DE10243966A1 - Process for the production of biocompatible polyurethanes - Google Patents

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Josef Dr. Jansen
Günther Dr. Lorenz
Engin Dipl.-Ing. Kocaman
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Abstract

Die Erfindung betrifft biokompatible Polyurethane und deren Verwendung sowie deren Herstellung durch Umsetzung von aliphatischen und/oder cycloaliphatischen und/oder cycloaliphatischen Diisocyanat mit einem Polycarbonat mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von M¶w¶ = 500 bis 6000 und anschließender Umsetzung des so gewonnenen Prepolymers mit einem niedermolekularen Diol oder einem Gemisch niedermolekularer Diole oder einer Mischung niedermolekularer Diole mit einem Makrodiol des Typs Polycarbonat mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von M¶w¶ = 500 bis 6000, wobei das Verhältnis von NCO-Gruppen des Prepolymers zu OH-Gruppen des Kettenverlängerungsmittels 1,01 : 1 bis 1,05 : 1 beträgt, und anschließende Molekulargewichtsfraktionierung des erhaltenen Polymers zur Entfernung des niedermolekularen Polyurethananteils mit einem Massenanteil von 10 bis 55 Gew.-%.The invention relates to biocompatible polyurethanes and their use and their production by reaction of aliphatic and / or cycloaliphatic and / or cycloaliphatic diisocyanate with a polycarbonate with an average molecular weight of M¶w¶ = 500 to 6000 and subsequent reaction of the prepolymer thus obtained with a low molecular weight Diol or a mixture of low molecular weight diols or a mixture of low molecular weight diols with a macrodiol of the polycarbonate type with an average molecular weight of M¶w¶ = 500 to 6000, the ratio of NCO groups of the prepolymer to OH groups of the chain extender 1.01: Is 1 to 1.05: 1, and then molecular weight fractionation of the polymer obtained to remove the low molecular weight polyurethane content with a mass fraction of 10 to 55 wt .-%.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von biokompatiblen Polyurethanen, die so hergestellten Polyurethane sowie Erzeugnisse für medizinische Zwecke, die aus diesen Poly-urethanen gefertigt werden.The invention relates to a method for the production of biocompatible polyurethanes produced in this way Polyurethanes and products for medical purposes made from these poly urethanes.

Biokompatible Polyurethane werden seit langem in der Medizin eingesetzt, insbesondere bei Anwendungen, die mit Blut in Kontakt stehen. Der Grund hierin liegt in den sehr guten mechanischen Eigenschaften, der a priori bestehenden guten Blutverträglichkeit sowie der guten Verarbeitbarkeit der Polyurethane. Die meisten bekanntgewordenen Polyurethane weisen jedoch eine Reihe von Nachteilen auf. So werden durch hydrolytische Einflüsse innerhalb mehr oder weniger kurzer Zeiträume die mechanischen Eigenschaften, wie Festigkeit, Dehnung und Elastizität, nachteilig beeinflusst. Viele Polyurethane werden im Laufe der Zeit sogar völlig abgebaut. In der DE 33 18 730 werden Polyurethane beschrieben, die im allgemeinen als biokompatibel und biostabil bezeichnet werden. Diese biokompatiblen und biostabilen Polyurethane weisen jedoch weitere Nachteile auf: Niedermolekulare Bestandteile können ausgewaschen werden oder an die Oberfläche diffundieren und dadurch die Biokompatibilität negativ beeinflussen. Zudem gibt es beispielsweise keine Polyurethane mit einem E-Modul < 15 N/mm2 (bestimmt aus der Beziehung σ = E·ε, σ ist die Zugspannung und e die Dehnung), sogenannte weiche Polyurethane, die ein hohes lineares elastisches Verhalten, eine hohe Reiß- und Weiterreißfestigkeit bei gleichzeitig hoher Langzeitstabilität in vivo aufweisen. Diese Eigenschaften sind besonders wichtig für Materialien, die für Langzeitimplantate eingesetzt werden, die einer zyklischen Belastung, z.B. als Segel von Herzklappen, unterliegen.Biocompatible polyurethanes have long been used in medicine, especially in applications that are in contact with blood. The reason for this is the very good mechanical properties, the a priori existing good blood tolerance and the good processability of the polyurethanes. However, most of the known polyurethanes have a number of disadvantages. For example, hydrolytic influences adversely affect mechanical properties such as strength, elongation and elasticity within more or less short periods of time. Many polyurethanes are even completely broken down over time. In the DE 33 18 730 describes polyurethanes that are generally referred to as biocompatible and biostable. However, these biocompatible and biostable polyurethanes have further disadvantages: low-molecular constituents can be washed out or diffuse to the surface, thereby negatively influencing the biocompatibility. In addition, there are, for example, no polyurethanes with a modulus of elasticity <15 N / mm2 (determined from the relationship σ = E · ε, σ is the tensile stress and e is the elongation), so-called soft polyurethanes, which have a high linear elastic behavior, a high level Tear and tear resistance with high long-term stability in vivo. These properties are particularly important for materials that are used for long-term implants that are subject to a cyclical load, for example as a heart valve sail.

Es ist Aufgabe der Erfindung, Polyurethane mit gegenüber den bisher bekannten Polyurethanen verbesserten Eigenschaften zur Verfügung zu stellen, die insbesondere bei geringerem E-Modul ein hohes linear elastisches Verhalten, eine hohe Reißund Weiterreißfestigkeit sowie eine hohe Langzeitstabilität in vivo zeigen.It is the object of the invention, polyurethanes with opposite the previously known polyurethanes have improved properties disposal to provide a high linear elastic, especially with a low modulus of elasticity Behavior, a high tear and Tear strength as well as high long-term stability show in vivo.

Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren gelöst, bei dem man mindestens ein aliphatisches und/oder mindestens ein cycloaliphatisches Diisocyanat mit einem Makrodiol des Typs Polycarbonat mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 500 bis 6000 umsetzt und das so gewonnene Prepolymer weiter umsetzt mit einem Kettenverlängerungsmittel, das ein niedermolekulares Diol oder ein Gemisch aus niedermolekularen Diolen oder eine Mischung aus dem niedermolekularen Diol mit einem Makrodiol des Typs Polycarbonat mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 500 bis 6000 darstellt, dadurch gekennzeichnet dass das Verhältnis von NCO-Endgruppen des Prepolymers zu OH-Gruppen des Kettenverlängerungsmittels 1,01 : 1 bis 1,05 : 1 beträgt und dass man das erhaltene Polymer, gegebenenfalls nach Behandlung mit einem Reagenz zur Deaktivierung der noch vorhandenen NCO-Gruppen, einer Molekulargewichtsfraktionierung unterwirft, bei der der niedermolekulare Polyurethananteil mit einem Massenanteil von 10 bis 55 Gew.% als nichtverwendbarer Anteil abgetrennt und gegebenenfalls verworfen wird und der zurückbleibende hochmolekulare Anteil als biokompatibles Polyurethan mit verbesserten Eigenschaften gewonnen wird.This task is accomplished through a process solved, in which one has at least one aliphatic and / or at least one cycloaliphatic diisocyanate with a macrodiol of the polycarbonate type with an average molecular weight of 500 to 6000 and the prepolymer thus obtained is further reacted with a chain extender, which is a low molecular weight diol or a mixture of low molecular weight diols or a mixture of the low molecular weight diol with a macrodiol of the polycarbonate type with an average molecular weight from 500 to 6000, characterized in that the ratio of NCO end groups of the prepolymer to OH groups of the chain extender 1.01: 1 to 1.05: 1 and that the polymer obtained, optionally after treatment with a reagent to deactivate the remaining NCO groups, a molecular weight fractionation subjects, in which the low molecular weight polyurethane content with a Mass fraction of 10 to 55 wt.% Separated off as a unusable fraction and possibly discarded and the remaining high molecular weight Proportion as a biocompatible polyurethane with improved properties is won.

Als aliphatische Düsocyanate sind geeignet geradkettige oder verzweigte C2- bis C10-Alkyldiisocyanate, die durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder Butyl substituiert sein können. Bevorzugt seien C4- bis C8-Alkylisocyanate, besonders bevorzugt C5- und C6-Alkylisocyanate genannt, die jeweils durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder Butyl substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugt sind Hexandiisocyanate, die mit Methylresten substituiert sein können. Im einzelnen seien genannt 1,6-Diisocyanato-2,2,4,4-tetramethylhexan, 1,6-Diisocyanato-2,4,4-trimethylhexan und 1,6-Diisocyanato-2,2,4-trimethyl-hexan.As aliphatic diisocyanates are suitable straight-chain or branched C2 to C10 alkyl diisocyanates, which are substituted by methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl or butyl could be. C4 to C8 alkyl isocyanates are preferred, particularly preferred C5 and C6 alkyl isocyanates, each of which is methyl, ethyl, N-propyl, i-propyl or butyl can be substituted. All hexane diisocyanates containing methyl radicals are particularly preferred can be substituted. In particular, 1,6-diisocyanato-2,2,4,4-tetramethylhexane may be mentioned, 1,6-diisocyanato-2,4,4-trimethylhexane and 1,6-diisocyanato-2,2,4-trimethylhexane.

Als cycloaliphatische Düsocyanate sind solche mit Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- oder Cyclodecylgruppen geeignet, wobei die cycloaliphatischen Reste über einen oder mehrere Methylenreste verknüpft sein können. Bevorzugt sind Cyclopentyl-, Cyclohexyl- sowie Dicyclohexylmethandüsocyanate, besonders bevorzugt sind Cyclohexyl- und Dicyclohexylmethandüso cyanate. Im einzelnen seien genannt 4,4'-Dicyclohexylmethandüsocyanat, 1,4-Cyclohexyldiisocyanat, 1,3-Bis-(isocyanatomethyl)-cyclohexan, 1,4-Bis-(isocyanatomethyl)-cyclohexan und Isophorondiisocyanat. Ganz besonders bevorzugt werden in das erfindungsgemäße Verfahren 4,4'-Dicyclohexylmethandiisocyanat und 1,4-Cyclohexyldiisocyanat eingesetzt. Selbstverständlich sind auch Isomerengemische der genannten Diisocyanate geeignet.As cycloaliphatic diisocyanates are those with cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, Cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecyl groups are suitable, wherein the cycloaliphatic residues over one or more methylene radicals can be linked. Cyclopentyl, Cyclohexyl and dicyclohexyl methane diisocyanates, particularly preferred are Cyclohexyl- and Dicyclohexylmethandüso cyanate. In particular called 4,4'-dicyclohexylmethane diisocyanate, 1,4-cyclohexyl diisocyanate, 1,3-bis (isocyanatomethyl) cyclohexane, 1,4-bis (isocyanatomethyl) cyclohexane and isophorone diisocyanate. Are very particularly preferred in that inventive method 4,4'-dicyclohexylmethane and 1,4-cyclohexyl diisocyanate. Of course isomer mixtures of the diisocyanates mentioned are also suitable.

Als Makrodiole sind geeignet Polycarbonate, die zwei OH-Endgruppen aufweisen mit einem mittleren Molekulargewicht von Mw = 500 bis 6000 (Mw = Gewichtsmittel), bevorzugt Polycarbonate mit zwei OH-Endgruppen mit einem mittleren Molekulargewicht von Mw = 500 bis 4000 (Mw = Gewichtsmittel), besonders bevorzugt Polycarbonate mit zwei OH-Endgruppen mit einem mittleren Molekulargewicht von Mw = 1000 bis 3000 (Mw = Gewichtsmittel), ganz besonders bevorzugt Polycarbonate mit zwei OH-Endgruppen mit einem mittleren Molekulargewicht von Mw = 1000 bis 2400 (Mw = Gewichtsmittel). Als Polycarbonate seien genannt solche mit C1- bis C10-Alkylenbausteinen, bevorzugt solche mit C2- bis C6-Alkylenbausteinen, besonders bevorzugt C2- bis C4-Alkylenbausteinen, wobei diese jeweils durch Methylgruppen substituiert sein können. Im einzelnen seien genannt Polyethylencarbonat, Polypropylencarbonat, Polytetramethylencarbonat, Polypentamethylencarbonat und Polyhexamethylencarbonat.Suitable macrodiols are polycarbonates which have two OH end groups with an average molecular weight of M w = 500 to 6000 (M w = weight average), preferably polycarbonates with two OH end groups with an average molecular weight of M w = 500 to 4000 (M w = weight average), particularly preferably polycarbonates with two OH end groups with an average molecular weight of M w = 1000 to 3000 (M w = weight average), very particularly preferably polycarbonates with two OH end groups with an average molecular weight of M w = 1000 to 2400 (M w = weight average). Polycarbonates which may be mentioned are those with C1 to C10 alkylene units, preferably those with C2 to C6 alkylene units, particularly preferably C2 to C4 alkylene units, where these can each be substituted by methyl groups. In particular, polyethylene carbonate, polypropylene carbonate, polytetramethylene carbonate, polypentamethylene car are mentioned bonat and polyhexamethylene carbonate.

Als niedermolekulare Diole sind geeignet C2- bis C10-Alkyldiole, die gegebenenfalls durch niedere Alkylreste wie C1- bis C3-Reste substituiert sein können. Im einzelnen seien genannt Ethylenglykol, 1,3-Propandiol, 1,4-Butandiol, 1,4-Bis-(hydroxymethyl)cyclohexan, 1,6-Hexandiol, 2,2,4-Trimethyl-1,6-hexandiol und 2,4,4-Trimethyl-1,6-hexandiol, bevorzugt 1,4-Butandiol, 1,6-Hexandiol, 2,2,4-Trimethyl-1,6-hexandiol und 2,4,4-Trimethyl-1,6-hexandiol, besonders bevorzugt 1,4-Butandiol und 2,2,4-Trimethyl-1,6-hexandiol. Selbstverständlich kann auch ein Gemisch aus niedermolekularen Diolen eingesetzt werden. Im allgemeinen wird ein Gemisch aus zwei Diolen verwendet. Das Diol kann auch im Gemisch mit einem Makrodiol des Typs Polycarbonat wie im einzelnen oben benannt verwendet werden, wobei das Polycarbonat mit einem mittleren Molekulargewicht wie oben genannt eingesetzt wird.Suitable as low molecular weight diols are C2- to C10-alkyldiols, optionally by lower alkyl radicals how C1 to C3 residues can be substituted. Let me mention in detail Ethylene glycol, 1,3-propanediol, 1,4-butanediol, 1,4-bis (hydroxymethyl) cyclohexane, 1,6-hexanediol, 2,2,4-trimethyl-1,6-hexanediol and 2,4,4-trimethyl-1,6-hexanediol are preferred 1,4-butanediol, 1,6-hexanediol, 2,2,4-trimethyl-1,6-hexanediol and 2,4,4-trimethyl-1,6-hexanediol, particularly preferably 1,4-butanediol and 2,2,4-trimethyl-1,6-hexanediol. Of course a mixture of low molecular weight diols can also be used. A mixture of two diols is generally used. The diol can also be mixed with a macrodiol of the polycarbonate type such as used in detail above, the polycarbonate with an average molecular weight as mentioned above becomes.

Bei der Umsetzung des Prepolymers mit dem Kettenverlängerer kann in an sich bekannter Weise ein Katalysator verwendet werden. Als Katalysatoren können beispielsweise Dibutylzinndilaurat, Zinnoctoat oder Diazabicyclooctan eingesetzt werden.When implementing the prepolymer with the chain extender a catalyst can be used in a manner known per se. Can be used as catalysts for example dibutyltin dilaurate, tin octoate or diazabicyclooctane be used.

Das Verhältnis von NCO-Endgruppen des Prepolymers zu OH-Gruppen des Kettenverlängerers beträgt im allgemeinen 1,01 : 1 bis 1,05 : 1, bevorzugt 1,02 : 1 bis 1,04 1, besonders bevorzugt 1,025 : 1 bis 1,035 : 1.The ratio of NCO end groups of the Prepolymer to OH groups of the chain extender is generally 1.01: 1 to 1.05: 1, preferably 1.02: 1 to 1.04 1, especially preferably 1.025: 1 to 1.035: 1.

Die Molekulargewichtsfraktionierung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Geeignete Verfahren sind Fällungsreaktionen, Festphasenextraktion, Flüssigphasenextraktion, Adsorptionschromatographie, Fällungschromatographie nach Baker-Williams, Verteilungsfraktionierung, Gelpermeationschromatographie (GPC) und Kontinuierliche Polymerfraktionierung (CPF). Besonders geeignet für die Molekulargewichtsfraktionierung sind Fällungsreaktionen, Gelpermeationschromatographie und Kontinuierliche Polymerfraktionierung. Bei der Molekulargewichtsfraktionierung wird im allgemeinen ein niedermolekularer Anteil mit einem Massenanteil von 10 bis 55 Gew.% abgetrennt, bevorzugt wird ein niedermolekularer Anteil mit einem Massenanteil von 20 bis 50 Gew.%, besonders bevorzugt einer mit einem Massenanteil von 30 bis 45 Gew.% abgetrennt und verworfen.The molecular weight fractionation of the method according to the invention is carried out in a manner known per se. Suitable procedures are Precipitation reactions, Solid phase extraction, liquid phase extraction, Adsorption chromatography, precipitation chromatography according to Baker-Williams, distribution fractionation, gel permeation chromatography (GPC) and Continuous Polymer Fractionation (CPF). Particularly suitable for the Molecular weight fractionation are precipitation reactions, gel permeation chromatography and Continuous polymer fractionation. In molecular weight fractionation will generally be a low molecular weight fraction with a mass fraction from 10 to 55% by weight, a low molecular weight being preferred Portion with a mass fraction of 20 to 50% by weight, particularly preferred one with a mass fraction of 30 to 45% by weight and discarded.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen wie folgt durchgeführt. In einer geeigneten Apparatur, z.B. in einem mit Rührer, Stickstoffzuführung und Kühler mit Ableitungsrohr ausgerüsteten Dreihalskolben, wird zur Bildung des Prepolymers das Düsocyanat mit dem Makrodiol vermischt und unter ständigem Rühren erhitzt. Die Temperatur beträgt im allgemeinen 50 bis 120°C, bevorzugt 60 bis 100°C besonders bevorzugt 70 bis 90°C. Die Reaktionszeit für die Prepolymerbildung beträgt mindestens 5 h, bevorzugt ist eine Reaktionszeit für die Prepolymerbildung von 10 bis 20 h, besonders bevorzugt 14 bis 19h.The process according to the invention is general performed as follows. In a suitable apparatus, e.g. in one with stirrer, nitrogen supply and cooler equipped with drain pipe Three-necked flask, the diisocyanate is used to form the prepolymer mixed with the macrodiol and heated with constant stirring. The temperature is generally 50 to 120 ° C, preferably 60 to 100 ° C particularly preferably 70 to 90 ° C. The response time for the prepolymer formation is at least 5 h, a reaction time for the prepolymer formation is preferred from 10 to 20 h, particularly preferably from 14 to 19 h.

Währenddessen wird in einem weiteren Gefäß das Kettenverlängerungsmittel, gegebenenfalls nach Zugabe eines Katalysators in an sich bekannter Weise, z.B. Dibutylzinndilaurat, Zinnoctoat oder Diazabicyclooctan, gemischt und sodann zum Prepolymer zugegeben, sobald die Prepolymerbildung beendet ist. Anschließend wird die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von 50 bis 120°C, bevorzugt 60 bis 100°C, besonders bevorzugt 70 bis 90°C unter ständigem Rühren für mindestens 48h erhitzt. Das resultierende Polymer wird nach eventueller Deaktivierung der überschüssigen NCO-Gruppen mit einem geeigneten Deaktivierungsreagenz, z.B. sekundären Aminen, bevorzugt Dibutylamin, gereinigt und getrocknet. Es ist auch möglich die oben beschriebene Reaktion in Anwesenheit von einem oder mehreren Lösungsmitteln durchzuführen. Geeignet sind die Lösungsmittel Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Chloroform, Methylenchorid, Trichlorethylen, Tetrahydrofuran und Dioxan, bevorzugt sind Dimethylacetamid, Dimethylformamid und Chloroform, besonders bevorzugt sind Dimethylacetamid und Chloroform. Ganz besonders bevorzugt wir Dimethylacetamid als Lösungsmittel eingesetzt. Wird die Umsetzung in Lösung durchgeführt, kann das entstandene Polymer durch Ausfällen in einem geeigneten Fällungsmittel, z.B. i-Propanol oder Wasser, abgetrennt und getrocknet werden.Meanwhile the chain extender, optionally after adding a catalyst in a known per se Manner, e.g. Dibutyltin dilaurate, tin octoate or diazabicyclooctane, mixed and then added to the prepolymer as soon as the prepolymer formation is finished. Subsequently the reaction mixture at a temperature of 50 to 120 ° C is preferred 60 to 100 ° C, particularly preferably 70 to 90 ° C. under permanent stir for at least 48h heated. The resulting polymer will be after any deactivation the excess NCO groups with a suitable deactivation reagent, e.g. secondary amines, preferably dibutylamine, cleaned and dried. It is also possible to use the above described reaction in the presence of one or more solvents perform. The solvents are suitable Dimethylacetamide, dimethylformamide, chloroform, methylene chloride, Trichlorethylene, tetrahydrofuran and dioxane, dimethylacetamide is preferred, Dimethylformamide and chloroform, particularly preferred are dimethylacetamide and chloroform. We particularly prefer dimethylacetamide as solvent used. If the implementation is carried out in solution, the polymer formed by precipitation in a suitable precipitant, e.g. i-propanol or water, separated and dried.

Das erhaltene Polymer wird im Anschluss einer Molekulargewichtsfraktionierung unterworfen. Die Molekulargewichtsfraktionierung sei anhand von Fällungsreaktionen erläutert. Dazu wird das Polymer zunächst in Lösung gebracht. Als Lösungsmittel für das Polymer sind geeignet Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Chloroform, Methylenchorid, Trichlorethylen, Tetrahydrofuran und Dioxan, bevorzugt sind Dimethylacetamid, Dimethylformamid und Chloroform, besonders bevorzugt ist Dimethylacetamid. Zu einer solchen Polymerlösung wird in an sich bekannter Weise langsam ein Nichtlösungsmittel, z.B. i-Propanol und/oder Wasser, bevorzugt i-Propanol, zugegeben. Dadurch wird die Löslichkeit des Polymers langsam geringer. Dies führt dazu, dass Moleküle mit dem höchsten Polymerisationsgrad zuerst ausfallen und kürzere Ketten in Lösung verbleiben. Die Polymerlösung wird bei konstanter Temperatur, z.B. Raumtemperatur, gehalten und das Fällungsmittel unter Rühren zugesetzt. Sobald die Lösung trübe wird, erhöht man die Temperatur, bis sich das ausfallende Polymer löst. Anschließend wird die Lösung auf die ursprüngliche Temperatur abgekühlt, das so ausgefällte Polymer wird abgetrennt und getrocknet. Geeignete Kombinationen aus Lösungs- und Fällungsmittel können neben weiteren dem Fachmann bekannten Verfahren z.B. durch Trübungstitrationen bestimmt werden.The polymer obtained is then subjected to molecular weight fractionation. The molecular weight fractionation be based on precipitation reactions explained. For this, the polymer is first in solution brought. As a solvent for the Polymer are suitable dimethylacetamide, dimethylformamide, chloroform, Methylene chloride, trichlorethylene, tetrahydrofuran and dioxane are preferred are dimethylacetamide, dimethylformamide and chloroform, in particular dimethylacetamide is preferred. Such a polymer solution becomes a non-solvent, e.g. i-propanol and / or water, preferably i-propanol, is added. This will make the solubility of the polymer slowly lower. This leads to molecules with the highest Degree of polymerization fails first and shorter chains remain in solution. The polymer solution is at constant temperature, e.g. Room temperature, kept and the precipitant added with stirring. Once the solution becomes cloudy, elevated the temperature until the precipitating polymer dissolves. Then will the solution to the original Temperature cooled, the polymer so precipitated is separated and dried. Suitable combinations of solution and precipitant can next further processes known to the person skilled in the art e.g. by turbidity titrations be determined.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin biokompatible Polyurethane, hergestellt nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Erzeugnissen für medizinische Zwecke.The invention further relates to biocompatible polyurethanes, produced by the process according to the invention, and their use in the manufacture of medical products Purposes.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass die bei der Molekulargewichtsfraktionierung, unabhängig von dem zur Molekulargewichtsfraktionierung angewendeten Verfahren, gewonnene hochmolekulare Fraktion ein um 10 bis 50%, z.B. 20 bis 40%, geringeren E-Modul als das Ausgangsmaterial aufweist, wobei unter E-Modul der Sekantenmodul zu verstehen ist, der sich im Spannungs-Dehnungs-Diagramm aus der Steigung der Geraden durch den Ursprung und den Endpunkt des quasilinearen Bereiches bestimmen lässt. Außerdem wurde beobachtet, dass sich im Spannungs-Dehnungs-Diagramm der quasilineare Bereich der hochmolekularen Fraktion gemäß des Zusammenhanges σ = E·ε um ca. 15 bis 45% gegenüber dem Ausgangsmaterial vergrößert. Zudem verbessert sich die Reißfestigkeit sowie die Weiterreißfestigkeit um etwa 10 bis 20% [zu Begrifflichkeiten vgl. DIN 53455, ISO 527.2-1985].Surprisingly it has been found that in molecular weight fractionation, independent of the method used for molecular weight fractionation, recovered high molecular fraction by 10 to 50%, e.g. 20 to 40%, lower modulus of elasticity than the starting material, wherein the modulus of elasticity is to be understood as the secant module, which is in the stress-strain diagram from the slope of the straight line through the origin and the end point of the quasilinear area can be determined. It was also observed that in the stress-strain diagram the quasilinear region of the high molecular fraction according to the relationship σ = E · ε by approx. 15 up to 45% enlarged the source material. moreover improves tear resistance as well as the tear resistance by about 10 to 20% [for terminology cf. DIN 53455, ISO 527.2-1985].

Beispiel 1example 1

In einem Dreihalskolben, ausgerüstet mit Rührer, Stickstoffzuführung und Kühler mit Ableitungsrohr, werden 0,54val 1,4-Cyclohexyldüsocyanat, 0,54val 4,4'-Dicyclohexylmethan-diisocyanat und 0,08val wasserfreies Polycarbonatdiol Mw ∽ 2000 eingefüllt und mind. 10h bei 85°C unter ständigem Rühren erhitzt. Die Additionsreaktion zur Herstellung des Voraddukts wird solange fortgesetzt, bis der theoretisch errechnete Isocyanatgehalt von 21,7 Gew.-% erreicht wird. Währenddessen werden zur Herstellung des Kettenverlängerers 0,42val wasserfreies Polycarbonatdiol und 0,55val wasserfreies 1,4-Butandiol in einem anderen verschlossenen Gefäß mit dem Zinnkatalysator (0,12val Dibutylzinndilaurat) vermischt. Diese Vermischung findet ebenfalls bei ca. 80°C statt. Für die Herstellung des Polyurethans werden die beiden Mischungen bei einer Temperatur von 85°C verrührt, entgast und in eine Aushärteform gegossen. Die Aushärtung erfolgt bei 80°C und dauert ca. 3 Tage. Das so erhaltene Polymer wird durch folgende Kennwerte beschrieben: Molekulargewicht Mw = 98600, Polymolekularitätsindex 1,73, E-Modul 17,0 N/mm2, Linearität 3,2 %, Weiterreißwiderstand 32 N/mm.In a three-necked flask equipped with a stirrer, nitrogen feed and cooler with a discharge pipe, 0.54val 1,4-cyclohexyldisocyanate, 0.54val 4,4'-dicyclohexylmethane diisocyanate and 0.08val anhydrous polycarbonate diol M w ∽ 2000 are filled and at least 10 hours heated at 85 ° C with constant stirring. The addition reaction for the preparation of the pre-adduct is continued until the theoretically calculated isocyanate content of 21.7% by weight is reached. Meanwhile, 0.42val anhydrous polycarbonate diol and 0.55val anhydrous 1,4-butanediol are mixed with the tin catalyst (0.12val dibutyltin dilaurate) in another sealed vessel to produce the chain extender. This mixing also takes place at approx. 80 ° C. For the production of the polyurethane, the two mixtures are stirred at a temperature of 85 ° C, degassed and poured into a curing mold. The curing takes place at 80 ° C and takes about 3 days. The polymer obtained in this way is described by the following characteristic values: molecular weight M w = 98600, polymolecularity index 1.73, modulus of elasticity 17.0 N / mm 2, linearity 3.2%, tear propagation resistance 32 N / mm.

Nach beendeter Umsetzung wird das Polymer einer Molekulargewichtsfraktionierung mittels Fällungsreaktion unterworfen. Dazu wird eine Lösung von 6,8 g Polymer in 74,5 g Dimethyl-acetamid mit 102,6 g i-Propanol vermischt und auf 50°C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Polymer aus der unteren Gelphase isoliert und getrocknet. Die analytischen Kennwerte des fraktionierten Polymers haben sich wie folgt geändert: Molekulargewicht Mw = 121400, Polymolekularitätsindex 1,46, E-Modul 10,9 N/mm2, Linearität 5,1 %, Weiterreißwiderstand 38 N/mm.After the reaction has ended, the polymer is subjected to a molecular weight fractionation by means of a precipitation reaction. For this purpose, a solution of 6.8 g of polymer in 74.5 g of dimethyl acetamide is mixed with 102.6 g of i-propanol and heated to 50 ° C. After cooling, the polymer is isolated from the lower gel phase and dried. The analytical characteristics of the fractionated polymer have changed as follows: molecular weight M w = 121400, polymolecularity index 1.46, modulus of elasticity 10.9 N / mm2, linearity 5.1%, tear resistance 38 N / mm.

Beispiel 2Example 2

Die Herstellung des Polymers erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Zur Molekulargewichtsfraktionierung wird jedoch die präparative Gelpermeationschromatographie ange wendet. Dazu wird eine verdünnte Polymerlösung hergestellt. Die Konzentration der Lösung beträgt maximal 8 g/L. Als Lösungsmittel wird Chloroform verwendet. Die Polymerlösung wird in Teilen in das GPC-Trennsystem injiziert. Die Konzentration der aus den Trennsäulen nach Molekulargewicht aufgetrennten Moleküle wird mit einem konzentrationsempfindlichen Detektor gemessen und in drei Fraktionen aufgeteilt, die getrennt voneinander aufgefangen werden. Die Polymeranteile in den drei Fraktionen werden isoliert und getrocknet. Es ergeben sich Polymere mit folgenden Kennwerten:

Figure 00080001
The polymer is prepared as described in Example 1. However, preparative gel permeation chromatography is used for molecular weight fractionation. A dilute polymer solution is prepared for this. The concentration of the solution is a maximum of 8 g / L. Chloroform is used as the solvent. Parts of the polymer solution are injected into the GPC separation system. The concentration of the molecules separated from the separation columns by molecular weight is measured with a concentration-sensitive detector and divided into three fractions, which are collected separately. The polymer fractions in the three fractions are isolated and dried. Polymers with the following characteristics result:
Figure 00080001

Fraktion 1 wird als nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gewonnene Fraktion ihrer weiteren Bestimmung zugeführt.Fraction 1 is considered to be according to the inventive method obtained fraction fed to their further determination.

Beispiele 3 bis 10Examples 3 to 10

In zu Beipiel 1 analoger Arbeitsweise wurden Polyurethane aus den in folgender Tabelle aufgeführten Ausgangsstoffen hergestellt und anschließend einer Molekulargewichtsfraktionierung durch Fällungsreaktionen unterworfen:

Figure 00080002
Figure 00090001
In a procedure analogous to Example 1, polyurethanes were produced from the starting materials listed in the table below and then subjected to a molecular weight fractionation by means of precipitation reactions:
Figure 00080002
Figure 00090001

Bevorzugte Verwendungen für die erfindungsgemäßen Polyurethane sind in den Ansprüchen 12 und 13 aufgeführt. Insbesondere können Polyurethan-Patches bei Hautverbrennungen eingesetzt werden, um kurzfristig eine „zweite Haut" darzustellen, die den täglichen Verbandwechsel einsparen lässt, weitere Einsatzgebiete sind bei Kindern gegeben, die z.B. jährlich einer Herzoperation unterzogen werden müssen: Hier wird das Patch unter die Haut gelegt, damit der Operateur nur bis zum Patch vordringen muss, das Patch wird entfernt, so dass der Operateur direkt ohne Entfernung des Bindegewebes am Herz operieren kann. Schließlich lassen sich Patches als chirurgische Netze bei Herz-, Bauch- und Brustwanddefekten einsetzen.Preferred uses for the polyurethanes according to the invention are listed in claims 12 and 13. In particular, polyurethane patches can be used to burn skin to present a "second skin" at short notice that saves the daily change of dressing, there are other areas of application for children who, for example, have to undergo cardiac surgery annually: the patch is placed under the skin so that the surgeon only has to penetrate to the patch, the patch is removed so that the surgeon can operate directly on the heart without removing the connective tissue. Finally, patches can be used as surgical nets for heart, abdominal and chest wall defects.

Claims (13)

Verfahren zur Herstellung von biokompatiblen Polyurethanen mit verbesserten Eigenschaften, bei dem man mindestens ein aliphatisches und/oder mindestens ein cycloaliphatisches Düsocyanat mit einem Makrodiol des Typs Polycarbonat mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 500 bis 6000 umsetzt und das so gewonnene Prepolymer weiter umsetzt mit einem Kettenverlängerungsmittel, das ein niedermolekulares Diol oder ein Gemisch aus niedermolekularen Diolen oder eine Mischung aus dem niedermolekularen Diol mit einem Makrodiol des Typs Polycarbonat mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 500 bis 6000 darstellt, dadurch gekennzeichnet dass das Verhältnis von NCO-Endgruppen des Prepolymers zu OH-Gruppen des Kettenverlängerungsmittels 1,01 : 1 bis 1,05 : 1 beträgt und dass man das erhaltene Polymer, gegebenenfalls nach Behandlung mit einem Reagenz zur Deaktivierung der noch vorhandenen NCO-Gruppen, einer Molekulargewichtsfraktionierung unterwirft, bei der der niedermolekulare Polyurethananteil mit einem Massenanteil von 10 bis 55 Gew.% abgetrennt und verworfen wird und der zurückbleibende hochmolekulare Anteil als biokompatibles Polyurethan mit verbesserten Eigenschaften gewonnen wird.Process for the preparation of biocompatible polyurethanes with improved properties, in which at least one aliphatic and / or at least one cycloaliphatic diisocyanate is reacted with a macrodiol of the polycarbonate type with an average molecular weight of 500 to 6000 and the prepolymer thus obtained is further reacted with a chain extender which represents a low molecular weight diol or a mixture of low molecular weight diols or a mixture of the low molecular weight diol with a macrodiol of the polycarbonate type with an average molecular weight of 500 to 6000, characterized in that the ratio of NCO end groups of the prepolymer to OH groups of the chain extender 1 , 01: 1 to 1.05: 1 and that the polymer obtained, if appropriate after treatment with a reagent to deactivate the remaining NCO groups, is subjected to a molecular weight fractionation in which the low molecular weight Polyurethane content with a mass fraction of 10 to 55% by weight is separated off and discarded and the remaining high molecular weight fraction is obtained as a biocompatible polyurethane with improved properties. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass man 2 bis 10 Mol Düsocyanat pro Mol Makrodiol verwendet.A method according to claim 1, characterized that you have 2 to 10 moles of diisocyanate used per mole of macrodiol. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet dass das Verhältnis von NCO-Gruppen des Prepolymers zu OH-Gruppen des Kettenverlängerungsmittels 1,02 : 1 bis 1,04 : 1 beträgt.A method according to claim 1 and 2, characterized that the relationship from NCO groups of the prepolymer to OH groups of the chain extender 1.02: 1 to 1.04: 1. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet dass man als Polycarbonat eines mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von Mw = 1000 bis 2500 einsetzt.Process according to Claims 1 to 3, characterized in that the polycarbonate used is one having an average molecular weight of M w = 1000 to 2500. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet dass man als Kettenverlängerungsmittel 2,2,4-Trimethyl-1,6-hexandiol einsetzt.A method according to claim 1 to 4, characterized that 2,2,4-trimethyl-1,6-hexanediol as a chain extender starts. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet dass man als Kettenverlängerungsmittel ein Gemisch aus 2,2,4-Trimethyl-1,6-hexandiol und einem Makrodiol des Typs Polycarbonat mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von Mw = 1000 bis 2500 einsetzt.Process according to Claims 1 to 4, characterized in that a mixture of 2,2,4-trimethyl-1,6-hexanediol and a macrodiol of the polycarbonate type with an average molecular weight of M w = 1000 to 2500 is used as the chain extender. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet dass man als Kettenverlängerungsmittel ein Gemisch aus 1,4-Butandiol und einem Makrodiol des Typs Polycarbonat mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von Mw = 1000 bis 2500 einsetzt.Process according to Claims 1 to 4, characterized in that a mixture of 1,4-butanediol and a macrodiol of the polycarbonate type with an average molecular weight of M w = 1000 to 2500 is used as the chain extender. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet dass man als Kettenverlängerungsmittel ein Gemisch aus 1,4-Butandiol, 2,2,4-Trimethyl-1,6-hexandiol und einem Makrodiol des Typs Polycarbonat mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von Mw = 1000 bis 2500 einsetzt.Process according to Claims 1 to 4, characterized in that a mixture of 1,4-butanediol, 2,2,4-trimethyl-1,6-hexanediol and a macrodiol of the polycarbonate type with an average molecular weight of M w = 1000 is used as the chain extender up to 2500 uses. Verfahren nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet dass man als Diisocyanat 4,4'-Dicyclohexylmethandüsocyanat oder 1,4-Cyclohexyldiisocyanat oder ein Gemisch aus beiden einsetzt.A method according to claim 1 to 8, characterized that 4,4'-dicyclohexylmethane diisocyanate is used as the diisocyanate or 1,4-cyclohexyl diisocyanate or a mixture of the two. Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet dass man zur Molekulargewichtsfraktionierung Fällungsreaktionen oder die Kontinuierliche Polymerfraktionierung einsetzt.A method according to claim 1 to 9, characterized that one uses precipitation reactions or the continuous for molecular weight fractionation Uses polymer fractionation. Biokompatible Polyurethane, herstellbar durch Umsetzung von einem aliphatischen und/oder cycloaliphatischen Düsocyanat mit einem Polycarbonat mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von Mw = 500 bis 6000 und anschließender Umsetzung des so gewonnenen Prepolymers mit einem niedermolekularen Diol oder einem Gemisch niedermolekularer Diole oder einer Mischung niedermolekularer Diole mit einem Makrodiol des Typs Polycarbonat mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von Mw = 500 bis 6000, wobei das Verhältnis von NCO-Gruppen des Prepolymers zu OH-Gruppen des Kettenverlängerungsmittels 1,01 : 1 bis 1,05 : 1 beträgt, und anschließende Molekulargewichtsfraktionierung des erhaltenen Polymers zur Entfernung des niedermolekularen Polyurethananteils mit einem Massenanteil von 10 bis 55 Gew.%.Biocompatible polyurethanes that can be produced by reacting an aliphatic and / or cycloaliphatic diisocyanate with a polycarbonate with an average molecular weight of M w = 500 to 6000 and then reacting the prepolymer thus obtained with a low molecular weight diol or a mixture of low molecular weight diols or a mixture of low molecular weight diols a macrodiol of the polycarbonate type with an average molecular weight of M w = 500 to 6000, the ratio of NCO groups of the prepolymer to OH groups of the chain extender being 1.01: 1 to 1.05: 1, followed by molecular weight fractionation of the resultant Polymer for removing the low molecular weight polyurethane content with a mass fraction of 10 to 55% by weight. Verwendung der Polyurethane nach Anspruch 11 zur Herstellung von Erzeugnissen für medizinische Zwecke, insbesondere zur Herstellung von Blutpumpen, einschließlich VAD-Systemen (Herzunterstützungssysteme zur ausreichenden Blutversorgung), Annuloplastie-Ringe, Konduit-Klappen, Venen-Klappen, Sehnenfäden, Herzklappen-Ballone, Gefäßprothesen, Stents (Gefäßstützen) einschließlich Vascular-Stents oder Stent Grafts (Gefäß-Prothesen mit zusätzlichem Geflecht), Patches (Gewebeflicken) einschließlich Ductus-Botalli-Verschluss, Netzgewebe für rekonstruktive Maßnahmen einschließlich Geweben für die Rekonstruktion von Blutgefäßen, Testicular-Implantate, Brustimplantate, Miniskus-Ersatz, Urether-Prothesen einschließlich Stents, Vena Cava Filter.Use of the polyurethanes according to claim 11 for Manufacture of products for medical purposes, in particular for the manufacture of blood pumps, including VAD systems (cardiac assist systems sufficient blood supply), annuloplasty rings, conduit flaps, Vein valves, tendon threads, heart valve balloons, Vascular prostheses, Stents, including vascular stents or stent grafts (vascular prostheses with additional Braid), patches (patches) including ductus botalli closure, Mesh for reconstructive measures including Fabrics for the reconstruction of blood vessels, testicular implants, breast implants, Miniskus replacement, urether prostheses including stents, vena cava filter. Verwendung der Polyurethane nach Anspruch 11 zur Herstellung von Herzklappen.Use of the polyurethanes according to claim 11 for Manufacture of heart valves.
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