DE19781229C2 - Elektrochemische Testvorrichtung und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Elektrochemische Testvorrichtung und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine elektrochemi
sche Testvorrichtung zum Bestimmen des Vorhandenseins oder
der Konzentration chemischer oder biochemischer Komponenten
(Analyten) in wässerigen Fluidproben oder Körperfluida, wie
beispielsweise in Vollblut. Die Erfindung betrifft außerdem
ein Verfahren zum Herstellen einer solchen Testvorrichtung.
Medizinische Studien haben gezeigt, daß durch eine
sorgfältige Kontrolle von Blutglucosepegeln das Auftreten
ernsthafter Komplikationen bei Diabetes, wie beispielsweise
Sehkraftverlust und Nierenfehlfunktion, erheblich reduziert
werden kann. Deshalb verwenden Millionen von Diabetikern
täglich Glucosetestvorrichtungen, um ihre Blutglucosekonzen
trationen zu überwachen. Außerdem werden zahlreiche ver
schiedene andere Bluttestvorrichtungen verwendet, um das
Vorhandensein oder die Konzentration anderer Analyten, wie
beispielsweise Alkohol oder Cholesterin, in wässerigen Pro
ben, z. B. in Blut, zu bestimmen.
In solchen Bluttestvorrichtungen wird entweder ein
Trockenchemiereagenssystem bzw. Trockenreagenssystem oder
ein elektrochemisches Verfahren zum Testen des Analyten in
der Fluidprobe verwendet. In den letzten Jahren wurden elek
trochemische Testsysteme aufgrund ihrer geringen Größe und
ihrer einfachen Handhabung zunehmend populärer. In solchen
elektrochemischen Testvorrichtungen werden typischerweise
elektrochemische Eigenschaften oder Reaktionen ausgenutzt,
um ein elektrisches Signal zu erzeugen, das mit der Konzen
tration des Analyten in der wässerigen Probe korreliert ist.
Es sind zahlreiche elektrochemische Testsysteme und da
mit in Beziehung stehende Verfahren bekannt. Beispielsweise
werden in der EP-B-0255291 von Birch et al. Verfahren und
eine Vorrichtung zum Ausführen elektrochemischer Messungen,
insbesondere, jedoch nicht ausschließlich, zum Ausführen mi
krochemischer Tests für kleine Mengen von Flüssigkeitsproben
biologischen, z. B. klinischen, Ursprungs beschrieben.
In der EP-B-0351891 von Hill et al. wird ein Verfahren
zum Herstellen eines elektrochemischen Sensors durch ein
Druckverfahren beschrieben. Der Sensor wird zum Erfassen,
Messen oder Überwachen eines vorgegebenen gelösten Substrats
in einem Gemisch aus gelösten Substraten, insbesondere Glu
cose in Körperfluid, verwendet.
Im US-Patent Nr. 5391250 von Cheney II et al. wird ein
Verfahren zum Herstellen elektrochemischer Dünnschichtsenso
ren zum subkutanen oder transdermalen Messen von Glucose be
schrieben. Dieses Verfahren zum Herstellen von Sensoren
weist das Anordnen einer dünnen Basisschicht aus Isolierma
terial auf einem starren Substrat auf. Auf der Basisschicht
werden unter Verwendung eines Kontaktmaskenphotolithogra
phieverfahrens Leiterelemente für die Sensoren ausgebildet,
und eine dünne Überzugs- oder Abdeckschicht wird ausgebil
det.
Im US-Patent Nr. 5437999 von Diebold et al. wird ein
Verfahren zum Herstellen elektrochemischer Dünnschichtvor
richtungen, die für biologische Anwendungszwecke geeignet
sind, unter Verwendung von Photolitographieverfahren zum De
finieren der Elektrodenbereiche beschrieben. Auf die vorste
henden Patentveröffentlichungen wird hierin durch Verweis
bezug genommen.
Eine sehr gute Übersicht über Materialien und Verfahren
zum Herstellen elektronischer Komponenten gibt das "Handbook
of Materials and Processes for Electronics", Charles A. Har
per, 1984, Library of Congress card number 76-95803. Darin
sind detaillierte Informationen über Dickschicht-, Dünn
schicht- und Photoresistverfahren dargestellt.
Yokoyama, Kenji et al. beschreibt in seinem Artikel "Amperometric Glucose
Sensor Using Silicon Oxide Deposited Gold Electrodes" in Electroanalysis, 3
(1991), Seiten 469-475 eine elektrochemische Testvorrichtung zum Bestimmen
der Konzentration von Glukose in einer Probe. Diesbezüglich wird auch auf den
Artikel "Development Of A Thin-Film Biosensor Using Semiconducting Amorphous
Carbons" von A. D. Clark et al. in Biosensors & Bioelectronics, 10 (1995), Seiten
237-241 verwiesen. Darüber hinaus beschreibt die EP-A-0 470 290 einen
elektrochemisch-enzymatischen Sensor zur Bestimmung von Substanzen,
insbesondere Glukose, in Körperflüssigkeiten mit einer Sensorelektrode aus
elektrokatalytisch inaktivem Kohlenstoff, einer Gegenelektrode, einer
Bezugselektrode, einer vor der Sensorelektrode befindlichen enzymenthaltenden
Schicht und einer die Enzymschicht zur Körperflüssigkeit hin abdeckenden und
das Enzym zurückhaltenden Membran aus biokompatiblem, hydrophilem,
sauerstoffdurchlässigem Material. Die EP-A-0 387 026 betrifft eine
Biosensorvorrichtung mit zwei voneinander beabstandeten Elektrodenpaaren, die
auf einer Oberfläche eines elektrisch isolierenden Materials auf einem
Siliziumsubstrat vorgesehen sind. Eines der Elektrodenpaare weist einen Körper eines
Reagenzmaterials auf, wobei der Körper zwischen den beiden Elektroden dieses Paares als
Arbeitselektrode positioniert ist. Die EP-A-0 592 805 betrifft eine Testvorrichtung,
die als Kohlenstoffelektrode aufgebaut ist. Die Zusammenfassung der
JP-A-1-176934 beschreibt eine elektrochemische Testvorrichtung, die auf einem
Glassubstrat eine amorphe Siliziumschicht aufweist.
Verfügbare elektrochemische Testsysteme unterliegen je
doch aus der Sicht des Endverbrauchers oder des Herstellers
bestimmten Beschränkungen. Beispielsweise sind einige elek
trochemische Testsysteme schwierig oder nur unter hohem Ko
stenaufwand herstellbar. Dadurch sind solche Vorrichtungen
zu teuer, um sie, wie beispielsweise für Diabetiker erfor
derlich, täglich zu verwenden. Andere elektrochemische Test
systeme sind nicht ausreichend genau, um bestimmte Analyten,
die in sehr geringen Konzentrationen vorhanden sind, zu er
fassen oder die Analytkonzentration zuverlässig anzugeben.
Außerdem sind viele elektrochemische Vorrichtungen zu groß
formatig, so daß sie von Personen, die ihr Blut regelmäßig
im Verlauf des Tages kontrollieren müssen, nicht leicht ge
tragen werden können. Daher besteht Bedarf an verbesserten
elektrochemischen Testvorrichtungen. Dieser Bedarf wird mit
der Testvorrichtung mit den Merkmalen von Anspruch 1 sowie dem
Verfahren gemäß Anspruch 17 gedeckt. Bevorzugte Ausführungs
formen sind in den abhängigen Patentansprüchen beschrieben.
Bei der vorliegenden Erfindung werden amorphe Halblei
termaterialien und Herstellungstechniken für Halbleiter und
gedruckte Schaltungen (PCB) verwendet, um eine elektrochemi
sche Testvorrichtung bereitzustellen, die geeignet ist zum
Bestimmen des Vorhandenseins oder der Konzentration von Ana
lyten in wässerigen Fluidproben. Durch die Verwendung von
amorphen Halbleitermaterialien und von PCB-Herstellungs
techniken können einheitliche elektrochemische Testvorrich
tungen mit geeignet definierten reproduzierbaren Elektroden
bereichen oder -flächen wirtschaftlich hergestellt werden.
Im einzelnen weisen die erfindungsgemäßen Testvorrich
tungen sehr gleichmäßige oder einheitliche Oberflächen auf,
wodurch Abweichungen bei elektrochemischen Tests reduziert
werden. Diesbezüglich hat sich gezeigt, daß die Oberfläche
der Elektroden and die Genauigkeit beim Aufbringen der Rea
genzien kritische Faktoren bei der Herstellung eines geeig
neten Tests sind. Wenn die Oberfläche von Test zu Test nicht
reproduzierbar ist, muß jede der Testvorrichtungen einzeln
kalibriert werden, um geeignete Meßergebnisse zu gewährlei
sten. Durch die erfindungsgemäßen Testvorrichtungen wird ge
währleistet, daß hochgenaue elektrochemische Analytmessungen
bezüglich sehr kleinen Mengen wässeriger Fluidproben ausge
führt werden können, ohne daß jede Testvorrichtung einzeln
kalibriert werden muß. Durch die vorliegende Erfindung kön
nen die Testvorrichtungen unter Verwendung gesteuerter Auf
bring- oder Aufdampfverfahren, z. B. Sputtern, und chemischer
Bearbeitungsverfahren genau reproduzierbar hergestellt wer
den, um die Geometrien mit reproduzierbarer Größe und Form
von Vorrichtung zu Vorrichtung in Fließfertigung auszubil
den. Die Vorrichtungen können außerdem aufgrund geringerer
Kosten und der flexiblen Natur der amorphen Halbleitermate
rialien einfach hergestellt werden, wodurch die Fertigung
durch kontinuierliche Walzenverarbeitung im Vergleich zu
herkömmlich verwendeten Repetierdruckverfahren erleichtert
wird. Aufgrund der Möglichkeit der Verwendung einer kontinu
ierlichen Fertigung zum Herstellen der Vorrichtung, z. B. ei
ner kontinuierlichen Fertigung unter Verwendung eines konti
nuierlichem Walzbeschichtungsverfahrens, eines kontinuierli
chen Walzensputterverfahrens, kontinuierlicher Photolitogra
phiesysteme unter Verwendung von Kontaktmasken und Durch
flußbädern, wird im Vergleich zu einem Repetierdruckverfah
ren eine hohe Produktivität bei wesentlichen Kosteneinspa
rungen erhalten. Außerdem werden durch die amorphe Natur der
Leiterelektroden, die erfindungsgemäß konstruiert und ver
wendet werden, die bei herkömmlichen Testvorrichtung vorhan
denen Probleme eliminiert, in denen herkömmliche Leiter- und
Halbleitermaterialien verwendet werden, die kristalliner Na
tur oder Edelmetalle sind, und für die flache und starre
Substrate erforderlich sind, um Rißbildungen während der
Herstellung, des Vertriebs oder der Verwendung zu verhin
dern.
Trockenelektrochemische Testvorrichtungen können in
zwei Kategorien eingeteilt werden. In der ersten Kategorie
werden zwei Elektroden verwendet, d. h. eine Arbeitselektrode
und eine Gegenelektrode. In der zweiten Kategorie werden
drei Elektroden verwendet, d. h. eine Arbeitselektrode, eine
Gegenelektrode und eine Bezugs- oder Referenzelektrode.
Durch die Verwendung der Referenzelektrode und eines Refe
renzmaterials wird ein fester Referenzwert für den Test bereitgestellt.
Die erfindungsgemäßen Testvorrichtungen können
eine beliebige dieser Konfigurationen aufweisen.
Daher wird gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfin
dung eine elektrochemische Testvorrichtung zum Bestimmen des
Vorhandenseins oder der Konzentration eines Analyten in ei
ner wässerigen Fluidprobe bereitgestellt, wobei die elektro
chemische Testvorrichtung aufweist:
- a) eine nichtleitfähige Oberfläche;
- b) eine Arbeitselektrode aus einem auf die nichtleit fähige Oberfläche aufgebrachten amorphen Halbleitermaterial, wobei die Arbeitselektrode eine erste Elektrodenfläche, eine erste Zuleitung und eine erste Kontaktfläche aufweist;
- c) eine Gegenelektrode aus einem auf die nichtleitfä hige Oberfläche aufgebrachten amorphen Halbleitermaterial, wobei die Gegenelektrode eine zweite Elektrodenfläche, eine zweite Zuleitung und eine zweite Kontaktfläche aufweist; und
- d) ein Reagens, das dazu geeignet ist, mit dem Analy ten zu reagieren, um eine meßbare Potentialänderung zu er fassen, die mit der Konzentration des Analyten in der Fluidprobe in Korrelation gebracht werden kann, wobei das Reagens mindestens auf einem Teil der ersten Elektrodenflä che der Arbeitselektrode angeordnet ist.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung weist die Testvorrichtung ferner eine Referenz
elektrode aus einem auf die nichtleitfähige Oberfläche auf
gebrachten amorphen Halbleitermaterial auf, wobei die Refe
renzelektrode einen dritte Elektrodenfläche, eine dritte Zu
leitung und eine dritte Kontaktfläche aufweist, und wobei
mindestens ein Teil der dritten Elektrodenfläche mit einem
Referenzmaterial überzogen ist. Das Referenzmaterial ist
vorzugsweise eine Silber/Silberchloridschicht, eine Queck
silber/Quecksilberchloridschicht oder ein Platin/Wasser
stoffmaterial.
Die in der erfindungsgemäßen Testvorrichtung verwendete
nichtleitfähige Oberfläche kann ein beliebiges starres oder
flexibles Material sein, das geeignete isolierende und di
elektrische Eigenschaften aufweist, wie beispielsweise Kera
mikmaterialien, Polymerplattenmaterialien, flexible Polymer
platten oder -folien und ähnliche.
Vorzugsweise wird die nichtleitfähige Oberfläche durch
eine auf eine Seite eines flexiblen Substrats aus einem Me
tallplatten- oder -lagenmaterial oder einem Polymerplatten-
oder -lagenmaterial, z. B. Polyester, Polycarbonat und Poly
imidplatten oder -filme, aufgebrachte nichtleitfähige Be
schichtung gebildet. Bevorzugte Metallagenmaterialien sind
Metallfolien, wie beispielsweise Aluminium- oder Kupferfoli
en oder Folien aus rostfreiem Stahl. Aluminiumfolien und Fo
lien aus rostfreiem Stahl sind besonders bevorzugt.
Die bei der elektrochemischen Testvorrichtung verwende
te nichtleitfähige Beschichtung ist vorzugsweise ein Epoxid
harz. Diese Beschichtung dient dazu, eine nichtleitfähige
Barriere oder Sperre zwischen dem Basismaterial und der
leitfähigen Schicht zu bilden, und die Flachheit der Ober
flächenmorphologie der nichtleitfähigen Oberfläche, auf der
die erfindungsgemäßen amorphen Halbleiterelektroden ausge
bildet werden, zu verbessern. Durch eine bessere Oberflä
chenmorphologie der nichtleitfähigen Schicht und die amor
phen Halbleiterelektroden werden genauere Testergebnisse und
ein reproduzierbares Leistungsvermögen erhalten.
Das bei der vorliegenden Erfindung verwendete Halblei
ternmaterial ist vorzugsweise amorphes Siliciumoxid. Das
amorphe Siliciumoxid ist noch bevorzugter mit Lithium, Kali
um oder einem ähnlichen leitenden Ion dotiert, um die Leit
fähigkeit zu verbessern. Eine Dotierung mit Lithium ist be
sonders bevorzugt. Amorpher Kohlenstoff, Gold, Silber oder
andere Leitermaterialien, die die Elektrochemie des Reagenssystems
nicht beeinflussen, sind ebenfalls geeignet. Das
amorphe Halbleitermaterial kann unter Verwendung verschie
denartiger Techniken aufgebracht werden, wie beispielsweise
durch Sputtern, Aufdampfen, Dampfphasenbeschichtung oder an
dere Dünnschichtbeschichtungstechniken, um eine leitfähige
Schicht auf der nichtleitfähigen Oberfläche auszubilden, und
eine Technik kann zum Ausbilden der Elektroden verwendet
werden. Dickschichttechniken können auch verwendet werden,
wenn Verfahren angewandt werden, durch die das Aufbringen
des Materials gesteuert und eine gleichmäßige Oberflächen
morphologie erzeugt wird. Die Oberflächenstruktur des amor
phen Halbleitermaterials hat vorzugsweise eine Rauhigkeit
von 13 Mikroinch oder 0,33 µm. In Abhängigkeit von der Ge
nauigkeit der gewünschten Testvorrichtung können jedoch grö
bere Strukturen verwendet werden.
Das in der elektrochemischen Testvorrichtung verwendete
Reagens wird typischerweise basierend auf dem zu testenden
Analyten und den gewünschten Nachweisgrenzwerten ausgewählt.
Das Reagens weist vorzugsweise ein Enzym und einen Redoxbe
schleuniger oder -vermittler auf. Wenn der zu erfassende
oder zu messende Analyt Glucose ist, ist das Enzym vorzugs
weise Glucoseoxidase, und der Redoxbeschleuniger oder -
vermittler ist Kaliumferrocyanid.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung weist die Testvorrichtung ferner eine Bluttren
nungsmembran auf. Die Bluttrennungsmembran trennt Vollblut
proben vor der Analyse in hochgradig gefärbte und relativ
klare Fluidanteile. Die Bluttrennungsmembran blockiert oder
filtert effektiv rote Blutzellen und ermöglicht, daß im we
sentlichen klares Fluid zu den Testelektroden durchgelassen
wird. Dadurch wird der Analyt im klaren Fluidanteil der Pro
be gemessen, die mit den Elektroden in Kontakt kommt, wo
durch im wesentlichen verhindert wird, daß rote Blutzellen
an der Reaktion teilnehmen, und wodurch der Einfluß der im
Blut vorhandenen roten Blutzellen minimiert wird. Diese Aus
führungsform hat den zusätzlichen Vorteil, daß verhindert
wird, daß der Testabschnitt austrocknet, wodurch das Lei
stungsvermögen der für kleine Probenformate, z. B. im Bereich
von 1 bis 5 µl, konstruierten Testvorrichtungen verbessert
wird.
Die erfindungsgemäße elektrochemische Testvorrichtung
wird zum Bestimmen des Vorhandenseins oder der Konzentration
eines Analyten in einer wässerigen Fluidprobe verwendet.
Ein Verfahren zum Bestimmen des Vorhandenseins oder der Kon
zentration eines Analyten in einer wässerigen Fluidprobe weist
insbesondere die folgenden Schritte auf:
- a) Bereitstellen einer elektrochemischen Testvorrich tung mit: (i) einer nichtleitfähigen Oberfläche; (ii) einer Arbeitselektrode aus einem auf die nichtleitfähige Oberflä che aufgebrachten amorphen Halbleitermaterial, wobei die Ar beitselektrode eine erste Elektrodenfläche, eine erste Zu leitung und eine erste Kontaktfläche aufweist; (iii) einer Gegenelektrode aus einem auf die nichtleitfähige Oberfläche aufgebrachten amorphen Halbleitermaterial, wobei die Gegen elektrode eine zweite Elektrodenfläche, eine zweite Zulei tung und eine zweite Kontaktfläche aufweist; und (iv) einem Reagens, das mit dem Analyten reagieren kann, um eine meßba re Potentialänderung zu erzeugen, die mit der Konzentration des Analyten in der Fluidprobe in Korrelation gebracht wer den kann, wobei das Reagens mindestens auf einem Teil der ersten Elektrodenfläche der Arbeitselektrode angeordnet ist;
- b) Einsetzen der elektrochemischen Testvorrichtung in ein Meßgerät;
- c) Aufbringen einer wässerigen Fluidprobe auf die er ste Elektrodenfläche der Arbeitselektrode; und
- d) Ablesen des Meßgeräts, um das Vorhandensein oder die Konzentration des Analyten in der Fluidprobe zu bestim men.
Gemäß einer anderen Ausführungsform weist die bei die
sem Verfahren verwendete Testvorrichtung eine Referenzelek
trode aus einem auf die nichtleitfähige Oberfläche aufge
brachten amorphen Halbleitermaterial auf, wobei die Refe
renzelektrode eine dritte Elektrodenfläche, eine dritte Zu
leitung und eine dritte Kontaktfläche aufweist, und wobei
mindestens auf einem Teil der dritten Elektrodenfläche ein
Referenzmaterial aufgebracht ist. Das Referenzmaterial ist
vorzugsweise eine Silber/Silberchloridschicht, eine Queck
silber/Quecksilberchloridschicht oder ein Platin/Wasser
stoffmaterial. Silber/Silberchlorid ist ein besonders bevor
zugtes Referenzmaterial.
Die nichtleitfähige Oberfläche kann ein beliebiges
starres oder flexibles Material mit geeigneten isolierenden
und dielektrischen Eigenschaften sein, wie vorstehend be
schrieben. Vorzugsweise wird die nichtleitfähige Oberfläche
hergestellt durch Aufbringen einer nichtleitfähigen Be
schichtung auf eine Seite eines Substrats, wobei das Sub
strat vorzugsweise ein flexibles Metall- oder Polymerlagen-
oder -folienmaterial ist.
Wie vorstehend beschrieben, werden in der vorliegenden
Erfindung amorphe Halbleitermaterialien und PCB-Herstel
lungstechniken verwendet, um elektrochemische Testvorrich
tungen herzustellen. Diese Beschichtungs- oder Dickschicht
verfahren und -techniken können verwendet werden, um die er
findungsgemäßen leitfähigen Schichten und Elektroden aus
amorphen Halbleitermaterialien herzustellen. Daher wird ge
mäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren
zum Herstellen einer elektrochemischen Testvorrichtung be
reitgestellt, die geeignet ist zum Bestimmen des Vorhandenseins
oder der Konzentration eines Analyten in einer wässe
rigen Fluidprobe, wobei das Verfahren die Schritte aufweist:
- a) Bereitstellen einer nichtleitfähigen Oberfläche;
- b) Aufbringen eines amorphen Halbleitermaterials auf die Oberfläche, um eine leitfähige Schicht zu bilden;
- c) chemisches Bearbeiten der leitfähigen Schicht, um eine Arbeitselektrode mit einer ersten Elektrode mit einer ersten Elektrodenfläche, einer ersten Zuleitung und einer ersten Kontaktfläche und eine Gegenelektrode mit einer zwei ten Elektrode mit einer zweiten Elektrodenfläche, einer zweiten Zuleitung und einer zweiten Kontaktfläche zu bilden;
- d) Aufbringen eines Reagens auf mindestens einen Teil der ersten Elektrodenfläche der Arbeitselektrode, wobei das Reagens mit einem Analyten in einer wässerigen Fluidprobe reagieren kann, um eine meßbare Potentialänderung zu erzeu gen, die mit der Konzentration des Analyten in der Fluidpro be in Korrelation gebracht werden kann.
Bei einer anderen Ausführungsform weist Schritt (c)
dieses Verfahrens ferner das Ausbilden einer Referenzelek
trode mit einer dritten Elektrode mit einer dritten Elektro
denfläche, einer dritten Zuleitung und einer dritten Kon
taktfläche auf.
Vorzugsweise wird die nichtleitfähige Oberfläche durch
Aufbringen einer nichtleitfähigen Beschichtung auf eine Sei
te eines Substrats bereitgestellt, wobei das Substrat vor
zugsweise ein flexibles Metall- oder Polymerlagen- oder -fo
lienmaterial ist. Daher weist Schritt (a) bei einer bevor
zugten Ausführungsform die Schritte auf:
- a) Bereitstellen eines flexiblen Substrats und
- b) Aufbringen einer nichtleitfähigen Beschichtung auf dem Substrat, um eine nichtleitfähige Oberfläche zu bilden.
Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform weist
Schritt (c) die Schritte auf.
- a) Aufbringen einer lichtunempfindlichen Deckmasse bzw. eines Photoresistmaterials auf die leitfähige Schicht, um eine erste Photeresistschicht zu bilden;
- b) Anordnen einer ersten Entwicklermaske auf der er sten Photoresistschicht;
- c) Belichten der unmaskierten Abschnitte der ersten Photoresistschicht durch Ultraviolettlicht, um einen ersten strukturierten oder gemusterten Photoresistbereich zu bil den;
- d) Entfernen der ersten Entwicklermaske;
- e) Entfernen des nicht durch Ultraviolettlicht belich teten ersten Photoresistschichtmaterials durch einen Ent wickler, um eine erste freigelegte leitfähige Schicht zu bilden
- f) Inkontaktbringen der ersten freigelegten leitfähi gen Schicht mit einer chemischen Ätzflüssigkeit, um die er ste freigelegte leitfähige Schicht zu entfernen; und
- g) Entfernen des ersten strukturierten Photoresistbe reichs durch ein Lösungsmittel, um eine zweite freigelegte leitfähige Schicht zu bilden, wobei die zweite freigelegte leitfähige Schicht aufweist: (i) eine Arbeitselektrode mit einer ersten Elektrode mit einer ersten Elektrodenfläche, einer ersten Zuleitung und einer ersten Kontaktfläche, (ii) eine Gegenelektode mit einer zweiten Elektrode mit einer zweiten Elektrodenfläche, einer zweiten Zuleitung und einer zweiten Kontaktfläche; und wahlweise (iii) eine Referenze lektrode mit einer dritten Elektrode mit einer dritten Elek trodenfläche, einer dritten Zuleitung und einer dritten Kon taktfläche.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weist
Schritt (c) ferner die Schritte auf:
- a) Aufbringen eines Photoresists auf die zweite frei gelegte leitfähige Schicht, um eine zweite Photore sistschicht zu bilden;
- b) Anordnen einer zweiten Entwicklermaske auf der zweiten Photoresistschicht, so daß der die dritte Elektro denfläche abdeckende Bereich der zweiten Photoresistschicht maskiert wird;
- c) Belichten des unmaskierten Bereichs der zweiten Photorestistschicht durch Ultraviolettlicht, um eine zweite strukturierte Photoresistschicht zu bilden;
- d) Entfernen der zweiten Entwicklermaske;
- e) Entfernen des nicht durch Ultraviolettlicht belich teten zweiten Photoresistschichtmaterials durch einen Ent wickler, um die dritte Elektrodenfläche freizulegen;
- f) Aufbringen eines Referenzmaterials auf die dritte Elektrodenfläche; und
- g) Entfernen der zweiten strukturierten Photore sistschicht durch ein Lösungsmittel.
Das zum Herstellen der erfindungsgemäßen Testvorrich
tungen verwendete Verfahren ist vorzugsweise ein kontinuier
liches Verfahren. Durch die Möglichkeit der Verwendung einer
kontinuierlichen Verarbeitung zum Herstellen der Testvor
richtungen, z. B. eines kontinuierlichen Walzbeschichtungs
verfahrens, eines kontinuierlichen Walzensputterverfahrens,
eines kontinuierlichen Photolithographiesystems unter Ver
wendung von Kontaktmasken und Durchflußbädern, wird im Ver
gleich zu Repetierverfahren eine hohe Produktivität erhalten
und werden erhebliche Kosteneinsparungen erreicht.
Nachstehend wird die Erfindung unter Bezugnahme auf be
vorzugte Ausführungsformen anhand der Zeichnungen beschrieben.
Fig. 1A, 1B, 1C und 1D zeigen das Herstellungsver
fahren von der Bereitstellung eines Substrats oder einer
nichtleitfähigen Oberfläche bis zum Aufbringen eines Photo
resistmaterials;
Fig. 2A, 2B, 2C und 2D zeigen das Herstellungsver
fahren von der Aufbringung des Photoresistmaterials bis zur
Aufbringung eines Lösungsmittels, wodurch eine fertige Ar
beits- oder Gegenelektrode erhalten wird;
Fig. 3 zeigt die fertige Referenzelektrode;
Fig. 4 zeigt eine Draufsicht einer Testvorrichtung mit
einer Arbeits-, einer Gegen- und einer Referenzelektrode;
und
Fig. 5A, 5B und 5C zeigen die Vorrichtung von Fig.
4 mit einer Bluttrennungsmembran.
In der vorliegenden Erfindung werden amorphe Halblei
termaterialien und Herstellungsverfahren für Halbleiter und
gedruckte Schaltungen (PCB) verwendet, um eine elektrochemi
sche Testvorrichtung herzustellen, die zum Bestimmen des
Vorhandenseins oder der Konzentration von Analyten in wässe
rigen Fluidproben geeignet sind. Durch Verwendung von amor
phen Halbleitern und von PCB-Herstellungsverfahren können
einheitliche elektrochemische Testvorrichtungen mit gut de
finierten reproduzierbaren Elektrodenflächen wirtschaftlich
hergestellt werden. Diese Flächen weisen eine sehr gleichmä
ßige oder einheitliche Oberflächenmorphologie auf, wodurch
Abweichungen bei elektrochemischen Tests reduziert werden.
Die Oberflächenmorphologie steht in direktem Zusammenhang
mit der Oberfläche der Elektroden. Die Menge und die Konzen
tration der aufgebrachten Reagenzien sind bei der Herstel
lung eines genauen Tests ebenfalls kritische Größen. Wenn
die Oberfläche von Vorrichtung zu Vorrichtung nicht reprodu
zierbar ist, müssen die einzelnen hergestellten Vorrichtun
gen einzeln kalibriert werden, um exakte Anzeigen oder Meßwerte
in einem Meßgerät zu gewährleisten. Durch die erfin
dungsgemäßen Testvorrichtungen können aufgrund der exakten
Reproduktion der Testvorrichtungen unter Verwendung kontrol
lierter Aufdampf- oder Beschichtungs- bzw. Aufbringungsver
fahren, z. B. durch Sputtern, Dampfphasenbeschichtung, Glim
mentladungsverfahren oder Aufdampfen und chemische PCB-
Herstellungsverfahren zum Ausbilden der Geometrien präzise
elektrochemische Analytmessungen für sehr kleine Mengen wäs
seriger Fluidproben durchgeführt werden. Diese Vorrichtungen
können außerdem aufgrund der geringeren Kosten und der fle
xiblen Natur der amorphen Halbleitermaterialien, wodurch ei
ne Mengenherstellung in Fließfertigungsverfahren ermöglicht
wird, schnell und leicht hergestellt werden.
Dünnschichttechniken sind zum Herstellen der amorphen
Halbleitermaterialschicht oder -beschichtung bevorzugt, wie
beispielsweise Sputtern, Dampfphasenbeschichtung, Glimment
ladungsverfahren oder Aufdampfen. Durch diese Verfahren kön
nen Beschichtungen bis zu einer Dicke von einigen µm herge
stellt und Beschichtungen gleichmäßig auf der gesamten Ober
fläche aufgebracht werden. Gegebenenfalls können durch Dick
schichttechniken wesentlich dickere Schichten im Bereich von
weniger als 0,005 Zoll ausgebildet werden. Obwohl durch bei
de Verfahren gleichmäßige Oberflächen hergestellt werden
können, ist die Dünnschichtmorphologie abhängig von der
Oberflächenrauhigkeit des darunterliegenden Substrats, wo
hingegen durch Dickschichttechniken die endgefertigte Ober
flächenmorphologie der Vorrichtung aufgrund ihrer dickeren
Struktur verändert werden kann.
In der erfindungsgemäßen elektrochemischen Testvorrich
tung werden mindestens zwei Elektrodentypen verwendet. Der
erste Elektrodentyp wird als "Arbeits- oder Anzeigeelektro
de" bezeichnet, und der zweite Elektrodentyp wird als "Ge
gen- oder gegenüberliegende Elektrode" bezeichnet. Durch
diese Elektroden können Potentialänderungen zwischen den
Elektroden exakt gemessen werden, wenn der Analyt quer über
die Elektroden aufgebracht wird, wobei auf der Oberfläche
einer der Elektroden ein Reagens aufgebracht ist, das mit
dem Analyten reagieren kann. Wahlweise kann die Testvorrich
tung auch eine Referenzelektrode aufweisen. Durch die Refe
renzelektrode können exakte Potentialmessungen bezüglich ei
nes festen Bezugs- oder Referenzpunktes vorgenommen werden.
Es kann eine beliebige geeignete Referenzelektrode verwendet
werden, z. B. Silber/Silberchlorid-, Quecksilber/Quecksilber
chlorid- und Platin/Wasserstoffreferenzelektroden. Vorzugs
weise ist die Referenzelektrode eine Silber/Silberchlorid
referenzelektrode, und die Arbeitselektrode weist ein Poten
tial im Bereich von etwa +1 bis -1 Volt gegen die Referenze
lektrode auf. Zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung
geeignete Referenzelektroden sind in Transducers for Biome
dical Measurements: Principles and Applications, R.S.C. Cob
bold, Seiten 343-349, John Wiley & Sons (New York), näher
beschrieben.
Die Elektroden in der erfindungsgemäßen Testvorrichtung
werden vorzugsweise auf einem flexiblen Trägermaterial oder
Substrat gehalten. Als Substrat kann ein beliebiges geeigne
tes dielektrisches Material verwendet werden. Das Substrat
kann beispielsweise aus einem Polymerplatten, -film- oder
-folienmaterial, z. B. aus einem Polyester, einem Polycarbo
nat oder einem Polyimidträgermaterial, ausgewählt werden.
Solche Polymermaterialien sind bekannt und kommerziell er
hältlich. Typischerweise werden solche Polymerträgermateria
lien vor der Verwendung bei einer Temperatur im Bereich von
etwa 200 bis etwa 220°F (90 bis etwa 105°C) erwärmt. Durch
einen solchen Erwärmungsvorgang wird das Substrat vorge
schrumpft, um die Auswirkungen bzw. den Einfluß des Schrump
fens während einer nachfolgenden Bearbeitung zu reduzieren.
Alternativ kann das Substrat eine Metallfolie mit einer Dic
ke im Bereich von etwa 0,0005 Zoll bis etwa 0,005 Zoll sein.
Es können flexible Metallplatten- oder -lagenmaterialien
verwendet werden, die jedoch mit einer dielektrischen Be
schichtung beschichtet werden müssen. Bevorzugte Metallagen
materialien sind beispielsweise Folien, z. B. Folien aus Alu
minium, aus Kupfer und aus rostfreiem Stahl. Folien aus Alu
minium und aus rostfreiem Stahl sind besonders bevorzugt.
Das bei der vorliegenden Erfindung verwendete Substrat,
z. B. ein Keramik-, Polymer- oder Metallsubstrat, wird vor
zugsweise vor einer weiteren Verwendung mit einem Oberflä
chenbeschichtungsmaterial beschichtet, um die Oberflächen
morphologie des Substrats zu verbessern. Geeignete Oberflä
chenbeschichtungsmaterialien sind z. B. Tinten oder Farben,
Lacke, auf Ton basierende Beschichtungsmaterialien und
Epoxidharze. Wenn Metallfolie als Substrat verwendet wird,
ist die Oberflächenbeschichtung vorzugsweise eine Epoxidbe
schichtung. Bevorzugte Epoxidharze weisen eine hohe Tempera
turbeständigkeit auf und sind beispielsweise Epoxidanhydride
(Dicy), Phenolepoxidharze und Polyamidepoxidharze (z. B.
VERSAMIDES), die von Conat Inc. erhältlich sind.
Das Oberflächenbeschichtungsmaterial kann durch ein be
liebiges herkömmliches Verfahren auf das Substrat aufge
bracht werden, z. B. durch Walzbeschichten, Walzrakelstrei
chen, Spaltbeschichten, Umkehr-Walzenbeschichten, Lippen-
oder Messerbeschichten, Umlauf- oder Spinbeschichten oder
ein anderes Beschichtungsverfahren bzw. eine andere Be
schichtungstechnik, durch die eine dünne Schicht eines Ober
flächenbeschichtungsmaterials aufgebracht wird, die ausrei
chend ist, um die Oberflächenvertiefungen des Substrats zu
verfüllen. Vorzugsweise wird das Oberflächenbeschichtungsma
terial so auf das Substrat aufgebracht, daß die Oberflächen
beschichtung eine Dicke von weniger als etwa 0,005 Zoll aufweist.
Außer daß eine verbesserte Flachheit der Oberfläche
durch Reduzieren der Schwankung oder Streubreite der Ober
flächenmorphologie erhalten wird, wird durch die Oberflä
chenbeschichtung die Verbindung der leitfähigen Schicht mit
dem Substrat verbessert und wird eine nichtleitfähige Bar
riere oder Sperre zwischen dem Substrat und den auf dem
Oberflächenbeschichtungsmaterial ausgebildeten Elektroden
erhalten.
Daraufhin werden die Elektroden unter Verwendung von
Techniken zum Herstellen von Halbleitern und gedruckten
Schaltungen auf dem beschichteten Substrat ausgebildet. Ty
pischerweise wird zunächst eine leitfähige Schicht auf das
beschichtete Substrat aufgedampft oder aufgebracht. Die
leitfähige Schicht wird aus einem amorphen Halbleitermateri
al gebildet, wie beispielsweise aus amorphem Siliciumoxid,
amorphem Kohlenstoff, Gold oder Silber und ähnlichen Mate
rialien. Amorphe Metalle können hergestellt werden, indem
ermöglicht wird, daß während des Sputterprozesses eine ge
ringe Menge von Heliumgas in die Sputterkammer entweicht.
Solche Materialien sind bekannt. Beispielsweise wird die
Herstellung geeigneter amorpher Halbleitermaterialien im US-
Patent Nr. 4226898 von Ovshinsky beschrieben, auf das hierin
durch Verweis bezug genommen wird.
Vorzugsweise ist das bei der vorliegenden Erfindung
verwendete amorphe Halbleitermaterial mit Lithium, Kalium
oder einem ähnlichen leitfähigen Ion dotiert, um die Leitfä
higkeit zu erhöhen. In den US-Patenten Nr. 3983076 und
4178415 von Ovshinsky werden geeignete Verfahren zum Beimi
schen verschiedener Substanzen zum amorphen Halbleitermate
rial beschrieben, um seine Leitfähigkeit zu erhöhen. Auf
diese Patente wird hierin durch Verweis bezug genommen.
Das amorphe Halbleitermaterial wird vorzugsweise auf
die nichtleitfähige Beschichtung oder auf das Substrat aufgebracht
oder aufgedampft, um eine leitfähige Schicht mit
einer Dicke von weniger als etwa 0,005 Zoll und bevorzugter
mit einer Dicke im Bereich von 1 bis 5 µm herzustellen. Das
amorphe Halbleitermaterial kann unter Verwendung eines be
liebigen herkömmlichen Verfahrens zum Ausbilden einer leit
fähigen Schicht auf die nichtleitfähige Schicht oder auf das
Substrat aufgebracht werden, z. B. durch Sputtern, Dampfpha
senbeschichten, Glimmentladungsbeschichten, Aufdampfen und
ähnliche Verfahren. Alternativ können andere Beschichtungs-
oder Aufbringungsverfahren verwendet werden, z. B. Elek
troplattieren oder Galvanisieren, Dickschichtlaminieren,
Walzenübertragung und ähnliche Verfahren. Dünnere Schichten
werden am besten hergestellt durch Sputtern, Aufdampfen,
Dampfphasenbeschichtung, Glimmentladungsverfahren oder ande
re Dünnschichtverfahren, wohingegen dickere Schichten am be
sten unter Verwendung von Dickschichtverfahren hergestellt
werden, z. B. durch Elektroplattieren oder Galvanisieren,
Dickschichtlaminieren, Walzenübertragung und ähnliche Ver
fahren.
Vorzugsweise wird das amorphe Halbleitermaterial unter
Verwendung von Dampfphasenbeschichtungs- oder Sputtertechni
ken aufgebracht. Bei einer besonders bevorzugten Ausfüh
rungsform wird das amorphe Halbleitermaterial durch gleich
zeitiges Aufbringen des amorphen Halbleitermaterials und des
Dotiermaterials gebildet, z. B. durch gleichzeitiges Aufdamp
fen oder gleichzeitiges Sputtern. Gleichzeitiges Sputtern
kann in einem herkömmlichen Hochfrequenz-Sputtersystem aus
geführt werden, wie beispielsweise in einem von ULVAX Vacuum
Systems erhältlichen System. Bei diesem Vorgang wird eine
Kathode oder ein Target, das aus dem aufzubringenden oder
aufzudampfenden Halbleitermaterial besteht, an einer Stan
dard-Aluminiumträgerplatte befestigt. Außerdem werden Stücke
des Dotiermaterials an der Kathode oder am Target befestigt.
Substrate, auf die das amorphe Halbleitermaterial und das
Dotiermaterial aufgebracht oder aufgedampft werden sollen,
werden durch einen Halter gehalten, der bei einer Kathode
mit einem Durchmesser von 3 1/3" in einem Abstand von etwa
3,5 cm vom Target beabstandet ist, oder kontinuierlich vom
Target passiert.
Die Sputtervorrichtung wird zunächst auf einen Vakuum-
oder Unterdruck evakuiert, der geringer ist als etwa 6 × 10-6 Torr,
um einen Basisunterdruck zu erzeugen. Argon wird in
die Vorrichtung eingeleitet, um einen Betriebsdruck von etwa
5 × 10-3 Torr gemäß der Anzeige eines Pirani-Vakuummessers zu
erzeugen, wobei in der Vorrichtung ein tatsächlicher Unter
druck von etwa 7 × 10-3 Torr vorherrscht. Die Oberfläche der
Kathode oder des Targets und die Dotiermaterialstücke werden
zunächst durch Sputtern gegen den Verschlußschieber oder die
Schleusenklappe der Vorrichtung in der Nähe der Substrate
für etwa 30 Minuten gereinigt. Anschließend wird der Ver
schlußschieber bzw. die Schleusenklappe geöffnet, und das
Halbleitermaterial des Targets und die Dotiermaterialstücke
auf dem Target werden gemeinsam auf die nichtleitfähige Be
schichtung oder auf das Substrat aufgesputtert. Die Kathode
oder das Target und der Halter für die Substrate werden bei
de wassergekühlt, so daß ihre Temperatur während des Sput
tervorgangs niedrig ist, z. B. etwa 50°C beträgt. Die Hoch
frequenzleistung der Vorrichtung kann eine Frequenz von etwa
13,56 MHz und eine Vorwärtsspannung von etwa 1000 V aufweisen,
wobei für eine Kathode oder ein Target mit einem Durch
messer von 3,5" etwa 50-70 Watt erforderlich sind.
Die Aufbring- oder Aufdampfraten sind von den auf
zusputternden Materialien abhängig, und die Aufbring- oder
Aufdampfzeit wird variiert, um die gewünschte Schichtdicke
zu erhalten. Die Dicke der gleichzeitig mit dem darin ange
ordneten Dotiermaterial aufgebrachten amorphen Halbleiter
schicht kann in Abhängigkeit vom vorgesehenen Verwendungs
zweck der amorphen Halbleiterschicht von wenigen 100 Å bis
zu etwa 5 µm variieren. Das amorphe Halbleitermaterial wird
auf die nichtleitfähigen Beschichtungen oder Substrate in
amorpher Form aufgebracht oder aufgedampft.
Die Menge des im amorphen Halbleitermaterial homogen
eingebrachten Dotiermaterials ist allgemein durch die Fläche
der auf das Halbleitermaterial der Kathode oder des Targets
aufgebrachten Dotiermaterialstücke bestimmt. Der gewünschte
Prozentanteil eines dem amorphen Halbleitermaterial beige
mischten Modifiziermaterials kann dadurch geeignet gesteuert
werden. Durch Verwendung eines hierin allgemein beschriebe
nen gleichzeitigen Sputterverfahrens wird das Dotiermaterial
im wesentlichen homogen in das Halbleitermaterial eingefügt,
um die vorteilhaften Merkmale der vorliegenden Erfindung zu
erhalten.
Vorzugsweise wird das amorphe Halbleitermaterial durch
herkömmliche kontinuierliche Verfahren kontinuierlich auf
die nichtleitfähige Beschichtung oder das Substrat aufge
bracht. Solche kontinuierlichen Verfahren sind beispielswei
se in den US-Patenten Nr. 3983076 von Rockstad, 3271591 und
4178415 von Ovshinsky beschrieben, auf die hierin durch Ver
weis bezug genommen wird. Dadurch daß kontinuierliche Ver
fahren zum Herstellen der erfindungsgemäßen Testvorrichtun
gen verwendet werden können, wie beispielsweise kontinuier
liches Walzbeschichten, kontinuierliches Walzensputtern,
kontinuierliche Photolitographiesysteme unter Verwendung von
Kontaktmasken und Durchflußbädern, wird eine Mengenherstel
lung ermöglicht und werden im Vergleich zu herkömmlichen Re
petierverfahren erhebliche Kosteneinsparungen erreicht. Ge
eignete Vorrichtungen für solche kontinuierlichen Verfahren
werden von Ulvac Vacuum Systems, Japan, hergestellt.
Nachdem das amorphe Halbleitermaterial auf der nicht
leitfähigen Beschichtung oder auf dem Substrat aufgebracht
wurde, werden herkömmliche Photolithographietechniken oder
andere Techniken zum Herstellen elektronischer Schaltungen
verwendet, um die Elektroden auszubilden. Im ersten Schritt
eines typischen Verfahrens wird ein Photoresistmaterial bzw.
eine lichtunempfindliche Deckmasse auf die leitfähige
Schicht aufgebracht und getrocknet. Es kann ein beliebiges
geeignetes Photoresistmaterial verwendet werden, einschließ
lich negative und positive Photoresistmaterialien. Ein be
vorzugtes Material ist ein von Dupont unter der Handelsbe
zeichnung "Resiston" erhältliches, negatives, halbwässeriges
Resist.
Daraufhin wird eine Entwicklermaske auf der Photore
sistschicht angeordnet. Die Maske kann eine Kontaktmaske
oder eine Nichtkontakt- oder kontaktfreie Maske sein. Bei
den zum Herstellen der Elektrodenformen, der Leiterbahnen,
der Kontaktflächen usw. verwendbaren Strukturierungs- und
Maskierungsverfahren können erfindungsgemäß mechanische Mas
ken, Kontaktmasken und ähnliche sowie andere geeignete Ver
fahren verwendet werden.
Die Entwicklermaske, die Ausschnitte in der
Form der Elektroden aufweist, bedeckt nur einen Teil der
Photoresistschicht, so daß ein anderer Teil der Photore
sistschicht freiliegt. Die unbedeckte oder freiliegende Photoresistschicht
wird dann mit Ultraviolett(UV)-licht be
strahlt. Durch Belichten mit Ultraviolettlicht wird das Pho
toresistmaterial im Entwicklerlösungsmittel unlöslich. Das
dem UV-Licht ausgesetzte, unlösliche Photoresistmaterial
wird als "strukturiertes Photoresistmaterial" bezeichnet.
Daraufhin wird die Entwicklermaske entfernt, und die Photo
resistschicht wird mit einem Entwickler in Kontakt gebracht,
um das zuvor durch die Entwicklermaske abgedeckte Photore
sistmaterial zu entfernen. Die Art des in diesem Schritt
verwendeten Entwicklers ist abhängig von dem bestimmten ver
wendeten Photoresistmaterial. Typischerweise wird der zur
Verwendung mit einem bestimmten Photoresist geeignete Ent
wickler durch den Hersteller des Resistmaterials spezifi
ziert. Wenn "Resiston" als Photoresist verwendet wird, soll
te die von Dupont empfohlene Entwickler/Lösungsmittel-
Kombination verwendet werden, wobei die empfohlenen Verfah
ren sorgfältig beachtet werden sollten. Wenn ein anderes
Photoresist ausgewählt wird, z. B. Shipley "AZ-11", würde ein
anderer Entwickler verwendet, um das nichtbelichtete Photo
resistmaterial zu entfernen.
Daraufhin wird eine chemische Ätzflüssigkeit verwendet,
um das durch das Photoresistmaterial nicht mehr geschützte
leitfähige Schichtmaterial zu entfernen. Das leitfähige
Schichtmaterial, das weiterhin durch die übrige belichtete,
unlösliche Photoresistschicht geschützt ist, wird durch die
chemische Ätzflüssigkeit nicht entfernt. Geeignete chemische
Ätzflüssigkeiten sind beispielsweise Fluorwasserstoffsäure-
(HF) oder Ammoniumfluorid/Fluorwasserstoffsäure-(NH4F-HF)-
Gemische. Daraufhin, wird ein Lösungsmittel auf die die Elek
troden definierenden strukturierten Photoresistbereiche auf
gebracht, um die strukturierte Photoresistschicht zu entfer
nen. Geeignete Lösungsmittel zum Entfernen der Photore
sistschicht sind beispielsweise Schwefelsäure/Dichromat oder
Ammoniak/Wasserstoffperoxid. Durch Behandlung mit dem Lö
sungsmittel wird die Oberfläche der amorphen Halbleiterelek
troden freigelegt. Jede Elektrode weist drei Bereiche oder
Flächen auf: eine Kontaktfläche, eine Zuleitung und eine
Elektrodenfläche. Vorzugsweise werden die Zuleitungen jeder
Elektrode, nachdem die Elektroden freigelegt wurden, durch
Aufbringen eines Epoxidharzmaterials auf die Zuleitungen
isoliert.
Wahlweise wird daraufhin eine dritte Elektrode, falls
diese vorgesehen ist, durch Aufbringen eines geeigneten Re
ferenzmaterials als Referenzelektrode ausgebildet. Geeignete
Referenzmaterialien sind beispielsweise Silber/Silberchlo
rid-, Quecksilber/Quecksilberchlorid- und Platin/Wasser
stoffmaterialien. Diese Materialien können durch ein belie
biges vorstehend beschriebenes Dünnschichtverfahren auf die
dritte Elektrodenfläche der Referenzelektrode aufgebracht
werden.
Ein besonders bevorzugtes Referenzmaterial ist Sil
ber/Silberchlorid. Um von Vorrichtung zu Vorrichtung repro
duzierbare Ergebnisse zu erhalten, muß die Sil
ber/Silberchloridschicht so aufgebracht werden, daß die Sil
ber/Silberchloridschicht in jeder hergestellten Vorrichtung
im wesentlichen den gleichen Oberflächenbereich abdeckt.
Vorzugsweise wird dies unter Verwendung von Photolitogra
phieverfahren erreicht, wie vorstehend beschrieben, um nach
dem Entwicklungsvorgang einen exakte Fläche der Elektrode
freizulegen. Daraufhin wird vorzugsweise durch Sputtern oder
ein anderes reproduzierbares Beschichtungsverfahren eine
dünne Silberschicht auf den freigelegten Bereich aufge
bracht. Die Silberschicht ist vorzugsweise weniger als 0,001 Zoll,
und bevorzugter etwa 1 µm bis etwa 5 µm dick. Alterna
tiv kann unter Verwendung von Kissendruckverfahren, Tinten
strahlverfahren, Walzenübertragungsdruckverfahren oder ähnlichen
Verfahren eine Silberschicht auf die Elektrodenfläche
der Referenzelektrode aufgebracht werden. Daraufhin wird die
Silberschicht mit einer FeCl3-Lösung in Kontakt gebracht, um
die Silberoberfläche in Silberchlorid umzuwandeln, wodurch
eine Silber/Silberchloridschicht gebildet wird. Durch an
schließendes Entfernen des Photoresistmaterials unter Ver
wendung eines Lösungsmittels wird die Herstellung der Refe
renzelektrode abgeschlossen.
Die elektrochemische Testvorrichtung wird dann fertig
gestellt durch Aufbringen eines geeigneten Reagens auf die
Arbeitselektrode. Geeignete Reagenzien zum Bestimmen des
Vorhandenseins oder der Konzentration verschiedener Analyten
sind bekannt und werden nachstehend ausführlicher beschrie
ben.
Wie vorstehend beschrieben, werden die Elektroden der
erfindungsgemäßen elektrochemischen Testvorrichtung unter
Verwendung amorpher Halbleitermaterialien und unter Verwen
dung von Verfahren zum Herstellen von Halbleitern und ge
druckten Schaltungen hergestellt. Vorzugsweise werden solche
Elektroden durch kontinuierliche Verfahren hergestellt. Ein
für die vorliegende Erfindung geeignetes bevorzugtes Verfah
ren zum Herstellen der Elektroden ist in den Fig. 1-5
dargestellt.
Wie in der Querschnittdarstellung von Fig. 1A darge
stellt, wird ein dünnes Trägermaterial 1 aus Aluminiumfolie
mit einer Dicke von 0,005 Zoll verwendet.
Die Querschnittansicht von Fig. 1B zeigt das Substrat,
nachdem es unter Verwendung einer von Hirano erhältlichen
Lippen- oder Messerbeschichtungsvorrichtung mit Epoxidharz 2
beschichtet wurde. Die Dicke der Epoxidschicht 2 beträgt
0,001 bis 0,005 Zoll. Das Epoxidharz wird vor dem nächsten
Verarbeitungsschritt sorgfältig getrocknet.
Die Querschnittansicht von Fig. 1C zeigt das aus dem
Trägermaterial 1 und dem Epoxidharz 2 in einer Sputtervor
richtung gebildete Substrat, wobei eine amorphe Silicium
oxidschicht 5 auf das Epoxidharz 2 aufgebracht wird. Durch
das Target 3 und ein Plasma 4 wird eine amorphe Silicium
oxidschicht 5 mit einer Dicke von weniger als etwa 0,005 Zoll
und vorzugsweise im Bereich von 1 bis 5 µm gebildet.
Wie in der Querschnittansicht von Fig. 1D dargestellt
ist, wird nach dem Aufbringen der amorphen Siliciumoxidschicht 5
eine Photoresistschicht 6 auf das Verbundelement aufge
bracht. Hierbei ist ein negatives halbwässeriges Resist von
Dupont mit der Handelsbezeichnung "Resiston" zur Verwendung
in der vorliegenden Erfindung geeignet. Das Resist wird
durch ein Warmwalzlaminierungsverfahren aufgebracht.
Wie in der Querschnittansicht von Fig. 2A dargestellt,
wird dann eine Photomaske 7 mit einem ausgewählten Aus
schnittmuster für die gewünschte Elektrode und Leiterbahnen
auf das Verbundelement aufgebracht, und das Verbundmaterial
wird anschließend mit Ultraviolettlicht bestrahlt und gemäß
den Dupont-Produktrichtlinien getrocknet. Das Photoresist,
das dem Ultraviolettlicht ausgesetzt war, ist nun für den
Entwickler unlöslich.
Die Querschnittansicht von Fig. 2B zeigt das Verbund
material, nachdem es durch den Entwickler behandelt wurde,
um Abschnitte der amorphen Siliciumoxidschicht 5 freizule
gen. Das gesamte Verbundmaterial wird dann in einem chemi
schen Ätzflüssigkeitsbad angeordnet, und die freiliegenden
Flächen der in Fig. 2B dargestellten amorphen Silicium
oxidschicht 5 werden entfernt.
Wie in der Querschnittansicht von Fig. 2C dargestellt,
werden durch das chemische Ätzflüssigkeitsbad die unerwünschten
Abschnitte der amorphen Siliciumoxidschicht 5 ent
fernt, wodurch ein Verbundelement aus dem Trägermaterial 1,
Epixidharz 2 und ausgewählten Bereichen der amorphen Silici
umoxidschicht 5 und des Photoresistmaterials 6 übrigbleibt.
Durch die Ätzflüssigkeit kann der durch die Photore
sistschicht 6 abgedeckte Bereich der amorphen Silicium
oxidschicht 5 nicht gelöst werden.
Wie in der Querschnittansicht von Fig. 2D dargestellt
ist, wird daraufhin die aktivierte oder strukturierte Photo
resistschicht 6 durch Aufbringen eines Lösungsmittels ent
fernt, durch das die amorphe Siliciumoxidschicht s freigelegt
wird, wobei die gewünschte Elektrode und die gewünschten
Leiterbahnen oder Leitungen auf dem Epoxidharz 2 verbleiben.
Die Querschnittansicht von Fig. 3 zeigt die Referenz
elektrode 21, nachdem eine Siber/Silberchloridmaterial
schicht 9 aufgebracht wurde. Hierbei ist äußerst wichtig,
daß die Silber/Silberchloridschicht präzise aufgebracht
wird, und die Aufbringung muß kontrolliert erfolgen, so daß
die Oberfläche von Vorrichtung zu Vorrichtung konstant und
reproduzierbar ist. Dies wird erreicht, indem ein Photore
sistmaterial ähnlich wie bei den vorangehenden Schritten und
der Ausbildung der Elektroden aufgebracht wird, so daß nur
die Referenzelektrode 21, wie in Fig. 4 dargestellt, nach
dem Entwickeln freigelegt wird. Daraufhin wird durch Sput
tern eine dünne Silberschicht mit einer Dicke von weniger
als 0,001 Zoll auf der aus amorphem Siliciumoxid 5 gebilde
ten Referenzelektrode 21 aufgebracht. Die bevorzugte Dicke
der Silberschicht beträgt 1 bis 5 µm. Es können dünnere Lei
terschichten verwendet werden, so lange das System kontrol
liert wird und die Oberflächenmorphologie reproduzierbar
ist. Der Schichtbereich wird dann mit FeCl3 behandelt, um
die Silberoberfläche in Silberchlorid 9 umzuwandeln.
Die Draufsicht von Fig. 4 zeigt die freigelegte amor
phe Siliciumschicht 5, die die Elektroden definiert, ein
schließlich der Kontaktflächen 15, der Zuleitungen 18 und
der Arbeitselektrode 20, der Referenzelektrode 21 und der
Gegenelektrode 23. Die Zuleitungen 18 werden dann durch Auf
bringen eines Epoxidharzes 22 isoliert. Nachdem die Sil
ber/Silberchloridschicht auf die Referenzelektrode 21 aufge
bracht wurde, wird ein Reagens 10 auf die Arbeitselektrode
20 aufgebracht.
Die Draufsicht von Fig. 5A zeigt die bevorzugte Aus
führungsform der Erfindung, bei der eine Bluttrennungsmem
bran 30 verwendet wird. Die Membran 30 weist vorzugsweise
eine Hautseite 31 auf, die dazu geeignet ist, rote Blutzel
len zu blockieren oder herauszufiltern, und eine Nicht-
Hautseite oder gegenüberliegende Seite 37. Die Querschnitt
ansicht von Fig. 5B zeigt, daß die Hautseite 31 der Membran
30 so angeordnet ist, daß die Blutprobe 32 auf die Hautseite
aufgebracht werden kann. Die perspektivische Ansicht von
Fig. 5C zeigt, daß die Membran 30 geprägt oder mit Buckeln
versehen ist und in eine Öffnung 34 in einem Halter oder ei
ner Abdeckung 36 gezwungen wird. Der Halter 36 besteht aus
einem beliebigen geeigneten, dielektrischen Material, wie
beispielsweise PET, Polystyrol oder Acryl, und muß so dick
sein wie die Membran. Die Membran wird von der Unterseite
des Halters 36 mit dem Halter 36 und mit der Epoxidschicht
22, durch die die Zuleitungen 36 isoliert sind, wie in Fig.
5B dargestellt, durch einen Klebstoff 38 verklebt. Die Mem
bran wird mit einem Trennungsmittel getränkt und getrocknet,
bevor die Membran angebracht wird, wie in Fig. 5C darge
stellt. Bei dieser Ausführungsform steht die der Hautseite
31 der Membran 30 gegenüberliegende Seite 37 mit den in
Fig. 5A dargestellten Elektroden 20, 21 und 23 in Kontakt. Um
den Kontakt zwischen den beiden Schichten zu ermöglichen,
ist bei der Montage während des Herstellungsprozesses ein
Schritt zum Ausüben eines mechanischen Drucks auf die Haut
seite 31 der Membran 30 vorgesehen, um die beiden Schichten
zusammenzuzwingen, so daß sie miteinander in Kontakt kommen,
wie in Fig. 5B dargestellt.
Auf die Elektroden können verschiedenartige analytische
oder elektrochemische Sensorreagenzien aufgebracht werden.
Um eine zweckmäßige elektrochemische Testvorrichtung herzu
stellen, muß eine geeignete Reagenschemie basierend auf dem
zu testenden Analyten und den gewünschten Erfassungsgrenzen
ausgewählt werden. Vorzugsweise wird das Reagens auf den be
stimmten Elektroden so aufgebracht, daß von Sensor zu Sensor
eine gleiche oder einheitliche Menge aufgebracht wird und
das Reagens gleichmäßig auf den geeigneten Elektroden aufge
bracht wird. Das Reagens kann unter Verwendung eines belie
bigen herkömmlichen Verfahrens aufgebracht werden, z. B.
durch ein Siebdruck- oder ein Tintenstrahldruckverfahren,
oder durch diskretes Aufbringen unter Verwendung von IVEK-
Pumpen oder eines beliebigen anderen Drop-on-demand-Systems,
durch das reproduzierbare und gleichmäßige oder einheitliche
Reagensmengen abgegeben und zugeführt werden können.
Die spezifischen zu beschichtenden Elektroden sind ab
hängig von dem (den) spezifischen Reagens (Reagenzien). Ty
pischerweise wird das Reagens auf die Arbeitselektrode auf
gebracht, kann jedoch in einigen Fällen auch auf die anderen
Elektroden aufgebracht werden. Nachdem das Reagens auf den
geeigneten Elektroden aufgebracht wurde, wird es typischer
weise getrocknet. Daraufhin wird das Reagens, wenn die Test
vorrichtung verwendet wird, durch die Testprobe aus einem
wässerigen Fluid, z. B. Blut, rehydriert, und dann wird ein
Potential an die Elektroden angelegt, über die eine Strom
messung durch ein Meßgerät vorgenommen werden kann.
Ein Beispiel eines zur Verwendung in der vorliegenden
Erfindung geeigneten Reagensgemischs ist nachstehend be
schrieben. Dieses Reagens kann auch zum Bestimmen des Vor
handenseins oder der Konzentration von Glucose in einer wäs
serigen Fluidprobe verwendet werden. Vorzugsweise wird die
ses Reagensgemisch in Verbindung mit einem elektrochemischen
Sensor mit einer Gegenelektrode 20, einer Arbeitselektrode
23 und einer Referenzelektrode 21 verwendet.
Material | |
Menge/Konzentration | |
2-(N-Morpholin)ethansulfosäure (MES-Puffer) | 100 Millimol (mM) |
Triton X-100 | 0,08 Gew.-%/Gew. |
Polyvinylalkohol (PVA) Molekulargewicht 10 K, 88% hydrolisiert | 1,00 Ge.-%/Gew. |
Imidazolosmiumvermittler, reduziert, definiert gem. US-Patent Nr. 5437999 | 6,2 mM |
Glucoseoxidase | 6000 Einheiten/ml |
Das vorstehend dargestellte Reagensgemisch kann durch
folgende Verfahren hergestellt werden:
- a) 1,952 g MES-Puffer wird 85 ml Wasser im Nano- Gütegrad beigemischt. Das Gemisch wird verrührt, bis die Komponenten sich auflösen. Der pH-Wert der Lösung wird durch NaOH auf 5,5 eingestellt. Das Volumen der Lösung wird dann auf 100 ml einer Endpufferlösung gebracht.
- b) 0,08 g Triton X-100 und 1 g PVA werden in ein Be cherglas gegeben, das alle Komponenten aufnehmen kann (z. B. ein 200 ml-Becherglas). Die Pufferlösung wird hinzugegeben, um ein Gesamtlösungsgewicht von 100 g zu erhalten. Das Gemisch wird auf den Siedepunkt erwärmt und verrührt, um das PVA zu lösen.
- c) 4,0 mg des reduzierten Osmiumvermittlers werden 1 ml der in Schritt (b) erhaltenen Lösung beigemischt. Das Ge misch wird verrührt, um den Vermittler zu lösen.
- d) Das Gemisch wird stehengelassen und auf Raumtempe ratur abgekühlt.
- e) 6000 Einheiten Glucoseoxidase werden beigemischt, und das Gemisch wird gerührt, bis das Enzym gelöst ist.
Das vorstehend beschriebene Reagensgemisch kann zum Be
stimmen des Vorhandenseins oder der Konzentration von Gluco
se in einer wässerigen Fluidprobe verwendet werden. Für
Fachleute ist offensichtlich, daß andere Reagensgemische zum
Testen anderer Analyten verwendet werden können. Solche Rea
gensgemische sind bekannt. Typischerweise sind solche Rea
gensgemische so zusammengesetzt, daß sie spezifisch mit dem
gewünschten Analyten reagieren, um ein meßbares elektroche
misches Signal zu erhalten.
Ohne Einschränkungen der Theorie wird angenommen, daß
im vorstehend beschriebenen Beispiel eines Reagensgemischs
Glucose unter dem Einfluß des Enzyms und des Redoxvermitt
lers anaerob oxidiert oder reduziert wird. Ein solches Sy
stem wird manchmal als amperometrischer Biosensor bezeich
net. Amperometrie bezeichnet eine Strommessung bei einer an
die Arbeitselektrode angelegten konstanten Spannung. In ei
nem solchen System ist der fließende Strom durch Massen
transport begrenzt. Daher ist der Strom der Glucose-
Massenkonzentration proportional. Der Analyt, das Enzym und
der Vermittler nehmen an einer Reaktion teil, in der der
Vermittler entweder reduziert wird (d. h. mindestens ein
Elektron aufnimmt) oder oxidiert wird (mindestens ein Elek
tron abgibt). Die Glucosereaktion ist abgeschlossen, wenn
Glucoseoxidase oxidiert und der Vermittler reduziert ist.
Daraufhin wird der Vermittler durch die angelegte Potential
differenz an der Oberfläche der Arbeitselektrode oxidiert.
Änderungen der Amperezahl oder der Stromstärke des Systems
ergeben sich durch Änderungen des Verhältnisses der oxidier
ten/reduzierten Form des Redoxvermittlers. Die Amperezahl-
oder Stromstärkeänderung ist direkt korreliert mit der Er
fassung oder Messung von Glucose in der Testprobe.
In den bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Rea
gensgemischen können verschiedenartige Enzyme verwendet wer
den. Welches Enzym verwendet wird ist abhängig vom zu erfas
senden oder zu messenden Analyten. Bevorzugte Enzyme sind
beispielsweise Glucoseoxidase, Glucosedehydrase, Choleste
rinesterase und Alkoholoxidase. Die verwendete Enzymmenge
beträgt allgemein etwa 0,5 bis etwa 3,0 Millionen Enzymein
heiten pro Liter Reagensgemisch.
Das Reagensgemisch enthält außerdem typischerweise ei
nen Redoxvermittler. Der Redoxvermittler wird allgemein so
ausgewählt, daß er mit dem verwendeten Enzym verträglich
ist, wobei Kombinationen aus Redoxvermittlern und Enzymen
bekannt sind. Geeignete Redoxvermittler sind beispielsweise
Kaliumferricyanid- und -ferrocenderivate, z. B. 1,1'-Di
methylferrocen. Die im Reagensgemisch verwendete Redoxver
mittlermenge beträgt typischerweise etwa 0,15 M bis etwa 0,7 M.
Weitere zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung ge
eignete Vermittler sind beispielsweise Methylenblau, p-
Benzochinon, Thionin, 2,6-Dichlorindophenol, Gallocyanin,
Indophenol, Polyviologen, Osmium-bis(2,2'-Bipyridin)dihydro
chlorid und Riboflavin-5'-Phosphatester. Wahlweise können
diese Vermittler durch bekannte Verfahren in einer Matrix,
z. B. in einer Polymermatrix, eingebunden oder eingeschlossen
sein.
Beispiele von zur Verwendung in der vorliegenden Erfin
dung geeigneten Enzym/Vermittler-Kombinationen sind, jedoch
nicht ausschließlich, folgende:
Für eine bevorzugte Reagenschemie wird Kaliumferricya
nid als Vermittler verwendet.
Außer einem Enzym und einem Redoxvermittler weist die
Reagensschicht auf der Elektrode vorzugsweise außerdem einen
Puffer, einen Stabilisator, ein Dispergens oder Dispergier
mittel, ein Verdickungsmittel oder einen grenzflächenaktiven
Stoff auf. Diese Materialien werden typischerweise in Mengen
verwendet, durch die die Reaktion der Reagenzien mit dem
Analyten optimiert wird. Die Konzentrationsbereiche dieser
nachstehend dargestellten Komponenten beziehen sich auf das
Reagensgemisch, bevor dieses auf der Elektrodenoberfläche
getrocknet ist.
Im Reagensgemisch wird vorzugsweise ein Puffer verwen
det, um einen geeigneten pH-Wert für die Enzymfunktion be
reitzustellen. Der verwendete Puffer muß ein höheres Oxida
tionspotential aufweisen als die reduzierte Form des Redox
vermittlers. Ein zur Verwendung in der vorliegenden Erfin
dung bevorzugter Puffer ist ein Phosphatpuffer mit einer
Konzentration im Bereich von etwa 0,1 M bis etwa 0,5 M. An
dere geeignete Puffer sind beispielsweise BES-, BICINE-,
CAPS-, EPPS-, HEPES-, MES-, MOPS-, PIPES-, TAPS-, TES- und
TRICINE-Puffer (die zusammengefaßt als "gute" Puffer be
zeichnet werden), Citrat, TRIS-Puffer und ähnliche. Die "gu
ten" und TRIS-Puffer sind kommerziell erhältlich von Sigma-
Aldrich Inc. (St. Louis, Missouri, USA).
Außerdem kann im Reagensgemisch ein Stabilisator zum
Stabilisieren des Enzyms verwendet werden. Wenn das verwen
dete Enzym Glucoseoxidase ist, ist ein bevorzugter Stabili
sator Kaliumglutamat in einer Konzentration im Bereich von
etwa 0,01 bis 4,0 Gew.-%. Andere geeignete Stabilisatoren
sind beispielsweise Succinat, Aspartat, Blaudextran und ähn
liche.
Es können außerdem Dispergiermittel im Reagensgemisch
verwendet werden, um die Dispersion des Redoxvermittlers zu
verbessern und seine Rekristallisation zu verhindern. Geeig
nete Dispergiermittel sind, beispielsweise mikrokristalline
Cellulose, Dextran, Chitin und ähnliche. Typischerweise wird
das Dispergiermittel im Reagensgemisch in einer Menge von
etwa 1,0 bis etwa 4,5 Gew.-% verwendet. Bevorzugte Disper
giermittel sind beispielsweise, jedoch nicht ausschließlich,
AVICEL RC-591 (eine mikrokristalline Cellulose, erhältlich
von FMC Corp.) und NATROSOL-250 M (eine mikrokristalline Hy
droxyethylcellulose, erhältlich von Aqualon).
Außerdem kann ein Verdickungsmittel im Reagensgemisch
verwendet werden, um das Reagens auf der Elektrodenoberflä
che zu halten. Geeignete Verdickungsmittel sind beispiels
weise wasserlösliche Polymere, z. B. Polyvinylpyrrolidon.
Außerdem kann dem Reagensgemisch ein grenzflächenakti
ver Stoff beigemischt werden, um eine schnelle und vollstän
dige Befeuchtung der Elektrodenoberfläche zu ermöglichen.
Vorzugsweise enthält das Reagensgemisch einen nichtionischen
grenzflächenaktiven Stoff in einer Menge von etwa 0,01 bis
0,3 Gew.-%. Ein bevorzugter grenzflächenaktiver Stoff ist
TRITON X-100, erhältlich von Sigma-Aldrich Inc.
Die erfindungsgemäße elektrochemische Testvorrichtung
kann zum Bestimmen des Vorhandenseins oder der Konzentration
eines Analyten in einer Blutprobe verwendet werden. Bei ei
ner bevorzugten Ausführungsform weist die erfindungsgemäße
elektrochemische Testvorrichtung außerdem eine Trennungsmem
bran auf, die Vollblutproben vor der Analyse in hochgradig
gefärbte und relativ klare Fluidanteile trennt. Dies ermög
licht eine Messung des Analyten im klaren Fluidanteil der
Probe, die mit den Elektroden in Kontakt kommt, wodurch im
wesentlichen verhindert wird, daß rote Blutzelle an der Re
aktion teilnehmen.
Vollblut kann unter Verwendung eines kleinen Stücks ei
ner Polyethersulfonmembran, z. B. Gelman P/N 200 D und ähnli
che, getrennt werden, die mit Trennungsmitteln behandelt und
getrocknet wurde.
Zur Verwendung mit der Membran ge
eignete Trennungsmittel sind beispielsweise, jedoch nicht
ausschließlich, Polyvinylsulfosäure (PVSA), Polyethylengly
col (PEG), Polystyrolsulfosäure (PSSA), Hydroxypropylcellu
lose (kommerziell erhältlich als KlucelTM-EF), Polyvinylalko
hol (PVA), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyacrylsäure (PAA),
wasserlösliche Salze, Citrate, Formiate, Sulfate, Aminosäu
ren, Chitosan (Aminozucker), Zitronensäure, Phytinsäure, Ap
felsäure und ähnliche. Diese Materialien sind im US-Patent
Nr. 5306623 von Kiser et al. näher beschrieben, auf das
durch Verweis bezug genommen wird.
Um die Verwendung einer erfindungsgemäßen elektrochemi
schen Testvorrichtung darzustellen, wird der nachstehende
Glucosetest beschrieben. Durch Auswahl eines geeigneten Reagens,
können durch Verwendung dieser Verfahren auch andere
Analyten bestimmt werden.
Die Elektroden der elektrochemischen Testvorrichtung
sind wie vorstehend beschrieben hergestellt, und die Ar
beitselektrode wurde mit 0,1 µl des vorstehend beschriebenen
Reagensgemischs beschichtet und getrocknet.
Die elektrochemische Testvorrichtung wird dann in ein
Meßgerät eingeführt, bevor der Testablauf gestartet wird. Es
kann ein beliebiges Meßgerät mit Anschlüssen verwendet wer
den, die geeignet mit den Kontaktflächen 15 der Testvorrich
tung (vergl. Fig. 5A) in Kontakt kommen. Solche Meßgeräte
sind bekannt. Das Meßgerät weist normalerweise eine Meß
schaltung auf und ist dazu geeignet, einen geeigneten Algo
rithmus auf die Strommessung anzuwenden, wodurch der Ana
lytpegel erhalten und optisch angezeigt werden kann. Bei
spiele geeigneter Stromquellen und Meßgeräte sind in den US-
Patenten Nr. 4963814, 4999632 und 4999582 von Parks et al.,
im US-Patent Nr. 5243516 von White et al. und in der Euro
päischen Patentveröffentlichung EP 0 351 891 B1 von Hill et
al. beschrieben. Die Offenbarungen dieser Patente sind durch
Verweis hierin miteinbezogen.
Daraufhin wird eine kleine Menge einer Blutprobe oder
einer anderen Fluidprobe auf die Testvorrichtung aufge
bracht. Der Strom wird etwa 10 bis 30 Sekunden nach dem Auf
bringen der Probe gemessen. Der Strom wird durch das Meßge
rät zwischen der Arbeits- und der Gegenelektrode gemessen,
und eine Vergleichsmessung wird unter Bezug auf die Refe
renzelektrode durchgeführt, falls diese vorhanden ist. Das
Meßgerät wendet dann den Algorithmus auf die Strommessung an
und wandelt die Meßwerte in eine Analytkonzentration um.
Dieser Analytpegel wird durch das Meßgerät optisch ange
zeigt.
Claims (35)
1. Elektrochemische Testvorrichtung zum Bestimmen des Vor
handenseins oder der Konzentration eines Analyten in
einer wässerigen Fluidprobe, wobei die elektrochemische
Testvorrichtung aufweist:
- a) eine nichtleitfähige Oberfläche;
- b) eine Arbeitselektrode aus einem auf die nicht leifähige Oberfläche aufgebrachten amorphen Halbleiter material, wobei die Arbeitselektrode eine erste Elek trodenfläche, eine erste Zuleitung und eine erste Kon taktfläche aufweist;
- c) eine Gegenelektrode aus einem auf der nicht leitenden Oberfläche aufgebrachten amorphen Halbleiter material, wobei die Gegenelektrode eine zweite Elek trodenfläche, eine zweite Zuleitung und eine zweite Kontaktfläche aufweist; und
- d) ein Reagens, das mit dem Analyten reagieren kann, um eine meßbare Potentialänderung zu erzeugen, die mit dem Vorhandensein oder der Konzentration des Analyten in der Fluidprobe in Korrelation gebracht wer den kann, wobei das Reagens auf mindestens einem Teil der ersten Elektrodenfläche der Arbeitselektrode aufge bracht ist.
2. Testvorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Vorrichtung
ferner eine Referenzelektrode aus einem auf der nicht
leitfähigen Oberfläche aufgebrachten amorphen Halblei
termaterial aufweist, wobei die Referenzelektrode eine
dritte Elektrodenfläche, eine dritte Zuleitung und eine
dritte Kontaktfläche aufweist, und wobei mindestens auf
einem Teil der dritten Elektrodenfläche ein Referenzma
terial aufgebracht ist.
3. Testvorrichtung nach Anspruch 2, wobei das Referenzma
terial Silber/Silberchlorid ist.
4. Testvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die nichtleitfä
hige Oberfläche durch eine auf eine Seite eines flexi
blen Metallmaterials aufgebrachte nichtleitfähige Be
schichtung gebildet ist.
5. Testvorrichtung nach einem der Anspruche 1 bis 4, wobei die nichtleitfä
hige Oberfläche aus einem flexiblen Polymerplattenmate
rial oder aus einer auf eine Seite eines flexiblen Po
lymerplattenmaterials aufgebrachten nichtleitfähigen
Beschichtung gebildet wird.
6. Testvorrichtung nach Anspruch 5, wobei das Polymerplat
tenmaterial aus der Gruppe aus Polyestern, Polycarbona
ten und Polyimiden ausgewählt wird.
7. Testvorrichtung nach Anspruch 4, wobei die nichtleitfä
hige Beschichtung ein Epoxidharz ist.
8. Testvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das amorphe
Halbleitermaterial amorphes Siliciumoxid ist.
9. Testvorrichtung nach Anspruch 8, wobei das amorphe Si
liciumoxid mit einem Ion dotiert ist, um die Leitfähig
keit zu erhöhen.
10. Testvorrichtung nach Anspruch 9, wobei das amorphe Si
liciumoxid mit Lithium dotiert ist.
11. Testvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das amorphe
Halbleitermaterial Gold ist.
12. Testvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das amorphe
Halbleitermaterial Silber ist.
13. Testvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, bei das Reagens ein
Enzym und einen Redoxvermittler aufweist.
14. Testvorrichtung nach Anspruch 13, wobei das Enzym Glu
coseoxidase ist.
15. Testvorrichtung nach Anspruch 14, wobei der Redoxver
mittler Kaliumferricyanid ist.
16. Testvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei die elektroche
mische Testvorrichtung ferner eine Bluttrennungsmembran
aufweist.
17. Verfahren zum Herstellen einer elektrochemischen Test
vorrichtung zum Bestimmen des Vorhandenseins oder der
Konzentration eines Analyten in einer wässerigen
Fluidprobe, wobei das Verfahren die Schritte aufweist:
- a) Bereitstellen einer nichtleitfähigen Oberflä che;
- b) Aufbringen eines amorphen Halbleitermaterials auf die Oberfläche, um eine leitfähige Schicht zu bil den;
- c) chemisches Bearbeiten der leitfähigen Schicht, um eine Arbeitselektrode mit einer ersten Elektrode mit einer ersten Elektrodenfläche, einer ersten Zuleitung und einer ersten Kontaktfläche und eine Gegenelektrode mit einer zweiten Elektrode mit einer zweiten Elektrodenfläche, einer zweiten Zuleitung und einer zweiten Kontaktfläche zu bilden; und
- d) Aufbringen eines Reagens auf mindestens einen Teil der ersten Elektrodenfläche der Arbeitselektrode, wobei das Reagens dazu geeignet ist, mit einem Analyten in einer wässerigen Fluidprobe zu reagieren, um eine meßbare Potentialänderung zu erzeugen, die mit der Kon zentration des Analyten in der Fluidprobe in Korrelati on gebracht werden kann.
18. Verfahren nach Anspruch 17, wobei Schritt (c) ferner
das Ausbilden einer Referenzelektrode mit einer dritten
Elektrode mit einer dritten Elektrodenfläche, einer
dritten Zuleitung und einer dritten Kontaktfläche auf
weist.
19. Verfahren nach Anspruch 17 oder 18, wobei Schritt (a) die
Schritte aufweist:
- a) Bereitstellen eines flexiblen Substrats;
- b) Aufbringen einer nichtleitfähigen Beschichtung auf das Substrat, um eine nichtleitfähige Oberfläche zu erzeugen.
20. Verfahren nach Anspruch 19, wobei das flexible Substrat
ein Metallplattenmaterial oder ein Polymerplattenmate
rial ist.
21. Verfahren nach Anspruch 20, wobei das Polymerplattenma
terial aus der Gruppe aus Polyestern, Polycarbonaten
und Polyimiden ausgewählt wird.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 21, wobei die
nichtleitfähige Oberflächenbeschichtung ein Epoxidharz ist.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 22, wobei das amorphe
Halbleitermaterial amorphes Siliciumoxid ist.
24. Verfahren nach Anspruch 23, wobei das amorphe Siliciu
moxid mit einem Ion dotiert ist, um die Leitfähigkeit
zu erhöhen.
25. Verfahren nach Anspruch 24, wobei das amorphe Siliciu
moxid mit Lithium dotiert ist.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 22, wobei das amorphe
Halbleitermaterial Gold ist.
27. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 22, wobei das amorphe
Halbleitermaterial Silber ist.
28. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 27, wobei das Reagens ein
Enzym und einen Redoxvermittler aufweist.
29. Verfahren nach Anspruch 28, wobei das Enzym Glucoseoxi
dase ist.
30. Verfahren nach Anspruch 29, wobei der Redoxvermittler
Kaliumferricyanid ist.
31. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 30, wobei die
elektrochemische Testvorrichtung ferner eine Bluttrennungsmembran
aufweist.
32. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 31, wobei Schritt (c)
ferner die Schritte aufweist:
- a) Aufbringen eines Photoresistmaterials auf die leitfähige Schicht, um eine erste Photoresistschicht zu bilden;
- b) Anordnen einer ersten Entwicklermaske auf der ersten Photoresistschicht;
- c) Belichten des nicht maskierten Teils der er sten Photoresistschicht durch ultraviolettes Licht, um einen ersten strukturierten Photoresistbereich zu bil den;
- d) Entfernen der ersten Entwicklermaske;
- e) Entfernen des nicht durch Ultraviolettlicht belichteten Teils der ersten Photoresistschicht durch einen Entwickler, um eine erste freigelegte leitfähige Schicht zu bilden;
- f) Inkontaktbringen der ersten freigelegten leit fähigen Schicht mit einer chemischen Ätzflüssigkeit, um die erste freigelegte leitfähige Schicht zu entfernen;
- g) Entfernen des ersten strukturierten Photore sistbereichs durch ein Lösungsmittel, um eine zweite freigelegte leitfähige Schicht zu bilden, wobei die zweite freigelegte leitfähige Schicht aufweist: (i) ei ne Arbeitselektrode mit einer ersten Elektrode mit ei ner ersten Elektrodenfläche, einer ersten Zuleitung und einer ersten Kontaktfläche, (ii) eine Gegenelektrode mit einer zweiten Elektrode mit einer zweiten Elektro denfläche, einer zweiten Zuleitung und einer zweiten Kontaktfläche, und wahlweise (iii) eine Referenzelek trode mit einer dritten Elektrode mit einer dritten Elektrodenfläche, einer dritten Zuleitung und einer dritten Kontaktfläche.
33. Verfahren nach Anspruch 32, wobei Schritt (c) ferner
die Schritte aufweist:
- a) Aufbringen eines Photoresistmaterials auf die zweite freigelegte leitfähige Schicht, um eine zweite Photoresistschicht zu bilden;
- b) Anordnen einer zweiten Entwicklermaske auf der zweiten Photoresistschicht, so daß der die dritte Elek trodenfläche abdeckende Teil der zweiten Photore sistschicht maskiert ist;
- c) Belichten des unmaskierten Teils der zweiten Photoresistschicht durch Ultraviolettlicht, um eine zweite strukturierte Photoresistschicht zu bilden;
- d) Entfernen der zweiten Entwicklermaske;
- e) Entfernen des nicht durch Ultraviolettlicht belichteten Teils der zweiten Photoresistschicht durch einen Entwickler, um die dritte Elektrodenfläche frei zulegen;
- f) Aufbringen eines Referenzmaterials auf die dritte Elektrodenfläche;
- g) Entfernen der zweiten strukturierten Photore sistschicht durch ein Lösungsmittel.
34. Verfahren nach einem der Ansprüche 28 bis 33, wobei das
Referenzmaterial Silber/Silberchlorid ist.
35. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 34, wobei das Verfahren
ein kontinuierliches Verfahren ist.
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