DE10044420A1

DE10044420A1 - Wirkstoffträger zur anhaltenden Wirkstofffreisetzung und Verfahren zu dessen Herstellung

Info

Publication number: DE10044420A1
Application number: DE10044420A
Authority: DE
Inventors: Asako Matsushima; Masanori Nakasu; Makoto Otsuka
Original assignee: Asahi Kogaku Kogyo Co Ltd
Current assignee: Hoya Corp
Priority date: 1999-09-08
Filing date: 2000-09-08
Publication date: 2001-03-15
Also published as: US6719989B1; GB2356140B; GB0022086D0; JP4172883B2; GB2356140A; JP2001072577A

Abstract

Ein Wirkstoffträger (1) enthält einen Keramikverbundkörper, der aus mehreren miteinander verbundenen Keramikkörpern (3, 5) besteht, und in den Keramikverbundkörper imprägnierten Wirkstoffen. Ein Verfahren zum Herstellen des Wirkstoffträgers (1) enthält die Schritte: (i) Anfertigen von miteinander zu verbindenden Keramikkörpern (3, 5), die jeweils eine Bindefläche (35) haben, (ii) Anfertigen einer breiigen Masse (4), in der Primärteilchen einer Bindekeramik verteilt sind, (iii) Aufbringen der Masse auf die Bindefläche (35) mindestens eines Keramikkörpers (3), (iv) Sintern der Keramikkörper (3, 5), zwischen die die Masse (4) eingebracht worden ist, um die Keramikkörper (3, 5) miteinander zu verbinden und so einen Keramikverbundkörper herzustellen, und (v) Imprägnieren eines Wirkstoffs in den Keramikverbundkörper. Der Aufbau des Wirkstoffträgers (1) und das Herstellungsverfahren ermöglichen es, einen Wirkstoffträger (1) bereitzustellen, dessen Wirkstofffreisetzung gesteuert werden kann und besser an die Applikationsorte, den Typ des zu tragenden Wirkstoffs etc. angepaßt werden kann.

Description

Die Erfindung betrifft einen Wirkstoffträger zur anhaltenden Wirkstofffreisetzung, insbesondere einen für medizinische Zwecke einsetzbaren Wirkstoffträger.

Hydroxylapatit, das eine auf Kalziumphosphat basierende Keramik ist, hat eine ähnliche Struktur wie anorganische Komponenten des Knochens. Aus diesem Grunde hat Hydroxylapatit eine hervorragende Biokompatibilität und wird für unterschiedliche biokompatible Materialien eingesetzt, wie z. B. künstliche Zah nimplantate, Knochenersatzmaterialien, Zahnzemente und dergleichen.

In der klinischen Praxis wird Hydroxylapatit in Form von dichten Stücken, granula ren Stücken, porösen Stücken beliebiger Porosität etc. eingesetzt.

Als Beispiel für die klinische Anwendung von Hydroxylapatit sind auch Wirkstoff träger zur anhaltenden Wirkstofffreisetzung, auch als Depotwirkstoff- oder Depot präparatträger bezeichnet, zu nennen, die aus auf Kalziumphosphat basierender Keramik bestehen und einen Depotwirkstoff tragen. Diese Depotwirkstoffträger sind in der Lage, den Wirkstoff oder das Präparat über lange Zeit fortgesetzt in den Körper freizusetzen.

Der Einsatz eines solchen Depotwirkstoffträgers ermöglicht es, in einem lokalen Bereich des Körpers eine effektive Wirkstoffkonzentration aufrecht zu erhalten. Dies hat weniger Nebenwirkungen zur Folge verglichen mit der systemischen Wirkstoffverabreichung, z. B. der oralen und der parenteralen Verabreichung. Behandlungen unter Anwendung solcher Depotwirkstoffträger gelten deshalb als äußerst wirkungsvolle therapeutische Verfahren.

Die ebenen beschriebenen herkömmlichen Depotwirkstoffträger haben jedoch folgende Nachteile.

Ein dichter Depotwirkstoffträger hat zwar eine Festigkeit, die für ein Implantatma terial oder dergleichen ausreicht, ist jedoch nicht in der Lage, eine ausreichende Menge an Wirkstoff zu tragen und diese adäquat freizusetzen.

Dagegen kann ein poröser Depotwirkstoffträger den Wirkstoff geeignet tragen und freisetzen, hat aber den Nachteil, daß er im anfänglichen Freisetzungsstadi um schnell eine große Menge an Wirkstoff freisetzt. Eine zeitlich ausgedehnte Freisetzung des Wirkstoffs mit konstanten Freisetzungsraten ist deshalb nur schwer erreichbar.

Ein weiterer Nachteil eines porösen Depotwirkstoffträgers besteht darin, daß er nur schwer mit einer Festigkeit ausgestattet werden kann, die für ein Implantat material erforderlich ist.

Aufgabe der Erfindung ist es, einen Depotwirkstoffträger anzugeben, dessen Wirkstofffreisetzungseigenschaften gesteuert werden können und der ein verbes serte Wirkstofffreisetzungsverhalten im Hinblick auf Applikationsort, zu tragendem Wirkstofftyp etc. ermöglicht.

Weiterhin ist es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Depotwirkstoffträgers anzugeben.

Die Erfindung löst diese Aufgabe durch den Wirkstoffträger mit den Merkmalen des Anspruchs 1 bzw. das Verfahren mit den Merkmalen des Anspruchs 13.

Die Erfindung stellt einen Depotwirkstoffträger bereit, dessen Wirkstofffreiset zungseigenschaften gesteuert werden können und für ein besseres Wirkstofffrei setzungsverhalten im Hinblick auf Applikationsort, Typ der zu tragenden Wirk stoffe etc. sorgt.

Vorteilhafte Weiterbildungen der Erfindung sind Gegenstand der jeweiligen Un teransprüche.

Die Erfindung wird im folgenden an Hand der Figuren näher erläutert. Darin zeigen:

Fig. 1 ein mit Wirkstoffen versehenes Wirbel-Distanzstück als erstes Ausführungsbeispiel des Depotwirkstoffträgers in perspektivischer Darstellung,

Fig. 2 eine perspektivische Darstellung von nach dem erfindungsgemäßen Verfahren miteinander zu verbindenden Keramikkörpern in einem Zustand, in dem eine breiige Masse auf die Bindefläche einer der Keramikkörper aufgebracht ist,

Fig. 3 einer perspektivische Darstellung des Zustandes, in dem die Kera mikkörper nach Fig. 2 aufeinanderliegen,

Fig. 4 einen Graphen zur Darstellung der Ergebnisse eines Tests, der an Beispielen des Depotwirkstoffträgers durchgeführt wurde, um des sen Fähigkeit zur anhaltenden Wirkstofffreisetzung zu testen,

Fig. 5 die Darstellung eines Zustandes, in dem die Depotwirkstoffträger in einen Halswirbel implantiert und dort fixiert sind, in der Vorderan sicht,

Fig. 6 die in den Halswirbel implantierten und dort fixierten Depotwirkstoff träger in der Seitenansicht,

Fig. 7 ein zweites Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Depotwirk stoffträgers in perspektivischer Darstellung,

Fig. 8 eine perspektivische Darstellung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren miteinander zu verbindender Keramikkörper in einem Zu stand, in dem eine breiige Masse auf die Bindefläche eines der Ke ramikkörper aufgebracht ist, und

Fig. 9 eine perspektivische Darstellung des Zustandes, in dem die Kera mikkörper nach Fig. 8 übereinanderliegen.

Im folgenden werden ein Depotwirkstoffträger und ein für diesen eingesetzter Keramikverbundkörper nach der Erfindung unter Bezugnahme auf die eben genannten Figuren erläutert.

Die Beschreibung erfolgt für den Fall, daß der erfindungsgemäße Depotwirkstoff träger als Keramikverbundkörper ausgestaltet ist, in den Wirkstoffe imprägniert sind.

Bei dem Depotwirkstoffträger nach der Erfindung werden die Wirkstoffe von einem Keramikverbundkörper getragen, den man durch Miteinanderverbinden mehrerer Keramikkörper erhält. Der mit den Wirkstoffen versehene Keramikver bundkörper bildet also den Depotwirkstoffträger nach der Erfindung.

Mit dem erfindungsgemäßen Depotwirkstoffträger ist es möglich, die Raten der Wirkstofffreisetzung geeignet zu steuern. Außerdem ermöglicht die Erfindung die Bereitstellung eines Depotwirkstoffträgers, der für den gegebenen Applikationsort sowohl die geeignete Festigkeit als auch die geeignete Gewebsfreundlichkeit hat.

In diesem Zusammenhang besteht der Keramikverbundkörper vorzugsweise aus miteinander verbundenen Keramikkörpern, die unterschiedliche Porosität haben. Indem die Keramikkörper mit ihren unterschiedlichen Porositäten auf diese Weise miteinander verbunden werden, erhält man einen Depotwirkstoffträger, der als einstückige Einheit vorliegt und die gewünschten Fähigkeiten hinsichtlich Wirk stoffzurückhaltung, die gewünschten Fähigkeiten hinsichtlich fortgesetzter Wirk stofffreisetzung sowie die gewünschten physikalischen Eigenschaften hat. So kann man mit der Erfindung einen Depotwirkstoffträger erhalten, der aus mehre ren Teilen besteht, die unterschiedliche Eigenschaften wie z. B. unterschiedliche Fähigkeiten zur Wirkstoffzurückhaltung, d. h. Wirkstoffspeicherung, unterschiedli che Fähigkeiten zur fortgesetzten Wirkstofffreisetzung und unterschiedliche physikalische Eigenschaften haben. Außerdem ermöglicht es die Erfindung, die Eigenschaften, d. h. die Funktion des Depotwirkstoffträgers zu steuern.

Wird beispielsweise der für den Depotwirkstoffträger bestimmte Keramikverbund körper in der Weise gefertigt, daß ein Keramikkörper geringer Porosität, der die Fähigkeit einer erhöhten Wirkstoffzurückhaltung, d. h. Wirkstoffspeicherung hat, derart mit einem Keramikkörper hoher Porosität verbunden ist, daß er letzteren umgibt, so kann die Wirkstofffreisetzungsrate verringert und damit die Wirkstoff freisetzungszeit verlängert werden.

Wird der Keramikverbundkörper so ausgebildet, daß ein Keramikkörper geringer Porosität mit einem Teil eines Keramikkörpers hoher Porosität verbunden ist, so erhält man einen Depotwirkstoffträger, in dem die Keramikkörper unterschiedliche Fähigkeiten zur Wirkstofffreisetzung haben. Insbesondere ermöglicht ein derart gefertigter Depotwirkstoffträger eine mit vergleichsweise hoher Rate erfolgende Wirkstofffreisetzung durch die exponierten Teile des Keramikkörpers hoher Poro sität. Dagegen wird der Wirkstoff aus den exponierten Teilen des Keramikkörpers geringer Porosität mit vergleichsweise geringer Rate freigesetzt.

Ist der Depotwirkstoffträger so gestaltet, daß jeder seiner Keramikkörper einen Wirkstoff unterschiedlicher Konzentration hat, so ist es möglich, den Wirkstoff mit seinen unterschiedlichen Konzentrationen aufeinanderfolgend freizusetzen.

In diesem Fall sind die Teile hoher Porosität vorzugsweise in Bereichen des Keramikverbundträgers angeordnet, die sich im implantierten Zustand in Kontakt mit den Knochen oder dem Gewebe befinden, wodurch der Zusammenhalt mit Knochen und Gewebe gefördert werden kann. Andererseits sind die Teile gerin ger Porosität vorzugsweise in den Bereichen des Keramikverbundkörpers ange ordnet, die dazu dienen, die Form des für den Keramikverbundkörpers bestimm ten Implantierraums aufrecht zu erhalten, oder die an den Implantierraum angren zenden Knochen zu halten.

Zur Herstellung der miteinander zu verbindenden Keramikkörper können ver schiedene Verfahren eingesetzt werden. Beispielsweise kann ein dichter Kera mikkörper (Keramikkörper mit geringer Porosität) folgendermaßen hergestellt werden. Als Startmaterial wird zunächst ein Keramikpulver nach einem Naß- oder einem Trockenverfahren zubereitet. Anschließend wird das Keramikpulver mit einer Formpresse, einer Gummipresse oder dergleichen so unter Druck gesetzt, daß sich ein verdichteter Körper vorgegebener Form bildet. Der so verdichtete Körper wird dann bei einer vorbestimmten Temperatur gesintert, um einen dichten Keramikkörper zu erhalten.

Andererseits kann ein poröser Keramikkörper, d. h. ein Körper mit hoher Porosität, beispielsweise folgendermaßen hergestellt werden. Das als Startmaterial dienen de Keramikpulver wird zunächst nach einem Naß- oder einem Trockenverfahren zubereitet. Anschließend wird dem Keramikpulver Wasser, ein Treibmittel und dergleichen beigemischt und dann die gemischte Lösung, die die eben genannten Zutaten enthält, gerührt. Die gerührte Mischung wird dann z. B. bei etwa 80°C getrocknet, um so einen getrockneten Körper vorgegebener Form auszubilden. Den porösen Keramikkörper erhält man dann, indem der getrocknete Körper bei einer vorbestimmten Temperatur gesintert wird. Beispielhaft können die oben genannten Treibmittel organische Substanzen enthalten, die thermisch zersetzbar sind, wie z. B. Hydrogenperoxid, Methylzellulose etc.

Die Porosität des Keramikkörpers kann eingestellt werden, indem die Menge des beizumischenden Treibmittels, die Viskosität, d. h. das Verhältnis von Pulver zu Flüssigkeit, der Mischung, die das Treibmittel und das als Startmaterial dienende Keramikpulver enthält, die Rührbedingungen der gemischten Lösung, die Sinter bedingungen etc. variiert werden.

Die Porosität des Keramikkörpers ist nicht auf einen bestimmten Wert beschränkt. Sie kann je nach beabsichtigter Applikation des Keramikverbundkörpers geeignet eingestellt werden. Mindestens einer der miteinander zu verbindenden Keramik körper sollte eine Porosität von 5 bis 90%, vorzugsweise 10 bis 70%, besser 15 bis 60% haben.

Ist die Porosität des Keramikkörpers kleiner als 5%, so ist es für den Keramikver bundkörper unmöglich, den Wirkstoff in geeigneter Weise zurückzuhalten, d. h. zu speichern. Ist andererseits die Porosität des Keramikkörpers größer als 90%, so wird die Wirkstofffreisetzungsrate des Depotwirkstoffträgers, d. h. des mit dem Wirkstoff versehenen Keramikverbundkörpers, exzessiv hoch, so daß die Zeit für die Freisetzung des Wirkstoffs nicht ausgedehnt werden kann. Übersteigt die Porosität des Keramikkörpers 90%, so ist ferner die Festigkeit des Depotwirk stoffträgers herabgesetzt, so daß er seine funktionellen Eigenschaften nicht in ausreichendem Maße aufrecht erhalten kann. Liegt dagegen die Porosität in dem vorstehend genannten Bereich, so erhält man einen Keramikverbundkörper, der insbesondere für Knochenersatzmaterialien geeignet ist.

Vorteilhaft wird der Keramikverbundkörper gefertigt, indem Keramikkörper, die verschiedene Porendurchmesser, d. h. Porengrößen haben, miteinander verbun den werden. In diesem Fall hat der Keramikkörper mit dem größeren Poren durchmesser eine erhöhte Wirkstofffreisetzungsrate. Der Keramikkörper mit dem kleineren Porendurchmesser hat entsprechend eine verringerte Wirkstofffreiset zungsrate. In dem man die Keramikkörper mit ihren verschiedenen Porendurch messern miteinander kombiniert, kann die Wirkstofffreisetzungsrate des Depot wirkstoffträgers insgesamt auf eine gewünschte Freisetzungsrate eingestellt werden. Die Wirkstofffreisetzungsfähigkeit des Depotwirkstoffträgers kann so auf einfache Weise gesteuert werden.

Obgleich die Porendurchmesser der miteinander zu verbindenden Keramikkörper nicht auf einen bestimmten Wert beschränkt sind, wird ein Bereich von 100 bis 500 µm und insbesondere ein Bereich von 200 bis 400 µm bevorzugt. Ist der Porendurchmesser kleiner als 100 µm, so ist die Wirkstoffimprägnierung nur schwer zu erreichen, wodurch es für den Keramikverbundkörper unmöglich wird, den Wirkstoff in geeigneter Weise zurückzuhalten. Übersteigt dagegen der Po rendurchmesser 500 µm, so wird die Wirkstofffreisetzungsrate exzessiv hoch, wodurch es unmöglich wird, die Zeit für die Freisetzung des Wirkstoffs auszudeh nen. In diesem Fall ist darüber hinaus die Festigkeit des Keramikverbundkörpers herabgesetzt, wodurch es schwierig oder sogar unmöglich wird, einen Depotwirk stoffträger ausreichender Festigkeit zu erhalten.

Unter diesem Gesichtspunkt ist es von Vorteil, wenn die Poren des Keramikkör pers dreidimensional miteinander in Verbindung stehende Poren mit Kapillaren sind. Mit dem Begriff "dreidimensional in Verbindung stehende Poren" ist im folgenden eine spezielle Porenstruktur gemeint, die aus Poren und Kapillaren besteht, und in der die Poren über die Kapillaren wechselseitig miteinander in Verbindung stehen. Die Kapillaren werden dabei von den Lücken zwischen den Teilchen des keramischen Pulvers gebildet.

Da die Keramikkörper die eben erläuterten, dreidimensional miteinander in Ver bindung stehenden Poren haben, enthält auch der aus diesen Keramikkörpern bestehende Keramikverbundkörper dreidimensional miteinander in Verbindung stehende Poren. Diese Poren sind in der Weise mit Kapillaren versehen, wie dies oben erläutert wurde. Durch die Kapillarwirkung dieser Kapillaren ist die Fähigkeit des Keramikverbundkörpers zur Wirkstoffspeicherung verbessert. Es kann so ein Depotwirkstoffträger bereitgestellt werden, der über eine lange Zeit anhaltend einen Wirkstoff freisetzt.

Außerdem können Körperflüssigkeiten wie Blut und dergleichen glatt durch die dreidimensional miteinander in Verbindung stehenden Poren fließen, wodurch es für neue Körperzellen leichter ist, sich um den Depotwirkstoffträger herum auszu bilden. Der Depotwirkstoffträger nach der Erfindung hat deshalb eine exzellente Knochengewebsfreundlichkeit. Zusätzlich zu den eben erläuterten Eigenschaften besitzt er eine ausreichende Festigkeit, wie sie für ein Knochenersatzmaterial erforderlich ist.

Die Kapillaren mindestens eines Keramikkörpers sollten einen Durchmesser von etwa 0,1 bis 20 µm, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 10 µm haben. Ist der Durch messer der Kapillaren kleiner als 0,1 µm, so wird es unmöglich, die Menge des von dem Keramikverbundkörper zurückgehaltenen Wirkstoffs zu erhöhen. Außer dem würde es für den Depotwirkstoffträger unmöglich werden, den Wirkstoff in gleichmäßiger Weise freizusetzen. Ist dagegen der Durchmesser der Kapillaren größer als 20 µm, so ist es unmöglich, die Zeit für die Freisetzung des Wirkstoffs auszudehnen. Außerdem besteht die Gefahr, daß die Festigkeit des Depotwirk stoffträgers herabgesetzt ist.

Um einen Keramikkörper mit den eben erläuterten Kapillaren zu erhalten, sollten sphärische Keramikpulver verwendet werden, die mit einem Trockner, z. B. einem Sprühtrockner oder dergleichen zubereitet werden.

Die miteinander zu verbindenden Keramikkörper können unterschiedliche Zu sammensetzungen haben. Vorzugsweise haben sie jedoch identische Zusam mensetzungen. Haben die miteinander zu verbindenden Keramikkörper unter schiedliche Zusammensetzungen, so können während des Sinterns Bindungsde fekte auftreten. Außerdem haben die Keramikkörper dann deutlich unterschiedli che thermische Schwindungskoeffizienten.

Die Materialien, aus denen die Keramikkörper bestehen, unterliegen keiner Be schränkung. Vorzugsweise sollten als Materialien, aus denen die Keramikkörper bestehen, keramische Materialien verwendet werden, die über "Bioaffinität" und "Biosicherheit" verfügen. Es können also verschiedene Keramikmaterialien einge setzt werden, die über Biokompatibilität verfügen.

Beispiele für Keramikmaterialien, die als solch biokompatible Materialien einge setzt werden können, sind Tonerde (Aluminiumoxid), Zirkonerde (Zirkoniumoxid), auf Kalziumphosphat basierende Verbindungen etc. Vorzugsweise werden als biokompatible Materialien auf Kalziumphosphat basierende Verbindungen ver wendet, da diese im lebenden Körper für lange Zeit stabil bleiben und deshalb als biokompatible Materialien besonders geeignet sind.

Beispiele für auf Kalziumphosphat basierende Verbindungen sind Hydroxylapatit (Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂), TCP (Ca₃(PO₄)₂), Ca₂P₂O₇, Ca(PO₃)₂, Ca₁₀(PO₄)₆F₂, Ca₁₀(PO₄)₆Cl₂, DCPD (CaHPO₄ . 2H₂O) und Ca₄O(PO₄)₂. Diese Verbindungen können einzeln oder als Mischungen von zwei oder mehreren Verbindungen verwendet werden.

Das Ca/P-Verhältnis einer solchen auf Kalziumphosphat basierenden Verbindung beträgt vorzugsweise 1,0 bis 2,0. Eine auf Kalziumphosphat basierende Verbin dung, deren Ca/P-Verhältnis in diesem Bereich liegt, hat exzellente Biostabilität und Biokompatibilität und ist deshalb als biokompatibles Material besonders geeignet. Wird ein Keramikkörper aus einer Mischung gefertigt, die verschiedene Arten auf Kalziumphosphat basierender Verbindungen enthält, so sollte das Ca/P- Verhältnis der Mischung vorzugsweise in dem vorstehend genannten Bereich liegen.

Unter den auf Kalziumphosphat basierenden Verbindungen ist Hydroxylapatit besonders gut für biokompatible Materialien wie künstliche Knochen, künstliche Zahnimplantate und dergleichen geeignet, da die Struktur von Hydroxylapatit ähnlich der von Knochen- oder Zahngewebe ist. Deshalb sollte Hydroxylapatit als Material für den Keramikverbundkörper eingesetzt werden, aus dem der Depot wirkstoffträger nach der Erfindung besteht.

Der in vorstehend erläuterter Weise gefertigte Keramikverbundkörper sollte vorzugsweise als Knochenersatzmaterial eingesetzt werden, wie es ein Wirbel- Distanzstück darstellt. Werden als den Keramikverbundkörper bildende Materiali en biokompatible Materialien wie Hydroxylapatit verwendet, so erhält man einen Keramikverbundkörper, der zusätzlich zu seiner Fähigkeit zur Wirkstoffzurück haltung eine vorteilhafte Gewebsfreundlichkeit hat.

Die Substanzen, die von dem erfindungsgemäßen Depotwirkstoffträger zu tragen sind, sind nicht auf Arzneimittel beschränkt. Beispielsweise können solche Sub stanzen neben biologisch aktiven Substanzen wie medizinischen Wirkstoffen, Insektiziden, Fungiziden, Abschreckmitteln, Bakteriziden, Nährstoffen und der gleichen auch aromatische Substanzen, Konservierungsmittel und dergleichen sein. Unter den eben genannten Substanzen bilden die biologisch aktiven Sub stanzen einschließlich der Arzneimittel besonders bevorzugte Substanzen, die von dem Depotwirkstoffträger nach der Erfindung getragen werden.

Wird der erfindungsgemäße Depotwirkstoffträger dazu verwendet, biologisch aktive Substanzen wie z. B. medizinische Wirkstoffe zu verabreichen, so erhält man im Blut einen deutlich stabileren Pegel der Wirkstoffkonzentration und kann diesen Zustand für eine längere Zeit aufrecht erhalten, als dies bei oraler oder parenteraler Verabreichung der Fall ist. Auf diese Weise können schwerwiegende Nebenwirkungen, die von dem Wirkstoff verursacht werden, vermieden werden.

Beispiele für medizinische Wirkstoffe, die in dem Depotwirkstoffträger verwendet werden können, sind knochen-morphogenetisches Protein, kurz BMP, Antibiotika, entzündungshemmende Mittel, Antitumormittel und dergleichen.

Im folgenden wird das Verfahren zur Herstellung des Keramikverbundkörpers beschrieben, der für den erfindungsgemäßen Depotwirkstoffträger verwendet wird.

Fig. 1 zeigt einen erfindungsgemäßen Depotwirkstoffträger in perspektivischer Darstellung. Dieser Depotwirkstoffträger bildet ein Wirbel-Distanzstück. Fig. 2 zeigt in perspektivischer Darstellung die Keramikkörper, die gemäß dem erfin dungsgemäßen Verfahren miteinander zu verbinden sind. Dabei ist in Fig. 2 ein Zustand dargestellt, in dem eine breiige Masse auf die Bindefläche eines der Keramikkörper aufgebracht ist. Fig. 3 zeigt in perspektivischer Darstellung den Zustand, in dem die Keramikkörper nach Fig. 2 aufeinanderliegen.

Wie den Figuren zu entnehmen ist, enthält das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung des für den Depotwirkstoffträger verwendeten Keramikverbundkör pers folgende Schritte:

a) Zunächst werden die miteinander zu verbindenden Keramikkörper angefertigt. Weiterhin wird eine breiige Masse (Dispersion) zubereitet, in der Primärteilchen einer Bindekeramik dispers verteilt sind.
b) Die Masse wird auf die Bindefläche mindestens eines der miteinander zu verbindenden Keramikkörper aufgebracht.
c) Dann werden die Keramikkörper, zwischen welche die Masse eingebracht worden ist, gesintert, um sie miteinander zu verbinden und so einen Keramikver bundkörper zu erhalten.

Die Einzelheiten des Verfahrens zur Herstellung des für den Depotwirkstoffträger 1 bestimmten Keramikverbundkörpers werden im folgenden im Detail beschrie ben.

Eine breiige Masse 4, die Primärteilchen einer Bindekeramik in disperser Form enthält, wird zwischen die beiden Keramikkörper 3 und 5 auf die Bindefläche 35 aufgebracht, wie in Fig. 2 gezeigt ist. Die Keramikkörper werden fest miteinander verbunden, indem der Verbundkörper in dem in Fig. 3 gezeigten Zustand gesin tert wird, wodurch man einen einstückigen Keramikverbundkörper erhält.

Ist in diesem Fall mindestens einer der miteinander zu verbindenden Keramikkör per porös, so tritt die in der breiigen Masse vorhandene Bindekeramik in die Poren des porösen Keramikkörpers ein. Auf diese Weise kann die Kontaktfläche zwischen dem einen und dem anderen Keramikkörper vergrößert werden, da die an der Bindefläche des Keramikkörpers angeordneten Poren mit der Bindekera mik gefüllt werden. Außerdem wird es möglich, die Keramikkörper so miteinander zu verbinden, daß ein Verankerungseffekt auftritt. Die Bindestärke zwischen den Keramikkörpern wird so weiter erhöht.

Werden die Keramikkörper, zwischen denen sich die breiige Masse befindet, gesintert, so reagieren die Primärteilchen der in der Masse vorhandenen Bindeke ramik mit benachbarten Teilchen und erwachsen zu größeren Teilchen. Das sich wiederholende Teilchenwachstum ermöglicht es, daß die Keramikkörper mitein ander verbunden werden. Da die gesinterte Bindekeramik dieselbe Festigkeit wie die Keramikkörper hat, erhält man einen Keramikverbundkörper einheitlicher Festigkeit. Bei einem solchen Keramikverbundkörper wird vermieden, daß die Festigkeit an der Bindefläche zwischen den beiden Keramikkörpern verringert ist.

Das in der breiigen Masse enthaltene disperse Medium ist vorzugsweise ein anorganisches, disperses Medium, wie Wasser. Die Masse enthält deshalb keine wasserlöslichen Polymere wie die ansonsten weitläufig als Bindematerialien eingesetzten Bindemittel. Auf diese Weise erhält man Keramikverbundkörper, die keine organischen Komponenten enthalten. Der für den Depotwirkstoffträger bestimmte Keramikverbundkörper enthält also keinerlei organische Komponenten, so daß die Gefahr beseitigt ist, daß sich organische Komponenten in den leben den Körper herauslösen, wenn der Depotwirkstoffträger im lebenden Körper verwendet wird. Der Depotwirkstoffträger nach der Erfindung hat deshalb eine exzellente Biosicherheit.

Da, wie vorstehend erläutert, die Masse keinerlei hochviskose Substanzen wie wasserlösliche Polymere enthält, kann die Bindekeramik in der Masse gleichmä ßig und einfach verteilt werden. Damit läßt sich die während der Fertigung des Depotwirkstoffträgers verwendete Masse ausgezeichnet verarbeiten und handha ben.

Wird als Bindekeramik eine auf Kalziumphosphat basierende Keramik verwendet, so kann man die Masse 4, in der die Primärteilchen der Bindekeramik dispers verteilt sind, beispielsweise nach einem bekannten Naßverfahren erhalten, indem eine wässrige Lösung einer Phosphorsäure in Form eines Tröpfchens einer breiigen Kalziumhydroxid-Masse beigemischt wird.

Die Bindekeramik sollte vorzugsweise aus demselben Keramikmaterial bestehen, wie derjenige Keramikkörper, auf den die Bindekeramik aufgebracht wird.

Wird die in der Masse vorhandene Bindekeramik, die aus demselben Material besteht wie der Keramikkörper, verwendet, um die Keramikkörper miteinander zu verbinden, so bildet sich zwischen der Masse und dem einen Keramikkörper keine Grenzfläche aus, so daß die Bindungsstärke der Keramikkörper gesteigert und so verbessert werden kann. In diesem Zusammenhang ist darauf hinzuwei sen, daß natürlich auch beide Keramikkörper aus demselben Material wie die in der Masse vorhandene Bindekeramik gefertigt werden können.

In diesem Fall besteht das für die Bindekeramik verwendete Keramikmaterial, aus denselben Gründen wie vorstehend für die Keramikkörper erläutert, aus einer auf Kalziumphosphat basierenden Verbindung, die vorzugsweise ein Ca/P-Verhältnis von 1,0 bis 2,0 hat. Besonders vorteilhaft ist es, Hydroxylapatit zu verwenden.

Obgleich der Gehalt an Bindekeramik in der breiigen Masse nicht auf einen bestimmten Wert eingeschränkt ist, ist ein Gehalt von 0,1 bis 20 Vol.-% zu bevor zugen. Liegt der Gehalt an Bindekeramik unter 0,1 Vol.-%, so besteht die Gefahr, daß die Bindekeramik ihre gewünschte Wirkung nicht entfaltet und die Bindestär ke herabgesetzt wird. Übersteigt dagegen der Gehalt an Bindekeramik 20 Vol.-%, so verringert sich die Fließfähigkeit der Masse, wodurch sich diese schlechter handhaben und verarbeiten läßt.

Vorzugsweise haben die Primärteilchen der Bindekeramik eine mittlere Korngröße von 0,05 bis 0,5 µm, besser zwischen 0,1 bis 0,3 µm. Ist die mittlere Korngröße der Bindekeramik kleiner als 0,05 µm, so kann möglicherweise die gewünschte Bindewirkung nicht erreicht werden. Übersteigt dagegen die mittlere Korngröße 0,5 µm, so ist es nicht immer möglich, die Dichte der Bindekeramik in der Masse gleichmäßig zu halten. So besteht die Gefahr eines ungleichmäßigen Sintervor gangs und einer Streuung in der Bindungsstärke.

Es bestehen keine Beschränkungen für das Verfahren, mit dem die vorstehend genannte breiige Masse auf die Bindefläche aufgebracht wird. Das Aufbringen der Masse kann nach folgenden Verfahren erfolgen:

a) Nach einem Verfahren, in dem die Masse lediglich auf die Bindefläche aufge bracht wird.
b) Nach einem Verfahren, in dem die Masse in die Bindefläche imprägniert wird.
c) Nach einem Verfahren, in dem die Masse gegen die Bindefläche gesprüht wird.
d) Nach einem Verfahren, in dem die Masse auf die Bindefläche getropft wird.

Weiterhin kann ein Verfahren zum Einsatz kommen, in dem die Bindeflächen der Keramikkörper in die Masse eingetaucht werden. Auch kann die Masse durch eine beliebige Kombination der vorstehend genannten Verfahren auf die Binde flächen aufgebracht werden.

Nachdem die Masse zwischen die Keramikkörper gebracht ist, können die beiden Keramikkörper, falls dies erforderlich ist, so zusammengedrückt werden, daß sich die Masse gleichmäßig über die Bindeflächen der Keramikkörper verteilt.

Verfahren, die in dem Verfahren zur Herstellung des für den Depotwirkstoffträger bestimmten Keramikverbundkörpers eingesetzt werden, können druckfreie Sinter verfahren wie Normaldruck-Sintern, Heißplasma-Sintern, Mikrowellen-Sintern und dergleichen, aber auch Druck-Sinterverfahren wie Heißpressen, kurz HP, Fun kenplasma-Sintern, kurz SPS, heißisostatisches Pressen, kurz HIP etc. sein. Unter diesen Verfahren sind vorzugsweise die druckfreien Sinterverfahren zur Fertigung des Keramikverbundkörpers einzusetzen.

Die eben genannten Druck-Sinterverfahren haben den Vorteil, daß mit ihnen Keramikverbundkörper mit komplexen Formgestaltungen hergestellten werden können. Dieses Sinterverfahren ist also im Hinblick auf die Formgestaltung sehr vielseitig.

Andererseits hat das druckfreie Sinterverfahren gegenüber dem Druck- Sinterverfahren den Vorteil, daß die Sinterausrüstung und der Sinterprozeß einfacher sind, so daß die Herstellungseffizienz verbessert werden kann.

Die Sintertemperatur wird in Abhängigkeit des eingesetzten Sinterverfahrens oder der die Keramikkörper bildenden Materialien entsprechend eingestellt. Vorzugs weise wird die Sintertemperatur auf einen Bereich zwischen 900 und 1300°, noch besser auf einen Bereich zwischen 1000 und 1200°C eingestellt. Ist die Sinter temperatur kleiner als 900°C, so ist manchmal infolge eines unvollständigen Sintervorgangs die Bindungsstärke nicht ausreichend. Übersteigt dagegen die Sintertemperatur 1300°C, so besteht die Gefahr, daß diese eine Zersetzung in der Bindekeramik und den die Keramikkörper bildenden Keramikmaterialien verursacht, so daß ein Keramikverbundkörper exzellenter Qualität nicht herstell bar ist.

Vorstehend wurde ein Verfahren zur Herstellung von Keramikverbundkörpern beschrieben. In diesem Zusammenhang ist darauf hinzuweisen, daß bei der vorliegenden Erfindung ein Keramikverbundkörper dadurch hergestellt werden kann, daß die breiige Masse zwischen die Keramikkörper gebracht wird und dann die Keramikkörper gemeinsam mit der Masse gesintert werden, um die genannten Komponenten miteinander zu verbinden. Ferner kann ein Keramikverbundkörper auch gefertigt werden, indem die Masse zwischen die ungesinterten Keramikkör per gebracht wird und dann die Keramikkörper gemeinsam mit der Masse gesin tert werden, um die eben genannten Komponenten miteinander zu verbinden.

Um einen Depotwirkstoffträger zu erhalten, wird im nächsten Schritt ein Wirkstoff in den Keramikverbundkörper imprägniert (eingebracht, getränkt), der in vorste hend erläuterter Weise angefertigt worden ist.

Verfahren zum Imprägnieren eines flüssigen Wirkstoffes in den Keramikverbund körper können sein:

a) Ein Verfahren, in dem der Keramikverbundkörper in einen flüssiges Wirkstoff getaucht wird.
b) Ein Verfahren, in dem ein Wirkstoff mit einem Verdünnungsmittel verdünnt wird und der Keramikverbundträger dann in die verdünnte Wirkstofflösung einge taucht wird.
c) Ein Verfahren, in dem der Keramikverbundkörper in eine Wirkstofflösung eingetaucht wird und dann der Wirkstoff unter verringertem Druck imprägniert wird.
d) Ein Verfahren, in dem der Keramikverbundkörper in eine Wirkstofflösung eingetaucht wird und dann der Wirkstoff unter Verwendung eines Zentrifugalsepa rators oder dergleichen imprägniert wird.

Unter den vorstehend genannten Verfahren erlauben es die Verfahren (iii) und (iv), den Wirkstoff tief und sicher in den Keramikverbundkörper zu imprägnieren. Außerdem gewährleisten diese Verfahren eine maximal mögliche Menge an von dem Keramikverbundträger zurückzuhaltendem Wirkstoff.

Soll ein fester Wirkstoff von dem Keramikverbundkörper gespeichert werden, so muß der Wirkstoff zunächst in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder sus pendiert werden. Der verflüssigte Wirkstoff wird dann in den Keramikverbundkör per imprägniert, und zwar nach demselben Verfahren, das auch zum Imprägnie ren eines schon vorher flüssigen Wirkstoffs eingesetzt wird.

Der den verflüssigten Wirkstoff speichernde Keramikverbundkörper wird dann getrocknet, falls dies erforderlich ist. Zum Trocknen des mit dem verflüssigten Wirkstoff versehenen Keramikverbundkörpers kann ein Trockenverfahren wie z. B. Wärmetrocknen, Gefriertrocknen oder dergleichen angewendet werden. Das Wärmetrocknen sollte vorzugsweise so durchgeführt werden, daß der Keramik verbundkörper in einem Hochtemperaturtrockner (bei etwa 100°C oder darunter) erwärmt wird. Neigt der Wirkstoff dazu, sich unter Wärmeeinwirkung zu ver schlechtern oder zu zersetzen, so sollte der Keramikverbundkörper durch Ge friertrocknen getrocknet werden.

Vorstehend wurden unter Bezugnahme auf die in den Figuren dargestellten Ausführungsbeispiele der erfindungsgemäße Depotwirkstoffträger sowie das erfindungsgemäße Verfahren zu dessen Herstellung beschrieben. Die Erfindung ist jedoch auf die eben erläuterten Ausführungsbeispiele nicht beschränkt. Bei spielsweise kann der Depotwirkstoffträger beliebige Form haben und nach einem beliebigen Verfahren gefertigt werden.

Im folgenden werden spezielle Beispiele der Erfindung beschrieben.

1. Herstellung des Depotwirkstoffträgers (Beispiel 1)

Nach einem bekannten Naßverfahren wurde eine wässrige Lösung einer Phos phorsäure in Form eines Tröpfchens einer breiigen Kalziumhydroxid-Masse beigemischt, um eine Hydroxylapatit-Masse mit 10 Vol.-% Hydroxylapatit- Primärteilchen mit einem Ca/P-Verhältnis von 1,67 und einer mittleren Korngröße von 0,1 µm zu erhalten.

Die nach dem vorstehend erläuterten Naßverfahren erhaltene Hydroxylapatit- Masse wurde aufgesprüht und dann getrocknet, um das Hydroxylapatit in Form sphärischen Pulvers (Sekundärteilchen) zu erhalten. Nachdem dann das erhalte ne sphärische Pulver bei 700°C vorgesintert worden war, wurde es so zermahlen, daß eine kleine Menge an feinem Hydroxylapatit-Pulver in dem erhaltenen sphä rischen Pulver verbleibt, in dem die meisten Teilchen ihre sphärische Form be halten. (Indem ein solch feines Pulver enthalten ist, werden die Teilchen in einem Zustand gesintert, in dem das feine Pulver so zusammenhaftet, daß Abschnitte zwischen den Teilchen zur Verbesserung der Bindungsstärke in einem gesinter ten Kompaktstück beitragen.)

Anschließend wurde das zermahlene Hydroxylapatit-Pulver in einem vorbe stimmten Verhältnis einer wässrigen Lösung einer natürlichen makromolekularen Verbindung beigemischt, wie sie Methylzellulose oder dergleichen darstellt. Die gemischte Lösung wurde anschließend so lange gerührt, bis sie aufgeschäumt war. Dann wurde die aufgeschäumte Lösung bei etwa 80°C getrocknet, um so die ungesinterten Keramikkörper 3, 3', 5 und 5' zu erhalten, die in den Fig. 2 und 8 gezeigt sind.

Wie in den Fig. 2 und 8 dargestellt, wurden zwei Öffnungen 51 nahe der Mitte der oberen Fläche des Keramikkörpers ausgebildet. Diese Öffnungen 51 dienten dazu anzuzeigen, daß der Keramikkörper 5 (5') eine höhere Porosität als der Keramikkörper 3 (3') hatte.

Anschließend wurde eine geeignete Menge an breiiger Masse 4, die im Vorfeld zubereitet worden war, auf die Bindefläche 35 des Keramikkörpers 3 aufgebracht, wie in Fig. 2 gezeigt ist, und dann der Keramikkörper 5 daraufgelegt, wie in Fig. 3 dargestellt ist. Bei dem in Fig. 8 gezeigten Ausführungsbeispiel wurde die Masse 4 wie bei dem in Fig. 2 dargestellten Ausführungsbeispiel auf die Bindefläche 35 des Keramikkörpers 3' aufgebracht und dann der Keramikkörper 5' daraufgelegt, wie in Fig. 9 dargestellt ist.

Die Keramikkörper 3 und 5 wurden dann in dem in Fig. 3 gezeigten Zustand zwei Stunden lang bei einer Sintertemperatur von 1200°C nach einem Normaldruck- Sinterverfahren gesintert, um einen Keramikverbundkörper zu erhalten. Auf diese Weise wurden Keramikverbundkörper für ein als Depotwirkstoffträger dienendes Wirbel-Distanzstück mit verschiedenen Porositäten (Beispiele 4 bis 6) hergestellt. Jeder der Keramikverbundkörper hat die Form eines im wesentlichen rechtecki gen Parallelepipeds, wie in Fig. 1 gezeigt ist (Breite: 15 mm, maximale Länge: 20 mm, Höhe: 7 mm). Wie Fig. 1 weiter zeigt, hat jeder Keramikverbundkörper an seinen einander abgewandten Seitenflächen Eingriffsausnehmungen 33 (53). Diese Eingriffsausnehmungen ermöglichen die sichere Fixierung des Wirbel- Distanzstückes im Implantationsbereich. Die Eingriffsausnehmungen 33 (53) verhindern also, daß sich das Wirbel-Distanzstück aus dem Implantationsbereich löst.

Die Keramikkörper 3' und 5' wurden in dem in Fig. 9 dargestellten Zustand zwei Stunden lang bei einer Sintertemperatur von 1200°C nach einem Normaldruck- Sinterverfahren gesintert, um einen Keramikverbundkörper herzustellen. Auf diese Weise wurden Keramikverbundkörper für einen Depotwirkstoffträger mit unterschiedlichen Porositäten gefertigt (Beispiele 1 bis 3). Jeder der in den Bei spielen 1 bis 3 erhaltenen Keramikverbundkörper hatte etwa zylindrische Form, wie in Fig. 7 gezeigt ist (Durchmesser: 5 mm, Höhe: 4 mm).

Die Details der einzelnen Keramikverbundkörper der Beispiele 1 bis 6 sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.

Tabelle 1

Im nächsten Schritt wurde für jeden der Keramikverbundkörper nach den Bei spielen 1 bis 6 der Bereich nahe der Bindefläche visuell sowie mit einem Elektro nenmikroskop betrachtet. Diese Betrachtung ergab, daß der Keramikkörper 3 (3') und der Keramikkörper 5 (5') vollständig integriert waren, so daß die Bindefläche selbst mit dem Elektronenmikroskop nicht zu sehen war.

Außerdem wurde bestätigt, daß in jedem der Keramikverbundkörper nach den Beispielen 1 bis 6 dreidimensional in Verbindung stehende Poren ausgebildet waren.

Dann wurde Indomethacin in jeden der Keramikverbundkörper nach den Beispie len 1 bis 6 imprägniert. Zunächst wurde dazu eine Indomethacin-Lösung einem Trockner zugeführt, dessen Druck verringert werden kann. Dann wurde jeder Keramikverbundkörper in die Indomethacin-Lösung eingetaucht. Der Druck in dem Trockner wurde anschließend auf 10 mmHg eingestellt und 60 Minuten lang auf diesem Wert gehalten. Dann erfolgte 5 Stunden lang bei einer Temperatur von 30° eine Vakuumtrocknung. Auf diese Weise erhielt man den Depotwirkstoff träger 1 nach Fig. 1, d. h. das mit Indomethacin versehene Wirbel-Distanzstück, sowie den mit Indomethacin versehenen Depotwirkstoffträger 1'.

2. Test der Fähigkeit zur anhaltenden Wirkstofffreisetzung

Für jeden der in den Beispielen 1 bis 3 erhaltenen Depotwirkstoffträger wurde die Fähigkeit zur andauernden Freisetzung von Indomethacin getestet. Der Test erfolgte nach folgender Prozedur. Zunächst wurde jeder Depotwirkstoffträger 1' in 500 mL einer 0,1 M-Phosphatpufferlösung (pH = 7,4) eingetaucht, die auf einer Temperatur von 37°C gehalten wurde. Dann wurde ein magnetisches Rührwerk mit 200 Umdrehungen pro Minute gedreht, um die Lösung umzurühren. Der Lösung wurde periodisch eine Probe entnommen, und es wurde eine quantitative Analyse der Menge des herausgelösten, d. h. freigesetzten Indomethacins vorge nommen. Diese Analyse erfolgte nach dem Verfahren der Absorptiometrie (254 nm).

Die Testergebnisse sind in Fig. 4 gezeigt.

Der Fig. 4 ist zu entnehmen, daß die Fähigkeit des Depotwirkstoffträgers zur andauernden Wirkstofffreisetzung eingestellt werden kann. Fig. 4 zeigt nämlich die Tatsache, daß jeder der Depotwirkstoffträger nach den Beispielen 1 bis 3 im gleichen Zeitraum eine unterschiedliche Menge an Wirkstoff freigesetzt hat. Dies bedeutet, daß die Fähigkeit der jeweiligen Depotwirkstoffträger zur Wirkstofffrei setzung einstellbar war.

Der erfindungsgemäße Depotwirkstoffträger ermöglicht also die anhaltende Freisetzung eines Wirkstoffs mit einer für den speziellen Applikationsort optima len Rate. Weiterhin ermöglicht der erfindungsgemäße Depotwirkstoffträger die andauernde Wirkstofffreisetzung mit einer für den Typ des zu verabreichenden Wirkstoffs optimalen Rate.

Indem beispielsweise der Anteil der Bereiche geringer Porosität in dem Depot wirkstoffträger erhöht wird, ist es weiterhin möglich, einen Depotwirkstoffträger zur Verfügung zu stellen, der Wirkstoffe über eine lange Zeit anhaltend freisetzen kann. Die Freisetzungszeit kann in einfacher Weise gesteuert werden, indem die Größe der miteinander zu verbindenden Keramikkörper, die Porosität der jeweili gen Keramikkörper etc. eingestellt werden.

Die gleichen Experimente wurden an den Wirbel-Distanzstücken nach den Bei spielen 4 bis 6 durchgeführt. Es ergaben sich im wesentlichen die gleichen Re sultate wie in den Beispielen 1 bis 3.

3. Applikation des Depotwirkstoffträgers in den lebenden Körper

Im folgenden wird unter Bezugnahme auf die Fig. 5 und 6 eine Auswertung für den Fall beschrieben, daß der Depotwirkstoffträger, d. h. das Wirbel-Distanzstück in einen lebenden Körper appliziert wurde.

Fig. 5 zeigt in Vorderansicht einen Zustand, in dem die Depotwirkstoffträger 1' in Halswirbel 10 implantiert und dort fixiert sind. Fig. 6 zeigt diesen Zustand in der Seitenansicht.

Zunächst wurden die Depotwirkstoffträger nach den Beispielen 4 bis 6 angefertigt, indem für jedes der Beispiele zwei Träger hergestellt wurden.

Anschließend wurde eine Dekompressions- und Abschmelzoperation an den vorderen Halswirbeln eines Patienten, bei dem diese Operation an den vorderen Halswirbeln über den Raum zwischen den Wirbelkörpern erforderlich war, durch geführt, indem der Bereich der Wirbelkörper, der dem komprimierten Bereich des Rückenmarks entspricht, herausgeschnitten und beseitigt wurde, wodurch eine Dekompression der Halswirbel 10 erfolgte.

Nachdem die Halswirbel 10 dekomprimiert waren, wurden zwei im Vorfeld präpa rierte, einander überlagerte Depotwirkstoffträger in den Raum zwischen den Wirbelkörpern 12 und 14 der Halswirbel 10 eingesetzt, wie in den Fig. 5 und 6 gezeigt ist. Während des Einsetzens des Depotwirkstoffträgers 1 in die Halswirbel 10 wurden die Eingriffsausnehmungen 33 (53) in Anlage mit den Wirbelkörpern 12 und 14 gebracht, um so die beiden einander überlagerten Depotwirkstoffträger 1 fest in dem Implantationsraum zu fixieren.

Unter Bezugnahme auf Fig. 5 ist darauf hinzuweisen, daß die beiden Depotwirk stoffträger 1 in der Weise einander überlagert und eingesetzt wurden, daß ihre Teile geringer Porosität innen, d. h. einander zugewandt, und die Teile hoher Porosität außen angeordnet waren.

Auf diese Weise wurden die eingeengten Teile der Halswirbel ausreichend auf geweitet. Dieser aufgeweitete Zustand konnte dann aufrecht erhalten werden.

Unmittelbar nach dem Eingriff wurde eine Betrachtung mit Röntgenstrahlen durchgeführt. Das so erhaltende Bild zeigte durchsichtige Schichten, die das Vorhandensein von Zwischenräumen in den Grenzabschnitten zwischen den Depotwirkstoffträgern 1 und den Wirbelkörpern 12 und 14 anzeigen. Diese durch sichtigen Schichten verschwanden jedoch kurz nach dem Eingriff infolge der Knochenkohäsion.

Da die Festigkeit der Depotwirkstoffträger 1 insgesamt durch ihre innen angeord neten Abschnitte geringer Porosität sichergestellt war, konnte der Abstand zwi schen den Wirbelkörpern 12 und 14 wie gewünscht eingehalten werden.

Wie vorstehend erläutert, ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren zur Her stellung des Depotwirkstoffträgers, mehrere Keramikkörper mit einer einfachen Technik miteinander zu verbinden.

Weiterhin sieht es die Erfindung vor, eine breiige Masse, in der Primärteilchen einer Bindekeramik dispers verteilt sind, auf die Bindefläche eines der miteinan der zu verbindenden Keramikkörper aufzubringen. Durch Sintern der Keramikkör per erhält man so einen für den Depotwirkstoffträger bestimmten Keramikver bundkörper mit exzellenter Bindungsstärke. Außerdem sind die Keramikkörper vollständig miteinander integriert, wodurch vermieden wird, daß sich die Festig keit im Verbindungsbereich zwischen den gesinterten Keramikkörpern ver schlechtert.

Da die Erfindung keinerlei Einschränkungen hinsichtlich Formgestaltung und Zusammensetzung der miteinander zu verbindenden Keramikkörper unterworfen ist, können in einfacher Weise Keramikverbundkörper mit komplexen Formge staltungen und Keramikkörpern unterschiedlicher Porosität gefertigt werden. Indem Keramikkörper unterschiedlicher Porosität miteinander verbunden werden, erhält man einen Depotwirkstoffträger, in dem verschiedene Trägerteile verschie dene Funktionen, wie z. B. die Funktion der Wirkstofffreisetzung, haben. Weiterhin ermöglicht es die Erfindung, mit einer einfachen Technik einen Depotwirkstoffträ ger herzustellen, dessen Trägerteile jeweils die erforderlichen Eigenschaften wie Festigkeit, exzellente Bioaffinität, Biosicherheit etc. haben.

Sind die für den erfindungsgemäßen Depotwirkstoffträger bestimmten Keramik verbundkörper als Knochenersatzmaterial ausgebildet, und werden in diese Keramikverbundkörper biologisch aktive Substanzen wie knochen morphogenetisches Protein, Antibiotika und dergleichen imprägniert, so erhält man ein festes Knochenersatzmaterial mit zusätzlichen Eigenschaften wie Ge websfreundlichkeit und der Fähigkeit zur anhaltenden Wirkstofffreisetzung.

Claims

1. Wirkstoffträger (1) zur anhaltenden Wirkstofffreisetzung, gekennzeichnet durch einen Keramikverbundkörper, der aus mehreren miteinander verbun denen Keramikkörpern (3, 5) besteht, und mindestens einen in den Keramik verbundkörper imprägnierten Wirkstoff.

2. Wirkstoffträger (1) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Keramikkörper (3, 5) unterschiedliche Porositäten haben.

3. Wirkstoffträger (1) nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Keramikkörper (3, 5) eine Porosität von 5 bis 90% hat.

4. Wirkstoffträger (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die mittlere Porengröße mindestens eines Keramik körpers (3, 5) in einem Bereich von 100 bis 500 µm liegt.

5. Wirkstoffträger (1) nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekenn zeichnet, daß die Poren der Keramikkörper (3, 5) dreidimensional miteinan der in Verbindung stehende Poren mit Kapillaren enthalten.

6. Wirkstoffträger (1) nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die mittlere Porengröße der Kapillaren in einem Bereich von 0,1 bis 20 µm liegt.

7. Wirkstoffträger (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Keramikkörper (3, 5) aus Materialien identischer Zusammensetzung bestehen.

8. Wirkstoffträger (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Keramikkörper (3, 5) aus einer auf Kalziumphosphat basierenden Verbindung besteht.

9. Wirkstoffträger (1) nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die auf Kalziumphosphat basierende Verbindung ein Ca/P-Verhältnis von 1,0 bis 2,0 hat.

10. Wirkstoffträger (1) nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die auf Kalziumphosphat basierende Verbindung Hydroxylapatit enthält.

11. Wirkstoffträger (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine biologisch aktive Substanz ist.

12. Wirkstoffträger (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Keramikverbundkörper als Knochenersatzmaterial ausgebildet ist.

13. Verfahren zum Herstellen eines Wirkstoffträgers (1) zur anhaltenden Wirk stofffreisetzung, bei dem
miteinander zu verbindende Keramikkörper (3, 5) angefertigt werden, die jeweils eine Bindefläche (35) haben,
eine Masse (4) zubereitet wird, in der Primärteilchen einer Bindekeramik verteilt sind,
die Masse (4) auf die Bindefläche (35) mindestens eines Keramikkörpers (3) aufgebracht wird,
die Keramikkörper (3, 5), zwischen die die Masse (4) gebracht worden ist, gesintert werden, um einen Keramikverbundkörper zu auszubilden, und
ein Wirkstoff in den Keramikverbundkörper imprägniert wird.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Bindeke ramik in der Masse (4) aus dem gleichen Material besteht wie der Keramik körper (3), auf den die Masse (4) aufgebracht wird.

15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Bindekeramik aus einer auf Kalziumphosphat basierenden Verbindung be steht.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die auf Kalzi umphosphat basierende Verbindung Hydroxylapatit enthält.