2

Ein Parr-Kessel wurde mit 5-^-Rhodium-auf-Kohle (0,572 g, 50%iges nasses Material, 0,14 mM Rhodium), Triphenylphosphin (0,113 g, 0,43 KiM) und 1,26 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure und dann mit einer Lösung von 6-Demethyl-6-deoxyo-metiiylen-ö-hydroxytetracyclinhydrochlorid (3,39 g, 7,0 mM) in Methanol (35 ml) mit einem Gehalt von 7,0 mM p-Toluolsulfonsäure beschickt. Der Kessel wurde dann mit Wasserstoff mit einem Druck von 3,5,at gefüllt und über Nacht bei 75°C für 20 Stunden geschüttelt. Die Dünnschichtchromatographie ergab

4098A5/1080

daß vorherrschend o(_r.6-Deox3r-5-hydroxytetracyclin und Spuren von dem Ausgangsmaterial und dem 6ß-Epimer vorhanden waren..

Beispiel 3

•Ein Autoklav aus korrosionsfestem Stahl wurde mit 2,88 g von 5-56-Rhodium-auf-Kohle (5O#iges nasses Material 0,70 mM Rhodium), Tri-(4-chlorophenyl)phosphin (0,76g, 2,1 mM) und einer Lösung von ö-Demethyl-e-deoxy-e-methylen-S-hydroxytetracyclin (33,9 g, 70,0 mti) in 360 cm mit einem Gehalt von 70,0 mM p-Toluolsulfonsäure beschickt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasserstoffgas unter einem Druck von 14 at gesetzt, die Temperatur wurde auf 75 C eingestellt, und das Reaktionsgemisch wurde 17 Stunden gerührt. Die Hochdruckchromatographie des Reaktionsgemischs ergab, daß 81 %c(j-6-Deoxy-5-hydroxytetracyclin und 1,6 % ß-Epimer vorhanden waren. Die Zugabe sron 340 cm einer 10%igen wässrigen Lösung von 5-Sulfolicylsäure ermöglichte die Isolierung vono{j-6-Deoxy-5-hydroxytetracyclin in Form des S-Sulosalicylsäuresalzes in 80%iger Ausbeute.

Beispiel 4

Ein Parr-Kessel wurde mit 5-/£-Rhodium- auf -Kohle (2,88 g, 50%-iges nasses Material, 0,70 mM Rhodium) und Tri-(4chlorphenyl) phosphin (0,76 g, 2,1 mM) in 13 cm" Methanol beschickt. Das · Gemisch wurde eine halbe Stunde bei 62°C unter Stickstoffatmosphäre geschüttelt, und am Ende dieser Zeitspanne wurde eine Lösung von 3,39 g (7,0 mM) e-Deoxy-ö-demethyl-e-methylen-S-hydroxytetracyclinhydrochlorid in 37 cm Methanol mit einem gehalt von 7,0 mM p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Der Kessl wurde dann mit Wasserstoff bei einem Druck von 3,5 at gefüllt und über Nacht für 18 Stunden bei 75°C geschüttelt. Hochdruck-Flüssig-Chromatographie (HPLC) ergab, daß 80 %o(-6-Deoxy-5-hydroxytetracyclin und 1,5 % 6ß-Epimer vorhanden waren.O(-6-Deoxy-5-hydroxytetracyclin kann in 78%iger Ausbeute in Form des 5-SulfQsalicylsäuresalzes-isoliert—wer-denτ — --■■■

A098A5/1080

Beispiel 5

Das Verfahren des Beispiels L wurde wiederholt aber unter Vervendung der folgenden Säureadditxonssalze vom 6-Demethyl-6-deoxy-G-methylen-S-hydroxytetracyclin und den nachfolgend angegebenen Bedingungen für die Temperatur, den Druck, das Lösungsmittel und das Phosphin:
Tabelle auf den Seiten 17 und 18

Beispiel 6

Ein 500ml-Parr-Kessel wurde mit lla-Chlor~6-demethyl-6-deoxyo-methylen-S-hydroxytetracyclin-ptoluolsulfonat ( 5,0 g 7,ImM) 5-v£-Rhodium-auf-Kohle (lOO mg von 50/oigem nassem Material, 0,49 mM Rhodium) und Methanol (30 ml) beschickt. Der Kessel und dessen Inhalt wurden mit Stickstoff durchspült, und dann wurde Wasserstoff bei einem Druck von 3,5 at in den Kessel eingeleitet. Der Kessel wurde bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Die Untersuchung des Reaktionsgemischs mittels Dünnschichtchromatographie nach dem Beispiel 1 angegebenen Verfahren ergab, daß die lla-Dechlorverbindung die vorherrschen de Verbindung war.

Der die lla-Dechlorverbindung enthaltende Parr-Kessel wurde mit Stickstoff gespült und mit 5-#~Rhodium-auf-Kohle (2,88 g von 5O5£igem nassem Material, 0,70 mK Rhodium) Triphenylphosphin (0,55-gi 2,1 mM) beschickt. Der Kessel wurde mit Wasserstoff unter einen Druck von 3,5 at (nach einem angemessenen Durchspülen) gesetzt und über Nacht bei 75°G geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, Methanol (30 ml) und gasförmiger Chlorwasserstoff (2 Moläquivavlente) wurden zugegeben. Die Aufschlämmung wurde filtriert^ und das Filtrat wurde auf das Doppelte seines Volumens mit Wasser verdünnt. Das Sulfosalicylsalz wurde abfiltriert, und der Filterkuchen wurde getrocknet (3,65 g)· Hochdruckchromatographie nach dem oben erwähnten Verfahren ergab, daß 55,5 % 6-oCr und 1,8 % 6f!-D-eoxy-5-hydroxytetracyclin sowie etwa 2 % 6-Demethyl~

A09845/1080

ρΓ

	Xf	«W	Xf Xf	KN	Xt <% K	Xf «vO O
in	O	ο W	rot ο-	O	O
ο	•«φ	CM	Xf

vo

r-H O

2418^99

tu

«VO O

CVJ

Ho

in rH in in

£H CJ) tU i*rj

vo I vo vo

O Xf O

tU ^£

VO O >3

VO

KN

CM

ITV

in ο

«vo ■¥ O xt

O EH

rH O EH

Xt

ΙΓ\

VO O

xt ω

VO

O ITV rH

^O I O (M

xt

VO O r-{

I K\

KN

in

I Xt

in

ir\

in in "ίο ^Wvo

•s

Ci xt

in

Xt

t- ^f^

in

in to

CVl

in

CM

in

+» ti •H +> <u cn

CO CO CO CM τ- τ-

Ο co ω ω co co co

CM τ- τ- τ- τ- τ- τ-

CO O CO T- CM τ- τ-

Ο O

CO

in

t-

co

-P -P

Ol :o t-1

IU ο

ta

•3

rH	*l-i*	rH	rH	rH	rH	rH	rH	*r-i*	CQ	tn	CQ
O	CJ	O	O	O	O	O	O	O			EH
W	IU		M	W	W		W	M		Ph	Ph

409845/1080

ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 5 (Fortsetzung)

	S&urasalz*	Lösungsmittel**	T C.	Zeit (Std.)	Druck ^at;	^E1	6 4	^C6^H5	^R2	^R5
	PTS	NMP	80	18	7	4-Tolyl	^C6^H5	4-Tolyl	4-(CH₅)OC₆H₄
	: HCi	CH OH	80	18	7	4-ClC₆H₄	°6^H5	4-ClC₆H₄	4-ClC₆H₄
	Zitrat	CH OH	75	24	5,5	^C6^H5	°6^H5	^C6^H5	^C6^E5
	Tartrat	NMP	75	24	5,5	2-Tolyl	2-Tolyl	2-Tolyl
O co	: PTS	THP	70	¹ 24	5,5	°6^H5	^C6^H5	^C6^E5
co	!	THP	60	56	7	^C6^H5	4-Tolyl	^C2^E5
cn	: PTS	C₂H₅OH	50	18	14	^C6^H5	4-(CH₃)OC₆H₄	.-C₄H₉ . *
O 00	I HBr	NMP	80	16	7	4-ClC₆H₄	4-C1C.H. 64
	*Γ HCl**	Dioxan	80	15	55	^C6^H5	' ^C6^H5
	PTS	NMP	50	20	140	°6^H5	^C6^E5 ■
	PTS I	Aoeton	BO	18	70	^C6^H5	^C6^H5
	ι PTS	Glym	75	24 "	70	°6^H5	^C6^E5

* PTS - ρ - Toluenesulfonatj THP - Tetrahydrofuran} NMP - N-Methyl-2-pyrrolidon; ** Glym » 2-Me thoxyäthanol

OO 4>· CXl CD

- 13 -

6-deoxy-6-methylen-5-liydroxytetracyclin vorhanden waren. Diese Ausbeute von öo^Isonier entspricht 65 %, .bezogen auf das Ausgangsmaterial verwendetes lla-Chlorderivat.

Beispiel 7

A. In einer Stickstoffatmosphäre wurden 5-%-Rhodium-auf-Kohle (2,88 g von 5O5tigem nassem Material, 0,70 irM Rhodium), Triphenylphosphin (0,55 g, 2,1 mM) und N-Methyl-2-pyrrolidon (13 ml) in einen Parr-Kessel eingetragen, erwärmt und bei 70⁰C eine halbe Stunde geschüttelt. Eine Aufschlämmung von G-Demethyl-e-deoxy-o-methylen-rS-hydroxytetracyclinhydrochlorid ( 3,7 g, 7,72 mM) in N-Methyl-2-pyrrolidon (37 ml) wurde dann zugegeben, während die Stickstoffatmosphäre aufrechter- · halten wurde. Der Stickstoff wurde abgeführt, Wasserstoff (3,5 at) wurde eingeleitet, und das Gemisch wurde auf 70⁰C erwärmt und 16 Stunden geschüttelt.

Die Untersuchung des Reaktionsgemischs wie in dem Beispiel L ergab, daß 55 % <3^- i.und 5% ß-6-Deox3'-5-hydroxytetracyclin sowie 45 % des Ausgangsmaterials vorhanden waren.

B. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und erneut mit 5-%-Rhodium-auf-Kohle (2,88 g von 50%igem nassem Material) und Triphenylphosphin (0,55 g) eingetragen. Das wie oben durchgeführte Hydrieren für weitere 16 Stunden ergab nach der Untersuchung, daß 82 5t<?C-Isomer und 3 % ß-Isomer erhalten worden waren. 15 % des, Ausgangsmaterials waren noch vorhanden.

Beispiel 8

Das Verfahren des Beispiels 7~A wurde wiederholt, jedoch unter Zugabe von p-Toluolsulfonsäure (1.465 g, 7,72 mM) zu der Anfangsbeschickung von Katalysator und Triphenylphosphin. Nach einer Reaktionszeit von 16 Stunden ergab die Untersuchung, daß 82 %'oC- und 2 % ß-ö-Deoxy-S-hydroxytetracyclin und 16 % ausgangsmaterial vorhanden waren.

409845/1080

Bei einer -weiteren Hydrierung nach dem Beispiel 7-B ergab die Untersuchung, daß das Ausgangsmaterial vollständig umgesetzt worden war und die o(-Verbindung in 95/iiger Ausbeute und ß_6-Deoxy-5-hydroxytetracyclin in 2?Siger Ausbeute entstanden waren* Unbekannte Produkte machten die restlichen 3 % des Materials aus.

Beispiel S

Das Verfahren des Beispiels 7-A vurde wiederholt, jedoch unter Verwendung von N-Methyl-2-pyrrolidon-Wasser (lil) anstelle von N-Methyl—2-pyrrolidon als Lösungsmittel. Es wurden gemäß der Untersuchung nach dem Verfahren des Beispiels 1 55 % (^-6-Deoxy-5-hydroxytetracyclin und 45 % unumgesetztes Material erhalten.

Beispiel 10

Das Verfahren des Beispiels 7—A wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung von N-Methyl-2-pyrrolidon-Methanol (lil) als Lösungsmittel anstelle von N-Methyl-2-pyrrolidon, In dem Eealctionsgemisch wurden 80 % o(-6—Deoxy-5-hydroxytetracyclin und 20 % unumgesetztes Material gefunden.

Beispiel 11

Das Verfahren des Beispiels 7-A vurde wiederholt, jedoch unter Zugabe von BF„.(C„H^)„Ö (0,68 mM) zu der ursprünglichen Beschickung von Katalysator und Triphenylphosphin. Die JJntersuchung des Reaktionsgemische ergab, daß 85 %cp^-6-Deoxy-5-hydroxytetracyclin, 10 % Ausgangsmaterial und 5 % Zersetzungsprodukte vorhanden varen.

Beispiel 12

Das Verfahren des Beispiels 8 wurde wiederholt, jedoch unter Vervendung von Tetrahydrfuran als Lösungsmittel anstelle von

409845/1080

N-Methyl-2-pyrrolidon. Nach einer Reaktionszeit von 16 Stunden wurden 76 % c{- und 1 % ß-6-Deoxy-5-hydroxytetracyclin und 23 % unumgesetztes Ausgangsmaterial erhalten.

. Beispiel 13

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde 6-Demethyl-6-deoxy-6-methylentetracyclinh hauptsächlich zu dem^Isomer hy-'driert.

Beispiel 14

Das Verfahren des Beispiels 3 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung von e-Demethyl-ö-deoxy-ö-methylentetracyclin als Ausgangsrnaterial, wobei ein Produkt erhalten wurde, das hauptsächlich aus 6 c^-Deoxytetracyclin bestand.

Beispiel i5

lla-Chlor-ö-demethyl-ö-deoxy-ö-methylentetracyclin wurde nach dem Verfahren des Beispiels 6 hydriert, und es wurde hauptsächlich 6 d-^ D eoxy tetracyclin erhalten.

Beispiel 16

Das Verfahren des Beispiels 6 wurde wiederholt, jedoch ohne Ztigabe von Triphenylphosphin zu dem Reaktionsgemisch der lla-Dechlorverbindung.

Die Untersuchung des Reaktionsgemischs nach dem Beispiel 1 angegebenem Verfahren ergab, daß das Verhältnis ~ von ß-ZLi<^-Isomer größer als 5 zu 1 war.

Beispiel 17 .

Eine Lösung von lla-Chlor-ö-deoxy-ö-demethyl-ö-methylen-S- hydroxytetracyclin-p-toluolsulfonat (10,0 g 0,154 mM) in

409845/1080

Methanol (52 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre in einen Parr-Kessel eingetragen, der zuvor mit Stickstoff ausgee spült worden war und 5-5i-Rhodium-auf-Kohle (0,20 g von 50%±- gem nassem Material, 0,05 raM) enthielt. Der Kessl und der Inhalt wurden mit Stickstoff gespült, und dann wurde Wasserstoff beieinen Druck von 3,85 at in den Parr-Kessel eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde bei 26°C für annähernd 14 Stunden geschüttelt. Die DünnschichtChromatographie des Reaktionsgemische ergab, daß die lla-Dechlorverbindung und eine Spur vonö{_-6-Deoxy-5-hydroxytetracyclin vorhanden waren.

Der Kesseldruck wurde abgeschwächt, und der Kessel wurde dann mit Stickstoff durchspült. Dem die lla-Dechlorverbindung enthaltenden Parr-Kessel wurde ein Gemisch von 5-%-Rhodium-auf-Kohle (0,429 g von 50%igem nassem Material, 0,105 mM), Triphenylphosphin (0,226 g, 0,86 mM) und Methanol (12 ml) zugegeben. Der Parr-Kessel wurde mit Stickstoff und dann mit Wasserstoff gespült, und dann wurde Wasserstoff eingeleitet, so daß ein Druck von 3,5 at entstand. Der Kessel wurde bei 68 bis 72°C etwa 8 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, aus dem Kessel entfernt und mit konzentrierter Chlorvasserstoffsäure (11,0 ml) angesäuert. Das angesäuerte Gemisch wurde filtriert, und die feste Substanz wurde mit Methanol gevaschen, wobei ein gesamtes FiI-tratvolumen von 100 ml erhalten wurde, Durch Zugabe von SuI-fosalicylsäure zu dem Piltrat nach dem Verfahren des Beispiels 6 wurden 8,85 g von dem Sulfosalicylsalz ausgefällt. Die HPLC ergab, daß 59,9 %o(- und 1,33 % ß-ö-Deoxy-S-hydroxytetracyclin und etwa 0,8 % ö-Deoxy-ö-demethyl-o-methylen^-hydroxytetracyclin vorhanden waren.

Beispiel 18

Ein Gemisch von lla-Chlor-ö-demethyl-o-deoxy-o-methylen-S-hydroxytetracyclin-p-toluolsulfonat (2,97 g, 4,51 mM) Methanol (30 ml), Wasser (4 ml) und Triphenylphosphin (1,20 5 g, 4,60 mM) wurde in einem Parr-Kessel unter einer Stickstoff-

409845/1080

241849?

atmosphäre bei einer Raumtemperatur für 3 Stunden geschüttelt.

Der Parr-Kessel, der die lla-Dechlorverbindung enthielt, wurde mit Stickstoff gespült und mit S-JC-Rhodium-auf-Kohle (l,69 g von 5OjCigern nassem Material, 0,41 nM Rhodium) und Triphenylphosphin (0,32 g, 123 mM) beschickt. Der Kessel vurde mit Wasserstoff unter einen Druck von 3,5 at gesetzt (nach einem angemessenen Spülen) und Über Nacht bei 75°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch vurde abgekühlt, und Methanol (30 ml) und gasförmiger Chlorwasserstoff (2 Moläquivalente) vurden zugegeben. Die Aufschlämmung vurde filtriert, und das Filtrat vurde bis zum Doppelten seines Volumens mit Wasser verdünnt. Sulfosalicylsäure (33 ml von einer 10Jtigen wässrigen Lösung) vurde dem verdünnten Piltrat zugegeben, und die erhaltene Aufschlämmung vurde über Nacht gerührt. Das SuIfosalicylsalz vurde abfiltriert, und der Filterkuchen vurde getrocknet. Das Hauptprodukt varcT^-ö-Deoxy-S-hydroxytetracyclin.

Patentansprüche 409845/1080

Claims

P 800

Verfahren zum Einführen von Wasserstoff in ein bei der
Umsetzung inertes Medium, das eine katalytisch^ Menge
Rhodiummetall und eine Tetracyclinverbindung enthält,
die aus der aus einer Tetracyclinbase der Formel

0 b oh

und Säureadditionssalzen davon bestehenden Gruppe gewählt ist, worin R Wasserstoff oder Hydroxyl ist und X Wasserstoff, Chlor oder Fluor ist, unter Inkontak thai ten des
Wasserstoffs mit dem besgten Reactionsgemisch bei einer
Temperatur von etva 0 bis 100⁰C und einen Druck von etwa Atmosphärendruclc bis etva 140 at, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von (a) etva 2 bis etwa 10 Mol, je Mol Rhodiummetall, einer Verbindung der Formel

12 3

worin jeveils R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und Phenyl oder substituiertes Phenyl sind, worin der Substituent Halogen, niederes Alkoxy, Dimethylamine oder niederes Alkyl ist, und R₃ gleich R₁, Wasserstoff oder niederes
Alkyl ist, und (b) etva 1 und vorzugsweise etva 1,1 bis
etva 2,0 Mol Säure je Mol Tetracyclinbase oder etva 0,1 bis 1,0 Mol Zinn-II-chlorid je Mol Tetracyclinsäureadditionssalζ durchführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung durchführt, bis die 6-Methylengruppe im we-

409845/1080

ORIGINAL INSPECTED

sentlichen reduziert worden sind.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R„ gleich R₁ ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das angevendete Rhodium Rhodium-auf-Kohle ist, die Temperatur etva 70⁰C bis etva 95°C beträgt und der Druck etva 1 bis etva 70 at beträgt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,· daß R Hydroxyl ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von Säure zu Tetracyclinverbindung etva 1,5 zu 1 bis etva 2 zu 1 beträgt.
7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß p-Toluolsulfonsäure oder Chlor^vasserstoffsäure vorhanden ist.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß jeveils R-, SL· und R₃ Phenyl oder 4ⁱ-Chlorphenyl sind.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man das bei der Umsetzung inerte Lo-' sungsmittel aus der aus Methanol, Äthanol, Aceton, 2-Methoxyäthanol, N-Methyl-2-pyrrolidon, Tetrahydrofuran und Diox^an bestehenden Gruppe wählt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß etwa 5 bis etva 80 Volumenprozent Wasser in dem Reaktionsgemisch vorhanden sind.
11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Zinn-II-chlorid durchführt.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Tetracyclinverbindung e-Demethyl-ö-deoxy-ö-methylen-5-hydroxytetracyclinhydrochlorid ist.
13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

X Fluor oder Chlor ist und man die Umsetzung- durchführt, bis sich 2 Mol Wasserstoff je Mol Tetracyclinverbindung ungesetzt haben.

4038A5/1080
14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Wasserstoff in das bei der Umsetzung inerte Lösungsmittelmedium, das eine katalytische Menge Rhodiummetall und eine Tetracyclinverbindung der Formel 1, worin X Fluor oder Chlor ist, enthält, einführt, .und den Wasserstoff in Kontakt mit dem Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von etwa 0 bis etva 60⁰C und einem Druck von etva Atmosphärendruck bis etva 140 at hält, bis die X-Gruppe im vesentlichen vollständig ersetzt worden ist_; man eine veitere katalytische Menge eines Rhodiummetalls dem Reaktionsgemisch und etva 2 bis etva 10 Mol je Mol des gesamten vorhandenen Rhodiurametalls von einer Verbindung der Formel

R₁R₂R₃P

zugibt, vorin jeveils R, und R- aus der Gruppe gewählt sind, die aus Phenyl und substituiertem Phenyl besteht, vorin der Substituent aus der Gruppe gevählt ist, die aus Halogen, niederem Alkoxy, Dimethylamino und niederem Alkyl besteht, und R„ aus.der Gruppe gevählt ist, die aus R₁, Wasserstoff und niederem Alkyl besteht, man Wasserstoff einführt und den Wasserstoff in rontakt mit dem Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von etwa 7O⁰C bis etva 95°C und bei einem Druck von etva Atmosphärendruck bis etva 140 at hält, bis die 6-Methylen- . gruppe praktisch vollständig reduziert vorden ist.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, da? R₃ gleich R₁ ist.
16. Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß das Rhodium Rhodium-auf-Iohle ist.
17. Verfahren nach Anspruch 1&» dadurch gekennzeichnet, daß R Hydroxyl und X Chlor ist.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Tetracyclinverbindung als ein Säureadditionssalz vorliegt.

409845/1080
19-. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Säureadditxonssalz das p-Taluolsulfonat oder" das Hydrochlorid ist.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß jeweils R-, R^ und R„ Phenyl oder 4-Chlorphenyl sind.

Dr. Ve/Ku . /' ρ 800

409845/1080