DE202008013315U1 - lanthanide chelates - Google Patents

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms

Abstract

Chelat der Formel (I), das für die Markierung von bioaktiver Substanz in Lösung geeignet ist,

Figure 00000001
dadurch gekennzeichnet, dass
– A eine reaktive Gruppe für Bindung an die bioaktive Substanz, gewählt aus einer Gruppe bestehend aus Bromoacetamido, Jodoacetamido, Maleimid, 4,6-Dichlor-1,3,5-triazinyl-2-amino, Pyridyldithiol, Thioester, Aminooxy, Azid, Alkyn, Hydrazid, Amino, Carboxylsäure, Ester oder Säurehalid ist,
– Z1 Wasserstoff oder eine Elektronen abgebende Gruppe ist,
– Z2 Wasserstoff oder eine Elektronen abgebende Gruppe ist,
– Z3 Wasserstoff oder eine Elektronen abgebende Gruppe ist,
– Z4 eine Elektronen abgebende Gruppe ist,
– Z5 ein Substituent ist, der eine Carboxylsäuregruppe, eine Phosphorsäuregruppe oder eine Sulfonsäuregruppe enthält,
– Ln Terbium, Dysprosium, Samarium oder Europium ist.Chelate of the formula (I) which is suitable for labeling bioactive substance in solution,
Figure 00000001
characterized in that
A is a reactive group for binding to the bioactive substance, selected from a group consisting of bromoacetamido, iodoacetamido, maleimide, 4,6-dichloro-1,3,5-triazinyl-2-amino, pyridyldithiol, thioester, aminooxy, azide, Alkyn, hydrazide, amino, carboxylic acid, ester or acid halide,
Z 1 is hydrogen or an electron donating group,
Z 2 is hydrogen or an electron donating group,
Z 3 is hydrogen or an electron donating group,
Z 4 is an electron donating group,
Z 5 is a substituent containing a carboxylic acid group, a phosphoric acid group or a sulfonic acid group,
- Ln is terbium, dysprosium, samarium or europium.

Description

GEBIET DER ERFINDUNGFIELD OF THE INVENTION

Vorliegende Erfindung betrifft neue Lanthanidchelate, die fit die Markierung bioaktiver Substanzen in Lösungsphase geeignet sind.This The invention relates to novel lanthanide chelates that are fit for labeling bioactive substances in solution phase are suitable.

HINTERGRUND DER ERFINDUNGBACKGROUND OF THE INVENTION

Die Publikationen und das sonstige Material, worauf hier verwiesen wird, werden zur Veranschaulichung des Hintergrundes der Erfindung verwendet, und insbesondere dienen die Fälle, auf die hier Bezug genommen wird, zur Bereitstellung weiterer Details bezüglich der Technik.The Publications and other material referred to here are used to illustrate the background of the invention, and in particular, the cases referred to herein serve will provide further details regarding the Technology.

Von einem lumineszierenden Lanthanidchelat werden häufig verschiedene physikalische und chemische Sondereigenschaften erwartet. Das Molekül sollte sowohl im Grund- als auch im angeregten Zustand thermodynamisch, kinetisch und photochemisch stabil sein. Die Energieübertragung vom Liganden auf das Zentralion sollte schnell und effektiv sein. Das Chelat sollte oft auch wasserlöslich sein. Das Chelat sollte seine positiven Eigenschaften auch noch nach seiner Kopplung an ein bioaktives Molekül beibehalten. Ein gutes Markierungsreagens verändert nicht die Eigenschaften der von ihm gebundenen bioaktiven Substanz.From A luminescent lanthanide chelate often becomes different expected physical and chemical special properties. The molecule should be thermodynamically, both in the ground and in the excited state, be kinetically and photochemically stable. The energy transfer from the ligand to the central ion should be fast and effective. The chelate should often be water-soluble. The chelate should its positive properties even after its coupling retained on a bioactive molecule. A good labeling reagent does not change the properties of his bound bioactive substance.

Bei zahlreichen Anwendungen ist eine kovalente Bindung des Markierungsmoleküls an das bioaktive Molekül notwendig. Bei der Markierung der Zielmoleküle, wie Proteine, Oligonukleotide und Oligopeptide, werden oft Isothiocyanat-, N-Hydroxysuccinimid-, Haloacetamid-, Dichlortriazin- oder Maleimidderivate eines Chelats verwendet. Da dann die Markierungsreaktion in Anwesenheit eines Überschusses der aktivierten Markierung durchgeführt wird, können arbeitsintensive Reinigungsverfahren nicht vermieden werden. Obwohl synthetische bioaktive Moleküle auf der Oberfläche des festen Trägers markiert werden können, ist die Markierung in Lösung bei großen bioaktiven Molekülen, wie Proteinen, unvermeidbar. Dann sollte die Markierungsreaktion möglichst effektiv und ortsspezifisch sein.at numerous applications is a covalent binding of the tag molecule necessary to the bioactive molecule. At the mark the target molecules, such as proteins, oligonucleotides and oligopeptides, often isothiocyanate, N-hydroxysuccinimide, haloacetamide, Dichlortriazin or maleimide derivatives of a chelate used. There then the labeling reaction in the presence of an excess the activated mark can be performed Labor-intensive cleaning procedures can not be avoided. Even though synthetic bioactive molecules on the surface of the solid support is the label in solution for large bioactive Molecules, such as proteins, unavoidable. Then that should be Labeling reaction as effective as possible and site-specific be.

Es ist beobachtet worden, dass die Elektronen abgebenden Gruppen eines aromatischen Ringes die lichtphysikalischen Eigenschaften bestimmter, von 4-Phenyl-2,6-bis[N,N-di(carboxyalkyl)aminoalkyl]pyridinen abgeleiteter Lanthanid(III)chelaten verbessern ( US 4 761 481 ). Später ist beobachtet worden, dass oben genannte Eigenschaften durch Chelatisieren mehrerer aromatischer Gruppen an ein Lanthanidion verbessert werden können (US Patentanmeldung 11/004 061). Dies steigert ebenfalls die Stabilität der Chelatstruktur.It has been observed that the electron-donating groups of an aromatic ring improve the light-physical properties of certain lanthanide (III) chelates derived from 4-phenyl-2,6-bis [N, N-di (carboxyalkyl) aminoalkyl] pyridines ( US 4,761,481 ). Later, it has been observed that the above properties can be improved by chelating a plurality of aromatic groups to a lanthanide ion (US Patent Application 11 / 004,061). This also increases the stability of the chelate structure.

DARSTELLUNG DER ERFINDUNGPRESENTATION OF THE INVENTION

Hauptsächliches Ziel vorliegender Erfindung ist es, aus 4-Phenylpyridin abgeleitete Chelate zur Verwendung bereit zu stellen, welche die Markierung bioaktiver Moleküle in Lösungsphase ermöglichen. Die Wasserlöslichkeit hat durch Kopplung von Carboxylsäure-, Phosphorsäure- oder Sulfonsäuregruppen an die Chromophoren verbessert werden können. Die so erhaltenen Biokonjugate eignen sich besonders gut zur Bestimmung basierend auf zeitlich getrennter Fluoreszenz.Cardinal The aim of the present invention is derived from 4-phenylpyridine To provide chelates for use, which is the label enable bioactive molecules in the solution phase. The water solubility has by coupling of carboxylic acid, Phosphoric acid or sulfonic acid groups to the Chromophores can be improved. The thus obtained Bioconjugates are particularly well-suited for determination on temporally separated fluorescence.

Die charakteristischen Merkmale der Erfindung gehen aus Schutzanspruch 1 hervor.The Characteristic features of the invention are based on protection claim 1 forth.

Vorliegende Erfindung betrifft also ein Chelat, das für die Markierung eines biospezifischen Moleküls in Lösungsphase geeignet ist, und das die Strukturformel (I) aufweist

Figure 00020001
und worin

  • – A eine reaktive Gruppe für Bindung an das Biomolekül darstellt, das aus der Gruppe bestehend aus Bromoacetamido, Jodoacetamido, Maleimid, 4,6-Dichlor-1,3,5-triazinyl-2-amino, Aminooxy, Azid, Alkyn, Hydrazid, Amino, Carboxylsäure, Ester oder Säurehalid gewählt ist,
  • – Z1 Wasserstoff oder eine Elektronen abgebende Gruppe ist,
  • – Z2 Wasserstoff oder eine Elektronen abgebende Gruppe ist,
  • – Z3 Wasserstoff oder eine Elektronen abgebende Gruppe ist,
  • – Z4 eine Elektronen abgebende Gruppe ist,
  • – Z5 ein Substituent ist, der eine Carboxylsäuregruppe, eine Phosphorsäuregruppe oder eine Sulfonsäuregruppe enthält.
The present invention thus relates to a chelate which is suitable for the labeling of a biospecific molecule in the solution phase, and which has the structural formula (I)
Figure 00020001
and in which
  • A represents a reactive group for binding to the biomolecule selected from the group consisting of bromoacetamido, iodoacetamido, maleimide, 4,6-dichloro-1,3,5-triazinyl-2-amino, aminooxy, azide, alkyn, hydrazide, Amino, carboxylic acid, ester or acid halide is selected,
  • Z 1 is hydrogen or an electron donating group,
  • Z 2 is hydrogen or an electron donating group,
  • Z 3 is hydrogen or an electron donating group,
  • Z 4 is an electron donating group,
  • - Z 5 is a substituent containing a carboxylic acid group, a phosphoric acid group or a sulfonic acid group.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNGDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Das Lanthanid Ln ist vorzugsweise Terbium, Dysprosium, Samarium oder Europium. Besonders vorteilhafte Lanthanide sind Terbium und Dysprosium.The Lanthanide Ln is preferably terbium, dysprosium, samarium or Europium. Particularly advantageous lanthanides are terbium and dysprosium.

Die Elektronen abgebenden Gruppen Z1, Z2, Z3 und Z4 sind vorzugsweise lineare oder verzweigte Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, sek-Butyl, t-Butyl oder Alkoxygruppen wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, sek-Butoxy, t-Butoxy. An die Alkyl- und Alkoxygruppen können auch andere Gruppen, wie Hydroxygruppen, Aminogruppen, Carboxamidogruppen, Carboxylsäuregruppen und deren Ester, Phosphorsäuregruppen und deren Ester oder Sulfonsäuregruppen und deren Ester gebunden sein.The electron donating groups Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 are preferably linear or branched alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl or alkoxy groups such as methoxy, Ethoxy, n-propoxy, i -propoxy, n-butoxy, sec-butoxy, t-butoxy. Other groups such as hydroxy groups, amino groups, carboxamido groups, carboxylic acid groups and their esters, phosphoric acid groups and their esters or sulfonic acid groups and their esters may also be bonded to the alkyl and alkoxy groups.

Die reaktive Gruppe A ist ausgehend von der Etylgruppe an die orto-, para- oder meta-Stellung des Phenylringes angeschlossen.The reactive group A is derived from the etyl group to the ortho, para or meta position of the phenyl ring connected.

Ein vorteilhafter Z5-Substituent ist eine Carboxymethoxygruppe.An advantageous Z 5 substituent is a carboxymethoxy group.

Die zu markierende bioaktive Substanz ist beispielsweise ein Oligopeptid, Oligonukleotid, Polypeptid, Polynukleotid, Protein, Oligosaccharid, Polysaccharid, Phospholipid, PNA, LNA, Antikörper, Hapten, Arzneimittel, Molekül, das an einen Rezeptor bindet, oder Lektin.The bioactive substance to be labeled is, for example, an oligopeptide, Oligonucleotide, polypeptide, polynucleotide, protein, oligosaccharide, Polysaccharide, phospholipid, PNA, LNA, antibodies, hapten, Drug, molecule that binds to a receptor, or Lectin.

Die Erfindung wird mittels des folgenden, nicht einschränkenden experimentellen Teils veranschaulicht.The Invention is by means of the following, non-limiting experimental part illustrated.

EXPERIMENTELLER TEILEXPERIMENTAL PART

Die Erfindung wird mittels folgender Beispiele näher erläutert.The Invention will be explained in more detail by means of the following examples.

BeispieleExamples

Beispiel 1. Herstellung von ChromophorenExample 1. Preparation of Chromophores

Die Synthese der als Ausgangssubstanz verwendeten Verbindung 1a geht aus der Publikation [ US 5 055 578 ] hervor. Verbindung 1b wurde mit dem gleichen Verfahren hergestellt, wobei als Ausgangssubstanz 2,6-Dimethoxy-4-hydroxybenzaldehyd verwendet wurde. Die Hydroxygruppe in 4-Stellung der Verbindungen 1a und 1b wurde mit tert-Butylester der Bromessigsäure in Acetonitril in Anwesenheit von Caliumcarbonat alkylisiert.The synthesis of the compound 1a used as starting substance is based on the publication [ US 5 055 578 ]. Compound 1b was prepared by the same method using 2,6-dimethoxy-4-hydroxybenzaldehyde as the starting material. The 4-position hydroxy group of compounds 1a and 1b was alkylated with tert-butyl ester of bromoacetic acid in acetonitrile in the presence of potassium carbonate.

Das Verfahren ist in der Publikation [ US 6 080 838 ] beschrieben. Die Diester 2a und 2b wurden mit Natriumborohydrid zu Dimethanolen 3a und 3b reduziert, wie in der Publikation [ Acta Chem. Scand, B, 1988, 373 ] beschrieben. Bromisierung mit Phosphortribromid in trockenem DMF ergab die Bromide 4a, b. Das Verfahren ist in der Publikation [ Bioconjugate Chem. 2005, 16, 700 ] beschrieben.The method is described in the publication [ US Pat. No. 6,080,838 ]. The diesters 2a and 2b were reduced with sodium borohydride to dimethanols 3a and 3b as described in the publication Acta Chem. Scand, B, 1988, 373 ]. Bromination with phosphorus tribromide in dry DMF gave the bromides 4a, b. The method is described in the publication [ Bioconjugate Chem. 2005, 16, 700 ].

Figure 00040001
Figure 00040001

Beispiel 2. Herstellung von TerbiumchelatenExample 2. Preparation of Terbium Chelates

Terbium(III)chelat wurde unter Nutzung des in der Publikation [ Helv. Chim. Acta, 79, 1996, 789 ] beschriebenen Verfahrens hergestellt. Kurz gesagt wurden 4a und 4b zuerst mit Di-tert-Butylester der Iminodiessigsäure und danach mit Aminoethylanilin in Acetonitril in Anwesenheit von Caliumcarbonat umgesetzt. Die Entfernung der Schutzgruppen mit Trifluoressigsäure und die Behandlung mit Terbiumchlorid ergab die Chelate 7a und 7b, die mit Jodessigsäureanhydrid zu den Verbindungen 8a und 8b aktiviert wurden. Das Aktivierungsverfahren ist in der Publikation [ Bioconjugate Chem. 1994, 5, 278 ] beschrieben.Terbium (III) chelate was synthesized using the method described in the publication [ Helv. Chim. Acta, 79, 1996, 789 ] described method. Briefly, 4a and 4b were reacted first with di-tert-butyl ester of iminodiacetic acid and then with aminoethylaniline in acetonitrile in the presence of potassium carbonate. Deprotection with trifluoroacetic acid and treatment with terbium chloride gave chelates 7a and 7b which were activated with iodoacetic anhydride to compounds 8a and 8b. The activation procedure is described in the publication [ Bioconjugate Chem. 1994, 5, 278 ].

Figure 00050001
Figure 00050001

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNGQUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

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Zitierte PatentliteraturCited patent literature

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  • - US 5055578 [0016] - US 5055578 [0016]
  • - US 6080838 [0017] - US 6080838 [0017]

Zitierte Nicht-PatentliteraturCited non-patent literature

  • - Acta Chem. Scand, B, 1988, 373 [0017] Sca., B, 1988, 373 [0017]
  • - Bioconjugate Chem. 2005, 16, 700 [0017] - Bioconjugate Chem. 2005, 16, 700 [0017]
  • - Helv. Chim. Acta, 79, 1996, 789 [0018] - Helv. Chim. Acta, 79, 1996, 789 [0018]
  • - Bioconjugate Chem. 1994, 5, 278 [0018] - Bioconjugate Chem. 1994, 5, 278 [0018]

Claims (5)

Chelat der Formel (I), das für die Markierung von bioaktiver Substanz in Lösung geeignet ist,
Figure 00060001
dadurch gekennzeichnet, dass – A eine reaktive Gruppe für Bindung an die bioaktive Substanz, gewählt aus einer Gruppe bestehend aus Bromoacetamido, Jodoacetamido, Maleimid, 4,6-Dichlor-1,3,5-triazinyl-2-amino, Pyridyldithiol, Thioester, Aminooxy, Azid, Alkyn, Hydrazid, Amino, Carboxylsäure, Ester oder Säurehalid ist, – Z1 Wasserstoff oder eine Elektronen abgebende Gruppe ist, – Z2 Wasserstoff oder eine Elektronen abgebende Gruppe ist, – Z3 Wasserstoff oder eine Elektronen abgebende Gruppe ist, – Z4 eine Elektronen abgebende Gruppe ist, – Z5 ein Substituent ist, der eine Carboxylsäuregruppe, eine Phosphorsäuregruppe oder eine Sulfonsäuregruppe enthält, – Ln Terbium, Dysprosium, Samarium oder Europium ist.Chelate of the formula (I) which is suitable for labeling bioactive substance in solution,
Figure 00060001
characterized in that - A is a reactive group for binding to the bioactive substance selected from a group consisting of bromoacetamido, iodoacetamido, maleimide, 4,6-dichloro-1,3,5-triazinyl-2-amino, pyridyldithiol, thioester, Aminooxy, azide, alkyn, hydrazide, amino, carboxylic acid, ester or acid halide, - Z 1 is hydrogen or an electron donating group, - Z 2 is hydrogen or an electron donating group, - Z 3 is hydrogen or an electron donating group, - Z 4 is an electron donating group, - Z 5 is a substituent containing a carboxylic acid group, a phosphoric acid group or a sulfonic acid group, - Ln is terbium, dysprosium, samarium or europium. Chelat nach Schutzanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z1, Z2, Z3 und/oder Z4 Methyl, Ethyl, i-Propyl, n-Propyl, n-Butyl, sek-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, i-Propoxy, n-Propoxy oder tert-Butoxy ist.Chelate for protection claim 1, characterized in that Z 1 , Z 2 , Z 3 and / or Z 4 is methyl, ethyl, i-propyl, n-propyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl, methoxy, ethoxy, i-propoxy, n-propoxy or tert-butoxy. Chelat nach Schutzanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z5 Carboxymethoxy ist.Chelate for protection claim 1, characterized in that Z 5 is carboxymethoxy. Chelat nach Schutzanspruch 1–3, dadurch gekennzeichnet, dass Ln Terbium oder Dysprosium ist.Chelate for protection claim 1-3, by characterized in that Ln is terbium or dysprosium. Chelat nach Schutzanspruch 1–4, dadurch gekennzeichnet, dass die bioaktive Substanz ein Oligopeptid, Oligonukleotid, Polypeptid, Polynukleotid, Protein, Oligosaccharid, Polysaccharid, Phospholipid, PNA, LNA, Antikörper, Hapten, Arzneimittel, Molekül, das an einen Rezeptor bindet, oder Lektin ist.Chelated protection claim 1-4, by in that the bioactive substance is an oligopeptide, oligonucleotide, Polypeptide, polynucleotide, protein, oligosaccharide, polysaccharide, Phospholipid, PNA, LNA, antibodies, hapten, drugs, Molecule that binds to a receptor or is lectin.
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