DE2417844A1 - Stoff und verfahren zum entfernen von proteinhaltigen ablagerungen von kontaktlinsen - Google Patents

Stoff und verfahren zum entfernen von proteinhaltigen ablagerungen von kontaktlinsen

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DE2417844A1 DE19742417844 DE2417844A DE2417844A1 DE 2417844 A1 DE2417844 A1 DE 2417844A1 DE 19742417844 DE19742417844 DE 19742417844 DE 2417844 A DE2417844 A DE 2417844A DE 2417844 A1 DE2417844 A1 DE 2417844A1
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Description

P-.TEN'TANWÄLTE Dr. - (π2. Κ'NS RUSCHKE Dip!. - 1,-s. CLAF RUSCHKE Dipl.-lng.H*.NS E.RUSCHKE 241 / O 4
8 MÜNCHEN 80 Pienzenauerstraße 2
n3er Zeichen A 1435 München, den 11.4.1974
ALLSRGAl. PHARMACEUTICALS, 2525 Dupont Avenue, Irvine,
Kalifornien / V.St-A-
Stoff und Verfahren zum Entfernen von proteinhaltigen Ablagerungen von Kontaktlinsen
Hydrophile oder teilweise hydrophile plastische Kunststoffmaterialien zur Herstellung sogenannter weicher Kontaktlinsen sind vorbeschrieben worden. So beschreiben beispielsweise das Seiderman erteilte US-Patent Uo. 3 503 393 und das Wichterle erteilte US-Patent Bio. 2 976 576 Verfahren zur Herstellung dreidimensionaler hydrophiler Polymeren ύοπ Polyhydroxyäthylmethakrylat in wässrigen Eeaktionslösungen mit im geringen Ausmaß vernetzten polymeren Hydrogel-Strukturen und dem Aussehen flexibler, weicher, transparenter Hydrogele. Andere weiche Kontaktlinsen bestehen aus Silikonen und anderen optisch geeigneten, biegbaren Materialien.
Weichheit und optische Eignung sind die Hauptvorteile dieser linsen. Die hydrophilen Kontaktlinsen sind besonders wertvoll für die Augenheilkunde, da sie in beträchtlichem Maße Wasser aufnehmen können, wobei sie anschwellen zu einer weichen, völlig durchsichtigen Masse mit außergewöhnlich guter mechanischer Festigkeit, dabei aber im Grleichgewichtszustand in einer bestimmten Flüssigkeit ihre Form und Abmessungen beibehalten.
Eine der Schwierigkeiten bei Verwendung weicher Kontaktlinsen ergibt sich aus ihrer Reinigung. Die Eigenschaften, die es ermöglichen, daß die weichen hydrophilen Kontaktlinsen bis zu 150 Gewichtsprozent Wasser absorbieren, haben zur Folge, daß für die Reinigung anderer Kontaktlinsen geeignete Lösungen absorbiert und sogar konzentriert und später bei der Auflage der weichen Kontaktlinse auf dem Auge wieder abgegeben werden. Die Abgabe kann viel langsamer als die Aufnahme der Flüssigkeit vor sich gehen; dadurch sammelt sich die Reinigungslösung in den Kontaktlinsen an. Diese Ansammlung führt schließlich zu einer Veränderung der physikalisehen Eigenschaften der Kontaktlinsen, einschließlich ihrer Größe, Farbe, etc. Die Kontaktlinse kann damit beschädigt oder verformt werden und/oder die empfindlichen Gewebeabschnitte der Bindehaut oder Hornhaut beschädigen.
Harte Kontaktlinsen absorbieren nicht in merklichem (d.h. 0,1 $> - 0,4 $) Ausmaß Wasser und die Verwendung wirksamer Konservierungsmittel führt damit bei harten Kontaktlinsen
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nich.t zu Schwierigkeiten. Wie in der Veröffentlichung "Highlights of Ophthalmology", Band 12 vom 3. November 1969 im einzelnen ausgeführt, werden weiche Kontaktlinsen zur Zeit durch 15-minütiges Kochen der Kontaktlinsen in Wasser sterilisiert und gereinigt, was ein unbequemer und eventuell die Kontaktlinsen schädigender Torgang ist. Ferner werden die Träger weicher Kontaktlinsen darauf aufmerksam gemacht, unter keinen Umständen für harte Kontaktlinsen bestimmte Lösungen zu verwenden, da die in den Lösungen enthaltenen Stoffe absorbiert und sogar in der weichen Kontaktlinsenmasse konzentriert zurückgehalten werden können, wodurch die weiche Kontaktlinse und/oder das Auge des Benutzers geschädigt werden können.
Eine weitere Schwierigkeit, die sich bei Verwendung weicher Kontaktlinsen ergibt, ist nun festgestellt worden. Undurchsichtige oder teilweise undurchsichtige Materialien lagern sich auf der Oberfläche weicher Kontaktlinsen ab. Diese Ablagerungen haften fest und lassen sich nicht mit den bekannten Eeinigungsmethoden entfernen, ohne dabei die Kontaktlinse oder das Auge des Kontaktlinsenträgers zu schädigen, d.h. Einweichen oder Kochen in normaler Kochsalzlösung können nachteilige Folgen haben. Das Material lagert sich dabei langsam ab, macht aber trotzdem die Kontaktlinse schließlich undurchsichtig. Sogar noch ehe die Kontaktlinse undurchsichtig geworden ist, merkt der Träger, daß sie immer unangenehmer zu tragen ist, da das Auge in zunehmenden Maße durch die
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langsam fortschreitenden Ablagerungen auf der Oberfläche der Kontaktlinse gereizt wird.
Lysozym ist ein Enzym mit dem isoelektrischen Punkt (pi) 11. Das bedeutet, daß Lysozym-Moleküle bei pH 11 neutral geladen sind. Bei pH-Werten unter pH 11 ist Lysozym positiv geladen, dagegen bei pH-Werten oberhalb pH 11 negativ geladen. Beim pH-Wert menschlicher Tränen, d.h. bei pH 6,5-7,5, ist Lysozym stark positiv geladen. Die Basizität von Lysozym ergibt sich aus den basischen Aminosäuren, die im Lysozym enthalten sind, wobei Arginin die höchste Basizität aufweist.
Eiweißhaltige Materialien auf der Oberfläche von Kontaktlinsen, besonders weichen Kontaktlinsen, können entfernt werden, indem man die Kontaktlinse während einer für die Reinigung ausreichenden Zeit mit einer praktisch isotonischen wässrigen Lösung in Berührung bringt, die eine ausreichende Menge einer Protease enthält.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf eine Protease enthaltende Lösung, die sich zur Entfernung proteinhaltiger Materialien von Kontaktlinsen eignet.
Figur 1A ist eine mit einem Mikroskop gemachte Aufnahme (Photomikrographie) eines Querschnitts einer weichen Kontaktlinse, die im Labor mit einem Proteinüberzug versehen wurde.
Figur 1B ist eine Photomikrographie des Querschnitts einer weichen Kontaktlinse, die mit menschlichem Eiweiß überzogen ist,
Figuren 2A, 2B, 20 und 2D sind Photomikrographien von Teilen der äußeren und inneren Oberflächen einer weichen
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Kontaktlinse, die im Laborverfahren mit Protein überzogen wurde.
Figuren 3A, 3B, 30 und 3D sind Photomikrographien von Teilen der inneren und äußeren Oberflächen einer weichen Kontaktlinse, die mit menschlichem Eiweiß überzogen wurde.
Figuren 4A, 433, 4C und 4D sind Photomikrographien entsprechender Abschnitte der äußeren und inneren Oberflächen der in Figuren 2A, 2B, 20 und 2D dargestellten weichen Kontaktlinse, die nach erfindungsgemäßem Verfahren gereinigt wurden.
Figuren 5A, 5B, 50 und 5D sind Photomikrographien der entsprechenden Abschnitte der inneren und äußeren Oberflächen der in Figuren 3A, 3B, 30 und 3D dargestellten weichen Kontaktlinse, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren gereinigt wurden.
Figur 6 ist eine graphische Vergleichsdarstellung der Ultraviolett-Spektra einer mit Lysozym überzogenen, weichen Kontaktlinse, einer mit menschlichem Eiweiß überzogenen weichen Kontaktlinse, und derselben Kontaktlinse nach ihrer Reinigung gemäß vorliegender Erfindung.
Bei den im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendbaren Proteasen handelt es sich um proteolytische Enzyme, die weiche Kontaktlinsen nicht angreifen und für das Auge des Kontaktlinsenträgers unschädlich sind. Papain ist das vorzugsweise verwendete proteolytische Enzym. Andere geeignete proteolytische Enzyme sind Trypsin, Ghymo-Trypsin, Streptokinase, Streptodornase, Feigenprotease, Pepsin, Karboxypeptidase, Aminopeptidase, Chymo-Papain, Bromelin und andere proteolytische
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Enzyme.
Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verwendende Protease-Menge schwankt zwischen 0,01$ und 5 $> und beträgt vorzugsweise zwischen 0,05 $ und 1 $.
Die vorzugsweise Rezeptur besteht aus einer praktisch isotonischen, wässrigen lösung, die in Laktose (Prolase 300) stabilisiertes Papain zusammen mit ZysteinhydroChlorid—Monohydrat und Dinatriumedetat in einer Salzlösung sowie eine Phosphatbase enthält.
Das Enzym Papain wird aus den grünen Früchten des tropischen Melonenba.ums (Carica papaya) gewonnen; dazu wird die klare, wässrige Flüssigkeit dieser Früchte gesammelt, getrocknet, der Rückstand pulverisiert und dann zur Herstellung von Papain gesiebt. Das Enzym Papain ähnelt Pepsin, wird aber in sauren, basischen oder neutralen Lösungen wirksam. Es ist ein weißes bis graues, mäßig hygroskopisches Pulver und kann das etwa 200-fache seines eigenen Gewichts an koaguliertem Eialbumin in etwa 5 Stunden in einer alkalischen Flüssigkeit auflösen. Papain löst sich sehr gut in Wasser und Glyzerin, ist aber fast unlöslich in Alkohol.
Prolase 300 (eingetragenes Warenzeichen) ist im Handel erhältlich und enthält die aktivierten, konzentrierten proteolytischen Enzyme, die aus der tropischen Pflanze Garica papaya extrahiert werden können. Prolase 300 wird als leicht bräunliches Pulver mit homogener Wirksamkeit geliefert. Jedes
τ?
Gramm Prolase 300 bedeutet 300 Wallerstein-Einheiten Papain-
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Wirksamkeit, die entweder mit einem auf Milchgerinmzng beruhenden Verfahren oder mit einem Kaseinabbau-Verfahren festgestellt werden kann.
Figuren 1A und 1B wurden durch Objektabtastung mit einem Elektronenmikroskop (20 000-fache Vergrößerung) von Querschnitten von weichen Kontaktlinsen der Firma Bausch and Lomb erhalten. Die in Figur 1A dargestellte Linse wurde gemäß dem Verfahren des Beispiels I mit Lysozym überzogen, wohingegen die in Figur 1B dargestellte Linse von einer Person getragen wurde. Die Mikrobilder wurden erhalten, nachdem die Linsen quer durchschnitten worden waren und ein Metallüberzug durch Aufdampfen im Vakuum aufgebracht worden war. Die Mikrobilder wurden dabei von der durchgeschnittenen Kante der Linsen etwa senkrecht zur Linsenebene mit einem Cambridge-Abtastelektronenmikroskop erhalten.
Die in Figur 1A dargestellte, mit Lysozym überzogenen Kontaktlinse trägt an ihrer Oberfläche eine damit verbundene Eiweißschicht, die im beobachteten Gebiet eine Durchschnittsdicke von 0,25 Mikron hat. Große halbkreisförmige, in der Oberflächenschicht eingebettete Teilchen mit einem Durchmesser von etwa 0,7 Mikron wurden beobachtet.
Die Oberfläche der in Figur 1B dargestellten, von einer Person getragenen Kontaktlinse zeigt nicht die auffällige Eiweißschicht, wie die mit Lysozym überzogenen Kontaktlinse. Die Schicht wurde visuell am Schirm einer Kathodenstrahlröhre beobachtet, doch verschmolz die Schicht mit dem Polymer
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der Kontaktlinse durch Beheizung durch den Elektronenstrahl, noch ehe eine Aufnahme gemacht werden konnte. Doch weist die Oberfläche einige kugelförmige Teilchen mit einem Durchmesser von etwa 0,3 Mikron auf.
Figuren 2A, 2B, 20 und 2D sind mit 500-facher bzw. 2000-facher Vergrößerung gemachte Aufnahmen der innenseitigen und außenseitigen Oberflächen eines Abschnitts einer weichen Kontaktlinse der Firma Bausch and Lomb, die mit lysozym gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 beschichtet worden war. Die Lysozymschicht ist gut sichtbar.
Figuren 3A, 3B, 3C und 3D ähneln Figuren 2A - 2D, doch handelt es sich bei ihnen um von einer Person getragene Kontaktlinsen, sodaß die Ablagerungen aus menschlichem Eiweiß bestehen. Die Proteinschicht ist weniger deutlicher ausgeprägt als auf Figur 2, doch ist der Überzug sichtbar, besonders auf der äußeren Oberfläche der Kontaktlinse bei 2000-facher Vergrößerung.
Die Aufnahmen der Figuren 4A, 4B, 40 und 4D wurden mit 500-facher bzw. 2000-facher Vergrößerung der inneren und äußeren Oberflächen der in Figur 2 dargestellten Kontaktlinse erhalten, doch wurde der in Figur 4 dargestellte Abschnitt mit dem in Beispiel VII beschriebenen Verfahren vor der Aufnahme gereinigt. Die Kontaktlinse wurde 48 Stunden lang gereinigt. Das im oberen Teil des Mittelfelds der Figur 4C sichtbare weiße Objekt ist eine Faser, die von Vorbereitungsarbeiten zur elektronenmikroskopischen Aufnahme verblieb.
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Die Aufnahmen der Figuren 5A, 5B, 50 und 5D wurden bei 500-facher bzw. 2000-facher Vergrößerung von. aen inneren und äußeren Oberflächen der in Figur 3 dargestellten Kontaktlinse gemacht, doch wurde der in Figur 5 dargestellte Abschnitt gemäß dem in Beispiel YII beschriebenen Verfahren 48 Stunden lang gereinigt.
Wie sich aus einem Vergleich der Figuren 2 und 4 bzw. 3 und 5 ergibt, gewährleistet die vorliegende Erfindung eine wirksame Reinigung der Kontaktlinsen von proteinhaltigen Ablagerungen, die entweder im Labor aufgebrecht wurden oder sich an von Personen getragenen Kontaktlinsen ausbildeten.
Figur 6 zeigt das Ultraviolett-Spektrum einer von Bausch and Lomb hergestellten weichen Kontaktlinse, die gemäß dem im Beispiel I angeführten Verfahren mit Lysozym überzogen wurde. Das Spektrum wurde mit dem Bezugsspektrum einer weichen Kontaktlinse verglichen, sodaß nur das von der Ablagerung erzeugte Spektrum dargestellt ist. Figur 6 zeigt ferner das Ültraviolett-Spektrum einer ύοώ. Bausch and Lomb hergestellten weichen Kontaktlinse, die von einer Person getragen wurde und Eiweißablagerungen aufweist. Auch dieses Spektrum wurde mit dem Bezugsspektrum einer normalen weichen Kontaktlinse verglichen. Die Kurven sind sehr ähnlich, was bedeutet, daß das vom Linsenträger abgelagerte Protein der Lysοzym-Ablagerung ähnelt. Figur 6 zeigt ferner das Ultraviolett-Spektrum der von einer Person getragenen Kontaktlinse nach Reinigung mit dem im Beispiel VI angegebenen Verfahren.
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Neben den oben angegebenen aktiven Bestandteilen kann eine typische erfindungsgemäße Lösung Schmiermittel enthalten, die die ophthalmologische Reinigungslösung für den Benutzer angenehmer machen.
Ferner können geeignete Puffer und Stabilisierungsmittel verwendet werden, darunter ETatriumzitrat, Kaliumzitrat, Zitronensäure, Borsäure, Ha2EDTA, verschiedene vermischte Phosphatpuffer und NaHCO.,. Die Mengen der Puffer und Stabilisierungsmittel liegen Z7/ischen etwa 0,001 und 2,5 Gewichtsprozent und vorzugsweise zwischen 0,01 und 1 Gewichtsprozent.
Ferner können ungiftige Reagentien zur Sterilisierung weicher Kontaktlinsen in Kombination mit den erfindungsgemäßen Protease-Lösungen verwendet werden.
Ferner wurde festgestellt, daß sich die Wirksamkeit der Protease durch Verwendung einer ungiftigen, die Sulfahydryl-Gruppe enthaltenden Verbindung erhöhen läßt. Zu diesen Sulfahydryl enthaltenden Verbindungen gehören Zysteinhydrochlorid, Dithiothreitol, Dithioerythritol, Fatriumbisulfit, Uatriummetabisulfit, und Harnstoff. Diese Aktivierungssubstanzen werden gewöhnlich in Mengen von etwa 0,01 bis 5 Gewichtsprozent und vorzugsweise von 0,05 bis 1 Gewichtsprozent verwendet,
Die lösung zur Behandlung der Kontaktlinsen wird im allgemeinen als physiologische Salzlösung, d.h., im wesentlichen isotonische oder ungefähr 0,9 $ Salzlösung mit geeigneten Reagentien, allein oder in Kombination, verwendet, die die Lösung isotonisch machen. Eine hypotonische Lösung, d.h.
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beispielsweise Leitungswasser, führt dazu, daß die Kontaktlinse fest an der Hornhaut haftet, während hypertonische Lösungen (Salzüberschuß) die Augen reizen, zum Tränen führen und gerötete Augen ergeben.
Die angegebenen Mengen der verschiedenen Verbindungen, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind ausgedrückt in Prozent der Lösungsbestandteile. Die Rezeptur läßt sich ferner in der Form einer oder mehrerer fester Verbindungsdosen verwenden, Z0B. in Form von Tabletten für eine bestimmte Lösungsmittelmenge (Wassermenge). Die prozentuale Zusammensetzung der in Feststoffdosierungen verwendeten Formen ist derart, daß beim Auflösen in einer bestimmten Wassermenge die Lösung die innerhalb der oben angegebenen Prozentzahlen enthaltene Zusammensetzung hat. Falls Festetoffdosierungen verwendet werden, kann die Rezeptur an sich bekannte Schmiermittel, Bindemittel und Arzneimittelträger enthalten, darunter Glyzerin, Sorbit, Borsäure, Propylenglykol, PoIyäthylengIykol, Dextran, Methylzellulose, Hydroxyäthylzellulose, wasserlösliche Salze von Karboxymethylzellulose oder natürliche, hydrophile Substanzen wie beispielsweise Gelatine, Alginate, Tragantgummi, Pektin, Gummi arabikum und lösliche Stärke. Die Mengen dieser Materialien variieren zwischen 0,01 und 10 Gewichtsprozent und vorzugsweise zwischen 0,1 und 5 Gewichtsprozent.
Die Reinigungslösung wird in der folgenden Weise verwendet. Der Träger der weichen Kontaktlinsen entfernt die
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Linsen von seinen Augen und verbringt sie in ein geeignetes Gefäß, das eine ausreichende Menge der erfindungsgemäßen lösung enthält, sodaß die Kontaktlinsen völlig bedeckt sind. Man läßt die Linsen zwischen etwa einer Minute und 48 Stunden und vorzugsweise zwischen einer Minute und etwa 24 Stunden bei Zimmertemperatur weichen, oder für kürzere Zeitabschnitte bei erhöhten Temperaturen, d.h. beispielsweise eine halbe Stunde bis 6 Stunden bei 37° C.
Die folgenden Beispiele beziehen sich auf die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Doch dienen diese Beispiele nur zur Erläuterung der Erfindung, die nicht auf eines der angeführten Materialien oder die in den Beispielen benannten Bedingungen beschränkt ist. Palis nicht anders angegeben, bedeutet "$" stets Gewichtsprozent pro Volumen. Falls nicht anders angegeben, handelt es sich bei den weichen Kontaktlinsen um Bausch and Lomb "Soflens"-Linsen (eingetragenes Warenzeichen).
Das zur Kennzeichnung der Art der auf den weichen Kontaktlinsen aufgefundenen Ablagerungen verwendete Bezeichnungssystem wurde in der folgenden Weise definiert. Falls mit dem bloßen Auge keine Ablagerungen zu erkennen waren, wurde die Linse als annehmbar angesehen. Einige "annehmbare" Linsen hatten Ablagerungen, die unter dem Mikroskop erkannt werden konnten, aber diese Ablagerungen wurden nicht als bedeutsam angesehen. Falls die Ablagerungen mit bloßem Auge etwas sichtbar waren Und im Mikroskop klar zu erkennen waren,
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wurde die Linse als Typ III bezeichnet und als eventuell schädigend eingestuft. Palis die Ablagerungen mit bloßem Auge klar erkennbar waren, wurde die Linse als Typ IV bezeichnet. Dabei wurden Linsen des Typs IV als schädlich angesehen. Falls außerdem weniger als ein Viertel der Linsenoberfläche Ablagerungen trug, wurde die Linse mit "A" bezeichnet. In ähnlicher Weise wurde die Linse mit "B" bezeichnet, falls nicht mehr als die Hälfte der Linsenoberfläche mit Ablagerungen bedeckt war. Typ "C" lag vor, falls nicht mehr als drei Viertel der Linsenoberfläche Ablagerungen trug und Typ "D" wurde angenommen, wenn mehr als drei Viertel der Linsenoberfläche mit Ablagerungen bedeckt waren.
Beispiel I. Um die Hypothese zu prüfen, daß Lysozym oder lysozymartige Proteine die undurchsichtigen Ablagerungen auf den weichen Kontaktlinsen verursachen, wurde ein Labormodell entwickelt. Eine Proteinlösung mit pH 7,4 und der folgenden Zusammensetzung wurde verwendet:
Proteinlösung: 0,1 $ hühnerweißes Lysozym
0,23 $ HaH2PO4H2O
1,15 1° Ha2HPO4
0,28 % UaCl
auf 100,00 io Wasser auffüllen.
Sechs saubere weiche Polyhydroäthylmethakrylat-Kontaktlinsen (Bausch and Lomb "Soflens"-Kontaktlinsen) wurden eine halbe Stunde lang in der obigen Proteinlösung gekocht. Die Linsen wurden dann aus der Lösung genommen und durchgesehen. Es
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ergab sich, daß alle sechs Linsen mit dicken Ablagerungen des Typs IY bedeckt waren.
Beispiel II. Sechs saubere weiche Polyhydroxyäthylmethakrylat-Kontaktlinsen (Bausch and lomb "Soflens"-Linsen) wurden in 0,9 $> Salzlösung eine halbe Stunde lang gekocht. Die
Linsen wurden dann herausgenommen und in der Eiweißlösung des Beispiels I eingeweicht. Der Torgang wurde wiederholt in der oben angegebenen Weise und die Zontaktlinsen wurden danach auf Ablagerungen untersucht.
Die Ergebnisse des Beispiels II sind in der folgenden !Tabelle 1 zusammengefaßt.
Tabelle 1
Aus Beispiel II ergibt sich, daß sich im Laborversuch Protein-Ablagerungen innerhalb ύοώ. 6 Zyklen auf den Kontakt-
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linsen ergeben. Anschließende Zyklen führen noch zur Ausbildung stärkerer Ablagerungen.
Beispiel III. Beispiel I wurde wiederholt, doch wurden zwei weiche Kontaktlinsen verwendet und die Protein-Lösung enthielt den Phosphat-Puffer nicht. Beide Linsen waren mit einer dicken Schicht des Typs IV bedeckt.
Beispiel IV. Beispiel IV bezieht sich auf die Verfahren zur Feststellung der chemischen Zusammensetzung des undurchsichtigen weißen Films, der auf den weichen Kontaktlinsen beobachtet wurde. Ein bekanntes Analysegerät für Aminosäuren wurde verwendet. Bei den Kontaktlinsen handelte es sich um nSoflens"-Linsen der Firma Bausch and Lomb, nämlich 1.7 von Menschen getragene Kontaktlinsen, 2. 7 an Versuchskaninchen angebrachte Kontaktlinsen und 3. 4 im Labor behandelte Linsen; sämtliche Linsen hatten starke, undurchsichtige Ablagerungen auf ihren Oberflächen. Die Ablagerungen wurden im Falle der menschlichen Träger und der Versuchskaninchen dadurch erzeugt, daß die Kontaktlinsen 2 bis 4 Wochen jeweils 6 bis 7 Stunden pro Tag getragen wurden. Zwischenzeitlich wurden die Linsen nachts jeweils in 0,9 Ί° Salzlösung eingelegt. Auf den vier im Labor behandelten Linsen wurden die * undurchsichtigen Ablagerungen mit dem in Beispiel I beschriebenen Verfahren erzeugt.
Saure Hydrolyse. Vier von Menschen getragene Kontaktlinsen (Satz A), vier an Kaninchen angebrachte weiche Kontaktlinsen (Satz B) und zwei im Laborversuch behandelte weiche
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Kontaktlinsen (Satz G) wurden jeweils in 10 ml Glasampulle!! eingesetzt. Zu jeder Ampulle wurden 10 ml 6U Salzsäure zugesetzt und der Inhalt jeder Ampulle dann mit einem Kältebad aus Azeton und Trockeneis, eingefroren. Die Ampullen wurden anschließend mit Stickstoff gespült und zugeschmolzen. Die Ampullen wurden daraufhin in einem Ofen 48 Stunden lang bei 100° C gehalten. Nach den 48 Stunden der sauren Hydrolyse wurde die Salzsäurelösung jeweils abgedampft. Die getrockneten Proben wurden in insgesamt 1,0 ml eines Zitratpuffers mit pH 2,0 wieder a.ufgelöst. Die Probelösungen wurden dann in das Analysegerät für Aminosäuren in an sich bekannter Weise eingebracht, untersucht und die Ergebnisse tabelliert.
Basische Hydrolyse. Drei von Menschen getragene weiche Kontaktlinsen (Satz D), drei von Versuchskaninchen getragene weiche Kontaktlinsen (Satz E) und zwei im Laborversuch behandelte weiche Kontaktlinsen (Satz Έ) wurden jeweils in 10 ml G-lasampullen eingelegt. Jeder Ampulle wurden 10 ml 6,5 $-iger Bariumhydroxyd-Lösung zugesetzt und dann der Inhalt mit einer Kältemischung aus Azeton und !Trockeneis eingefrorene Die Ampullen wurden anschließend mit Stickstoff gespült und zugeschmolzen. Dann wurden die Ampullen 48 Stunden lang bei. 1(50° C gehalten. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit 2N Schwefelsäure auf pH 6,0 gebracht, zum Kochen gebracht und zur Abscheidung des Bariumsulfats zentrifugiert. Die obenstehende flüssigkeit und die Waschlösungen wurden zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 2 ml
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des Zitratpuffers mit pH 2,0 aufgelöst. Die Proben wurden dann in das Analysegerät in bekannter Weise eingebracht und analysiert. Die Ergebnisse sind tabelliert.
Tabelle 2 enthält die Ergebnisse dieser Analysen der undurchsichtigen Ablagerungen- auf von Menschen und Kaninchen getragenen Kontaktlinsen sowie der im Laborversuch erzeugten Ablagerungen und dient zum Vergleich mit veröffentlichten Daten bezüglich des in menschlichen Tränen enthaltenen Lyso- ' zyms (J. Lab. and Clin. Med., Dezember 1967, S. 951 und 952) und des hühnerweißen Lysozyms (Biken Journal, Band 9, S. 107-114, 1966).
Tabelle 2
Verhältnisse von Aminosäuren, die in Ablagerungen auf weichen Kontaktlinsen festgestellt wurden im Vergleich mit veröffentlichten Aminosäure-Verhältnossen in menschlichem Lysozym und hühnerweißem
Lysozym
!
ι Aminosäuren
■		 Lysozym
xn
menschl
Tränen,
veröff.		 j
'Kontakt-
iinsen-
.ablager.
Mensch		 hühnerweißes
Lysozym,
,veröffentl.		 Lysozym
d. La
borver
suchs		 Kontakt
linsen—
ablager.,
Kaninchen
: Threonin 6 6 7 7 7
■ Serin 7 7 10 10 9
i Glutaminsäure 9-10 9 VJl VJl 11 -!
I Prolin 3 VJl ! 2 2
f
I Glycin
i· <		 11 11 12 12 12
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Tabelle 2 (Forts.)
Aminosäuren Lysozym Kontakt-'hühnerweißes
linsen- Lysozym,
menschi»ablager, veröffentl.
lysozym 'Kontaktd. Labor-linsenabversuchs lagerung,
Tränen, 2-13 Mensch 12 12 ,Kaninchen f
Alanin 1 6 10-11 8 — ! 6
Halb-Zystin 8 - 6 6 i
Valin 2 6 IV) - :<· 6
Methionin 5 — 6 6
Isoleucin 8 3-4 8 8 { 4
Leucin 5 7 3 3 ; 7
Tyrosin 2 4 3 3 ■ —
Phenylalanin 1 3 1 1 7
Histidin 5 1 5 5 I 2 :
Lysin 1-12 2 11 11 : 4
Arginin 1 - 10-11 - - - 9
Tryptophan - — - -
Asparaginsäure —
Wie erwartet, ergibt sich aus Tabelle 2, daß die Verhältnisse der Aminosäuren aus den auf weichen Kontaktlinsen abgeschiedenen Eiweißschichten im Labormodell sehr ähnlich den
veröffentlichten Daten über hühnerweißes Lysozym sind. Dieses Ergebnis war zu erwarten, da im Laborversuch hühnerweißes
Lysozym zur Erzeugung von Schichten auf weichen Kontaktlinsen verwendet wurdeo
Aus Tabelle 2 ist ferner ersichtlich, daß das Verhältnis
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der Aminosäuren aus den Proteinablagerungen auf von Personen getragenen weichen Kontaktlinsen dem entsprechenden veröffentlichtem Verhältnis im Falle des aus menschlichen Tränen stammenden Lysozyms sehr ähnlich ist, was den Schluß nahelegt, daß es sich bei den auf von Menschen getragenen Kontaktlinsen abgelagerten Eiweißstoffen um Lysozym oder um lysozymartige Proteine handelt.
Die Ergebnisse der Tabelle 2 zeigen ferner, um was es sich bei den dünnen, undurchsichtigen Ablagerungen an weichen Kontaktlinsen handelt. Die Ablagerungen bestehen aus einem Protein, das wegen seiner hohen Anteile an Lysin und Arginin als basisches Protein klassifiziert wird.
Bemerkenswert ist, daß die Verhältnisse der Aminosäuren in den menschlichen Eiweißablagerungen auf Kontaktlinsen gut vergleichbar sind mit denen aus dem im Laborversuch abgelagerten Proteinen, was bedeutet, daß die Laborversuche eine gute Annäherung an die Eiweißablagerungen auf von Menschen getragenen Kontaktlinsen darstellen.
Schließlich ist noch festzustellen, daß, obwohl es sich bei dem im Falle der Kaninchen abgelagerten Eiweiße um ein basisches Protein handelt, die Zusammensetzung dieser Eiweißkörper aus Aminosäuren sowohl von der der Eiweißablagerungen an von Menschen getragenen Kontaktlinsen als auch von der des Eiweiß, des Laborversuchs abweicht.
Beispiel V. Sechs weiche, mit Lysozym-Ablagerungen versehene Kontaktlinsen des Typs IV D wurden mit Salzlösung
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abgerieben, um lose Ablagerungen zu entfernen. Bei Zimmertemperatur wurden die Lösungen dann in 5-10 ml der folgenden Enzymlösung eingeweicht;
^ Enzymlösung
0,1 M Uatriummetabisulfit
0,01 M Zystin
0,002 M Dinatriumedetat
10 mg/100 ml Papain in reinem Wasser
Der pH-Wert der Lösung wurde mit Pinatriumwasserstoffphosphat vor dem Zusatz des Papains auf 6,5 eingestellt. Zwei Linsen wurden in Abständen von einer halben Stunde entfernt, mit Salzlösung abgerieben, visuell untersucht und in die Lösung zurückgelegt. Das Ultraviolett-Spektrum einer mit Lysozym überzogenen Kontaktlinse des Typs IV D wurde mit dem einer gereinigten Kontaktlinse verglichen. Eine mit der Enzymlösung behandelte Kontaktlinse wurde 24 Stunden lang in der Salzlösung eingeweicht und ihr Ultraviolett-Spektrum wurde aufgenommen. Die Spektra wurden mit dem Spektrum einer Lysozym-Lösung verglichen. Die Ultraviolett-Spektra der mit Lysozym überzogenen Kontaktlinse des Typs IV D ähneln dem Ultraviolett-Spektrum der Lysozym-Lösung. Die Spektren einer gereinigten Linse und einer neuen ungebrauchten Linse absorbierten nur in geringem Maß, was bedeutet, daß der Lysozym-Film praktisch völlig entfernt worden war.
Uach etwa 3 Stunden zeigten die beiden Linsen, die von der Enzym-lösung periodisch zur visuellen Untersuchung ent-
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ηommen wurden, saubere Abschnitte, Nach 20 Stunden Einweichen in der Lösung (bei Zimmertemperatur) schienen alle Kontaktlinsen annehmbar zu sein.
Beispiel YI. 35 von Menschen getragene Kontaktlinsen wurden je nach der Art des auf den Linsen vorhandenen Films klassifiziert. Sechs Kontaktlinsen des Typs IV D wurden aus den 35 Linsen zur weiteren Untersuchung ausgewählt. Die Ultraviolett-Spektra der Linsen wurden im Vergleich mit ausgewählten sauberen Bezugslinsen aufgenommen. Eine mit Lysozym überzogene Kontaktlinse des Typs IV D wurde zur Kontrolle mitverwendet. Alle Linsen wurden dann 20 Stunden lang in der Enzymlösung des Beispiels V eingeweicht. Die Linsen wurden mit Salzlösung gewaschen und dann entsprechend den Ablagerungen klassifiziert. Die Ultraviolett-Spektren der Linsen wurden im Vergleich mit Bezugslinsen bestimmt. Es ergab sich, daß nach der Reinigung vier der sechs Kontaktlinsen j die ursprünglich vom Typ IV D waren, als "annehmbar" eingestuft werden konnten, während eine Linse zur Klasse IV A und eine weitere zur Klasse III D gehörig eingestuft wurden. Die für Vergleichszwecke verwendete Linse wurde auch als "annehmbar" nach der Eeinigung eingestuft. Nach der Reinigung der Linsen zeigten die Ultraviolett-Spektra nur geringe oder gar keine Absorption außer der von der Linse selbst herrührenden Absorption.
Zusätzlich wurden die Ultraviolett-Spektra einer der mit menschlichem Protein überzogenen Kontaktlinsen (Linse
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Fo. 1) mid einer mit Lysozym überzogenen Linse (Linse Fo. 2) mit dem Ultraviolett-Spektrum einer sauberen Bezugslinse verglichen. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in Figur 6 dargestellt« Aus Figur β ergibt sich, daß das Ultraviolett—Spektrum des vom menschlichen Linsen/träger abgelagerten Films dem Ultraviolett-Spektrum des Lysozym-Films sehr ähnlich ist. Figur 6 zeigt auch das Ultraviolett-Spektrum, das nach !Reinigung der Linse Fo. 1 erhalten wurde* Bemerkenswert ist5 daß die Absorption der gereinigten Linse fast völlig der Sigenabsorption des Linsenmaterials entspricht» Beispiel 71I6 Ifeun weiche Kontaktlinsen mit menschlichen
Eiweißabseheidungen vrarden ausgewählt und in der folgenden Ensymlösung (pH 7) eingeweicht. Der Linsentyp wurde stündlich bestimmt* Die Enzymlösung wurde hergestellt durch Zugabe einer 125 ag schweren Tablette mit der folgenden prosentu^len Zusammensetzung zu 10 ml fässer.
Bnzymlösung ($) !Tablette (#) O3I Papain (Prolase 300) 890 Papain (Prolase 500) O9I Zystein Hol 8s0 Zystein HCl 0,02 KH2PO4 1,6 KE2PO
4 1,6 KE2PO4
O52 NaHCO5 16,0 IaHCO
O3OS Fa2EDTA 6,4 Fa2
0,73 UaCl 58,4 FaCl
O502 PES 4000 1^ 1,6 PEG 4000 1^
1) PEG- 4000 bezeichnet Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 4000.
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Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefaßt,
Tabelle 3
Linse anfänglicher
Linsentyp		 1 Stunden 2 3 Reinigung 5 6 7 24 48
1 IV D IV C *
a		 a 4 a a a a a
2 IV B IV A HC HIC a IHC IHC HIC a a
HIB IHC IHC
3 IV C IV C HIC HIC IHC IHC HIC g a
4 IV D IV C IV C IV C IHC IV A IV A IVA a a
5 IV D IV D IV D IV C IV B IV C IV C IVC IVC IVA
6 IV D IV D IV B IHA IV C a a a a a
IHB IHA
7 III C IHC a a a a a a a
8
9		 IV B
III B
IV D		 IV B
IV C		 a
IVB		 a
IVA		 a. a
a		 a
a		 a
a		 a.
a		 a
a
a
a
a bedeutet annehmbar.
Es folgt aus Tabelle 3» daß die Enzymlösung in annehmbarer Weise 6 von 9 Kontaktlinsen in 6 Stunden und 8 von 9 Kontaktlinsen in 24 Stunden reinigte.
Beispiel VIII. Vier saubere weiche Kontaktlinsen wurden in die Enzymlösung des Beipsiels VII eingelegt. Zwei der Linsen wurden dann herausgenommen und auf Protease ohne vorhergehendes Abtrocknen oder Spülen analysiert. Die verbleibenden zwei Linsen wurden herausgenommen und kurz mit 5-10 ml enthärteten Leitungswasser gewaschen und dann an-
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schließend auf Protease analysiert. Es ergab sich aus der Analyse, daß etwa 11 bzw. 30 jßg aktiver Protease auf den ungewaschenen linsen vorlagen, während weniger als 1 μg aktiver Protease auf jeder der mit Wasser gewaschenen Linsen anwesend war. Das bedeutet, daß die Protease nicht an der weichen Kontaktlinse anhaftet und daß kurzes Abspülen mit Wasser zur Entfernung von verbliebenen Spuren der Protease von der Linse ausreicht.
Beispiel IX. IJm die Wirkung längeren Einweichens in einer Enzymlösung zu prüfen, wurden sechs weiche Kontaktlinsen Tage jeweils 24 Stunden lang in einer Enzymlösung mit 0,1 $ Prolase 300 eingeweicht. Am Ende der 60 Tage konnte keine wesentliche Änderung im durchschnittlichen Durchmesser der Linsen festgesetllt werden. Außerdem war der Wassergehalt der Linsen unverändert und keine anderen sichtbaren Veränderungen oder Schäden konnten an den Linsen festgestellt werden.
Beispiel X. Die Enzymlösung des Beispiels VII wurde in die linken Augen von 9 ausgewachsenen weiblichen Neuseeland-Alb inokaninchen eingeträufelt. Drei Kaninchen erhielten dabei 20 Tage lang viermal täglich einen Tropfen eingeträufelt} drei Kaninchen erhielten 20 Tage lang viermal täglich zwei Tropfen} und drei Kaninchen erhielten schließlich 20 Tage lang viermal täglich drei Tropfen. Die Kaninchen wurden täglich 25 Tage lang untersucht. Schleimhautreizungen oder G-iftwirkungen wurden nicht beobachtet.
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Beispiel XI. Zehn ausgewachsene weibliche !ieuseeland-Albinokaninchen wurden im folgenden Test auf die G-iftwirkung verwendet, der mit der Enzymlösung des Beispiels ¥11 durchgeführt wurde. 24 Stunden vor Beginn der Untersuchung wurden die Augen der Versuchstiere und der Kontrolltiere mit einem Tropfen einer 2 $-igen Fluorescein-Lösung zur Beobachtung im ultravioletten Licht gefärbt, um normale Hornhaut feststellen zu können. Dieses Verfahren wurden wöchentlich wiederholt. Bewertet wurden die Augenreaktionen gemäß dem Verfahren, das auf Seite 51 der Veröffentlichung "Appraisal of the Safety of Chemicals in Foods, Drugs and Cosmetics", 1965, beschrieben worden ist.
Vor dem anfänglichen Einweichen wurden 12 ungebrauchte weiche Kontaktlinsen zweimal in normaler Salzlösung jeweils 30 Minuten lang gekocht und mikroskopisch auf Schaden untersucht. Zehn der Linsen wurden für die Untersuchung anschließend ausgewählt. Jede der zehn ungebrauchten weichen Kontaktlinsen wurde über Wacht in 5 cm der Enzymlösung eingeweicht. Am Morgen wurden diese Kontaktlinsen in die linken Augen von zehn erwachsenen Kaninchen eingesetzt und ungefähr sieben Stunden lang von den Kaninchen getragen. Jede Linse wurde dabei einem bestimmten Kaninchen für die gesamte Untersuchungsdauer zugeordnet. ITach dem täglichen Tragen wurden die Linsen mit normaler Salzlösung gespült und in saubere ffläschchen mit einer frischen Menge der Einweichlösung eingelegt. Die Tiere wurden regelmäßig auf eventuelles Abstoßen der Linsen
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und Reizung der Augenschleimhaut untersucht.
Die weichen Kontaktlinsen wurden v/öchentlich auf eventuelle Eiweißablagerungen durchgesehen. Nach 133 Tagen waren alle Linsen noch annehmbar und bei keinem der Kaninchen wurden Augenreizung, Giftwirkungen oder andere schädliche Veränderungen festgestellt.
Beispiel XII. Acht weiche Kontaktlinsen, die nicht τοη Bausch and Lomb hergestellt γ/orden waren, wurden mit Lysozym gemäß dem Verfahren des Beispiels I überzogen und über Uacht in der Lösung des Beipsiels VII gereinigt. Sämtliche dieser Linsen gehörten zum Typ IV D vor dem Reinigen und stellten sich nach dem Seinigen als annehmbar heraus.
Beispiel XIII6 Sechs weiche Kontaktlinsen wurden mit Lysozym gemäß dem Verfahren des Beispiels I überzogen. Eine wässrige Lösung von 0,05 $ Trypsin in einem Phosphatpuffer mit pH 8,2 wurde hergestellt. Drei der Linsen wurden bei Zimmertemperatur zwei Stunden lang eingeweicht; drei der Linsen wurden zwei Stunden lang bei 37 0 eingeweicht. Alle sechs Linsen waren nach den 2 Stunden annehmbar. Doch wurde festgestellt, daß die Linsenreinigung bei erhöhten Temperaturen rüscher vor sich ging.
Beispiel XIV. Beispiel XIII wurde wiederholt, doch wurde eine O51 fo-ige wässrige Pepsinlösung in einem Zitratpuffer bei pH 2,2 verwendet» Vergleichbare Ergebnisse wurden erhalten.
Beispiel XV. Beispiel XIII wurde wiederholt, doch
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wurden statt Trypsin die folgenden Proteasen verwendet: Chymo-Trypsin, Streptokinase, Streptodornase, IPeigenprotease, Karboxypeptidase, Aminopeptidase, Chymopapain und Bromelin. Vergleichbare Ergebnisse wurden erhalten.
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Claims (15)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    Verfahren zum Entfernen proteinhaltiger Ablagerungen von Kontaktlinsen, dadurch gekennzeichnet, daß die Kontaktlinsen während einer zu ihrer Reinigung ausreichenden Zeit mit einer praktisch ieotonischen wässrigen Lösung, die eine wirksame Protease-Menge enthält, in Berührung gebracht werden.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung zusätzlich eine wirksame Aktivierungsmenge einer ungiftigen, die SuIfanydry1-Gruppe enthaltenden Verbindung enthält.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wirksame Protesse-Menge zwischen 0,01 und 5 Prozent ausmacht.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das zur Reinigung der Kontaktlinsen ausreichende Zeitintervall zwischen einer Minute und etwa 48 Stunden beträgt,
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Papain als die Protease verwendet wird.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Sulfahydryl enthaltende Verbindung aus der Gruppe der Verbindungen ZysteinhydroChlorid, Dithiothreitol, Dithioerythritol, Ua.triumbisulfit, Natriummetabisulfit und Harnstoff ausgewählt wird.
  7. 7. Verfahren zum Entfernen proteinhaltiger Ablagerungen von weichen Kontaktlinsen, dadurch gekennzeichnet, daß die
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    Linsen während einer Zeitspanne von etwa einer Minute bis etwa 24 Stunden mit einer praktisch isotonischen wässrigen Lösung in Berührung gebracht werden, die eine wirksame Papain-Menge und eine wirksame Aktivierungsmenge von Zysteinhydrochlorid enthält.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die wirksame Menge zwischen 0,05 und etwa 1 Prozent beträgt.
  9. 9. Verfahren zum Entfernen proteinhaltiger Ablagerungen von weichen Kontaktlinsen, dadurch gekennzeichnet, daß die weichen Kontaktlinsen während eines Zeitraums von etwa einer Minute bis etwa 48 Stunden mit einer wässrigen Lösung aus den folgenden Materialien
    8,0 <fi Papain
    8,0 fo Zystein HCl
    1,6 <fo KH2PO4
    16,0 $> HaHCO5
    6,4 1° Na2EDTA
    58,4 1° NaCl
    1,6 # Polyäthylenglykol
    mit Wasser im Verhältnis von 25-250 mg der Mischung pro 10 ml Wasser in Berührung gehalten werden.
  10. 10. Mischung zur Entfernung proteinhaltiger Ablagerungen von weichen' Kontaktlinsen, gekennzeichnet durch eine praktisch isotonische wässrige Lösung, die eine wirksame Menge von Papain und eine wirksame Aktivierungsmenge einer eine
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    Sulfahydryl-G-ruppe enthaltenden Verbindung umfaßt.
  11. 11. Mischung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die die SuIf any dry 1-G-ruppe enthaltende Verbindung aus der ZysteinhydroChlorid, Dithiothreitol, Dithioerythritol, Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit und Harnstoff enthaltenden G-ruppe ausgewählt wird,
  12. 12. Mischung, gekennzeichnet durch die in den angegebenen Mengen verwendeten Materialien»
    0,1 56 Papain
    0,1 ic Zystein HCl
    0,02 io KH2PO4
    0,20 f NaHCO5
    0,08 56 Ea2EDTA
    0,73 ί* NaCl
    0,02 fo Polyäthylenglykol
    auf 100 fo durch Wasserzugabe.
  13. 13. Mischung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in trockenen Bosierungseinheiten die folgenden Materialien in den angegebenen Mengenverhältnissen enthält!
    8,0 i» Papain
    8,0 £ Zystein HCl 1,6 * KH2PO4 16,0 ίο NaHCO3 6,4 ίο Na2EDTA 58,4 # NaCl 1,6 ίο Polyäthylenglykol.
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  14. 14. Verfahren zum Entfernen proteinhaltiger Ablagerungen von weichen Kontaktlinsen, dadurch gekennzeichnet, daß die Linsen während eines Zeitintervalls von etwa einer Minute bis etwa 48 Stunden mit der in Anspruch 12 definierten Mischung in Berührung gebracht werden.
  15. 15. Verfahren zum Entfernen proteinhaltiger Ablagerungen von weichen Kontaktlinsen, dadurch gekennzeichnet, daß die weichen Kontaktlinsen während eines Zeitintervalls von etwa einer Minute bis etwa. 48 Stunden mit einer wässrigen Lösung in Berührung gehalten werden, die dadurch hergestellt wird, daß das in Anspruch 13 definierte Gemisch mit Wasser im Verhältnis von etwa 25-250 mg der Mischung pro 10 ml Wasser vermischt wird.
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