DE102007003565B4

DE102007003565B4 - Device for reducing the synchronization of neuronal brain activity and suitable coil

Info

Publication number: DE102007003565B4
Application number: DE102007003565A
Authority: DE
Inventors: Milan Majtánik; Dr. Dolan Kevin; Prof. Dr. Dr. Tass Peter
Original assignee: Forschungszentrum Juelich GmbH
Current assignee: Forschungszentrum Juelich GmbH
Priority date: 2007-01-24
Filing date: 2007-01-24
Publication date: 2012-05-24
Anticipated expiration: 2027-01-25
Also published as: WO2008089741A1; DE102007003565A1

Abstract

Vorrichtung zur Reduzierung der Synchronisation neuronaler Hirnaktivität, umfassend: – ein Mittel zum Stimulieren von Hirnregionen, das eine Viererspule (2) zur Anregung von vier Subpopulationen mittels eines Magnetfelds umfasst, – einen Sensor (3) zur Messung eines pathologischen Merkmals, und – eine Steuereinheit (4), die derart ausgebildet ist, dass sie die Viererspule (2) in stochastisch reduzierter Mehrkanalanregung so ansteuert, dass diese die einzelnen Subpopulationen sukzessiv nacheinander mit Pulszügen anregt, wobei die Pulszüge zeitlich um einen Wert T/4 versetzt sind und T die mittlere Periode des zu desynchronisierenden Rhythmus ist.Device for reducing the synchronization of neuronal brain activity, comprising: - a means for stimulating brain regions, which comprises a four-coil (2) for exciting four subpopulations by means of a magnetic field, - a sensor (3) for measuring a pathological feature, and - a control unit (4), which is designed such that it controls the four-coil (2) in stochastically reduced multi-channel excitation in such a way that it excites the individual subpopulations successively one after the other with pulse trains, the pulse trains being offset in time by a value T / 4 and T the middle one Is the period of the rhythm to be desynchronized.

Description

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Desynchronisation neuronaler Hirnaktivität sowie eine dafür geeignete Spule.The invention relates to a device for desynchronization of neuronal brain activity and a suitable coil.

Bei Patienten mit neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen wie beispielsweise Morbus Parkinson, essentiellem Tremor, Dystonie oder Zwangserkrankungen sind Nervenzellenverbände in umschriebenen Bereichen des Gehirns, z. B. des Thalamus und der Basalganglien, krankhaft aktiv, zum Beispiel übersteigert synchron. In diesem Falle bildet eine große Anzahl von Neuronen synchron Aktionspotentiale aus, das heißt die beteiligten Neuronen feuern übermäßig synchron. Beim gesunden Patienten feuern die Neuronen in diesen Hirngebieten qualitativ anders, zum Beispiel auf unkorrelierte Weise.In patients with neurological or psychiatric disorders such as Parkinson's disease, essential tremor, dystonia or obsessive-compulsive disorder, neuronal networks are located in circumscribed areas of the brain, e.g. B. of the thalamus and the basal ganglia, pathologically active, for example, exaggerated synchronously. In this case, a large number of neurons synchronously action potentials, that is, the participating neurons fire excessively synchronous. In a healthy patient, the neurons in these brain areas fire qualitatively differently, for example in an uncorrelated way.

Beim Morbus Parkinson verändert die pathologisch synchrone Aktivität die neuronale Aktivität in Arealen der Grosshirnrinde, wie zum Beispiel im primären motorischen Cortex, indem sie diesen beispielsweise ihren Rhythmus aufzwingt, so dass schließlich die von diesen Arealen gesteuerten Muskeln phatologische Aktivität, z. B. ein rhythmisches Zittern, entfalten.In Parkinson's disease, the pathologically synchronous activity alters neuronal activity in areas of the cerebral cortex, such as in the primary motor cortex, for example, by impelling it to its rhythm, eventually causing the muscles controlled by these areas to undergo physiological activity, e.g. B. a rhythmic trembling unfold.

Bei Patienten, welche medikamentös nicht mehr behandelt werden können, wird, je nach Krankheitsbild und je nach dem, ob die Erkrankung einseitig oder beidseitig auftritt, eine Tiefenelektrode einseitig oder beidseitig implantiert. Unter der Haut führt dabei ein Kabel vom Kopf zum sogenannten Generator, welcher ein Steuergerät mit einer Batterie umfasst, und beispielsweise im Bereich des Schlüsselbeins unter der Haut implantiert ist. Über die Tiefenelektroden wird eine Dauerreizung mit einer hochfrequenten periodischen Abfolge (pulse train mit einer Frequenz von > 100 Hz) von Einzelpulsen, z. B. Rechteckpulsen, durchgeführt. Ziel dieser Methode ist es, das Feuern der Neuronen in den Zielgebieten zu unterdrücken. Der Wirkmechanismus, welcher der Standard-Tiefenstimulation zugrunde liegt, ist noch nicht hinreichend geklärt. Die Ergebnisse mehrerer Studien sprechen dafür, dass die Standard-Tiefenstimulation wie eine reversible Läsionierung, d. h. wie eine reversible Ausschaltung des Gewebes, wirkt: Die Standard-Tiefenstimulation unterdrückt das Feuern der Neuronen in den Zielgebieten und/oder in damit verbundenen Hirnarealen.In patients who can no longer be treated with medication, a deep electrode is implanted on one or both sides, depending on the clinical picture and whether the disease is unilateral or bilateral. Under the skin, a cable leads from the head to the so-called generator, which comprises a control unit with a battery, and is implanted, for example, in the region of the collarbone under the skin. About the depth electrodes is a continuous stimulation with a high-frequency periodic sequence (pulse train with a frequency of> 100 Hz) of individual pulses, z. B. rectangular pulses performed. The aim of this method is to suppress the firing of neurons in the target areas. The mechanism of action on which the standard depth stimulation is based is not yet sufficiently clarified. The results of several studies suggest that standard deep stimulation is like a reversible lesion, i. H. how a reversible tissue deactivation works: The standard deep stimulation suppresses the firing of the neurons in the target areas and / or in associated brain areas.

Nachteilig bei dieser Stimulationsform ist, dass der Energieverbrauch des Generators sehr hoch ist, so dass der Generator inklusive Batterie häufig schon nach ca. ein bis drei Jahren operativ ausgetauscht werden muss. Noch nachteiliger ist, dass die Hochfrequenz-Dauerstimulation als unphysiologischer (unnatürlicher) Input im Bereich des Gehirns, z. B. des Thalamus bzw. der Basalganglien, im Laufe von wenigen Jahren zur Adaptation der betroffenen Nervenzellverbände führen kann. Um den selben Stimulationserfolg zu erzielen, muss dann infolge dieser Adaptation mit höherer Reizamplitude stimuliert werden. Je größer die Reizamplitude ist, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass es infolge der Reizung von Nachbararealen zu Nebenwirkungen – wie Dysarthrie (Sprechstörungen), Dysästhesie (zum Teil sehr schmerzhafte Missempfindungen), zerebelläre Ataxie (Unfähigkeit, ohne fremde Hilfe sicher zu stehen) oder Schizophrenie artigen Symptomen etc. – kommt. Diese Nebenwirkungen können vom Patienten nicht toleriert werden. Die Behandlung verliert daher in diesen Fällen nach wenigen Jahren ihre Wirksamkeit.The disadvantage of this form of stimulation is that the energy consumption of the generator is very high, so that the generator including the battery often has to be replaced operationally after about one to three years. Even more disadvantageous is that the high frequency continuous stimulation as unphysiologischer (unnatural) input in the brain, z. As the thalamus or the basal ganglia, in the course of a few years to adapt the affected nerve cell associations can lead. In order to achieve the same stimulation success, then must be stimulated as a result of this adaptation with higher stimulus amplitude. The greater the stimulus amplitude, the greater is the likelihood that side effects such as dysarthria (dysfunctions), dysesthesia (sometimes very painful discomfort), cerebellar ataxia (inability to be safe without help from others), or dysarthria due to irritation of neighboring areas Schizophrenia-like symptoms etc. - comes. These side effects can not be tolerated by the patient. The treatment therefore loses its effectiveness in these cases after a few years.

Deswegen wurde eine andere Methode vorgeschlagen, wie sie in der DE 102 11 766 A1 ”Vorrichtung zur Behandlung von Patienten mittels Hirnstimulation, ein elektronisches Bauteil sowie die Verwendung der Vorrichtung und des elektronischen Bauteils in der Medizin” beschrieben ist, bei der bedarfsgesteuert Reize im jeweiligen Zielgebiet appliziert werden, welche krankhaft synchronisierte neuronale Aktivität desynchronisieren. Das Ziel dieses Verfahrens/dieser Vorrichtung ist es, das krankhaft synchrone Feuern nicht einfach zu unterdrücken, wie bei der Standard-Tiefenstimulation, sondern, näher an das physiologische, unkorrelierte Feuermuster heran zu bringen. Hierdurch soll einerseits der Stromverbrauch vermindert werden und andererseits Adaptationsprozessen des Nervengewebes, welche über eine Erhöhung der Stimulationsamplitude zu Nebenwirkungen führen können, vorgebeugt werden.Therefore, another method was proposed, as described in the DE 102 11 766 A1 "Device for the treatment of patients by brain stimulation, an electronic component and the use of the device and the electronic component in medicine" is described, are applied to demand stimuli in the respective target area, which desynchronize morbidly synchronized neuronal activity. The goal of this method / apparatus is not simply to suppress morbid synchronous firing, as in standard depth stimulation, but to bring it closer to the physiological, uncorrelated firing pattern. On the one hand, this is intended to reduce power consumption and, on the other hand, to prevent adaptation processes of the nervous tissue, which can lead to side effects via an increase in the stimulation amplitude.

Die deutsche Offenlegungsschrift DE 103 18 071 A1 offenbart ein Verfahren und eine Vorrichtung, bei denen eine bedarfsgesteuerte Applikation von Reizen im jeweiligen Zielgebiet erfolgt. Das Ziel dieser Verfahren und Vorrichtung ist es, das krankhaft synchrone Feuern nicht einfach zu unterdrücken, sonder näher an das physiologisch, unkorrelierte Feuermuster heran zu bringen. Hierdurch wird einerseits der Stromverbrauch vermindert und andererseits werden Adaptationsprozesse des Nervengewebes die eine Erhöhung der Stimulationsamplitude erfordern vorgebeugt. Hauptnachteil der genanten Stimulationsverfahren ist, dass sie eine operative Platzierung der Stimulationselektroden in Gehirn erfordern und dass bei der Standardtiefenstimulation – bedingt durch den Stromverbrauch – der Generator inclusive Batterie häufig schon nach ein bis drei Jahren operativ ausgetauscht werden müssen. Die kurze Zeit, die während einer Operation für die Kalibrierung zur Verfügung steht, verhindert die Berechnung von frequenzabhängigen Phase-Resetting-Karten, mit deren Hilfe die pathologischen synchronisationsprozesse mit sich verändernder Hauptfrequenzkomponente effektiv desynchronisiert werden können. Der Einsatz dieser Desynchronostionsverfahren erfolgt nur in den späten Phasen der Krankheit, das heißt, dass hier der ausheilende Aspekt der Stimulation, zum Beispiel wegen der fortgeschrittenen Zelldegeneration im Zielgebiet nicht voll ausgenutzt werden kann.The German Offenlegungsschrift DE 103 18 071 A1 discloses a method and an apparatus in which a demand-controlled application of stimuli takes place in the respective target area. The aim of these methods and apparatus is not simply to suppress the morbid synchronous firing, but to bring it closer to the physiological, uncorrelated firing pattern. As a result, on the one hand the power consumption is reduced and on the other hand adaptation processes of the nerve tissue which require an increase of the stimulation amplitude are prevented. The main disadvantage of the mentioned stimulation methods is that they require an operative placement of the stimulation electrodes in the brain and that in the case of the standard deep stimulation - due to the power consumption - the generator including the battery often has to be replaced surgically after one to three years. The short time available for calibration during an operation prevents the calculation of frequency-dependent phase resetting maps, which effectively desynchronize the pathological synchronization processes as the main frequency component changes can. The use of these Desynchronostionsverfahren occurs only in the late stages of the disease, which means that here the healing aspect of the stimulation, for example because of the advanced cell degeneration in the target area can not be fully exploited.

Aus der WO 03/85546 A1 ist ein Verfahren und eine Vorrichtung bekannt mit denen die Hirnaktivität beeinflusst werden kann. Das Verfahren und die Vorrichtung dienen zur Erreichung eines vorgegebenen Verhaltensziels. Die dort beschriebene Vorrichtung bedient sich elektromagnetischer Felder unter Anwendung verschiedener Algorithmen, jedoch ist es nicht möglich, diesen Algorithmen eine explizite therapeutische Wirkung Anwendung der Reduktion der Synchronisation neuronaler Aktivität zu entnehmen. Weiterhin umfasst dieser Text nicht die therapeutisch relevante Komponente der Änderung von Kopplungstopologien und stellt auch keinen Algorithmus zur Reduktion der Synchronisation von neuronalen Populationen zur Verfügung.From the WO 03/85546 A1 There is known a method and a device with which the brain activity can be influenced. The method and the device serve to achieve a predetermined behavioral goal. The device described there employs electromagnetic fields using various algorithms, but it is not possible to derive from these algorithms an explicit therapeutic effect applying the reduction of the synchronization of neuronal activity. Furthermore, this text does not include the therapeutically relevant component of changing coupling topologies nor does it provide an algorithm for reducing the synchronization of neuronal populations.

Aus der WO 03/098268 A1 ist eine Magnetfeldstimulation bekannt, die zu Diagnosezwecken dient. Die WO 03/082405 A1 zeigt ein Verfahren zur Erhöhung der Leistungsfähigkeit. Ein Verfahren zur Unterdrückung der Hirnaktivität ist aus den Schriften WO 00/74777 A1 und WO 01/12236 A2 bekannt. Die Schrift US 3 082 507 offenbart Verfahren zur Behandlung von psychiatrischen und entwicklungsbedingten Krankheiten, wie Stottern oder Depressionen, wobei verschiedene Stimulationsprotokolle eingesetzt werden, z. B. Einzelpuls, gepaarter Puls, Trippel-Stimulation sowie nieder- oder hochfrequente repetitive Stimulation, die mittels einer oder mehreren Stimulationsspulen appliziert werden. Dabei sind zwei Hauptformen von Spulen bekannt, nämlich die einfache O-Form und die Form einer Acht 8.From the WO 03/098268 A1 is a magnetic field stimulation is known, which is used for diagnostic purposes. The WO 03/082405 A1 shows a method for increasing the performance. One method of suppressing brain activity is from the scriptures WO 00/74777 A1 and WO 01/12236 A2 known. The font US Pat. No. 3,082,507 discloses methods for treating psychiatric and developmental diseases, such as stuttering or depression, using various stimulation protocols, e.g. B. single pulse, paired pulse, triple stimulation and low or high frequency repetitive stimulation, which are applied by means of one or more stimulation coils. Two main forms of coils are known, namely the simple O-shape and the shape of an eight 8.

Die bis jetzt bekannten Stimulations-Magnetspulen können höchstens in zwei Richtungen das Gehirn stimulieren und damit höchstens zwei Zielpopulationen bzw. Subpopulationen stimulieren.The stimulation solenoids known so far can stimulate the brain at most in two directions and thus stimulate a maximum of two target populations or subpopulations.

Aus der Schrift DE 102 11 766 A1 ist eine Vorrichtung zur Behandlung oszillatorischer Hirnaktivität mittels elektrischer Hirnstimulation bekannt. Die Schrift US 2004/0143300 A1 beschreibt eine nicht-invasive Stimulation neuronaler Hirnaktivität mittels elektromagnetischer Felder.From the Scriptures DE 102 11 766 A1 a device for the treatment of oscillatory brain activity by means of electrical brain stimulation is known. The font US 2004/0143300 A1 describes a non-invasive stimulation of neuronal brain activity using electromagnetic fields.

Es ist die Aufgabe der Erfindung ein Verfahren und eine Vorrichtung zu schaffen, mit denen Patienten behandelt werden können ohne dass eine aufwendige, mit hohem Risiko verbundene und kostenintensive Hirnoperation durchgeführt werden muss. Vorzugsweise sollen Patienten behandelt werden können, bei denen eine permanente oder transiente oszillatorische Komponente zugrunde liegt aber eine Operation nicht durchgeführt werden kann oder bei denen das Leiden der Patienten bis jetzt nicht so stark war, dass sie die Risiken und Kosten einer Hirnoperation auf sich auf sich nehmen, das heißt eine Operation soll überflüssig werden. Es sollen auch Patienten behandelt werden können, bei denen komplexe und länger andauernde Kalibrierungsvorgänge benutzt werden müssen oder bei denen die Hauptfrequenz-Komponente der pathologisch rhythmischen Aktivität Schwankungen unterliegen kann, so dass die physiologisch relevanten Kopplungstopologien von physiologischer Relevanz durch langdauernde Desynchronosation intern oder von anderen Hirnregionen entkoppelt werden, das heißt, die krankhaften Hirnareale an den gesunden Zustand herangeführt werden. Es soll die Möglichkeit geschaffen werden, frequenzabhängige Phase-Resetting-Karten zu erstellen, mit deren Hilfe die pathologischen Synchronisationsprozesse mit sich verändernder Hauptfrequenzkomponente effektiv vermindert werden können. Der Begriff vermindert oder reduziert umfasst dabei auch die vollkommene Ausschaltung der Synchronisation. Es soll eine Behandlung von Patienten in einem früherem Krankheitsstadium möglich sein. Es soll nicht nur zu einer Entkopplung der betroffenen Neuronen kommen, sondern es soll eine physiologische Veränderung der Neuronen herbeigeführt werden, zum Beispiel ein Reclustern oder eine Dephosphorylation der Ionenkanäle. Es soll eine Spule geschaffen werden, mit der eine Stimulation von mehr als in zwei Richtungen möglich ist.It is the object of the invention to provide a method and a device with which patients can be treated without the need for elaborate, high-risk and cost-intensive brain surgery. Preferably, it is intended to be able to treat patients who have a permanent or transient oscillatory component but are unable to perform surgery, or who have not had the suffering of the patients so far as to be aware of the risks and costs of brain surgery Take, that is, an operation should be superfluous. It should also be possible to treat patients in whom complex and prolonged calibration procedures must be used or in which the main frequency component of the pathological rhythmic activity may vary, such that the physiologically relevant coupling topologies are of physiological relevance through prolonged desynchronization internally or from other brain regions be decoupled, that is, the diseased brain areas are brought to the healthy state. The aim is to create the possibility of frequency-dependent phase resetting maps, with the help of which the pathological synchronization processes with changing main frequency component can be effectively reduced. The term reduced or reduced also includes the complete elimination of the synchronization. It should be possible to treat patients in a previous stage of the disease. It should not only lead to a decoupling of the affected neurons, but it should bring about a physiological change of the neurons, for example, a Reclustern or a dephosphorylation of the ion channels. It should be created a coil with which a stimulation of more than in two directions is possible.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die in den unabhängigen Ansprüchen genannten Merkmale gelöst.The object is achieved by the features mentioned in the independent claims.

Mit den erfindungsgemäßen Verfahren und der Vorrichtung ist es nunmehr möglich, Patienten zu behandeln ohne dass eine aufwendige, mit hohem Risiko verbundene und kostenintensive Hirnoperation durchgeführt werden muss. Vorzugsweise können Patienten behandelt werden, bei denen eine permanente oder transiente oszillatorische Komponente zugrunde liegt aber eine Operation nicht durchgeführt werden kann oder bei denen das Leiden der Patienten bis jetzt nicht so stark war, dass sie die Risiken und Kosten einer Hirnoperation auf sich auf sich nehmen. Es können auch Patienten behandelt werden können, bei denen komplexe und länger andauernde Kalibrierungsvorgänge benutzt werden müssen oder bei denen die Hauptfrequenz-Komponente der pathologisch rhythmischen Aktivität Schwankungen unterliegen kann, so dass die physiologisch relevanten Kopplungstopologien von physiologischer Relevanz durch langdauernde Reduktion der Synchronisation intern oder von anderen Hirnregionen entkoppelt werden, das heißt, die krankhaften Hirnareale an den gesunden Zustand herangeführt werden. Es wird die Möglichkeit geschaffen, frequenzabhängige Phase-Resetting-Karten zu erstellen, mit deren Hilfe die pathologischen Synchronisationsprozesse mit sich verändernder Hauptfrequenzkomponente effektiv reduziert werden können. Es wird erfindungsgemäß eine Behandlung von Patienten in einem früheren Krankheitsstadium möglich. Es wird eine physiologische Veränderung der Neuronen herbeigeführt, zum Beispiel ein Reclustern oder eine Dephosphorylation der Innenkanäle. Auf Hirnoperationen kann verzichtet werden und mit der erfindungsgemäßen Spule kann in mehr als in zwei Richtung stimuliert werden. Beispielsweise ist eine Stimulation in vier Richtungen möglich. Es können Krankheiten erfolgreich behandelt werden, denen eine pathologisch synchrone oszillatorische Komponente zu Grunde liegt. Beispielhaft aber nicht beschränkend können Epilepsien, Parkinsonsche Krankheit, Depression, Zwangsstörungen genannt werden. Es können Tumor-Patienten mit synchroner hochamplitudiger neurononaler Population in der Nähe es Tumors behandelt werden.With the method and the device according to the invention, it is now possible to treat patients without the need for elaborate, high-risk and cost-intensive brain surgery. Preferably, patients may be treated who are underpinned by a permanent or transient oscillatory component, but who can not undergo surgery, or who have not experienced enough patient suffering to take the risks and costs of brain surgery , Patients may also be treated for which complex and prolonged calibration procedures must be used, or where the major frequency component of the pathological rhythmic activity may vary, such that the physiologically relevant coupling topologies of physiological relevance are due to prolonged reduction of synchronization internally or by other brain regions are decoupled, that is, the diseased brain areas are brought to the healthy state. The possibility is created to create frequency-dependent phase resetting maps with which Help the pathological synchronization processes with changing main frequency component can be effectively reduced. It is according to the invention a treatment of patients in an earlier stage of the disease possible. A physiological change of the neurons is brought about, for example a recloning or a dephosphorylation of the inner channels. Brain surgery can be dispensed with and the coil of the invention can be stimulated in more than two directions. For example, a stimulation in four directions is possible. Diseases can be successfully treated that are based on a pathologically synchronous oscillatory component. By way of example, but not limitation, epilepsy, Parkinson's disease, depression, obsessive-compulsive disorder may be mentioned. Tumor patients with synchronous high-amplitude neuronal population near the tumor can be treated.

Vorteilhafte Weiterbildungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben.Advantageous developments of the invention are specified in the subclaims.

Die in der Beschreibung angegebenen Verfahrensmerkmale werden in der erfindungsgemäßen Vorrichtung durch eine Steuerung verkörpert, die so ausgestaltet ist, dass sie die Vorrichtung zur Ausführung der Verfahrensmerkmale steuert. Jeder angegebene Verfahrensschritt offenbart damit auch eine Vorrichtung, die eine Steuerung aufweist, die das Verfahren durchführt. Auf diesem Weg sind offenbarte Verfahrensmerkmale auch als Vorrichtungsmerkmale auszulegen.The method features specified in the description are embodied in the device according to the invention by a controller which is designed such that it controls the device for executing the method features. Each specified method step thus also discloses a device having a controller that carries out the method. In this way, disclosed process features are also to be construed as device features.

Die Figuren zeigen beispielhafte Ausführungsformen der Vorrichtung sowie der erfindungsgemäßen Spule.The figures show exemplary embodiments of the device and the coil according to the invention.

Es zeigt:It shows:

1: Eine erfindungsgemäße Vorrichtung 1 : A device according to the invention

2a–e.: Spulen 2a -E .: coils

3: Darstellung angeregter Subpopulationen 3 : Representation of excited subpopulations

4a: Stochastische Mehrkanalanregung mittels einem Paar von in einer Achterform gewickelten Spulen 4a : Stochastic multi-channel excitation by means of a pair of coils wound in a figure-of-eight form

4b: Stochastische Mehrkanalanregung mit einer in Achterform gewickelten Spule. 4b : Stochastic multi-channel excitation with a coil wound in a figure-eight.

5a: Mehrkanalanregung, bei der die Zufälligkeit der Pulse reduziert ist mittels einem Paar von Achterspulen. 5a : Multi-channel excitation, where the randomness of the pulses is reduced by means of a pair of eight coils.

5b: Mehrkanalanregung, bei der die Zufälligkeit der Pulse reduziert ist mittels einer Achterspule. 5b : Multi-channel excitation, where the randomness of the pulses is reduced by means of an eight-coil.

6: Mehrkanalanregung, bei der die Zufälligkeit der Pulse reduziert ist mittels einer Spule in Achterform. 6 : Multi-channel excitation, where the randomness of the pulses is reduced by means of a coil in figure-of-eight shape.

7: Mehrkanalanregung, bei der die Zufälligkeit der Pulse reduziert ist mittels einer einfachen Spule 7 : Multi-channel excitation, where the randomness of the pulses is reduced by means of a simple coil

8: Simulationsergebnisse für die Stimulation einer synchronen Neuronenpopulation mittels einer Viererspule und stochastischer Mehrkanalanregung. 8th : Simulation results for the stimulation of a synchronous neuron population by means of a quad coil and stochastic multichannel stimulation.

9: Zeitliche Entwicklung der Kopplung unter den Neuronen. 9 : Temporal evolution of coupling among neurons.

Die Vorrichtung gemäß 1 umfasst einen Trennverstärker 1, an den mindestens eine Magnetspule 2 sowie Sensoren 3 zur Erfassung von physiologischen Messsignalen angeschlossen ist. Der Trennverstärker steht weiterhin mit einer Einheit 4 zur Signalverarbeitung und Steuerung in Verbindung, welcher mit einer Stimulatoreinheit 8 zur Signalerzeugung in Verbindung steht. Die Stimulatoreinheit 8 für die Signalerzeugung steht mit mindestens einer Magnetspule 2 in Verbindung. Am Eingangsbereich der der Sensoren 3 in den Trennverstärker 1 befindet sich ein Relais 9 oder Transistor. Das Relais 9 wird von der Stimulationseinheit gesteuert. Die Einheit 4 steht über eine Leitung 10 mit einem Telemetriesender 11 in Verbindung, welcher mit einem Telemetrieempfänger 12 in Verbindung steht, der sich in diesem Beispiel außerhalb des Geräts befindet und an den ein Mittel zur Visualisierung, Verabreitung und Speicherung der Daten 13 angeschlossen ist. Als Sensoren 3 können beispielsweise epikortikale Elektroden, Tiefenelektroden, Hirnelektroden oder periphere Elektroden eingesetzt werden. Die Magnetspulen 2 sind am Kopf des Patienten befestigbar.The device according to 1 includes a buffer amplifier 1 , to the at least one magnetic coil 2 as well as sensors 3 connected to the detection of physiological measuring signals. The isolation amplifier is still connected to a unit 4 for signal processing and control connected to a stimulator unit 8th is connected to the signal generation. The stimulator unit 8th for the signal generation is available with at least one solenoid coil 2 in connection. At the entrance of the sensors 3 in the isolation amplifier 1 there is a relay 9 or transistor. The relay 9 is controlled by the stimulation unit. The unit 4 is over a line 10 with a telemetry transmitter 11 which is connected to a telemetry receiver 12 communicating, which in this example is outside the device and to which a means of visualizing, processing and storing the data 13 connected. As sensors 3 For example, epicortical electrodes, deep electrodes, brain electrodes or peripheral electrodes can be used. The magnetic coils 2 are attachable to the patient's head.

2a: eine einfache Magnetspule, die nach dem Stand der Technik bekannt ist. 2a A simple solenoid known in the art.

2b, c: Magnetdoppelspulen, welche entweder zwei sich überschneidende Kreisen entsprechen oder welche sich aus zwei im Wesentlichen elliptischen Formen zusammensetzen. 2 B , c: magnetic double coils, which either correspond to two intersecting circles or which are composed of two substantially elliptical shapes.

2d: In 2d ist eine Viererspule abgebildet, welche aus vier Einzelspulen zusammengesetzt ist, deren Mittelpunkte ein Quadrat Markieren. 2d : In 2d is a four-coil, which is composed of four individual coils whose centers mark a square.

2e: In 2e ist eine Viererspule abgebildet, welche aus vier Einzelspulen zusammengesetzt ist, deren Mittelpunkte ein Parallelogramm Markieren. Der Winkel zwischen den beiden Achsen, welche durch die Mittelpunkte der diagonal liegenden Spulenteile laufen beträgt vorzugsweise 80°. 2e : In 2e a four-coil is shown, which is composed of four individual coils whose centers mark a parallelogram. The angle between the two axes, which run through the centers of the diagonally lying coil parts is preferably 80 °.

Fig. 3Fig. 3

Eine beispielhafte Darstellung der vier angeregten neuralen Subpopulationen (24–27) eines Hirnsubstrats (22) mittels einer Viererspule (21). Die übrigen Teile des Hirnsubstrats werden nicht angeregt (28). Insgesamt kann die Viererspule bis zu vier getrennte Subpopulationen voneinander unabhängig aktivieren. Die gestrichelten Linien zeigen das induzierte magnetische Feld (23).An exemplary representation of the four excited neural subpopulations ( 24 - 27 ) of a brain substrate ( 22 ) by means of a four-coil ( 21 ). The remaining parts of the brain substrate are not excited ( 28 ). Overall, the quad coil can activate up to four separate subpopulations independently. The dashed lines show the induced magnetic field ( 23 ).

Fig. 4aFig. 4a

Stochastische Mehrkanalanregung mittels einer Viererspule (hier ein Paar von in einer Achterform gewickelten Spulen). Der zeitliche Verlauf der applizierten Reize (33) über die erste Spule (31), und die zweite Spule (32). Die Orientierung (34) des Stromflusses in den Spulen ist mit den positiven und negativen Werten + und – der Pulse gekennzeichnet. Die Folge der Pulse (33) ist in der Zeit stochastisch verteilt und die Pulse (33) dürfen sich nicht überlappen.Stochastic multi-channel excitation by means of a four-coil (here a pair of coils wound in a figure-eight shape). The temporal course of the applied stimuli ( 33 ) over the first coil ( 31 ), and the second coil ( 32 ). The orientation ( 34 ) of the current flow in the coils is marked with the positive and negative values + and - of the pulses. The sequence of pulses ( 33 ) is stochastically distributed in time and the pulses ( 33 ) may not overlap.

Fig. 4bFig. 4b

Stochastische Mehrkanalanregung mittels einer Doppelspule (hier eine in einer Achterform gewickelten Spule). Der zeitliche Verlauf der applizierten Reize (42) über die Spule (41). Die Orientierung (43) des Stromflusses in den Spulen ist mit den positiven und negativen Werten + und – der Pulse gekennzeichnet. Die Folge der Pulse (42) ist in der Zeit stochastisch verteilt und die Pulse (42) dürfen sich nicht überlappen.Stochastic multi-channel excitation by means of a double coil (in this case a coil wound in a figure-eight shape). The temporal course of the applied stimuli ( 42 ) over the coil ( 41 ). The orientation ( 43 ) of the current flow in the coils is marked with the positive and negative values + and - of the pulses. The sequence of pulses ( 42 ) is stochastically distributed in time and the pulses ( 42 ) may not overlap.

Fig. 5aFig. 5a

Reduzierte stochastische Mehrkanalanregung mittels einer Viererspule (hier ein Paar von in einer Achterform gewickelten Spulen). Der zeitliche Verlauf der applizierten Reize (53) über die erste Spule (51), und die zweite Spule (52). Die Orientierung (54) des Stromflusses in den Spulen ist mit den positiven und negativen Werten + und – der Pulse gekennzeichnet. Die Folge der Pulse (53) ist in der Zeit geordnet, d. h. die Abfolge der Pulse ist fest, z. B. dem positiven Puls des ersten Kanals folgt der positive Puls des zweiten Kanal, dem wiederum ein negativer Puls des ersten Kanals, usw. folgt. Der zeitliche Abstand der einzelnen Pulse zueinander hat aber eine stochastische Charakteristik. Die Pulse (53) dürfen sich nicht überlappen.Reduced stochastic multi-channel excitation by means of a four-coil (here a pair of coils wound in a figure-eight shape). The temporal course of the applied stimuli ( 53 ) over the first coil ( 51 ), and the second coil ( 52 ). The orientation ( 54 ) of the current flow in the coils is marked with the positive and negative values + and - of the pulses. The sequence of pulses ( 53 ) is ordered in time, ie the sequence of pulses is fixed, z. B. the positive pulse of the first channel follows the positive pulse of the second channel, which in turn follows a negative pulse of the first channel, and so on. The time interval of the individual pulses to each other but has a stochastic characteristic. The pulses ( 53 ) may not overlap.

Fig. 5bFig. 5b

Reduzierte stochastische Mehrkanalanregung mittels einer Doppelspule (hier eine in einer Achterform gewickelten Spule). Der zeitliche Verlauf der applizierten Reize (62) über die Spule (61). Die Orientierung (63) des Stromflusses in den Spulen ist mit den positiven und negativen Werten + und – der Pulse gekennzeichnet. Die Folge der Pulse (62) ist in der Zeit geordnet, d. h. die Abfolge der Pulse ist fest, z. B. dem positiven Puls des ersten Kanals folgt der positive Puls des zweiten Kanal, dem wiederum ein negativer Puls des ersten Kanals, usw. folgt. Der zeitliche Abstand der einzelnen Pulse zueinander hat aber eine stochastische Charakteristik. Die Pulse (62) dürfen sich nicht überlappen.Reduced stochastic multi-channel excitation by means of a double coil (in this case a coil wound in a figure-eight shape). The temporal course of the applied stimuli ( 62 ) over the coil ( 61 ). The orientation ( 63 ) of the current flow in the coils is marked with the positive and negative values + and - of the pulses. The sequence of pulses ( 62 ) is ordered in time, ie the sequence of pulses is fixed, z. B. the positive pulse of the first channel follows the positive pulse of the second channel, which in turn follows a negative pulse of the first channel, and so on. The time interval of the individual pulses to each other but has a stochastic characteristic. The pulses ( 62 ) may not overlap.

Fig. 6Fig. 6

Eine schematische Darstellung der Ströme (72), den Magnetfeldern (73) und der induzierten Ströme im Gehirn (75) während einer einfachen Anregung mittels einer Spule in Achterform (71). Das Maximum der induzierten Ströme hat einen fokalen Charakter (75).A schematic representation of the streams ( 72 ), the magnetic fields ( 73 ) and the induced currents in the brain ( 75 ) during a simple excitation by means of a coil in figure-of-eight form ( 71 ). The maximum of the induced currents has a focal character ( 75 ).

Fig. 7Fig. 7

Eine schematische Darstellung der Ströme (82), den Magnetfeldern (83) und der induzierten Ströme im Gehirn (85) während einer einfachen Anregung mittels einer einfachen Spule (81). Das Maximum der induzierten Ströme hat einen ringförmigen Charakter (85).A schematic representation of the streams ( 82 ), the magnetic fields ( 83 ) and the induced currents in the brain ( 85 ) during a simple excitation by means of a simple coil ( 81 ). The maximum of the induced currents has an annular character ( 85 ).

Fig. 8Fig. 8

Die Feuerdichte, das Ausmaß der Synchronisation und die mittlere synaptische Kopplung eines neuralen Netzwerkes (10 × 10 Neuronen) vor, während und nach einer Stimulation mit einer reduzierten stochastischen Mehrkanalanregung. Der Anfang der Stimulation ist mit dem Pfeil gekennzeichnet und die stochastischen Pulsfolgen sind im unteren Teil der Graphen mit den schwarzen Strichen markiert.The firing density, the extent of synchronization and the mean synaptic coupling of a neural network (10 x 10 neurons) before, during and after a stimulation with a reduced stochastic multichannel excitation. The beginning of the stimulation is indicated by the arrow and the stochastic pulse sequences are marked with the black lines in the lower part of the graphs.

Fig. 9Fig. 9

Die zeitliche Entwicklung der Kopplungsmatrix des Netzwerkes aus der vor, während und nach einer Stimulation mit einer reduzierten stochastischen Mehrkanalanregung. Für jeden Zeitpunkt wird die Kopplungsmatrix als eine Spalte mit Grauwerte in der Abbildung dargestellt. Die Stärke der Kopplung ist mit einem Grauwert kodiert.The temporal evolution of the coupling matrix of the network from the before, during and after a stimulation with a reduced stochastic multichannel excitation. For each point in time, the coupling matrix is represented as a gray value column in the figure. The strength of the coupling is coded with a gray value.

In dem krankhaften Zustand vor der Stimulation feuern die Neuronen im Gleichtakt und haben eine sehr starke Kopplung untereinander. Nach dem Anschalten der Stimulation werden die Kopplungen zwischen den Neuronen reduziert. Nach einer längeren Stimulation (über 600 Zyklen in der Simulation) wird keine Stimulation mehr benötigt, da das Netzwerk dauerhaft in dem desynchronen Zustand verbleibt und die krankhaft starken Kopplungen zwischen den Neuronen wurden abgebaut.In the morbid state before stimulation, the neurons fire in common mode and have a very strong coupling with each other. After switching on the stimulation, the couplings between the neurons are reduced. After prolonged stimulation (over 600 cycles in the simulation), stimulation is no longer needed because the network is permanently in the desynchronized state remains and the morbid strong couplings between the neurons were degraded.

Die Magnetspule 2 kann grundsätzlich in verschiedenen Ausführungsformen vorliegen. Von dem Begriff Magnetspule soll dem Inhalt nach jeder Körper umfasst sein, welcher in der Lage ist, ein Magnetfeld zu induzieren, das für den Aufbau eines elektrisches Feld geeignet ist das zur selektiven Aktivierung der Neuronenpopulation führt.The magnetic coil 2 can in principle be present in various embodiments. The term "magnetic coil" is intended to include in the content any body which is capable of inducing a magnetic field which is suitable for the establishment of an electric field which leads to the selective activation of the neuron population.

Erfindungsgemäß umfasst die Vorrichtung mindestens eine Magnetspule 2. Sie kann aber auch 2, 3, 4 oder mehr Magnetspulen 2 umfassen.According to the invention, the device comprises at least one magnetic coil 2 , But it can also be 2, 3, 4 or more solenoids 2 include.

Mögliche Spulenformen sind beispielsweise:

a) eine einfache Magnetspule (entspricht 2a),
b) eine Anordnung vor zwei Spulen, welche in geringem Abstand voneinander sind, so dass sie sich entweder berühren oder fast berühren. Der Abstand kann beispielsweise 1 bis 5 mm betragen. Diese Anordnung wird im Folgenden als Doppelspule bezeichnet. Die Spulen können sich auch berühren, sofern sie isoliert sind. (Entspricht 2b und 2c)
bb) eine Spule, deren Drähte in einer Achterform gewickelt sind. Auch diese Spulenform wird als Doppelspule bezeichnet. (Entspricht 2b und 2c)
c) eine Anordnung von drei Spulen, deren Mittelpunkte vorzugsweise die Eckpunkte eines Dreiecks bilden.
d) in einer besonders bevorzugten Ausführungsform vier Spulen (= Viererspule), entsprechend einem Paar von in Achterform gewickelten Spulen, die im Wesentlichen senkrecht, vorzugsweise senkrecht aufeinander angeordnet sind. (Entspricht 2d)
dd) Vier im Wesentlichen Ringförmige Spulen (= Viererspule), deren Mittelpunkte im wesentlichen die Eckpunkte eines Vierecks, vorzugsweise eines Quadrates bilden (Entspricht 2d und 2e).

Possible coil forms are, for example:

a) a simple solenoid coil (corresponds 2a )
b) an arrangement in front of two coils, which are at a small distance from each other, so that they either touch or almost touch. The distance may be for example 1 to 5 mm. This arrangement is referred to below as a double coil. The coils can also touch, provided they are insulated. (Equivalent 2 B and 2c )
bb) a coil whose wires are wound in a figure-of-eight shape. This coil shape is referred to as a double coil. (Equivalent 2 B and 2c )
c) an arrangement of three coils whose centers preferably form the vertices of a triangle.
d) in a particularly preferred embodiment, four coils (= four-coil), corresponding to a pair of coils wound in a figure eight, which are arranged substantially perpendicular, preferably perpendicular to each other. (Equivalent 2d )
dd) Four substantially annular coils (= quadruple coil), the centers of which essentially form the vertices of a quadrilateral, preferably of a square (corresponds 2d and 2e ).

Die Spulen sollen eine elektrische Isolierung aufweisen, bzw. es sollen keine Kurzschlüsse entstehen können. Im Sinne der Erfindung kann sich eine Viererspule aus Einzelspulen und/oder achterförmigen Spulen zusammensetzen.The coils should have an electrical insulation, or there should be no short circuits. For the purposes of the invention, a four-coil of individual coils and / or eight-shaped coils can be composed.

Die Magnetspulen sind Beispiele für Mittel zur Erzeugung eines Magnetfeldes.The magnetic coils are examples of means for generating a magnetic field.

Die Spulen 2 werden über die Steuerung 4 mit Strom versorgt, welche den Aufbau von Magnetfeldern von beispielsweise 1,1 bis 2,3 Tesla ermöglichen. Die optimalen Magnetfeldstärken lassen sich durch Kalibrierung ermitteln. Grundsätzlich ist jede Magnetfeldstärke geeignet, die noch eine physiologische Wirkung aufweist. Beispielhafte, geringere Magnetfeldstärken liegen bei 0,1 Tesla oder 0,01 Tesla. Die Angaben sind jedoch nicht beschränkend.The spools 2 be over the control 4 supplied with electricity, which allow the construction of magnetic fields of, for example 1.1 to 2.3 Tesla. The optimal magnetic field strengths can be determined by calibration. Basically, any magnetic field strength is suitable, which still has a physiological effect. Exemplary, lower magnetic field strengths are 0.1 Tesla or 0.01 Tesla. The information is not limiting.

Vorzugsweise haben die Spulen einen Innendurchmesser von 1 cm bis 5 cm.Preferably, the coils have an inner diameter of 1 cm to 5 cm.

Der Außendurchmesser kann beispielsweise bis zu 8 cm betragen.The outer diameter can be up to 8 cm, for example.

Die Einheit zur Signalverarbeitung und Steuerung 4 kann Mittel für eine univariate und/oder bivariate und/oder multivariate Datenverarbeitung umfassen, wie sie beispielsweise in „Detection of n:m Phase Locking from Noisy Data: Application to Magnetoencephalography” von P. Tass, et. al. in Physical Review Letters, 81, 3291 (1998) beschrieben ist. Die univariate und/oder bivariate und/oder multivariate Datenverarbeitung stammt vorzugsweise aus der statistischen Physik und bevorzugt aus dem Bereich des stochastischen Phase resettings.The unit for signal processing and control 4 may comprise means for univariate and / or bivariate and / or multivariate data processing, as described, for example, in "Detection of n: m Phase Locking from Noisy Data: Application to Magnetoencephalography" by P. Tass, et. al. in Physical Review Letters, 81, 3291 (1998). The univariate and / or bivariate and / or multivariate data processing preferably originates from statistical physics and preferably from the area of stochastic phase resettings.

Erfindungsgemäß ist die Vorrichtung mit Mitteln ausgestattet, welche die Signale der Sensoren 3 als pathologisch erkennen und im Falle des Vorliegens eines pathologischen Musters über die Magnetspulen 2 Reize abgeben, die bewirken dass die pathologische neuronale Aktivität entweder kurzfristig unterdrückt oder so modifiziert wird, dass sie der natürlichen, physiologischen Aktivität näher kommt. Die pathologische Aktivität unterscheidet sich von der gesunden Aktivität durch eine charakteristische Veränderung ihres Musters und/oder ihrer Amplitude.According to the invention, the device is equipped with means which detect the signals of the sensors 3 as pathological and in the presence of a pathological pattern on the magnetic coils 2 Give off stimuli that cause the pathological neuronal activity either suppressed short-term or modified so that it is closer to the natural, physiological activity. The pathological activity differs from the healthy activity by a characteristic change of its pattern and / or its amplitude.

Die Mittel zum Erkennen des pathologischen Musters sind dabei ein Rechner, der die gemessenen Signale des Sensors 3 verarbeitet und mit im Rechner gespeicherten Daten vergleicht. Der Rechner verfügt über einen Datenträger, welcher Daten speichert, die im Rahmen einer Eichprozedur ermittelt wurden. Beispielhaft können diese Daten ermittelt werden, indem in einer Serie von Testreizen die Stimulationsparameter systematisch variiert werden und der Erfolg der Stimulation über den Sensor 3 mittels der Steuereinheit 4 ermittelt wird. Die Ermittlung kann durch uni-, bi,- und multivariate Datenanalyse zur Kennzeichnung der Frequenzeigenschaften und der Interaktion (Z. B. Kohärenz, Phasensynchronisation, Direktionalität und Reiz-Antwort-Beziehung) erfolgen, wie sie beispielsweise in P. A. Tass: „Phase resetting in Medicine and Biology. Stochastic Modelling and Data Analysis.” Springer Verlag, Berlin 1999 offenbart ist.The means for recognizing the pathological pattern are a computer which receives the measured signals from the sensor 3 processed and compared with data stored in the computer. The computer has a data carrier, which stores data that was determined during a calibration procedure. By way of example, these data can be determined by systematically varying the stimulation parameters in a series of test stimuli and the success of the stimulation via the sensor 3 by means of the control unit 4 is determined. The determination can be performed by uni-, bi-, and multivariate data analysis to characterize the frequency characteristics and the interaction (eg coherence, phase synchronization, directionality and stimulus-response relationship), as for example in PA Tass: "Phase Resetting in Medicine and Biology , Stochastic Modeling and Data Analysis. "Springer Verlag, Berlin 1999 is disclosed.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung umfasst Mittel zum Erstellen von frequenzabhängiggen Phase-Resetting Karten (fPRK). Im krankhaften Zustand feuern die Neuronen sehr synchron. Misst man die Aktivität dieser neuralen Population, z. B. mit der Ableitung eines lokalen Feldpotential, können in den gemessenen Signalen starke oszillatorische Komponenten, die dem synchronen Feuern der Neuronen entsprechen, detektiert werden. In der Praxis ist es häufig zu beobachten, dass die Frequenz der oszillatorischen Aktivität häufigen Schwankungen unterliegt. Es kann daher nicht angenommen werden, dass während der Oszillationen in verschiedenen Frequenzen die Antworten der Neuronen auf eine Stimulation konstant bleiben. Daher wird man nicht erwarten, dass die vulnerable Phase, in der ein Stimulieren des Netzwerkes zu dessen Desynchronisation führt, für alle Frequenzen identisch ist. Der Zweck der frequenzabhängigen Phase-Resetting Karten ist es die vulnerable Phase in der Abhängigkeit von der instantanen Frequenz der oszillatorischen Aktivität des krankhaften Gebiets zu bestimmen. Damit ist es möglich auch für nicht stationäre oszillatorische Prozesse eine Stimulation in der vulnerablen Phase durchzuführen. Da die Bestimmung der fPRK aufwendige Messungen benötigt, können diese nur mit der nicht invasiven Stimulationsmethode, der Magnetfeldstimulation, bestimmt werden. Damit besitzt die erfindungsgemäße Vorrichtung einen wesentlichen Vorteil gegenüber den Vorrichtungen aus (die PT Doppelpuls und Soft-Phase Resetting.)The device according to the invention comprises means for establishing frequency-dependent phase resetting maps (fPRK). In the morbid state, the neurons fire very synchronously. If you measure the activity of this neural population, z. B. with the derivation of a local field potential, in the measured signals strong oscillatory Components corresponding to the synchronous firing of the neurons can be detected. In practice, it is often observed that the frequency of the oscillatory activity is subject to frequent fluctuations. It can therefore not be assumed that during the oscillations in different frequencies the responses of the neurons to a stimulation remain constant. Therefore, one would not expect that the vulnerable phase, in which pacing the network leads to its desynchronization, is identical for all frequencies. The purpose of the frequency-dependent phase resetting maps is to determine the vulnerable phase as a function of the instantaneous frequency of the oscillatory activity of the diseased area. This makes it possible to perform stimulation in the vulnerable phase even for non-stationary oscillatory processes. Since the determination of the fPRK requires complex measurements, these can only be determined with the non-invasive stimulation method, magnetic field stimulation. Thus, the device according to the invention has a significant advantage over the devices (the PT double pulse and soft-phase resetting.)

Für die Bestimmung der fPRK wird eine lange Sequenz von Einzelreizen mit konstanten Prametern zu verschiedenen Zeitpunkten appliziert. In der Datenanalyse wird für jeden Reiz dessen Anfangsphase und die instantane Frequenz der Oszillation bestimmt, z. B. mittels Hilbert-Transformation und Filtern, sowie der Verlauf der Phase während und nach der Reizapplikation (der Berechnungszeitraum). Dann wird für jede instantane Frequenz der Oszillation eine Phase Resetting Kurve für jeden Zeitpunkt t in dem gesamten Berechnungszeitraum konstruiert. Eine Phase Resetting Kurve ordnet der für den Zeitpunkt t nach der Stimulation jedem Wert der Anfangsphase die Phase zu diesem Zeitpunkt t zu. Im nächsten Schritt wird die Windungszahl der Phase Resetting kurven für jeden Zeitpunkt t bestimmt. Die Windungszahl gibt an wie oft die Phase nach der Stimulation zum Zeitpunkt t den Wertebereich zwischen 0 bis 2 PI durchläuft, während die Anfangsphase diesen Wertebereich einmal durchläuft. Dies ist äquivalent zu dem mittleren Gradienten der Phase Resetting Kurve. Die Bestimmung der vulnerablen Phase wird jetzt mit der Bestimmung der Änderung der Windungszahl von 1 zu 0 durchgeführt. Die vulnerable Phase ist jetzt im Bereich des maximalen absoluten Gradienten der letzten Phase-Resetting Kurve mit der Windungszahl 1 zu finden. Sollte für einige instantane Frequenzen dieser Übergang zwischen 1 und 0 nicht zu finden sein, wiederholt man die Reizapplikation mit einer höheren Stimulationsamplitude.For the determination of the fPRK a long sequence of single stimuli with constant parameters at different times is applied. In the data analysis, for each stimulus, its initial phase and the instantaneous frequency of the oscillation are determined, e.g. B. by Hilbert transformation and filtering, and the course of the phase during and after the stimulus application (the calculation period). Then, for each instantaneous frequency of the oscillation, a phase resetting curve is constructed for each time t in the entire calculation period. A phase resetting curve assigns the phase at time t to each value of the initial phase at time t after stimulation. In the next step, the number of turns of the phase resetting curves is determined for each time t. The number of turns indicates how often the phase after stimulation passes through the value range between 0 and 2 PI at time t, while the initial phase passes through this range of values once. This is equivalent to the mean gradient of the phase resetting curve. The determination of the vulnerable phase is now carried out with the determination of the change in the number of turns from 1 to 0. The vulnerable phase is now in the range of the maximum absolute gradient of the last phase resetting curve with the number of turns 1. If for some instantaneous frequencies this transition between 1 and 0 is not found, the stimulus application is repeated with a higher stimulation amplitude.

Die fPRK werden dann in der Vorrichtung gespeichert. Während der Stimulation mit Einzelreizen berechnet die Vorrichtung die Phase und die instantane Frequenz und wählt aus den fPRK die optimale Kombination der Parameter aus.The PRPRs are then stored in the device. During single-stimulus stimulation, the device calculates the phase and the instantaneous frequency and selects the optimal combination of parameters from the fPRK.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung umfasst daher einen Rechner, welcher einen Datenträger beinhaltet, der die Daten des Krankheitsbildes trägt, mit den Meßdaten vergleicht und im Falle des Auftretens pathologischer Aktivität ein Reizsignal an die Magnetspule 2 abgibt, so dass eine Stimulation des Hirngewebes erfolgt. Die in dem Datenträger gespeicherten Daten des Krankheitsbildes können entweder personenspezifische, durch Eichung bestimmte optimal Stimulationsparameter sein oder ein Datenmuster, welches aus einem Patientenkollektiv bestimmt worden ist und typischerweise auftretende optimale Stimulationsparameter repräsentiert. Der Rechner erkennt das pathologische Muster und/oder die pathologische Amplitude.The device according to the invention therefore comprises a computer which contains a data carrier which carries the data of the clinical picture, compares with the measured data and, in the case of the occurrence of pathological activity, a stimulus signal to the magnetic coil 2 gives off, so that a stimulation of the brain tissue takes place. The data stored in the data carrier of the clinical picture can be either person-specific, determined by calibration optimal stimulation parameters or a data pattern, which has been determined from a patient collective and typically occurring optimal stimulation parameters. The computer recognizes the pathological pattern and / or the pathological amplitude.

Die für die Behandlung der pathologischen Befunde verwendeten Stimulusarten sind dem Fachmann bekannt. Es können beispielsweise längere periodische Folgen von Einzelreizen oder komplexere Reizabfolgen verwendet werden. Beispiele für diese komplexen Stimuli sind einerseits ein stochastischer Mehrkanalanregung. Während der stochastischen Mehrkanalanregung, werden Pulse oder Pulszüge über verschiedene Spulen und in verschiedenen Richtungen zeitlich nicht überlagernd und randomisiert in der Zeit des Auftretens appliziert. Die Amplitude und Frequenz der Einzelpulse in Pulszügen kann zufällig variieren (Rauschprozesse/Zufallsprozesse), wobei die Stärke der Variationen an das pathologische Merkmal angepasst ist. Unter einer Anregung über einen Kanal versteht man die Beeinflussung der neuronalen Aktivität einer Subpopulation im Gehirn. Bei einer Mehrkanalanregung wird die Aktivität mehrerer Subpopulationen beeinflusst. Die angeregten Subpopulationen können sich überlappen. Als ein Stimulationskanal wird die Stimulation einer Subpopulation mittels des Magnetfeldes bezeichnet. Der stochastische Mehrkanalstimulus bewirkt, dass die angeregten Subpopulationen voneinander zeitlich unabhängige Feuerverhalten zeigen, das in ein unkorreliertes Feuern der Einzelpopulationen übergeht. Überraschenderweise erhält man eine deutlich reduzierte Synchronisation, auch wenn das Ausmaß der stochastischen Variation der zeitlichen Abstände zwischen den Pulsen in unterschiedlichen Kanäle deutlich reduziert ist. Grundsätzlich kann durch Wechsel der Stromrichtung in der Spule erreicht werden, dass verschiedene Subpopulationen angeregt werden. Das bedeutet, dass mit einer einfachen Spule zwei Subpopulationen angeregt werden können. Dies gilt auch für zwei Spulen oder eine achterförmige Spule. Bei der Verwendung von zwei einfachen Spulen oder eine achterförmigen Spule kann zusätzlich die Fokusierung des resulierenden elektrischen Feldes verbessert werden. Die Verwendung von drei Spulen ermöglicht die Anregung von 6 verschiedenen Subpopulationen. Werden 4 einzelne Spulen eingesetzt, die so angeordnet sind, dass sie sich in einem Punkt im wesentlichen überlappen, so können sogar 12 verschiedene Subpopulationen angeregt werden, wenn man die Kombination der Spulen oder die Richtung des Stromflusses ändert. Eine aus zwei achterförmigen Spulenzusammengesetzte Viererspule ermöglicht die Anregung von 4 Subpopulationen. Da die Anregung der Neuronen in der Zielpopulation von dem Winkel der Axone zu dem elektrischen Feld abhängt, können mit der Doppelspule bis zu 4 Subpopulationen selektiv angeregt werden. Die einzelnen Subpopulationen unterscheiden sich voneinander durch den Winkel, den sie mit dem induzierten elektrischen Feld bilden.The stimulus species used for the treatment of the pathological findings are known to the person skilled in the art. For example, longer periodic sequences of single stimuli or more complex stimulus sequences may be used. Examples of these complex stimuli are on the one hand a stochastic multi-channel excitation. During stochastic multichannel stimulation, pulses or pulse trains across different coils and in different directions are not temporally superimposed and randomized at the time of onset. The amplitude and frequency of the individual pulses in pulse trains can vary randomly (noise processes / random processes), the intensity of the variations being adapted to the pathological feature. Excitation via a channel is understood as influencing the neuronal activity of a subpopulation in the brain. Multi-channel stimulation affects the activity of several subpopulations. The excited subpopulations can overlap. A stimulation channel is the stimulation of a subpopulation by means of the magnetic field. The stochastic multichannel stimulus causes the stimulated subpopulations to display temporally independent fire behavior that translates into uncorrelated firing of the individual populations. Surprisingly, one obtains a significantly reduced synchronization, even if the extent of the stochastic variation of the time intervals between the pulses in different channels is significantly reduced. In principle, it can be achieved by changing the current direction in the coil that different subpopulations are excited. This means that two subpopulations can be excited with a simple coil. This also applies to two coils or an eight-shaped coil. When using two simple coils or an eight-shaped coil, in addition, the focusing of the resulting electric field can be improved. The use of three coils allows the excitation of 6 different Subpopulations. When 4 individual coils are used, arranged to substantially overlap at one point, even 12 different subpopulations can be excited by changing the combination of coils or the direction of current flow. A four-coil coil composed of two 8-row coils makes it possible to excite 4 subpopulations. Since the excitation of the neurons in the target population depends on the angle of the axons to the electric field, up to 4 subpopulations can be selectively excited with the double coil. The individual subpopulations differ from each other by the angle they form with the induced electric field.

In Folge der angewandten Reize wird die pathologische Aktivität im Fall der Verwendung längerer periodischer Folgen von Einzelreizen typischerweise kurzzeitig unterdrückt und im Fall der komplexeren Reizfolgen typischerweise wieder der natürlichen, nicht krankhaften Aktivität nahe gebracht oder ihr vollkommen angeglichen.As a result of the stimuli applied, the pathological activity is typically briefly suppressed in the case of using longer periodic sequences of individual stimuli and, in the case of the more complex stimulus sequences, is typically brought close to or completely aligned with the natural, non-pathological activity.

Beispielhaft können folgende Reizformen angeführt werden:By way of example, the following types of irritation can be cited:

Längere periodische Folge von Einzelreizen:Longer periodic sequence of single stimuli:

Während so einer Folge wird ein kurzer Einzelreiz (einmaliges An- und Ausschalten der Stimulation) wiederholt appliziert. Vorzugsweise werden die Einzelreize in der vulnerable Phase der Oszillationen appliziertDuring such a sequence, a short single stimulus (one turn on and off of the stimulation) is repeatedly applied. Preferably, the individual stimuli are applied in the vulnerable phase of the oscillations

Komplexe Reizabfolge:Complex stimulus sequence:

Als eine komplexe Reizabfolge wird eine Menge von An- und Ausschaltvorgängen der Simulationseinheit bezeichnet die sich nur über mehrere Stimulationskanäle verteilt und in der Anzahl und Parametern (wie beispielsweise Dauer, Amplitude, Form) variabel sind.A complex sequence of stimuli refers to a set of on and off processes of the simulation unit which are distributed only over several stimulation channels and are variable in number and parameters (such as duration, amplitude, shape).

Pulszug:pulse train:

Als ein Pulszug wird eine Menge von An- und Ausschaltvorgängen der Simulationseinheit bezeichnet die sich nur über einen Stimulationskanal verteilt und in der Anzahl und Parametern variabel sind.A pulse train refers to a set of on and off processes of the simulation unit which are distributed only over one stimulation channel and are variable in number and parameters.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist vorzugsweise so ausgestaltet, da sie in dem Fall, in dem der Sensor 3 nach der Reizung einen Wegfall der krankhaften Aktivität feststellt, die Stimulation unterbrochen wird. Hierzu ermittelt der Rechner, ob die pathologisch gesteigerte Amplitude oder das pathologisch gesteigert ausgeprägte Muster vorhanden ist. Dies erfolgt mittels der durch die Elektronik realisierten Datenanalyse. Sobald diese pathologischen Merkmale erneut detektiert werden, beginnt die nächste Stimulation in der gleichen Weise. Das Ein- und Ausschalten der Stimulation erfolgt entweder durch eine Steuereinheit oder durch zwei, miteinander kommunizierende Steuereinheiten, die in 1 als Steuereinheit 4 zusammengefasst sind.The device according to the invention is preferably designed as it is in the case where the sensor 3 after the irritation detects a loss of pathological activity, the stimulation is interrupted. For this purpose, the computer determines whether the pathologically increased amplitude or the pathologically increased pronounced pattern is present. This is done by means of the data analysis realized by the electronics. Once these pathological features are detected again, the next stimulation begins in the same way. The stimulation is switched on and off either by a control unit or by two control units communicating with each other, which in 1 as a control unit 4 are summarized.

Die Steuereinheit 4 kann beispielsweise einen Chip oder eine andere elektronische Vorrichtung mit vergleichbarer Rechenleistung umfassen.The control unit 4 For example, it may include a chip or other electronic device with comparable computing power.

Die Steuereinheit 4 steuert die Magnetspule 2 vorzugsweise in folgender Weise an. Über die Stimulatoreinheit 8 werden dann gezielte Stimuli über die Magnetspulen 2 an die Zielregion im Gehirn weitergegeben.The control unit 4 controls the solenoid 2 preferably in the following manner. About the stimulator unit 8th then targeted stimuli on the magnetic coils 2 passed on to the target region in the brain.

Weiterhin steht die erfindungsgemäße Vorrichtung vorzugsweise mit Mitteln zur Visualisierung und Verarbeitung der Signale sowie zur Datensicherung 13 über den Telemetrieempfänger 12 in Verbindung. Dabei kann die Einheit 13 über die unten erwähnten Verfahren zur Datenanalyse verfügen.Furthermore, the device according to the invention is preferably provided with means for visualization and processing of the signals as well as for data backup 13 via the telemetry receiver 12 in connection. The unit can 13 have the data analysis methods mentioned below.

Weiterhin kann die erfindungsgemäße Vorrichtung über den Telemetrieempfänger 12 mit einer zusätzlichen Referenzdatenbank in Verbindung stehen um beispielsweise einen Eichprozess zu beschleunigen.Furthermore, the device according to the invention via the telemetry receiver 12 with an additional reference database in connection for example to accelerate a calibration process.

Die 2a–e zeigen beispielhaft Magnetspulen, welche für die Magnetstimulation geeignet sind. Diese sind:The 2a -E show by way of example magnetic coils which are suitable for magnetic stimulation. These are:

Die Spulen 2b, 2c, 2d und 2e sind besonders wirksam. Mit ihnen kann eine Eindringtiefe des Magnetfeldes in den Cortex bis zu 2 cm bewirkt werden.The spools 2 B . 2c . 2d and 2e are particularly effective. With them, a penetration depth of the magnetic field in the cortex up to 2 cm can be effected.

Die Spulen 2d und 2e sind besonders wirkungsvoll bei der Reduzierung der Synchronizität und bei der Aufteilung von einer synchronen Neuronenpopulation in zwei oder mehrere umkorrelierte Subpopulationen.The spools 2d and 2e are particularly effective in reducing synchronicity and in sharing a synchronous one Neuron population in two or more subcorrelated subpopulations.

In Folgenden soll die Erfindung in ihrer allgemeinen Form beschrieben werden.In the following, the invention will be described in its general form.

Erfindungsgemäß werden mit den Magnetspulen 2 Magnetfelder induziert, welche elektrische Felder im Gehirn erzeugen und damit die intracortikalen Ströme zur Applikation von Reizmustern in den Zielgebieten des Gehirns bewirken.According to the invention with the magnetic coils 2 Magnetic fields induce which generate electrical fields in the brain and thus cause the intracortical currents to apply stimulus patterns in the target areas of the brain.

Das jeweilige Magnetfeld steht senkrecht zur Stromrichtung.The respective magnetic field is perpendicular to the current direction.

Wird eine einfache Magnetspule 2 nach dem Beispiel 2a) eingesetzt, so induziert sie ein einfaches Magnetfeld, welches einen kreisförmigen elektrischen Gradienten im Hirngewebe bewirkt, der zur Reizapplikation eingesetzt werden kann.Will be a simple solenoid 2 after the example 2a ), it induces a simple magnetic field which causes a circular electrical gradient in the brain tissue that can be used for stimulus application.

Bei der Ausführungsform nach den Beispielen 2b) und 2c) bildet sich eine sehr gute Fokussierung der Magnetfelder unter dem Punkt der Spulen an dem sie sich am nächsten kommen, so dass eine sehr gute Stimulation bewirkt wird. Die Stromrichtung im Bereich der maximalen räumlichen Annäherung der Spulen muss die gleiche Richtung aufweisen, damit sich die Ströme und damit das Magnetfeld sich nicht gegenseitig auslöschen oder reduzieren Je nach Richtung des Stromflusses hat das Magnetfeld eine Ausrichtung in eine von zwei entgegen gesetzten Richtungen.In the embodiment of the examples 2 B ) and 2c ) forms a very good focus of the magnetic fields below the point of the coils where they come closest, so that a very good stimulation is effected. The current direction in the area of the maximum spatial approach of the coils must have the same direction, so that the currents and thus the magnetic field do not cancel each other or reduce Depending on the direction of current flow, the magnetic field has an orientation in one of two opposite directions.

Bei der Ausführungsformen der Beispiels 2d) und 2e) ist die Ausbildung vom Stromfluss im Gehirn in vier Richtungen möglich. Jeweils zwei entgegen gesetzte Richtungen werden dabei von zwei Doppelspulen erzeugt, die vorzugsweise die diagonalen Eckpunkte eines Vierecks bilden. Die durch diese Spulenform zeitlich nicht überschneidenden ausgebildeten elektrischen Felder schließen vorzugsweise einen Winkel von 90° ein. Hierdurch kann eine besondere Entkopplung der neuronalen Aktivität bewirkt werden. In einer weniger bevorzugten Ausführungsform weicht die Anordnung der Spulen von der von einer idealen Symmetrie ab und/oder es kommt zu Überlappungen der Spulen, so dass sich zwischen den beiden elektrischen Feldern ein Winkel ausbilden kann, der von 90° verschieden ist. Der Winkel kann beispielsweise 75° erreichen. Die besten Heil- und Behandlungserfolge werden aber erzielt, wenn sich ein Winkel von 90° ausbildet. Gute Ergebnisse werden auch bei einer Abweichung von 90° ± 5° erzielt.In the embodiments of the example 2d ) and 2e ) training of current flow in a brain in four directions is possible. In each case two opposite directions are generated by two double coils, which preferably form the diagonal vertices of a quadrangle. The formed by this coil shape temporally not overlapping trained electric fields preferably include an angle of 90 °. This can cause a special decoupling of the neural activity. In a less preferred embodiment, the arrangement of the coils differs from that of an ideal symmetry and / or overlaps of the coils, so that an angle can be formed between the two electric fields which is different from 90 °. The angle can reach 75 °, for example. However, the best healing and treatment successes are achieved when an angle of 90 ° is formed. Good results are also achieved with a deviation of 90 ° ± 5 °.

Grundsätzlich sind auch andere Spulenformen möglich.In principle, other coil shapes are possible.

Mit den durch die Magnetspulen erzeugten elektrischen Felder bzw. deren zeitlichen Abfolge und Ausrichtung ist es möglich in definierten Hirnregionen Stimuli zu erzeugen, welche eine Desynchronisation und sogar eine Ausheilung der erkrankten Regionen bewirken. Mit den sich ausbildenden elektrischen Feldern können auch elektrische elektromagnetische Reizmuster appliziert werde, die eine bestimmt zeitliche Abfolge und Räumliche Ausdehnung und/oder räumliche Ausrichtung haben.With the electric fields generated by the magnetic coils or their temporal sequence and orientation, it is possible to generate stimuli in defined brain regions which cause desynchronization and even healing of the diseased regions. It is also possible to apply electric electromagnetic stimulation patterns with the electrical fields that form a specific time sequence and spatial extent and / or spatial orientation.

Es können verschiedene Reizmuster appliziert werden.Various stimulus patterns can be applied.

Als Reize kommen Einzelpulse in Frage, die eine Dauer im Submillisekundenbereich von beispielsweise 200–500 μs haben.Possible stimuli are individual pulses which have a duration in the sub-millisecond range of, for example, 200-500 μs.

Mit diesen Einzelpulsen kann eine niederfrequente Stimulation einer Frequenz von unter einem Hz vorgenommen werden. Es können auch hochfrequente Reizfolgen einer Frequenz von über einem Hz bis beispielsweise 200 Hz appliziert werden.With these single pulses, a low-frequency stimulation of a frequency of less than one Hz can be made. It is also possible to apply high-frequency stimulus sequences of a frequency of more than one Hz to, for example, 200 Hz.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren und der Vorrichtung wird eine Desynchronosation neuronaler Aktivität technisch anders erzielt als mit den Vorrichtungen, die von Reizelektroden Gebrauch machen. Anstatt eine Stimulationselektrode in dem krankhaft synchronen Nervenzellverband zu platzieren, wird eine Magnetspule über dem Areal positioniert, so dass das Maximum des von der Magnetspule im Gehirn induzierten elektrischen Gradienten in der Zielpopulation liegt. (= Induzieren von elektrischen Feldern im Gehirn) kann mit verschiedenen Stimulationsmethoden erfolgen. Diese kennen im Abhängigkeit von der Krankheit gewählt werden: Einzelreiz, zusammengesetzte Reize, stochastischer und deterministischer Mehrkanalanregung. Die Vorrichtung ist nicht auf eine bestimmte Stimulationstechnik bestimmt, sondern kann nach Bedarf die Algorithmen zur Reduktion der Synchronisation variieren. Ein wesentlicher Bestandteil der Funktionsweise der Vorrichtung ist die Änderung der Kopplungstopologien innerhalb oder zwischen neuronalen Populationen. Die Änderung der Kopplungstpologien wird im Wesentlichen durch eine unkorrelierte Aktivität im Hirngewebe erzeugt und führt zu einer Minimierung der Stimulation nach dem Erreichen des Behandlungsziels, das heißt, dass keine Stimulation nach der Ausheilung mehr erforderlich ist.With the method and the device according to the invention, a desynchronisation of neuronal activity is achieved technically differently than with the devices which make use of stimulating electrodes. Instead of placing a stimulation electrode in the morbidly synchronous nerve cell structure, a magnetic coil is positioned over the area so that the maximum of the electrical gradient induced by the magnetic coil in the brain is in the target population. (= Induction of electric fields in the brain) can be done with different stimulation methods. These can be chosen depending on the disease: single stimulus, compound stimuli, stochastic and deterministic multichannel stimulation. The device is not intended for a particular stimulation technique, but may vary the algorithms for reducing the synchronization as needed. An essential part of the functioning of the device is the changing of the coupling topologies within or between neuronal populations. The change in coupling epitopes is essentially due to an uncorrelated activity in the brain tissue and results in a minimization of stimulation after reaching the treatment goal, that is, no more post-healing stimulation is needed.

Beispiel: Reduktion der Synchronisation mittels der stochastischen Mehrkanalanregung:Example: Reduction of the synchronization by means of the stochastic multichannel excitation:

Wird zum Beispiel mittels Doppelspule 2d die Stimulation mittels koordiniertem Reset benutzt, so können über zwei Stimulationsspulen beispielhaft folgende Reize abgegeben werden: Über jede Spule wird eine Menge von Pulszügen appliziert, wobei die Stimulationsphasen sich nicht überschneiden dürfen und jeweils zwei der Pulszüge mittels der gleichen Spule appliziert werden, nur mit umgekehrter Polarität.For example, by means of a double coil 2d used the stimulation by means of coordinated reset, as an example, the following stimuli can be delivered via two stimulation coils: About each coil, a set of pulse trains is applied, the Stimulation phases must not overlap and two of the pulse trains are applied by means of the same coil, only with reverse polarity.

In 8 wird beispielhaft die stochastische Mehrkanalanregung gezeigt. In dem krankhaften Zustand vor der Stimulation feuern die Neuronen im Gleichtakt und habe eine sehr starke Kopplung untereinander. Dies ist in der hohen Feuerdichte und dem hohen Ausmaß der Synchronisation zu sehen. Nach dem Anschalten der Stimulation mittels der stochastischen Mehrkanalanregung (4) wird die synchrone Aktivität im Netzwerk deutlich reduziert. Zusätzlich, als Folge der kontinuierlichen Desynchronisation, werden die Kopplungen zwischen den Neuronen reduziert. Dies führt zu einer Abschwächung der Synchronisationstendenz im Netzwerk und einer Reduktion der Häufigkeit der Stimulationsapplikation. Nach einer längeren Stimulation (über 600 Zyklen in der Simulation) wird keine Stimulation mehr benötigt, da das Netzwerk dauerhaft in dem desynchronen Zustand verbleibt, d. h. das Netzwerk ist ausgeheilt. Dabei wird eine Viererspule mit α = 90° (2d) verwendet. Die Anregung der vier Subpopulationen geschieht zufällig bzw. randomisiert mit einem Randomisierungsfaktor RF = K + S·Epsilon mit (K = T/4, S = 0,2) d. h. die einzelnen Subpopulationen werden mit einem zeitlichen Abstand von A = T/4 + S·Epsilon angeregt, wobei Epsilon ein normalverteilter Zufallsprozess mit dem Erwartungswert 0 und der Varianz gleich 1 ist, und T ist die Periode des zu desynchronisierenden Rhythmus. Nachdem ein Pulszug mit der Dauer D zum Zeitpunkt t₁ angeschaltet wird, wird der Anschaltpunkt t₂ des nächsten Pulszuges t₂ = t₁ + T/4 + S·Epsilon berechnet. Falls der Anschaltzeitpunkt t₂ kleiner als (t₁ + D) ist, d. h. die Pulszüge würden sich überschneiden, werden zusätzliche Faktoren (T/8 + S·Epsilon) solange addiert, bis t₂ größer als (t₁ + D) ist. Die einzelnen Subpopulationen werden sukzessiv nacheinander angeregt. Während der stochastischen Mehrkanalanregung wird die pathologische Synchronisation deutlich unterdrückt (8a, b), das heißt, das Feuern der neuronalen Population zeigt eine deutlich reduzierte Amplitude (8a) und auch eine Reduktion der Synchronisationsindeces (8b) Wenn die stochastische Mehrkanalanregung über längere Zeit angewandt wird, führt es zu einer Genesung/Kopplungsreduktion des Zielareals (8, 9), wobei die Entkopplung eine deutlich langsamere Dynamik aufweist als das Synchronisationsverhalten. Das wieder gesunde Zielareal benötigt keine Stimulation mehr.In 8th For example, the stochastic multi-channel excitation is shown. In the morbid state before the stimulation, the neurons fire in common mode and have a very strong coupling with each other. This can be seen in the high fire density and the high degree of synchronization. After switching on the stimulation by means of the stochastic multichannel excitation (4), the synchronous activity in the network is significantly reduced. In addition, as a result of continuous desynchronization, the couplings between the neurons are reduced. This leads to a weakening of the synchronization tendency in the network and a reduction in the frequency of the stimulation application. After prolonged stimulation (over 600 cycles in the simulation), stimulation is no longer needed because the network remains permanently in the desynchronized state, ie the network is healed. A four-coil with α = 90 ° ( 2d ) used. The stimulation of the four subpopulations happens randomly or randomized with a randomization factor RF = K + S · epsilon with (K = T / 4, S = 0.2) ie the individual subpopulations are separated by a distance of A = T / 4 + S Epsilon is excited, where Epsilon is a normally distributed random process with the expected value 0 and the variance is equal to 1, and T is the period of the rhythm to be desynchronized. After a pulse train with duration D is switched on at time t ₁ , the turn-on point t _{2 of} the next pulse train t ₂ = t ₁ + T / 4 + S · epsilon is calculated. If the turn-on time t _{2 is} less than (t ₁ + D), ie the pulse trains would overlap, additional factors (T / 8 + S · epsilon) are added until t _{2 is} greater than (t ₁ + D). The individual subpopulations are successively stimulated one after the other. During the stochastic multichannel excitation the pathological synchronization is clearly suppressed ( 8a , b), that is, the firing of the neuronal population shows a significantly reduced amplitude ( 8a ) and also a reduction of synchronization indices ( 8b ) If the stochastic multichannel stimulation is applied over a longer period of time, it leads to a recovery / coupling reduction of the target area ( 8th . 9 ), where the decoupling has a much slower dynamics than the synchronization behavior. The healthy target area no longer needs stimulation.

In einer alternativen Ausführungsform der stochastisch reduzierten Mehrkanalanregung werden Pulszüge zeitlich um T/4 versetzt appliziert, wobei T die mittlere Periode des zu desynchronisierenden Rhythmus ist.In an alternative embodiment of stochastically reduced multichannel excitation, pulse trains are temporally offset by T / 4, where T is the mean period of the rhythm to be desynchronized.

Diese Stimulationsmethode ist ein mildes nichtinvasives Verfahren, das ausnutzt, dass die Neuronen in den betroffenen Gebieten plastischen Prozessen unterliegen, die abhängig von der Stärke der Synchronizität des Feuerns sind. Eine hohe Synchronizität führt zur Stärkung der Kopplung zwischen Neuronen und/oder Neuronenpolulationen und eine niedrige Synchronizität baut die Kopplung zwischen Neuronen und/oder Neuronenpopulationen ab.This stimulation method is a mild, non-invasive procedure that exploits the neurons in the affected areas to undergo plastic processes that are dependent on the intensity of firing synchronicity. High synchronicity leads to the strengthening of the coupling between neurons and / or neuron polulations and low synchronicity reduces the coupling between neurons and / or neuron populations.

Beispiel:Example:

Erfindungsgemäß wird die pathologische neuronale Aktivität A) über einen Sensor wie eine a) Hirnelektrode, z. B. eine Tiefenelektrode, eine b) epikortokale Elektrode oder über c) eine Muskelelektrode gemessen und dient als Feedback-Signal, also Steuerungssignal, für eine bedarfsgesteuerte Stimulation B). Das Feedback-Signal aus dem Sensor 3 wird über eine Leitung an den Trennverstärker 1 übermittelt. Alternativ kann das Feedback-Signal auch – ohne Verwendung eines Trennverstärkers – telemetrisch übertragen werden. Im Falle der telemetrischen Übertragung ist Sensor 3 mit einem Verstärker über ein Kabel verbunden. Der Verstärker 9 ist mit einem Telemetriesender 11 über ein Kabel verbunden. In diesem Fall sind Sensor 3 und Verstärker 9 und Telemetriesender zum Beispiel im Bereich einer betroffenen Extremität implantiert, während der Telemetrieempfänger über ein Kabel mit der Steuereinheit 4 verbunden ist. Das bedeutet, daß – anders als bei der Standard Dauerreizung – die Aktivität gemessen und das Messsignal als Auslöser für eine bedarfsgesteuerte Stimulation eingesetzt wird.According to the pathological neuronal activity A) via a sensor such as a) brain electrode, z. B. a depth electrode, a b) epicortical electrode or c) measured a muscle electrode and serves as a feedback signal, ie control signal, for an on-demand stimulation B). The feedback signal from the sensor 3 is via a line to the isolation amplifier 1 transmitted. Alternatively, the feedback signal can also be transmitted telemetrically without the use of an isolation amplifier. In the case of telemetric transmission is sensor 3 connected to an amplifier via a cable. The amplifier 9 is with a telemetry transmitter 11 connected via a cable. In this case are sensor 3 and amplifiers 9 and telemetry transmitter, for example, implanted in the area of an affected limb, while the telemetry receiver via a cable with the control unit 4 connected is. This means that, unlike the standard continuous stimulus, the activity is measured and the measurement signal is used as the trigger for on-demand stimulation.

Für die Messung A) der neuronalen Aktivität, gibt es folgende verschiedene Möglichkeiten:

I. Messung über den Sensor 3, beispielsweise Messung von neuronaler Aktivität, die aus der Hirnrinde stammt, entweder über eine implantierte Elektrode b) oder vorzugsweise eine atraumatische epikortikale Elektrode b) (Sensor 3), d. h. eine Elektrode die auf dem Gehirn aufliegt und fixiert ist, aber nicht in das Gewebe eindringt und auf diese Weise ein lokales Elektroencephalogramm von einem betroffenen Areal der Hirnrinde, z. B. dem primären motorischen Cortex, ableitet.
II. Bei Patienten, die primär an einem Tremor leiden, kann auch die Messung von muskulärer Aktivität durch Elektroden c) (Sensor 3, vorzugsweise telemetrisch mit Steuereinheit 4 verbunden) im Bereich der betroffenen Muskulatur erfolgen.

For the measurement A) of the neuronal activity, there are the following different possibilities:

I. Measurement via the sensor 3 for example, measurement of neuronal activity originating from the cerebral cortex, either via an implanted electrode b) or preferably an atraumatic epicortical electrode b) (sensor 3 ), ie an electrode which rests on the brain and is fixed, but does not penetrate into the tissue and in this way a local electroencephalogram of an affected area of the cerebral cortex, z. B. the primary motor cortex derived.
II. In patients with primary tremor, the measurement of muscular activity by electrodes may also be c) (Sensor 3 , preferably telemetric with control unit 4 connected) in the area of the affected musculature.

Die pathologische neuronale Aktivität kann prinzipiell auch in unterschiedlichen Neuronenpopulationen auftreten. Deswegen können auch mehrere, über Sensoren 3 gemessene Signale zur Steuerung der Stimulation verwendet werden. Immer wenn in mindestens einer der Neuronenpolulationen ein pathologisches Merkmal der Aktivität detektiert wird, wird eine Reizung ausgelöst.The pathological neuronal activity can in principle also occur in different neuron populations. That's why several, via sensors 3 Measured signals can be used to control the stimulation. Whenever a pathological feature of the activity is detected in at least one of the neuron polypulations, an irritation is triggered.

Das Messsignal oder die Messsignale dient oder dienen als Feedback-Signale. Das bedeutet eine Stimulation erfolgt in Abhängigkeit der über das Messsignal erfaßten Aktivität. Immer, wenn ein pathologisches Merkmal der neuronalen Aktivität (das heißt, pathologisch gesteigerte Amplitude oder pathologisch gesteigert ausgeprägtes Aktivitätsmuster) beginnt und sich steigert, wird stimuliert.The measuring signal or the measuring signals serve or serve as feedback signals. This means that stimulation takes place as a function of the activity detected via the measuring signal. Whenever a pathological feature of neuronal activity (that is, pathologically increased amplitude or pathologically enhanced pattern of activity) begins and increases, it is stimulated.

Dabei kann die Stimulation B) auf verschiedene Weise erfolgen.The stimulation B) can take place in different ways.

Bedarfsgesteuerte Stimulation zur Reduktion der Synchronisation:Demand-driven stimulation to reduce synchronization:

Diese Verfahren werden angewendet, wenn pathologisch synchronisierte Nervenzell-Tätigkeit im Zielareal (z. B. bei der Epilepsie Erkrankung in Bereichen des Cortex) oder in einem anderen für die Erkrankung relevanten Areal oder Muskel (über Sensoren 3 abgeleitet) vorliegt. Dies wird beispielsweise dadurch festgestellt, dass die über Sensoren 3 gemessenen Signale in dem Frequenzbereich bandpassgefiltert werden, der für die pathologische Aktivität charakteristisch ist. Sobald ein bandpassgefiltertes Messsignal einen – im Rahmen der Eichprozedur bestimmten – Schwellenwert überschreitet, wird über Steuereinheit 4 der nächste Steuerimpuls an die Stimulatoreinheit 8, die über die Magnetspule 2 Reize erzeugt bzw. weitergibt. Ziel ist es hierbei nicht, wie bei der Standard-Dauerstimulation das Feuern der Neuronen einfach zu unterdrücken. Vielmehr soll bedarfsgerecht nur die krankhaft gesteigerte Synchronisation der Nerverzellen behoben werden. Das heißt, die Nervenzellverbände im Zielareal werden unkorreliert, wobei sie weiterhin aktiv sind, also Aktionspotentiale ausbilden. Damit sollen die betroffenen Nervenzellen näher an ihren physiologischen – also unkorreliert feuernden – Zustand gebracht werden, anstatt daß einfach nur ihre Aktivität komplett unterdrückt wird. Hierfür können mehrere verschiedene Synchronisations-Reduktionsverfahren, die auf dem auf dem Prinzip des „stochastischen Phase resetting” basieren, verwendet werden. Hierbei wird ausgenutzt, dass eine synchronisierte Neuronenpopulation durch Applikation eines elektrischen Reizes der richtigen Intensität und Dauer desynchronisiert werden kann, vorausgesetzt, der Reiz wird in einer vulnerablen Phasenlage der krankhaften rhythmischen Aktivität verabreicht. Diese optimalen Stimulationsparameter (Intensität, Dauer und vulnerable Phase) werden im Rahmen der Eichprozedur beispielsweise durch systematische Variation dieser Parameter und Vergleich mit dem Stimulationserfolg (z. B. Dämpfung der Amplitude des bandpassgefilterten Feedback-Signals) ermittelt. Im Falle der Verwendung der Telemetrievorrichtung 11–13 kann die Eichung durch Verwendung von der o. g. frequenzabhängigen Phase resetting-Kurven verbessert werden. Die Einzelpulsstimulation ist nur effizient, wenn der Reiz bei der oder nahe genug bei der vulnerablen Phase der zu stimulierenden Aktivität appliziert wird. Alternativ können auch komplexe Stimulationsformen verwendet werden. Diese setzten sich aus einem resettenden (die Dynamik der zu stimulierenden Neuronensubpopulation kontrollierenden, zum Beispiel neu startenden). Der Vorteil dieser komplexeren Verfahren ist, dass die komplexen Stimulationsformen unabhängig vom dynamischen Zustand der zu stimulierenden Neuronenpopulation eine Reduktion der Synchronisation hervorrufen.These procedures are used when pathologically synchronized nerve cell activity in the target area (eg, in epilepsy disease in areas of the cortex) or in another area or muscle relevant to the disease (via sensors 3 derived) is present. This is for example determined by the fact that the sensors 3 measured signals in the frequency domain, which is characteristic of the pathological activity. As soon as a band-pass filtered measurement signal exceeds a threshold determined in the calibration procedure, it is transmitted via the control unit 4 the next control pulse to the stimulator unit 8th passing over the magnetic coil 2 Generates or passes on stimuli. The goal here is not simply to suppress the firing of the neurons as with the standard continuous stimulation. Instead, only the morbidly increased synchronization of the Nerver cells should be remedied as needed. That is, the nerve cell groups in the target area are uncorrelated, while they are still active, so form action potentials. This is to bring the affected nerve cells closer to their physiological - ie uncorrelated firing - state, rather than simply that their activity is completely suppressed. For this purpose, several different synchronization-reduction methods based on the principle of "stochastic phase resetting" can be used. It is exploited here that a synchronized neuron population can be desynchronized by applying an electrical stimulus of the correct intensity and duration, provided that the stimulus is administered in a vulnerable phase of the abnormal rhythmic activity. These optimal stimulation parameters (intensity, duration and vulnerable phase) are determined during the calibration procedure, for example by systematic variation of these parameters and comparison with the stimulation success (eg attenuation of the amplitude of the band-pass filtered feedback signal). In case of using the telemetry device 11 - 13 the calibration can be improved by using the above-mentioned frequency-dependent phase resetting curves. Single-pulse stimulation is only efficient if the stimulus is applied at or close enough to the vulnerable phase of the activity to be stimulated. Alternatively, complex forms of stimulation can be used. These consisted of a resetting (controlling the dynamics of the neuron subpopulation to be stimulated, for example restarting). The advantage of these more complex procedures is that the complex forms of stimulation, regardless of the dynamic state of the neuron population to be stimulated, cause a reduction in synchronization.

Im Falle der Verwendung von Einzelreizen muss Steuereinheit 4 bei Überschreiten des durch die Eichung ermittelten Schwellenwerts mittels durch die Elektronik (Steuereinheit 4) realisierten Standard-Prädiktionsalgorithmen das zeitliche Auftreten der vulnerablen Phase vorausberechnen, um diese präzise genug zu treffen. Im Falle der Verwendung von komplexen Reizen muss Steuereinheit 4 bei Überschreiten des durch die Eichung ermittelten Schwellenwerts lediglich einen neuen komplexen Reiz derselben Art hervorrufen.In the case of the use of individual stimuli must control unit 4 when the threshold value determined by the calibration is exceeded by means of the electronics (control unit 4 ) standard prediction algorithms predict the temporal occurrence of the vulnerable phase to make it precise enough. In the case of the use of complex stimuli must control unit 4 if the threshold value established by the calibration is exceeded, it will only give rise to a new complex stimulus of the same kind.

Einfache Reize sind beispielsweise

a) Einzelpuls-Stimulationen.

Simple stimuli are for example

a) single-pulse stimulations.

Komplexe Reize sind beispielsweise

b) Doppelpuls-Stimulation,
c) stochastische Mehrkanalstimulation

Complex stimuli are for example

b) double pulse stimulation,
c) stochastic multichannel stimulation

Ihn einer bevorzugten Ausführungsform ist die Vorrichtung mit Mitteln zur kabellosen Übertragung von Daten, wie beispielsweise der Meßsignale und Stimulations-Steuersignale ausgestattet, damit eine Datenübertragung vom Patienten zu einem externen Empfänger zum Beispiel zum Zweck der Therapieüberwachung und -optimierung stattfinden kann. Auf diese Weise kann frühzeitig erkannt werden, ob die verwendeten Stimulationsparameter nicht mehr optimal sind. Zusätzlich kann durch eine kabellose Übertragung von Daten auf eine Referenz-Datenbank zurückgegriffen werden und frühzeitig auf typische Veränderungen der Reizbarkeit im Zielgewebe reagiert werden.In a preferred embodiment, the apparatus is provided with means for wireless transmission of data, such as the measurement signals and pacing control signals, to allow data transfer from the patient to an external receiver, for example, for the purpose of monitoring and optimizing therapy. In this way it can be recognized early on whether the stimulation parameters used are no longer optimal. In addition, a wireless data transfer to a reference database can be used and early responses to typical changes in irritability in the target tissue.

Claims

A device for reducing the synchronization of neuronal brain activity, comprising: - a means for stimulating brain regions comprising a quad coil ( 2 ) for excitation of four subpopulations by means of a magnetic field, - a sensor ( 3 ) for measuring a pathological feature, and - a control unit ( 4 ), which is designed such that it the four-coil ( 2 ) in stochastic Reduced multichannel excitation drives so that it stimulates the individual subpopulations successively successively with pulse trains, the pulse trains are temporally offset by a value T / 4 and T is the mean period of the rhythm to be desynchronized.

Apparatus according to claim 1, wherein the centers of the coils of the four-coil ( 2 ) essentially form the vertices of a square.

Device according to claim 1 or 2, wherein the four coils of the four-coil ( 2 ) are given by two in the form of an 8 guided coils.

Device according to one of the preceding claims, wherein the four-coil ( 2 ) forms a magnetic field strength of 1.1 to 2.3 Tesla.

Device according to one of the preceding claims, wherein the control unit ( 4 ) includes univariate and / or bivariate and / or multivariate data analysis.

Apparatus according to claim 5, wherein at least one of the univariate, bivariate and multivariate data analysis works with statistical physics methods.

Device according to claim 6, wherein the methods of statistical physics originate from the field of stochastic phase resetting.

A device for reducing the synchronization of neuronal brain activity, comprising: - a means for stimulating brain regions comprising a quad coil ( 2 ) for excitation of four subpopulations by means of a magnetic field, - a sensor ( 3 ) for measuring a pathological feature, and - a control unit ( 4 ), which is designed such that it the four-coil ( 2 ) so that it stimulates the individual subpopulations successively successively with pulse trains, wherein successive pulse trains are offset by a time interval and the time interval is the sum of a value T / 4 and a random value, where T is the mean period of desynchronizing Rhythm is.

The apparatus of claim 8, wherein the random value is a value (S x epsilon), Epsilon is a normally distributed random process with an expected value of 0 and a variance of 1, and S = 0.2.