DE1598079B2 - Verfahren zum messen der glukose-konzentration im blut - Google Patents

Description

F i g. 3 einen elektrochemischen Sauerstoffühler zur Verwendung in der Anordnung von Fig. 1,

F i g. 4 eine zur Ausführung einer abgewandelten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens geeignete Anordnung und

F i g. 5 eine perspektivische auseinandergezogene Darstellung einer dialytischen Einrichtung zur Verwendung in der Anordnung gemäß F i g. 4.

Bei der in Fig. 1 dargestellten Anordnung wird ein rohrförmiger intravenöser dialytischer Katheter 110 verwendet, welcher eine Blutuntersuchung gestattet, ohne daß dem Körper des Patienten Blut entnommen wird. Der Katheter 110 besteht aus einer äußeren dialytischen Membran 111 und einem inneren Rohr 112. Das Material der Membran 111 kann aus einem Polyäthylen-Vinyl-Pyrrolydon bestehen, welches die Blutproteine und die Blutkörperchen zurückhält und für Glukose dialytisch durchlässig ist.

Die dem Blut entnommene Glukose und das GIukose-Oxidase-Reagenz werden in dem Katheter dadurch gemischt, daß das Reagenz von dem Reservoir 115 durch die Pumpe 116 zum Ende des inneren Rohres 112 gepumpt wird. Das Glukose-Oxidase-Reagenz kann die dialytische Membran 111 nicht durchsetzen, und dadurch wird das Reagenz gehindert, in die Blutströmung des Patienten überzutreten. Die sich ergebende Mischung durchsetzt die als Reaktionskammer dienende und der Reaktionszeit entsprechend ausgebildete Rohrleitung 117 und gelangt dann zu der polarographischen Elektrodenanordnung 118. Die untersuchte Mischung wird in der Ansaugvorrichtung 119 wieder mit Sauerstoff gesättigt und dann wieder in das Reservoir 115 zurückgeleitet. Die Reaktion zwischen der Glukose und der GIukose-Oxidase (GO) verläuft nach der nachfolgenden Reaktionsgleichung:

C₆H₁₂O₀ + O₂ + H₂O

GO

C₀H₁₂O₇ + H₂O₂
(1)"

Dabei bedeutet C₀H₁₂O₀ Glukose, C₀H₁₂O₇ GIukonsäure und H.,0₂ Wasserstoffsuperoxid.

Das in dieser Reaktion gebildete Wasserstoffsuperoxid wird zerlegt. Da diese Zerlegung in gewissen Fällen unterschiedlich sein kann, besteht die Gefahr nicht reproduzierbarer Ergebnisse. Aus diesem Grunde können in bekannter Weise ein Alkohol und Katalase (CAT) hinzugegeben werden, so daß sich eine Reaktion der nachfolgenden Art ergibt:

C₀H₁₂O₀ + O₂ + RCH₂OH

CAT + GO

C₀H₁₂O₇ + H₂O + RCHO

Aus den beiden obigen Gleichungen ergibt sich, daß durch die Reaktion eine der Glukose-Konzentration entsprechende Menge Sauerstoff verbraucht wird. Dementsprechend ist die Abnahme des Sauerstoffgehaltes der Lösung ein Maß für die Glukose-Konzentration. Die polarographische Elektrodenanordnung 118 mißt den Sauerstoffgehalt der Lösung am Ausgang der Rohrleitung 117 und erzeugt ein entsprechendes elektrisches Signal. Dieses elektrische Ausgangssignal der Elektrodenanordnung 118 wird in dem Sauerstoffanalysator 120 in einen Meßwert umgewandelt, der den Sauerstoffgehalt wiedergibt, und eine Aufzeichnung desselben findet in dem Registriergerät 121 statt. Statt dessen kann das Ausgangssignal des Analysators 120 auch dazu verwendet werden, automatisch die Injektion von Insulin oder Glukose oder anderen Medikamenten in den Körper des Patienten zu steuern.

Dasselbe Glukose-Oxidase-Reagenz kann eine längere Zeit kontinuierlich in Zirkulation gehalten werden, wobei lediglich Sauerstoff verbraucht wird, der durch die Ansaugvorrichtung 119 wieder ersetzt wird.

In F i g. 2 ist eine Anordnung dargestellt, bei der die Pumpe 116, die Ansaugvorrichtung 119 und das Reservoir 115 zu einer Baugruppe zusammengebaut sind. Dabei umschließt der zylindrische Tank 90 eine Zuleitung 91 zur Zuführung der Lösung sowie eine Ableitung 92 und eine Leitung 93 zum Zuführen von Luft. Das äußere Ende der Leitung 93 ist an eine Luftpumpe 94 angeschlossen, und das innere Ende läuft in eine Mehrzahl grober gesinterter Glaskörper 95 in der Nähe der Bodenfläche des Tanks 90 aus, so daß die durch das Einlaßrohr 93 zugeführte Luft in Form von kleinen Luftblasen in der Flüssigkeit 96 verteilt wird und dadurch eine Sättigung mit Sauerstoff bewirkt wird.

Durch die Anwendung eines dialytisch wirkenden Katheters ist nur eine relativ geringe Anzahl von Teilapparaten in der Anordnung erforderlich, was für eine Miniaturisierung der Anordnung wesentlich ist. Außerdem ergibt sich der Vorteil, daß aus dem Körper des Patienten kein Blut entfernt wird, vielmehr nur Blutkomponenten entnommen werden, die durch den Stoffwechsel des Körpers schnell ersetzt werden. Wenn die Reagenzlösung isoton mit Blut gemacht wird, kann kein Wasser die Membran 111 durchsetzen, so daß die Reagenzlösung nicht verdünnt wird und für Messungen an einem Patienten nahezu beliebig lange verwendet werden kann.

Eine in der beschriebenen Anordnung verwendbare polarographische Elektrodenanordnung ist in Fig. 3 wiedergegeben. Diese Elektrodenanordnung an sich bekannter Bauweise besteht aus einer inneren Kathode und einer ringförmigen äußeren Elektrode und einem Elektrolyten, der durch eine dünne permeable Membran 51 in Kontakt mit der Anode und der Kathode gehalten wird, wobei die Membran 51 den Elektrolyten von der zu untersuchenden Flüssigkeit trennt. Die Zuleitung und die Ableitung für die zu untersuchende Flüssigkeit sind oberhalb der Elektrodenanordnung vorgesehen. Der Teil 55 weist eine Zufiußbohrung 56 auf sowie eine Abflußbohrung 57. Die Bohrungen 56 und 57 sind schräg zur Achse der Kathode gerichtet und enden in einer kleinen Höhlung 58 in der Nähe der Kathode.

In die Bohrungen 56 und 57 führen entsprechende Anschlußleitungen 59, 60, die einen wesentlich größeren Durchmesser haben und ebenfalls in dem Kunststoffteil 55 endigen. Das geringe Volumen der Kammer 58 verhindert die Bildung toter Taschen der Flüssigkeit in der Nähe der Kathode, so daß die wirksame Elektrode nur mit Flüssigkeit der Zuleitung 56 versorgt wird. Der sehr geringe Durchmesser der die Flüssigkeit zuführenden Bohrung 56 hat eine hohe Strömungsgeschwindigkeit der Lösung auf die Ka-

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thode zur Folge, so daß der wirksamen Elektrode polarographische Elektrodenanordnung 172 ange-

stets frische Lösung zugeführt wird. schlossen, welche den Sauerstoffgehalt in der Lösung

In der in F i g, 4 dargestellten Anordnung ist ein nach erfolgter Reaktion mißt, wobei die untersuchte

in eine Ader des Patienten einzuführender Katheter Lösung in das Reservoir 170 durch die Ansaugvor-

150 vorgesehen, welcher zwei Räume aufweist. Dem 5 richtung 175 zurückgeleitet wird. Das elektrische

Innenraum 151 wird mittels der Pumpe 152 a zwecks Ausgangssignal der Elektrodenanordnung wird dem

Verhinderung einer Koagulation des Blutes Heparin Sauerstoffanalysator 176, der ein Registriergerät 177

von einem Reservoir 153 zugeführt. Die aus dem He- steuert, zugeleitet.

parin und der Blutprobe bestehende Mischung wird Bei dieser Anordnung wird ebenfalls verhindert, von dem Außenraum 155 des Katheters aus durch io daß die Reagenzlösung durch Blutbestandteile nach die Pumpe 152 b durch eine dialytische Trennvorrich- gewisser Zeit verdünnt wird, so daß dieselbe Reatung 160 gepumpt und kann durch das Rohr 161 genzlösung beliebig lange verwendet werden kann, und einen einfachen Katheter wieder in die Ader des Durch die Anordnung der dialytischen Trennvorrich-Patienten eingeschleust werden. Das Reservoir 165 tung außerhalb des Körpers des Patienten wird ferenthält eine isotone Salzlösung, die durch die Außen- 15 ner in überprüfbarer Weise verhindert, daß das Reaseite der dialytischen Trennvorrichtung 160 mittels genz in das Blut des Patienten übertritt,
der Pumpe 152c gepumpt wird, und zwar in einer Gemäß Fig. 5 besteht die dialytische Trennvorder Strömungsrichtung des Blutes entgegengesetzten richtung zweckmäßigerweise aus zwei Platten 180, Richtung, so daß man einen Gegenströmungseffekt 181, die an gegenüberliegenden Seiten aufeinander hat. Die Pumpen 152 b und 152 c arbeiten mit glei- 20 angepaßte Labyrinthnuten 182, 183 aufweisen. Die chen Strömungsgeschwindigkeiten, und daher sind Labyrinthnuten können beispielsweise 220 cm lang die Drücke zu beiden Seiten der dialytischen Trenn- sein und von rechteckigem Profil sein, wobei die Tiefe vorrichtung gleich. 0,25 mm und die Breite 1,5 mm betragen. Die Enden

Die zu messende Blutkomponente tritt durch di- der Nut 182 sind an Zuleitungsrohre 185, 186 angealytische Wirkung aus der Blut-Heparin-Mischung 25 schlossen, und die Enden der Nut 183 sind an Zuin die isotone Salzlösung über und wird mit Glukose- leitungen 187, 188 angeschlossen. Eine dialytische Oxidase, welche aus dem Reservoir 170 durch die Membran 190, beispielsweise aus Zellophan, wird Pumpe 152 d zugeführt wird, am Eingang der als zwischen die beiden Platten gelegt. Die Platten wer-Rohrleitung ausgebildeten Reaktionskammer 171 ge- den so zusammengepreßt, daß eine zuverlässige Abmischt. Am Auslaß der Reaktionskammer ist die 30 dichtung mit der dialytischen Membran 190 erfolgt.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (5)

1 2 Bei diesen Untersuchungen wird kontinuierlich Patentansprüche: Blut aus dem lebenden Körper entnommen und mit einem Mittel zur Verhütung von Koagulation ge-

1. Verfahren zum Messen der Glukose-Kon- mischt, und die sich daraus ergebende Lösung wird zentration im Blut durch kontinuierliche Ent- 5 in der für Glukose üblichen Weise durch Ferricyanidnahme von Glukose aus dem lebenden Körper Ferrocyanid-Oxydation und Reduktion bestimmt, unter dialytischer Trennung der Glukose von dem Die dabei verwendete Apparatur ist kompliziert und Blut, wobei die vom Blut getrennte Glukose mit läßt sich nicht klein ausbilden. Ferner beträgt die Glukose-Oxidase gemischt wird und der durch Ansprechzeit des Meßvorganges ungefähr 8 Minuten, die Oxydation der Glukose verursachte Sauer- io Es ist ferner bekannt (H. Stetter, Enzymatische stoffverbrauch als Maß für die Glukose-Konzen- Analyse, Weinheim, 1951, S. 130/131), die Glukosetration bestimmt wird, dadurch gekenn- Konzentration im Blut dadurch zu bestimmen, daß zeichnet, daß man ein Glukose-Oxidase- dem Blut Glukose-Oxidase hinzugesetzt wird und der Reagenz verwendet, welches einen konstanten bei der darauf erfolgenden Oxydation der Glukose Sauerstoffgehalt aufweist, und daß man zur Be- 15 zu Glukosesäure stattfindende Sauerstoffverbrauch Stimmung des Sauerstoffverbrauchs die das GIu- gemessen wird. Der Sauerstoffverbrauch wird bei diekose-Oxidase-Reagenz und die oxydierte Glukose sem bekannten Verfahren manometrisch gemessen, enthaltende Mischung direkt mit einem an sich wobei sich eine relativ lange Meßzeit von etwa bekannten elektrochemischen Sauerstoffühler in 20 Minuten ergibt. Dieses bekannte Verfahren ist Kontakt bringt. 20 ferner auch nicht kontinuierlich, sondern nur an ein-

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge- zein entnommenen Blutproben durchführbar,
kennzeichnet, daß zur Zugabe zu der vom Blut Bei bestimmten medizinischen Behandlungen, beigetrennten Glukose ein mit Sauerstoff gesättigtes spielsweise bei der Injektion von Insulin, ist es er-Glukose-Oxidase-Reagenz verwendet wird. wünscht, derartige Behandlungen entsprechend der

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch ge- 25 tatsächlichen Glukose-Konzentration des Blutes des kennzeichnet, daß die das Glukose-Oxidase- Patienten vorzunehmen und den Behandlungsablauf Reagenz und die oxydierte Glukose enthaltende auf Änderungen der Glukose-Konzentration einzu-Mischung nach der mit dem elektrochemischen stellen. Die Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein Sauerstoffühler vorgenommenen Messung wieder Verfahren der eingangs genannten Art so auszubilmit Sauerstoff gesättigt wird und zur erneuten 30 den, daß die Glukose-Konzentration in möglichst Zugabe zu der vom Blut getrennten Glukose ver- kurzer Zeit gemessen wird.

wendet wird. Bei der Erfindung kommt ein an sich bekannter

4. Verfahren nach einem der vorangehenden elektrochemischer Sauerstoffühler zur Anwendung Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß kon- (z. B. USA.-Patentschrift 2 913 386), der bei Berühtinuierlich aus dem Körper Blut entnommen wird 35 rung mit einer sauerstoffhaltigen Lösung unmittelbar und vor dem dialytischen Abtrennen der Glukose ein den Sauerstoffgehalt der Lösung anzeigendes das entnommene Blut mit einem die Koagulation elektrisches Signal erzeugt.

verhindernden StoS versetzt wird. Die obengenannte Aufgabe "wird erfindungsgemäß

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 dadurch gelöst, daß man ein Glukose-Oxidase-Reabis 3, dadurch gekennzeichnet, daß unter Ver- 40 genz verwendet, welches einen konstanten Sauerstoffwendung eines von einer dialytischen Membran gehalt aufweist, und daß man zur Bestimmung des umgebenen, in seinem Innern von der Glukose- Sauerstoffverbrauch die das Glukose-Oxidase-Rea-Oxidase durchströmten Katheters die Trennung genz und die oxydierte Glukose enthaltende Mider Glukose vom Blut im lebenden Körper er- schung direkt mit einem an sich bekannten elektrofolgt. 45 chemischen Sauerstoffühler in Kontakt bringt.

Die Ansprechzeit des erfindungsgemäßen Verfah-

rens beträgt nur wenige Sekunden, so daß das Ausgangssignal des elektrochemischen Sauerstoffühlers unmittelbar zur Steuerung von medizinischen Be-50 handlungen verwendet werden kann. Das Verfahren

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum kann ferner mit einer in Miniaturformat ausgebilde-Messen der Glukose-Konzentration im Blut durch ten Anordnung durchgeführt werden,
kontinuierliche Entnahme von Glukose aus dem Vorzugsweise wird mit einem mit Sauerstoff gelebenden Körper unter dialytischer Trennung der sättigten Glukose-Oxidase-Reagenz gearbeitet; die Glukose von dem Blut, wobei die vom Blut getrennte 55 Reagenzlösung kann dann vorteilhafterweise nach Glukose mit Glukose-Oxidase gemischt wird und der Wiederherstellung der Sauerstoffsättigung erneut zur durch die Oxydation der Glukose verursachte Sauer- Zugabe zu der vom Blut getrennten Glukose verwenstoffverbrauch als Maß für die Glukose-Konzentra- det werden.

tion bestimmt wird. Lediglich zur Erläuterung des erfindungsgemäßen

Anordnungen zur Messung der Glukose-Konzen- 60 Verfahrens werden nun an Hand der Zeichnungen

tration des Blutes sind von Arnold H. Kadish in einige zu seiner Ausführung geeignete Anordnungen

den nachfolgenden medizinischen Zeitschriften ver- dargestellt. In den Zeichnungen zeigt

öffentlicht: Transactions of the American Society for F i g. 1 ein Blockschaltbild einer zur Ausführung

Artificial Internal Organs, Bd. 9, S. 363, 1963; Bio- des erfindungsgemäßen Verfahrens geeigneten An-

medical Sciences Instrumentation, Bd. 1, S. 172, 65 Ordnung,

1963; American Journal of Medical Electronics, Fig. 2 eine teilweise perspektivische Schnittdar-

Bd. 3, S. 82, 1964; California Medicine, Bd. 98, stellung einer Ansaugvorrichtung zur Verwendung

S. 325, 1963. in der Anordnung von Fig. 1,